JPS62502046A - セファロスポリン中間体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン中間体の製法 関連出願のクロスリファレンス 本出願は１９８５年８月２０日に提出した我々の同時係属出願筒７６７．５６１ 号の一部継続出願である１９８６年７月１１日に提出した我々の同時継続出願第 ８８２，１０７号の一部継続出願である。

発明の概要 本発明は式 （式中、ＸはＨｌまたはＨＣｌである）を有し、Δ２異性体を実質的に含まず、 またカルボキシル基膜ブロッキング段階の必要なく広スペクトルセファロスポリ ン抗生物質に転化できるセファロスポリン中間体の温度安定性結晶性塩に関する 。本発明はまた式１の塩の製法、式■の塩の製造における中間体および式■の塩 を広スペクトルセファロスポリン抗生物質に転化する方法に関する。

従来技術の説明 アプラキ（Ａｂｕｒａｋ　ｉ　）ほかに対し１９８３年９月２７日に発行された 米国特許第４，４０６，８９９号には式、（式中、ｐｈはフェニルである） （式中、Ｂ′は水素または普通のカルボキシル保護基である）の化合物またはそ のＮ−シリル誘導体が開示されている。これらの化合物は該特許に例証されてい ないで、一定のセファロスポリン類を製造する代替反応図式（アシル化、次いで 保護されたカルボキシル基の脱プロフキングによる）中に中間体として単に構造 式により開示されているにすぎない。実際に実証された反応図式はこれらの化合 物を使用しなかった（また最終段階として保護されたカルボキシル基の脱ブロフ キングを必要とした）、第４．４０６．８９９号の各最終化合物は生じたΔｔお よびΔ３異性体の混合物を分離するためにクロマトグラフ精製段階を必要とした 。

アイリー（Ｂａｒｒｙ　Ｅ、＾ｙｒｅｅ）に対する１９７９年９月１８日に発行 された米国特許第４．１６８，３０９号には式、（式中、Ｒ＃′　はカルボキシ ル保護基であり、Ｒ１はそれが結合している窒素原子と一緒にして、適宜置換さ れていることができ゛る飽和または部分飽和の、さらに０、ＮおよびＳがら選ば れる１個以上のへテロ原子を含むことができる４〜１ｏ員複素環を形成し、点線 はセフ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物を示し、Ｘ−はアニオンを表わす ） の化合物およびその酸付加塩またはＮ−シリル化誘導体が開示されている。

これらの化合物は例示ではなくて一定のセファロスポリン類の別の合成（アシル 化および次の保護カルボキシル基の脱ブロッキングによる）における中間体とし て単に構造式により開示されているにすぎない、実際に例示された反応図式はこ れらの化合物を利用しなかった（また最終段階として保護されたカルボキシル基 の脱ブロッキングを必要とした）。

上記２特許の方法における保護カルボキシル基の使用はアシル化後に脱ブロッキ ングを必要とし、それによりアシル基が脱プロンキング段階における１００％未 満の収率のために脱プロンキング段階で損失される不利益を有する。

デレク・ウォーカー（Ｄｅｒｅｋ　ｌ１ａｌｋｅｒ）ほかに対して１９８０年９ 月１６日発行された米国特許第４．２２３．１３５号には式、（式中、Ｂはクロ ロ、メトキシまたは一〇Ｈ雪Ｅ（式中、Ｅは水は２〜４個のＮ原子並びにＯおよ びＳから選ばれる零または１個の原子を含み、適宜置換されていることができる ５員または６員の複素環であり、−ＳＺのＳ原子は複素環Ｚの炭素原子に結合し ている）であり、Ａはトリメチルシリルまたは容易に開裂できるエステル保護基 である〕 の化合物が開示されている。

該化合物は、好ましくは塩化メチレンである不活性有１１ｆ６媒中の、式 （式中、ＡおよびＢは前記のとおりである）の化合物の溶液に乾燥二酸化炭素を 添加することにより製造される。

米国特許第４，２２３．１３５号の分割の一部継続出願である米国特許第４．３ １６．０１７号は実質的に等しい開示を存する。

ルン（Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｉｌ、　Ｈ，Ｌｕｎｎ）に対して１９８２年６月２２日 に発行された米国特許第４．３３６．２３５号には式、の化合物、および式 の化合物をシリル化剤例えばトリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシ リルアセトアミドなどと反応させて式、の化合物を生成させ、弐■の化合物をヨ ウ化トリメチルシリルと反応させて式、 の化合物を生成させ、次いで弐■の化合物を式の化合物と反応させて式Ｉの化合 物を生成させることによる式夏の化合物の製法が開示されている。

化合物■および■を生成させる反応に適する溶媒は塩素化炭化水素および低級ア ルキルニトリルであると記載されている。

ルン（Ｗｉｌｌｉａａ＋　Ｉｔ、　Ｗ、　Ｌｕｎｎ）ほかに対する米国特許第４ 　、３７９　、７８７号、第４．３８２．９３１号および第４．３８２．９３２ 号は、Ｒが例えばアミノ置換オキサゾール、オキサジアゾールまたはイソキサゾ ール環であり、３−置換基が例えば適宜置換されていることができるピリジン、 キノリンまたはイソキノリンである類似の化合物および製法に関する。

１９８４年１０月２５日に発行された南アフリカ特許第８４／３３４３号には式 、 （式中、Ｒはチアゾリルまたは１，２．４−チアジアゾリル基であり、Ｒ１は水 素またはメトキシであり、Ｒ２はセファロスポリン技術に知られた多くの置換基 の１つであり、Ａは適宜置換されていることができるキノリニウム、イソキノリ ニウムまたはピリジニウムである） のセファロスポリン類の製法が開示されている。式Ｉの化合物は、式、 （式中、Ｒ＠は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ１は「基Ａに相当する塩基に より置換できる基」である）の化合物とＩＡに相当する塩基とをトリアルキルヨ ードシランの存在下に反応させて式、 の化合物を生成させ、それを（アミノ保護基の除去後）次に式、の酸でアシル化 することにより製造される。あげられた適当なＲ７基にはアセトキシ、プロピオ ニルオキシ、クロロアセトキシ、アセチルアセトキシおよびカルバモイルオキシ が含まれる。あげられた適当な溶媒には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ エタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリルお よびフリガント（ｆｒｉｇａｎｄｓ）が含まれる。塩化メチレンが最も好ましい 。

該特許中に一般に知られていると認められているが、しかし発明者は化合物■に 関する核置換反応（化合物■が生ずる）を初めに過剰の基Ａに相当する塩基（２ ０倍過剰まで）を添加し、次いでトリアルキルヨードシラン（１０倍過剰まで） を添加することにより行なうならば、収率が意外に高いことを見出したことを記 載している。

この南アフリカ特許出願に対する西独優先捲出Ｉｌｉ　（Ｐ。

３３１６７９８．２．１９８３年５月７日提出）中には、あげられた溶媒は上記 と同様であるがしかし「フリガント」は「フリゲン（ｆｒｉｇｅｎ）と称されて いる。メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１０版にはフリゲン １１、フリゲン１２およびフリゲン１１４が挙げられ、それらがフレオン１１、 フレオン１２およびフレオン１１４（これはそれぞれトリクロロフルオロメタン 、ジクロロジフルオロメタンおよび１．２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラ フルオロエタンである）に対する別名として示されている。

完全な説明 式 （式中、ＸはＨｌまたはＨＣｌである）の化合物は、本明細書記載のように製造 されると結晶性、温度安定性で、相当するΔ２異性体を実質的に含まない。Δ２ 異性体を実質的に含まないので、それらは（アシル化により）、Δ２およびΔ３ 異性体のクロマトグラフ分離を必要としないでΔ２異性体を実質的に含まない広 スペクトルセファロスポリン類に転化することができる。それらの温度安定性で あるので、それらを分離して貯蔵し、望むときに最終生成物に転化することがで きる。式Ｉの中間体の他の利点は、それらがアシル化に先立つカルボキシル基の ブロッキング（保護）またはアシル化後のカルボキシル基の脱ブロッキング（脱 保護）を必要とせず、従ってプロセス効率を与えることである。

式Ｉの化合物は式、 の化合物の１．１．２−）ジクロロトリフルオロエタン（フレオンＴＦ）または １，１．１−トリクロロトリフルオロエタン中の溶液を（低級）アルカノールま たは水で処理してトリメチルシリル基を除き、次いでｌＩｃｌ１またはＩｌｌで 処理して塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させることにより製造することがで きる。トリメチルシリル基の除去には（低級）アルカノールの使用が好ましく、 メタノールが最も好ましい。反応は約−１θ〜約２５℃の温度、好ましくは約θ 〜約１０℃の温度で行なわれる。化合物■の当量当り約２〜約５当量のメタノー ル、好ましくは約３〜約４当量のメタノールが使用される。

式■の化合物は式、 の化合物のフレオンＴＦまたは１．１．１−トリクロロフルオロエタン中の溶液 とＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）との反応により製造される。意外にも溶媒と してフレオンＴＦまたは１．１゜１−　）　＋７クロロフルオロエタンの使用が Δ１異性体を実質的に含まない化合物■を生ずるが、通常使用される溶媒例えば 塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジオキサンが多量の好ましくな いΔ２異性体（例えば５０％のΔ２異性体）を含む化合物■を生ずることが認め られた。

反応は約−１０〜約２５℃、好ましくは約０〜約１０℃の温度で行なわれる。よ り多いかまたはより少い量のＮ−メチルピロリジンの使用が可能であるけれども 、化合物ｍａの当量当り約１当量のＮＭＰを用いると最高純度の生成物が得られ る。

式１［１ａの化合物は式、 の化合物のフレオンＴＦまたは塩化メチレン中の溶液とヨウ化トリメチルシリル （ＴＭＳＩ）との反応により製造することができる。意外にもこれらの溶媒Δ１ 異性体を実質的に含まない化合物ｍａを生ずるが、類僚の普通の溶媒（例えば１ ．２−ジクロロエタン）がかなりの量の好ましくないΔを異性体（例えば２５％ ）を含む化合物ｒＩｉａを生ずる。他の普通の溶媒例えばクロロベンゼン、ジオ キサン、四塩化炭素などもまたかなりの量の好ましくないΔ宜異性体を生ずる。

反応は約５〜約４５℃の温度で行なわれるが、しかし好ましくは便宜上室温で行 なわれる。少くとも１当量のＴＭＳＩが化合物Ｎａをすべて化合物ｍａに転化す るために必要であり、化合物Ｎａの当量当り約０．９〜約１．５当景の量を用い ることが好ましい。

より好ましくは約１．０〜約１．２当量のＴＭＳＩが使用される。

式ＩＶａの化合物は７−アミツセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）、すなわち式 、 の化合物とヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）とをフレオンＴＦまたは塩化メ チレン中で７−ＡＣＡ当量当り約０．０１〜約０、１当量のＴＭＳ　１の存在下 に室温から溶媒の沸点までの温度において反応させることにより製造することが できる。好ましくは反応は還流で行なわれる。ＨＭＤＳは７−ＡＣＡの当量当り 約０．９５〜約１．４当量、好ましくは？−ＡＣＡ当量当り約１．０〜約１．３ 当量のＨＭ　Ｄ　ＳＯ量で使用できる。最も好ましくはＨＭＤＳ１．２当量が使 用される。

化合物■の他の製法では、化合物ＩＶａのフレオンＴＦまたはｌ。

１．１−１−ＩＪクロロトリフルオロエタン中の溶液を初めにＮ−メチルピロリ ジンで処理し、次いで少なくとも１当量のＴＭＳＩを加える。反応は約５〜約４ ５℃の温度で行なうことができる０便宜上約３５℃で反応を行なうことが好まし い。Ｎ−メチルピロリジンは化合物ＩＶａの当量当り約１．０〜約２．０当量、 好ましくは約１．２〜約１．５当量の量で用いることができる。ＴＭＳＩは化合 物ＩＶａの当量当り約１．０〜約３．０当量、好ましくは約１．５〜２．０当量 の量で用いることができる。

化合物■の他の代替製法では、化合物ＩＶａの、フレオンＴＦまたは１，１．１ −）ジクロロトリフルオロエタン中の溶液と式、ｌするＮ−メチル−Ｎ−トリメ チルシリルピロリジニオヨージドとを約５〜約４５℃の温度で反応させる。便宜 上３５℃で反応を行なうのが好ましい０式■の化合物は化合物ＩＶａの当量当り 約１．０〜約２．０当量、好ましくは化合物ＩＶａの当量当り約１．２〜約１． ５当量の量で使用できる。望むならば少量（例えば０．１当景）のイミダゾール を反応混合物に加えて反応時間を短縮することができる。化合物Ｎａと化合物■ との反応により化合物■を製造すると単に少量の化合物ｍａが反応中、反応混合 物中に検出できる（ＮＭＲ分析による）にすぎないことが認められた。

式■の化合物はＮ−メチルピロリジンと約等モル量のＴＭＳＩとを溶媒としての フレオンＴＦまたは１．１．１−）ジクロロトリフルオロエタン中で約−１Ｏ〜 約２５℃の温度で反応させるこができるが、しかし等モル量の使用により優秀な 結果が得られる。

好ましい反応図式において、式Ｉの化合物は？−ＡＣＡから「ワンポット」反応 で、すなわち中間体の分離なく製造される。

一定の個々の段階を前記のようにフレオンＴＦまたは１，１．１−トリクロロト リフルオロエタン以外の溶媒中で行なうことができるけれども、他のものはフレ オンＴＦまたは１．１．１−トリクロロトリフルオロエタンの使用を必要とする 。従って、「ワンポット」反応を行なうときに反応をフレオンＴＦ中で行なうこ とが好ましい。

ここに記載した反応図式の実施において相当する３−クロロメチルまたは３−ブ ロモメチル類似体よりもむしろ３−ロードメチル化合物ｍａを経て進行させる必 要があると認められた。意外にも化合物ＩＶａと塩化トリメチルシリルまたは臭 化トリメチルシリルとの反応が期待した化合物１１ｒａの３−クロロメチルまた は３−ブロモメチル類似体を少量、例えばｌＯ日日間還流後でも最大約５〜１５ ％、生じたことが認められた。

Δ２異性体を実質的に含まない化合物■（および■）を得るために化合物ｍａを ＮＭＰで第四級化して化合物ｎ（次に式１の化合物）を生成させることはフレオ ンＴＦまたは１．１．１−）ジクロロトリフルオロエタン中で行なわねばならな いけれども、化合物ｎｌａを他の核試薬とフレオンＴＦ、１．１．１−１−ジク ロロトリフルオロエタンまたは塩化メチレン溶液中で反応させて化合物■の類似 体を生成させることができる。（低級）アルカノ−１ルで処理し、適宜、例えば Ｈ（ｌまたはＨｌで塩を形成させた後代、 （式中、Ｘは例えばＨＣ７！またはＨｌであり、−Ｎｕはを有する化合物■の類 似体が得られる。

式■ａおよび■ｂの化合物はまた式、 の化合物を、化合物ｍａからの製造について前に記載したと同様の手順により反 応させることにより製造することができる。しかし、式ｍｂの化合物はフレオン ＴＦまたは１．１．１−トリクロロトリフルオロエタンに非常に不溶性であり、 従って反応は塩化メチレン中で行なわねばならない。そのために化合物ｍｂから 製造するときに−＋　Ｎ　ｕがＮ−メチルピロリジニオ部分である式■ｂの化合 物（すなわち式１の化合物）は主に好ましくない△２異性体である。

式ｍｂの化合物は塩化メチレン中で式、の化合物から、化合物ＩＶａからの化合 物ｍａの製造について前に記載したと同様の手順により製造することができる。

式■ｂの化合物は、化合物ｒＶａの塩化メチレンまたはフレオンＴＦ中の溶液に 少量（例えば０．１当量）のピリジン塩酸塩の存在下に二酸化炭素ガスを通すこ とにより製造することができる。

式■ａおよび■ｂの化合物の製造は反応図式１に示される一般手順により説明す ることができる。手順は図式１に示される段階的方法で行なうことができ、また は望むときには反応物例えばＴＭＳ　Ｉおよび所望の核試薬の添加順序はここに 記載したように変えることができる。式■ａおよび■ｂの化合物の製造はまた、 より好ましくは「ワンポット」反応で行なうことができる。

反疫匹犬上 ■ａ　■ｂ 式Ｉ、■ａおよび■ｂの化合物は適当な側鎖酸でアシル化することにより容易に 広スペクトル抗生物質に転化される０例えば式Ｉ（Ｘ＝Ｉｔｃ１またはＨｌ）（ ７）化合物を（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシ イミノ酢酸１−ベンゾトリアゾリルエステルでＮ−アシル化することにより７− （α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセ トアミド）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム ー４−カルボキシラード（■）に転化される。反応式は次に示される。

この反応はジメチルホルムアミド中、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下に室温 で１０〜２０時間にねたり；または化合物（１）を水およびジメチルホルムアミ ドに溶解し、水冷下に炭酸水素ナトリウムを加え、室温で約３０分〜約５時間反 応させることにより；あるいは化合物（りを水に溶解し、５〜１５℃に冷却し、 ＮａＯＨをｐＨ５，５〜６まで滴加し、テトラヒドロフランを加え、水酸化ナト リウムを加えてｐＨを６．７〜６．９に調整し、活性エステル反応物を加え、室 温で１〜５時間反応させることにより容易（Ｈｏｅｃｈｓｔ）の日本国公開昭５ ４−９５５９３号（１９７９年７月２８日）およびドイツ国出願第２，７５８， ０００．３号（１９７７年１２月２４日）に記載されている。化合物（■）の有 用性はアブラキ（＾ｂｕｒａｋｉ）ほかの°米国特許第４．４０６．８９９号に 示されている。

式■ａおよび■ｂの化合物は類似の方法でアシル化゛し、広スペクトルセフ了ロ スポリン類を生成させることができる。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−７セトキシメチルセ フー３−エム−４−カルボン　トリメチシリル方法人 オーブン乾燥したフラスコおよびフリードリンヒ冷却器を乾燥窒素流下に室温に 冷却した０次いでフラスコに７−ＡＣＡ　（純度９７．２％）５０．０ｇ（１８ ４ミリモル）および乾燥１．１．２−トリクロロトリフルオロエタン（フレオン ＴＦ、分子ふるい上で乾燥）４００＋ｗｌｔを装入した。生じたスラリーに９８ ％１，１．１゜３．３．３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）４６．５＋＊ ｌ１（２２２ミリモル、１．２当量）およびヨートドリッチルシラン（ＴＭＳ　 Ｉ）　０．８０＋＋＋ｊ！　（５，６ミリモル、０．０３当量）をよく力）くは んしながら湿気を防いで加えた。スラリーを１６〜１８時間激しく加熱還流し、 その時間後に室温に冷却した。多少曇りのある反応混合物の部分標本の’ＨＮＭ Ｒスペクトルは所望生成物への９５％以上の転化を示した。　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ ｉＣ１ｇ、３６０　Ｍｌ（ｚ）６０．２３　（Ｓ、　９１１．　Ｎ−３ｉ（ＣＨ ｓｈ５０．３Ｂ（ｓ、　９Ｈ，−ＣＯＯ５ｉ（ＣＨｓ）ｓ）、１．５１（ｄ、　 ＩＨ，Ｊ＝１３．６１１ｚ、　Ｎｉ１−）、　２．０９（ｓ、　３１１．−ＣＯ ＣＩＩｓ）、　３．４Ｈｄ、　ｉｌｌ。

Ｊ＝１８．３　Ｈｚ、−３ＧＨｚ−）、３．６Ｈｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ−１８，３ Ｈｚ、−３Ｃ１ｂ）、４．８０（ｄｄ、　ＩＩＩ；　Ｊ−４，５１１３，６Ｈ２ ，−ＣＯＣＨ（ＮＨ３ｉ（Ｃ１ｈ）ｓ）、４．８３　（ｄ、　Ｉｌｌ。

Ｊ＝１３．２１１ｚ、　−ＣＨｌＯＣＯＣｌｌｓ）、　４．９１　（ｄｌＩＨ， Ｊ−４，５Ｈｚ。

−ＣＯＣＨ（ＮｌｌＳｉ（ＣＨｉ）ｓＣＨ−）、　５．１１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝１３．２　Ｈｚ、　−ＣＩＩｚＯＣＯＣｌｌｉ）　。

方法Ｂ オーブン乾燥したフラスコおよびフリードリフヒ冷却器を乾燥窒素流下に室温に 冷却した。フラスコに７−ＡＣＡ　（純度９７．２％）　１０．０　ｇ　（３６ ，７ミリモル）および乾燥フレオンＴＦ（分子ふるい上で乾燥）８０ｓｚを装入 した。生じたスラリーに、９８％ＨＭＤＳ９．３＋ｓＪ　（４４，１ミリモル、 １．２当量）およびフレオンＴＦ中のＨｌの０．０２５Ｍ溶液（Ｈｌを乾燥フレ オンＴＦ中へ通し、生じた飽和溶液をフェノールフタレイン終点まで滴定）４４ ＋ｗＩｌ（１，１ミリモル、０．０３当景）を加えた。スラリーをよかくはんし ながら湿気を防いで２２時間激しく加熱還流し、その時間後室温に冷却した。’ ＨＮＭＲスペクトル＜ＣＤｔＣＩｌｔ　。

３６０ＭＨ２）は所望の生成物への９５％以上の転化を示した。

方法Ｃ オーブン乾燥したフラスコおよびフリードリッヒ冷却器を乾燥窒素流下に室温に 冷却した。フラスコに７−ＡＣＡ（純度９７．２％）１０．０ｇ　（３６，７ミ リモル）および乾燥ジクロロメタン（分子ふるいから）８０ｍｊ！を装入した。

生じたスラリーに、９８％ＨＭ　Ｄ　３９．３　ｍ　ｌ　（４４，１ミリモル、 １．２当量）およびＴＭＳＩｏ、１６ｍ１　（１，１ミリモル、０．０３当Ｍ） をよくかくはんしながら湿気を防いで加えた。スラリーを５時間激しく加熱還流 し、その時間後多少曇りのある反応混合物を室温に冷却した。’ＨＮＭＲスペク トル（ＣＤ　！　Ｃｌ　ｔ、３６０ＭＨｚ）は所望生成物への９５％以上の転化 を示した。

実施例２ （６Ｒ１７Ｒ）−７−（（（）リメチルシリル）オキシ）カルボニル〕−アミノ ー３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン　ト、リメチルシ冨ル 方法Ａ フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセ トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルの反応混合物（ 実施例１の方法Ａに従い調製、装入？−ＡＣＡ　Ｉ　０．０　ｇ）に、新調製ピ リジン塩酸塩４１０ｍｇ（３，５ミリモル、０．１０当量）を乾燥窒素シール下 に室温で加えた。次いで、乾燥二酸化炭素ガスを穏やかに毛管ピペットを通して 反応混合物によくかくはんしながら２４時間通した。この時間後、生じたスラリ ーをシュレンク漏斗を通して正窒素圧で濾過し、捕集した固体を新乾燥フレオン ＴＦ　（２Ｘ　２５ｗ＋７りで洗浄し、窒素の気流加圧下で吸引下に１５分間部 分乾燥した。さらに室温で０．０５＠ｍＨｇで５時間乾燥すると淡黄色の結晶性 水分感受性の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（（）リメチルシリル）オキシ）カルボニ ルコアミノ−３−アセトキシメチルセフ−３エム−４−カルボン酸トリメチルシ リル１３．３０ｇ（８５％）が得られた：ＩＲ（ＣＨｚ（Ｊｔ）　１７９０　、 １７４３．１７０９．１５１１．１２５０．１２３２　ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤ ｔＣＩｌｔ、３６０　Ｍｌｌｚ）　６０．３１　（ｓ、　９１１．−ＮｆｌＣＯ ＯＳｉ（Ｃ１ｌｓ）３）。

０．３６　（ｓ、　９１１．−ＣＯＯ３ｉ（Ｃ１ｈ）ｓ）、　２．０８　（ｓ、 　３Ｈ，−ＣＯＣＩＩ：ｌ）、　３．４４　（ｄ。

Ｉｌｌ、　Ｊ＝１８．６１１ｚ、　−５Ｃ１ｌｚ）、　３．６３（ｄ、　Ｉｌｌ 、　Ｊ＝１８．６　Ｈｚ、　−３ＣＩｂ）、　４．８５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３ ．４　Ｈ２，−ＣｌｈＯＡｃ）、　５．０２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．１　Ｈｚ 。

−ＣＨＣＩＩ（−Ｎ）ＳＣＩＩｚ）、　５．１１　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ□１３ ．４　Ｈｚ、　−ＣＩ！０ＡＣ）、　５．５４　（ｄ。

乾燥ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３ −アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルの反応混 合物（実施例１の方法Ｃに従い調製、装入７−△ＣΔ５．　Ｏｇ　）中へよくか くはんしながら室温で１２時間、乾燥二酸化炭素ガスを穏やかに通しｔこ。生じ た溶液の部分標本の’ＨＮＭＲスペクトルは所望の＜６Ｒ，７Ｒ）−７−［（（ ）リメチルシリル）−オキシ）カルボニルコアミノ−３−アセトキシメチルセフ −３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化を示した。

実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−リメチルシリル）アミノ−３−ヨードメチルセフ− ３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル方法Ａ フレオンＴＦ中の（６Ｒ１７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３−アセ トキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルの反応混合物 （実施例１の方法Ａに従い調製、装入？　−Ａ　ＣＡ　５０．０　ｇ　）　１． ：乾燥窒素シール下に、ＴＭＳＩ合計３０ｍ１（２１０ミリモノＣ１１，１５当 量）をゆっくりした流れで室温で加えた。反応の進行は’ＨＮＭＲ（アセタート 領域）によりモニターした。１時間後にスラリーをシュレンク管を通して窒素加 圧下に濾過した。捕集した固体を新フレオンＴＦ（ＩＸｌｏｏｍｌ）で洗浄した 。濾液の部分標本はその中に（６Ｒ１７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ −３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルが生成し ていることを支持する’ＨＮＭＲを与えた： ＮＭＲ（ＣＤｔＣｊ！　＊、３６０　Ｍｌｌｚ）　δ０．１６　（ｓ、９ｆｔ、 ＮＨ３１（ＣＨｓ）ｓ）、０．４０（ｓ。

９Ｈ，−ＣＯＯ３ｉ（Ｃ１３）、）、　１．５１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．４ 　Ｈｚ、　ＮＨ）、　３．５４（ｄ、　ｌｔｌ。

Ｊ４７．９　Ｈｚ、−５ＣＨ２−）、３．８０　（ｄ、　Ｉｆｔ、　Ｊ＝１７． ９　Ｈｚ、　−５ＣＨ２）、　４．３７（ｄ。

１８、　Ｊ＝９．２　Ｈｚ、　−Ｃ１１２１）、　４．４９（ｄ、　ＩＩｌ、　 Ｊ＝９．２　ｆｌｚ、　−ＣＨ，Ｉ）、　４．７５（ｄｄ、ＩＩＩ、Ｊ−４，６ ，１３，４１１ｚ、−ＧＯＣｌｌ（ＮｌｌＳｉ（Ｃ１ｂ）＋）、４．８９　（ｄ 、ＩＨ。

Ｊ−４，６Ｈｚ、−ＣＯＣＩＩ（ＮＨ５ｉ（Ｃ１ｌｚ）：＋）Ｃ８−）　。

方法Ｂ ジクロロメタン中の（６Ｒ２７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−ア セトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル〔実施例１の 方法Ｃに従い調製；反応混合物の２Ｏｎ１部分標本（１１，７ミリモルの出発物 質台ｆｆ１）をこの反応に用いた〕のかくはん溶液に窒素シール下に室温で、ヨ ートドリッチルシラン（ＴＭＳ　Ｉ）　１．６６　ｓｊ！　（１１，７ミリモル ：１．０当量）をゆっくりした流れで加えた。さらに１時間かくはんした後、部 分標本の’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（アセクーＤＩ域）は所望の（６Ｒ，７Ｒ ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４− カルボン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化を示した。

実施例４ （６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｄリメチルシリル）オキシ）カルボニルコアミノ−３ −ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボントリメチルシリル ジクロロメタン中の（６Ｒ，７１？）−７−（（（）リメチルシリル）オキシ） カルボニルコアミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト リメチルシリル（実施例２の方法Ｂにより調製；装入？−ＡＣＡ５．０ｇ）のか くはん溶液にＴＭＳＩ３、Ｏｍｌ　（２１，１ミリモル、１．１５当量）をゆっ （すした流れで室温で乾燥窒素シール下に加えた０反応の進行は’ＨＮＭＲ（ア セタート領域）によりモニターした０合計６５分後、暗色溶液の部分標本の’　 ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは所望の（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（（トリメチルシリル ）オキシ）カルボニルコアミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボ ン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化を示す： ＮＭＲ（ＣＤｔＣＩＩ　ｔ）　δ０．２７　（ｂｒ　ｓ、　９Ｈ−ＮＩＩＣＯＯ ５ｉ（ＣＨｓ）ｓ）。

ＣＨｓＣＯＯ５ｉ　（Ｃ１１３）　ｓと重複、　０．３７　（ｓ、　９ｔｌ、　 −ＣＯＯ５ｉ（ＣＨｉ）ｚ）、　３．５７（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝１８．１　Ｈ ｚ、　−３ＧＨｚ）、３．８０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１８．１　Ｈｚ。

−５ＧＨｚ）、　４．３４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．２　Ｈｚ、　−ＣＨｌｌ） 、　４．５１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．２　ｆｌｚ、−Ｃｌｌｚｌ）１５．００　 （ｄ、　ＩＩ（、、ｂ４．６　）１ｚ、　−ＣＯＣＩＩ（Ｎ）Ｃ１ｌ（Ｎ）ＳＣ Ｉｈ−）ｉ残りのスペクトルはプロトン性ジクロロメタンにより消滅された。

実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルビロリジニオヨーシトオーブン乾燥したフラ スコを加圧窒素気流下に室温に冷却した。

フラスコに乾燥フレオンＴＦ（分子ふるい上で乾燥）２５ｍ！およびＴＭＳ　Ｉ 　１．４２１１Ｎ　（１０，０ミリモル、１．０当量）を装入した。生じた溶液 を乾燥窒素シール下に０〜５℃に冷却した。乾燥９７％Ｎ−メチルピロリジン（ 分子ふるい上で乾燥）合計１．０４ｍＪ（１０，０ミリモル、１．０当量）を滴 加し、生じたスラリーを０〜５℃で窒素シール下に３０分間がくはんした。この 時間後、スラリーをシュレンク漏斗を通して正窒素圧下に濾過し、捕集固体を新 乾燥フレオンＴＦ　（２Ｘ２５　ｍＡ）で洗浄し処濾過ケークを正窒素流下に１ ５分間部分乾燥した。さらに室温でＯ，ＯＳｍｓＨｇで１２時間乾燥するとＮ− メチル−Ｎ−トリメチルシリルピロリジニオヨージド２．５１ｇ（８９％）が無 色の非常に空気感受性固体として得られた’　Ｃ５ＨｚｏｌＮＳｉは４４．４９ ％ヨーシトを必要とする；測定値４４．４０％ヨーシト（ヨーシトイオンクロマ トグラフ分析）。

別の試験において、反応は一般に上記のように行なったが、しかし、メタノール ０．４０　ａｌｌ　（１０，０ミリモル、１．０当量）をフレオンＴＦ中の塩の スラリーに０〜５℃で滴加した。生じた不均一混合物を０〜５℃で窒素シール下 にさらに３０分間かくはんした。スラリーを無゛水条件下にシュレンク漏斗に通 して濾過した。

濾過ケークを新フレオンＴＦ　（２ｘ２５　ｍｊりで洗浄し、室温で３時間０． ０５龍１１ｇで乾燥した。分離した固体（１，９３ｇ、９１％）はＮ−メチルピ ロリジニオヨウ化水素酸塩、融点８０〜８２℃（未補正）として確認された。こ の塩の基準試料はＮ−メチルピロリジンのフレオンＴＦ中の溶液にヨウ化水素の ガスを通すことにより別個に調製した０分離された固体は融点８３．５〜８５． ５℃（未補正）を有した。この物質の３６０　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトル（ Ｄ　ｔ　Ｏ）はメタノールによる反応停止から分離された塩に対して観察された スペクトルに一致した。

メタノールによる反応停止からの濾液の３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは 主成分として、メトキシトリメチルシランおよびヨウ化メチル（積分比１７／１ ）並びに少量のヘキサメチルジシロキサンを示した。

実施例６ （６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセ フ−３−エム−４−カルボキシー−・−声方法Ａ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３ −エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（実施例３の 方法Ａに従い調製；装入７−ＡＣＡ５０．０ｇ）に０〜５℃で乾燥窒素シール下 に乾燥９７％Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＲ，分子ふるい上で乾燥）１９．０ｍ ｊ（１８３ミリモル、１．０当量）を１０℃未満の反応温度が維持される速さで 滴加した。添加が終った後生じたスラリーを０〜５℃で１５分間激しくか（はん した、この時間後、乾燥フレオンＴＦをさらに１００ｔａｌ加えてかくはんを容 易にした。次にメタノール２５ｍＪ（６１５ミリモル、３．３５当量）を１０℃ 未満の反応温度が維持される速さで滴加した。スラリーをさらに１５分間０〜５ ℃で激しくかくはんした。反応混合物を濾過し、捕集した固体を新フレオンＴＦ 　（ＩＸｌｏｏ　ｍｆ）で洗浄し、次いで吸引下に１５分間部分乾燥した。さら に真空下に室温で１６時間乾燥すると粗生成物７１．３ｇ（＞１００％）が得ら れた。

この物質に水２００ｍｊ！を加えた。スラリーのｐｉ（（２，４０）をｔ７：１ Ｈｃｔｔの滴加により０．５０に低下させた。脱色炭合計１０８０ｇを加え、ス ラリーを室温で１５分間かくはんした。脱色炭をセライトパッド（１０，０ｇ） に通す濾過により除き、パッドを新鮮な脱イオン水（ＩＸ２５ｍＡりで洗浄した 。生成物をアセトン５容積の滴加により水溶液から沈殿させた。スラリーを０〜 ５℃に冷却し、この温度で３０分間保持した。スラリーを真空濾過し、冷（０〜 ５℃）　５／１アセトン／水５０ｍｊ！およびアセトン（２Ｍ’５０ｍ＃）で順 次洗浄し、１５分間吸引下に部分乾燥した。その後真空で乾燥すると純白の結晶 性（６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル）−１−ピロリジニオ）メチ ルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−塩酸塩２３．３ｇ（３９％）が得 られた：　ＨＰＬＣで標準ロットに比較して９６．３％と検定された：ＮＭＲ（ Ｄｔｏ、　３６０　Ｍｌｌｚ、　ＤｇＯ／１Ｉｉｏサブレッシッン）　６２．１ ４−２．３２（エンベロープ、　４１．−Ｎ（ＣＨｓ）ＣＨｔＧＨｚ−）、３． ００　（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ２）。

３．４６−３．６７　（Ｌ　５■、　−Ｎ（ＣＨｓ）ＣＨｔＣＨ寡；　５ＣＨｔ ）１３．９６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１６，９Ｈｚ、　−５ＣＨＩ）、４．０９　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１３，９Ｈｚ、　＝ＣＣＩＩｔＮ−）、　４．７３（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ−１３，９Ｈｚ、　−ＣＣＨｔＮ−）、５．２Ｈｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．１ 　Ｈｚ。

−ＣＯＣＨＣＨ３−）、、５．４１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．１　ｆｌｚ、−ＣＯ ＣｆｌＣＨＳ−）。

方法Ｂ オーブン乾燥フラスコを乾燥窒素気流下に室温に冷却した。フラスコに７ＭＳ１ １５．７　ｍｌ　（１１０ミリモル、１．５当量）および乾燥フレオンＴＦ（分 子ふるい上で乾燥）１４０ｍｊ！を装入した。生じた溶液を０〜５℃に冷却し、 ９７％ＮＭＰ１０．７ｍｊ！（１０３１モル、１．４当量）を、１０℃未満の反 応温度が維持されるように滴加した。添加後スラリーを０〜５℃で３０分間窒素 シール下にかくはんした。この時間後、スラリーを室温に温めた。

（６Ｒ，７Ｒ）　−？−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセ フー３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルを含む反応混合物（実施例１の 方法Ａに従って調製；装入７−ＡＣＡ２０．０ｇ）を套管によりＮＭＲ／ＴＭＳ スラリーに室温でできるだけ速やかに加えた。生じた不均一混合物を室温で１４ 日間か（はんし、ＨＰＬＣにより反応の進行を定期的にモニターした。？−ＡＣ Ａ面積％が面積−ク面積の２％未満になった時点で、メタノール（６，０ｍｌｌ 、　１４７ミリモル、２．０当量）を滴加し、かくはんをさらに３０分間続けた 。粗生成物を濾過し、新フレオンＴＦ　（ＩＸ３００　ｍｊりで洗浄し、１５分 間吸引下に部分乾燥した。生成物をさらに真空で１６時間室温で乾燥した。

粗生成物を脱イオン水８０ｍｊｔ中にスラリーにした。よくかくはんしながら濃 ＨＣ１の滴加によりＰＨを０．５に低下させた。脱色炭（粗生成物の２０重量％ ）を加え、混合物をさらに４５分間かくはんした。スラリーをけいそう土に通し て真空濾過し、パッドを脱イオン水で洗浄した。イソプロピルアルコール（ＩＰ Ａ。

９００ｍＪ）を、水相に穏やかにかくはんしながら１時間にわたり滴加した。生 じたスラリーを２５℃で１時間かくはんし、０〜５℃に冷却し、さらに１時間か くはんした。ｍｌｌ遇し、冷（０〜５℃＞９／１　１　ＰＡ／水（ＩＸ２００ｍ ｊｌ）およびアセ′トン（ｌ×２００ｓｉ’）で洗浄し、真空で１６時間２５℃ で乾燥すると結晶性（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（ｌ−メチル−１−ピロ リジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−塩酸塩１５．５ｇ （６３％）が得られた。

方法Ｃ 方法Ｂの手順に加えて、イミダゾール（０，５０ｇ、７．３ミリモル、０．１０ 当量）をＮ−メチルピロリジン／ヨードトリメチルシラン／フレオンＴＦスラリ ーに０〜５℃で加えた。この変法は７−ＡＣＡ濃度が１０日後に全ＨＰＬＣビー ク面積の２％未満に達したので反応速度の適当の上昇を生じた０反応混合物を前 記方法Ｂに記載したように処理すると結晶性（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３− （ｌ−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラー ド・−塩酸塩１４．７ｇ（６０％）が得られた。

方法Ｄ フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−（１ −メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチ ルシリルヨーシト（実施例６の方法Ａに従い調製；装入？−ＡＣＡ２０．Ｏｇ） に０〜５℃で乾燥窒素シール下にメタノール１０　ｔａｌ（２４６ミリモル、３ ．３５当量）を５分間にわたり滴加した（温度〈９℃）、添加後生じたスラリー を０〜５℃で１５分間かくはんした０次に３Ｎ−Ｈ（１（ｔｌＨｃｊ２５０ｍＪ を脱イオン水７５６ｍｊ！に添加することにより調製）５０ｓｊを１０分間にわ たって滴加した。添加後冷却浴を除き、混合物を１５分間かくはんした。相を分 離し、水相（１００＋ａｊ！の容積にした）を脱色炭４．０ｇ（装入？−ＡＣＡ の重量の２０％）とともに室温で３０分間か（はんした、スラリーをけいそう± ４．０ｇに通して濾過し、パッドを脱イオン水（ＩＸｌｏｍＩｌ）で洗浄した。

水溶液体積を１００ｍＩｌに゛した。

結晶化法ｌ：濃厚水溶液５０−ｌにアセトン２５０ａｊ（５容積）を滴加すると 生成物が沈殿した。生じたスラリーを氷水冷却下に１時間かくはんし、その時間 後、それを吸引下に濾過し、冷（０〜５℃）５／１アセトン／水（２Ｘ４０ｍ＋ １）およびアセトン（ｌＸ４０ｎ１）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した 。

生成物をさらに室温で１５分間真空で乾燥すると無色の結晶性（６Ｒ，７Ｒ）− ７−アミノ−３−（ｌ−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４ −カルボキシラード・−塩酸塩４．４８ｇ（装入？−ＡＣ，Ａ２０ｇに対する５ ０％の理論収量を基にして３７％）が得られた。

結晶化法２：濃厚水溶液５０１１１にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）１５０ 　ｍｌ　（３容積）を滴加して生成物を沈殿させた。

生じたスラリーを氷水冷却下に１時間かくはんし、その時間後それを吸引下に濾 過し、冷（０〜５℃）９／１　１ＰＡ／水【２×４０ｓ＋ｊりおよびアセトン（ ＩＸ４０ｍＩｌ）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。生成物をさらに真 空で１５時間室温で乾燥すると多少灰色の結晶性（６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ− ３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ ラード・−塩酸塩５．４６ｇ（装入？−ＡＣＡ２０．Ｏｇに対する５０％の理論 収量を基にして４５％）が得られた。

方法Ｅ ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−ヨ ードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルの溶液（実施例３ の方法Ｂに従い調製）に０〜５℃で乾燥窒素シール下に乾燥９７％Ｎ−メチルピ ロリジン（分子ふるい上で乾燥）　１．２１　ｔａｌ（１１，７ミリモル、ｉ、 ｏ当量）を、温度が１０℃未満であるように滴加した。添加後、スラリーを０〜 ５℃で１５分間かくはんした。次にメタノール０．９５　ｍｌ！（２３，５ミリ モル、２．０当景）を滴加しくく１０℃）、０〜５℃で１５分間かくはんを続け た。固体を吸引濾過により分翻し、メタノール（ＩＸ５０　ｍｊ２）　、ジクロ ロメタン（ＩＸ５０ｍｊりで洗浄し、真空で室温で乾燥すると粗（６Ｒ１７Ｒ） −７−アミノ−３−（ｌ−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム− ４−カルポキシラニト（ヨーシト塩として）２．６５ｇ（７６％）が淡褐色固体 として得られた。この物質の３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルで△２および △ゴ異性体のそれぞれ６５／３５の比の混合物であると示された。

方法Ｆ ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｄリメヂルシリル）オキシ）カル ボニルコアミノ−３−ヨードメチルセフ−３−ニムー４−カルボン酸トリメチル シリルの溶液（実施例４に従い調製；装入７−ＡＣＡ　１０．０　ｇ）に乾燥窒 素シール下に０〜５℃で乾燥９７％Ｎ−メチルピロリジン（分子ふるい上で乾燥 ）３、７　ｍ　ｊ！　（３５，７ミリモル、１．０当景）を、温度が１０℃未満 に保持されるように滴加した。添加後暗色溶液を０〜５℃でさらに１５分間かく はんした。この時間後にメタノール２．９１１１ｉｌ　（７１，４ミリモル、２ ．０当量）を滴加しくＣＯ，の発生が認められた）、生じたスラリーを５分間か くはんした。新ジクロロメタン合計５０ｍ１を加え、反応混合物を吸引下に濾過 した。濾過ケークをジクロロメタン（３Ｘ５０＋ｎｊりで洗浄し、２０分間吸引 下に部分乾燥した。さらに室温で１７時間真空で乾燥すると６／１△２／△３混 合物（ＨＰＬＣ面積％比）の（６Ｒ１７Ｒ）７−アミノ−３−（１−メチル−１ −ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル１２ ．６１ｇ（８３°％、ヨウ化水素酸塩として）が得られた。

実施例７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（ＩＨ−メチルテトラゾール−５−イル） チオコメチルセフ−３−エム−４−カルボン方法Ａ フレオンＴＦ中の（６Ｒ１７Ｒ）−７−（１−リメチルシリル）アミノ−３−ヨ ードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル（実施例３の方法 Ａにより調製；装入７−ＡＣＡ２．５０ｇ）のかくはん溶液に０〜５℃で乾燥窒 素シール下にＩＨ−１−メチル−５−メルカプトテトラゾール１．０７ｇ（９， ２ミリモル、１．０当量）および乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥）０．７４ｍｊ ！（９，２ミリモル、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（分子ふるいから）２ ０１１１７！中の溶液を１０分間にわたって滴加した。添加後生じた混合物をさ らに０〜５℃で３０分間がくはんした。この時間後、メタノール１．５１１７！ （３７ミリーｒ−ル、４．０当量）を１０分間にわたって滴加し、０〜５℃でさ らに１ｏ分間かくはんを続けた。固体を吸引濾過により捕集し、新フレオンＴＦ 　（２ｘ１０ｍｊりで洗浄し、真空で恒量に乾燥すると粗生成物３．４ｇ（＞　 １００％）が得られた。

この物質を水１０ｍｊｌ中にスラリーになし、０〜５℃に冷却し、４Ｎ−Ｈ１！ 溶液の滴加によりｐＨｆｃｏ、５０に低下させた。生じた曇りのある溶液に脱色 炭ｏ、　ｓ　ｏ　ｇを加えてかくはんを１５分間続けた。スラリーをけいそう土 に通して濾過し、パッドを水（ＩＸ５＋＋＋１）で洗浄した。濾液を０〜５℃に 冷却し、６Ｎ−Ｎａ０１１溶液の滴加によりｐＨを４．０に上げた。生じたスラ リーを０〜５℃で１時間かくはんした。固体を吸引濾過により捕集し、冷（０〜 ５℃）水（２Ｘ５ｍＡ’）で洗浄し、真空で恒量に乾燥すると７−アミノ−３− ［（ＬＨ−１−メチルテトラゾール−５−イル）チオコメチルセフ−３−エム− ４−カルボン酸１．３ｇ（４３％）が得られた。この物質の３６０Ｍ’Ｈｚ　’ ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムは別個に製造した基準試料の それに一致した。

方法Ｂ ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（（１−リメチルシリル）オキシ） カルボニルコアミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメ チルシリルのかくはん溶液（実施例４に従い調製；装入？−ＡＣＡ５．Ｏｇ）に ０〜５℃で乾燥窒素シール下に、ジクロロメ多ン２Ｏｎ＋ｊ！中のＩＨ−１−メ チル−５−メルカプトテトラゾ−）Ｌｔ２．１３ｇ　（１８，４ミリ％ル、１． ０当量）および乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾り　１．４９　ｍｌ　（１８，４ミ リモル、１．０当量）からなる懸濁液を５分間にわたって滴加した。

添加後混合物を０〜５℃にさらに９０分間かくはんした。この時間後、メタノー ル２．５０　ｍｌ　（６１，５ミリモル、３．３５当量）を２分間にわたって滴 加した（Ｃｏ、の発生が認められた）。生じたスラリーを０〜５℃でさらに１５ 分間かくはんし、その時間後、吸引下に濾過した。捕集した固体を新ジクロロメ タン（２Ｘ２０ｎｕ）で洗浄し、室温で２３時間真空で乾燥すると粗生成物８． ５８ｇ（＞１００％）が得られた。

この物質を脱イオン水４０ｍ１中にスラリーになし、４Ｎ−ＨＣ７！溶液の添加 によりｐＨを０．５０に低下させた。脱色炭（０，８６ｇ、粗物質の１０重量％ ）を加え、生じたスラリーを室温で１５分間か（はんした。脱色炭をけいそう± （２，０ｇ）に通す濾過により除き、バンドを水（ｌｘ５ｍｊりで洗浄した。濾 液を０〜５℃に冷却し、６Ｎ−ＮａＯＨ熔液の滴加により水溶液のｐＨを４．０ に上げた。生じたスラリーを０〜５℃で９０分間かくはんした後固体を濾過し、 冷（０〜５℃）水（ＩＸ１０ｍ６）で洗浄し、室温で真空で６６時間乾燥した。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（１）（−１−メチルテトラゾール−５− イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸合計３．８１ｇ（６３％） が灰色固体として分離された。３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲおよびＩＲスペクトル 、並びにＨＰＬＣクロマトダラム（標準ロントに比較し８６．０％活性）は別個 に製造したこの物質の基準試料のそれに一致した。

実施例８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオコメチルセフ−３−エム−４２−メルカプト−５−メチル− １，３，４−チアジアゾール１．２２ｇ（９，２ミリモル、１．０当量）および 乾燥ピリジｙ　（ＫＯｔｌ上で乾燥）　０．７４１１１１　（９，２ミリモル、 １．０当量）の乾燥ジクロロメタン（分子ふるい上で乾燥）２０ｍｊｊ中のスラ リーに０〜５℃で乾燥窒素シール下に（６Ｒ１７Ｒ）−７−（トリメチルシリル ）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル （実施例３の方法Ａに従って調製、装入７−ＡＣＡ２．５０ｇ）のフレオンＴＦ 中の溶液をよくかくはんしながら１０分間にわたって加えた。添加後生じた混合 物を０〜５℃で９０分間かくはんした。次にメタノール１．５　ｔｍｌ！　（３ ７，０ミリモル、４．０当ｆｆ１）を滴加し、生じたスラリーを０〜５℃でさら に１０分間かくはんした。固体を吸引濾過により捕集し、新フレオンＴＦ　（２ ｘｌ　Ｏｍｊ）で洗浄し、真空で恒量に乾燥すると粗生成物４．０ｇ（＞１００ ％）が得られた。

この物質を水１０ｍｆ中に懸濁させ、０〜５℃に冷却した。淵ＨＣ１！の滴加に よりｐＨを０．３０に低下させた。生じた曇りのある溶液に脱色炭０．４０ｇ（ 粗物質の１０重量％）を加え、０〜５℃で１５分間かくはんを除けた。濾過によ り脱色炭を除き、透明黄色濾液のｐＨを０〜５℃で６　Ｎ　−Ｎ　ａ　ＯＨ溶液 の滴加により３．０に上げた。生じたスラリーを０〜５℃で３０分間かくはんし た。固体を吸引濾過し、次いで冷（０〜５℃）水（２ｘ５　ｍｊりで洗浄し、真 空で恒量に乾燥すると（６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（（５−メチル−１， ’３．４−チアジアゾールー２−イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カル ボン酸１．６ｇ（５０％）が得られた。この物質の３６０ＭＩＩｚ　’ＨＮＭＲ スペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムは別個に製造した基準試料のそれに一 ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（（）リメチルシリル）オキシ）カ ルボニルコアミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチ ルシリルのかくはん溶液（実施例４に従い調製；装入？−ＡＣＡ５．０ｇ）に０ 〜５℃で乾燥窒素シール下に、乾燥ジクロロメタン（分子ふるい上で乾燥）２０ ｍｌ中の２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール２．４３ｇ （１８，４ミリモル、１．０当量）および乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥）　１ ．４９　ｍｌ（１８，４ミリモル、１．０当ｆｉ）からなる懸濁液を５分間にわ たって加丸た。０〜５℃でさらに３．５時間かくはんした後、メタノールを合計 ２．５　ｍｊ！　（６１，５ミリモル、３．３５昌ｆｆ１）加え（ＣＯ２の発生 が認められた）、０〜５℃でさらに１５分間かくはんを続けた。固体を吸り１濾 過により捕集し、新ジクロロメタン（２Ｘ７２０　＋ａｊりで洗浄し、真空で室 温で１９時間乾燥すると粗生成物９．３０ｇ（＞１００％）が得られた。

この粗物質を実施例７の方法Ｂの粗物質について前に記載したように処理すると （６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸３．８１ｇ（６０ ％）が得られた。

３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲおよびＩＲスペクトル並びにＨＰＬＣクロマトダラム （標準ロフトに比較し８０．８％活性）は別個に製造したこの物質の基準試料の それに一致した。

実施例９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（ＩＨ−１，２，３−）リアゾール−４− イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カルボこの物質は厳密に実施例８の方 法Ａに記載したように製造したが、しかし＋８１　Ｌ　Ｈ−４−メルカプト−１ ，２，３−トリアゾール・−ナトリウム塩１．１３ｇ（９，２ミリモル、１．０ 当量）を２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールの代りに用 い、（ｂ）ジクロロメタン中のトリアゾールおよびピリジンのスラリーをフレオ ンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）−アミノ−３−ヨードメ チルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルの溶液に加えた。得られ た粗生成物（３，５ｇ、〉１００％）を、前に実施例７の方法Ａに記載したよう に精製すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（ＩＨ−１，２，３−）リア ゾール−４−イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸１．４ｇ（４ ９％）が得られた。３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマ トグラムは別個に製造した基準試料のそれに一致した。

方法Ｂ この物質を厳密に実施例７の方法Ｂに記載したように製造したが、しかし−４− メルカプト−１，２，３−）リアゾール・−ナトリウム塩２．２６ｇ（１８，４ ミリモル、１．０当量）をＩＨ−５−メルカプト−１−メチルテトラゾールの代 りに用いた。得られた粗生成物（８，４０ｇ、＞１００％）を、前に実施例７の 方法Ｂに記載したように精製すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（ＩＨ −１，２，３−）リアゾール−４−イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カ ルボン酸３．２５ｇ（５６％）が得られた。

３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ＃よびＩＲスペクトル、並びにＨＰＬＣクロマトダラ ム（標準ロットに比し７９．０％活性）は別個に製造した基準試料のそれに一致 した。

実施例１０ （６Ｒ，７Ｒ１７−アミノ−３−［（ＩＨ−１−カルボキシメチルテトラゾール −５−イル）チオコメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸 方法Ａ この物質は厳密に前に実施例８の方法Ａに記載したように製造したが、しかしＩ Ｈ−１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾール２．４７ｇ（９，２ミ リモル、１．０当量）を２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾ ールの代りに用いた。

得られた粗生成物（４，６ｇ、＞１００％）の試料（３，２５ｇ）を、前に実施 例８の方法へに記載したように精製すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［ （ＩＨ−１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）チオコメチルセフ−３ −エン−４−カルボン酸０．９０ｇ（３７％）が得られた。３６０ＭＨｚ　’Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムは別個に製造したこの物質の基 準試料のそれと一致した。

方法Ｂ この物質は厳密に実施例７の方法Ｂに記載したように製造したが、しかしくａ） 　Ｉ　Ｈ−１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾール２．９４ｇ（１ ８，４ミリモル、１．０当量）をＩＨ−１−メチル−５−メルカプトテトラゾー ルの代りに用い、また（ｂ）反応混合物をメタノール２．５　ｍ！！（６１，５ ミリモル、３．３５当量）で反応を停止させる前に０〜５℃で４．５時間かくは んした。得られた粗生成物（１１，０３ｇ、〉１００％）を、前に実施例７の方 法Ｂに記載したように精製すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−、（（ＩＨ −１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）チオコメチルセフ−３−エム −４−カルボン酸３．６９ｇ＜５４％）が得られた。３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ およびＩＲスペクトル、並びにＨＰＬＣクロマトグラム（７９，６面積％純度； 照合標準は入手できなかった）は別個に製造したこの物質の基準試料のそれに一 致した。

実施例１１ （６Ｒ，？Ｒｈ？−アミノー３−（ピリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カ ルボン酸・二塩酸塩 方法Ａ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−ヨートメチルセフ−３ −エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのフレオンＴＦ中のかくはん溶液（実 施例３の方法Ａに従い調製；装入？−ＡＣＡ２．５０ｇ＞に０〜５℃で乾燥窒素 シール下に乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥）　１．６　ｍｌ　（２０，０ミリモ ル、２．２当量）の乾燥フレオンＴＦ（分子ふるい上で乾燥）５ｍＩ２中の溶液 を１０分間にわたって滴加した。添加後反応混合物をさらに１５分間かくはんし た。この時間後、メタノール１．５　ｍｌ（３７，０ミＩＪモル、４．０当量） を滴加し、スラリーを０〜５℃で１５分間かくはんした。固体を吸引濾過により 捕集し、新フレオンＴＦで洗浄し、真空で恒量に乾燥すると粗生成物３．０ｇが 得られた。この粗物質中の所望の（６Ｒ１？Ｒｈ？−アミノ−３−（ピリジニオ ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキンラード（ヨウ化水素酸塩として）の存 在は３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラム（３４ 面積□％純度）を別個に製造したこの物質の基準試料のそれと比較することによ り確認された：またスミス（Ｓｍ１ｔｈ、　Ｇ、　Ｃ，Ｄ、　）、ＥＰ７０７０ ６号、１９８３年１月２６日；２１頁参照。

方法Ｂ （６Ｒ，？Ｒ）−７−Ｃ（（）リメチルシリル）オキシ）カルボニルコアミノ− ３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのジクロロ メタン中のかくはん溶液（実施例４に従い調製：装入？−ＡＣＡ５．０ｇ）に０ 〜５℃で乾燥窒素シール下に乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥）　３．０　＋ｒ＋ ｊ！　（３７，０ミリモル、２．０当量）の乾燥ジクロロメタン（分子ふるい上 で乾燥）２０ｍｎ中の溶液を５分間にわたって滴加した。生じた溶液を０〜５℃ でさらに９０分間かくはんし、その時間後、メタノール２．５　ｍｌｌ　（６１ ，５ミリモル、３．３５当量）を、温度が１０℃未満に保持されるように５分間 滴加した（　ＣＯ２の発生が認められた）。

混合物を０〜５℃でさらに１５分間かくはんした。固体を吸引下に濾過し、新ジ クロロメタン（２ｘ２０ｍｊ２）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。固 体をさらに室温で真空で１７時間乾燥すると粗生成物７．４１ｇ（９６％、ヨー シト塩として）が得られた。

この物質を脱イオン水２５ｍｊｉ！中にスラリーになし、濃ＨＣ１溶液の滴加に よりＰＨを０．５０に低下させた。脱色炭合計０．７２ｇを加え、生じたスラリ ーを室温で２５分間かくはんした。この時間後、脱色炭をけいそう土（１，０ｇ 　）に通す濾過により除き、パッドを水（ＩＸ５ｎ＋１）で洗浄した。生じた透 明濾液にイソプロピルアルコール１２０ｍｊ？（４容積）を、同時に０〜５℃に 冷却しながら滴加した。さらにイソプロピルアルコール１８０ｍ１（合計１０容 積）を滴加し、生じたスラリーを０〜５℃で１時間かくはんした。固体を吸引濾 過により捕集し、イソプロピルアルコール（２Ｘ２０ｍｌ）およびアセトン（Ｉ Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。さらに室温で真空で１ ６時間乾燥すると（６Ｒ，？Ｒｈ？−アミノー３−（ピリジニオ）メチルセフ− ３−エム−４−カルボキシラード・二塩酸塩３．００ｇ（４５％）が得られた。

３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトダラム（８８面積 ％純度）は別個に製造したこの物質の基準試料のそれに一致した；またスミス（ Ｓｍ１ｔｈｓＧ、Ｃ，Ｄ、　）、ＥＰ７０７０６号、１９８３年１月２６日：２ １頁参照。

実施例１２ フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）、−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−ア セトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルとブロモトリ メチルシラン、Ｎ−メチルピロリジンおよび１１　Ｃｌ水溶液との逐次反応によ る（　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（ｌ−メチル−１−ピロリジニオ）メ チルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−Ｐ　Ｐの拭１−＋１゛告（６Ｒ ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３− エム−４−カルボン酸トリメチルシリル（実施例１の方法Ａに従い調製；装入７ 〜ＡＣＡ１０．０ｇ）のフレオンＴＦ中のかくはんした多少曇りのある反応混合 物に室温で乾燥窒素シール下に９８％ブロモトリメチルシラン〔アルドリンチ（ ＾１ｄｒｉｃｈ　）製）　４．５　ｍｌｌ　（４２，２ミリモル、１．１５当ｆ ｆ１）をゆっくりした流れで１分間にわたって加えた。反応の進行は’ＨＮＭＲ 分光法によりモニターした。室温で９０分間がくはんした後微量の反応生成物（ ３−ブロモメチルセファロスポリンおよび酢酸トリメチルシリル）が検出された にすぎない、窒素シール下に反応を穏やかに加熱還流し、反応の進行を再び’Ｈ ＮＭＲ分光法によりモニターした。１０日後に反応混合物中の主物質は出発物質 であった。３６０ＭＨｚ　’ＮＭＲ分光法による反応混合物の分析により、最良 でも単に１５％（積分面積）の所望の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−リメチルシリ ル）アミノ−３−ブロモメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリ ルへの転化が認められた。

実施例１３ フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセ トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルとクロロトリメ チルシラン、Ｎ−メチルピロリジンおよびＨＣ１水溶液との逐次反応による（６ Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ− ３−エム−４−カルボキシラード・−塩酸塩の試行製造この実施例に対する手順 は実施例１２に記載されたとおりであったが、しかしクロロトリメチルシラン５ ．’４　ｍｌ（４２，２ミリモル、１．１５当量）をブロモトリメチルシランの 代りに用いた。反応物を窒素シール下に１０日間加熱還流した後、３６０ＭＨｚ ’ＨＮＭＲ分光法による混合物の分析で主にクロロトリメチルシランおよび（６ Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３ −エム−４−カルボン酸トリメチルシリルが示された。最良でも単に５％（積分 面積）の（６Ｒ１７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−クロロメチル セフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルへの転化が認められた。

実施例１４ 「ワンポット」反応計画による（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−Ｊｆシ ル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−カルボキシラード・塩酸塩また はヨウ化水素酸塩以下は同一の反応物量および温度などを用いた試験および若干 の反復反応から得られた観察の要約である。

手順 １．７−ΔＣＡ　（５０，０ｇ、０．１８４モル）を窒素雰囲気下にＣＣｊ？　 ２ＦＣＣＡ　Ｆ２　（フレオンＴＦ）（３５０ｍｌ）中へ加えた（注１）。

２、　８ＭＤＳ　（４６，５ｍｌｌ、　０．２２モル、１．２当量）をこのかく はん移液に一度に加えた。

３、ＴＭＳＩ　（０，７８ｍＬ　６．０ミリモル、０．０３当量）をシリンジに より一度に加えた（注２）。

４、生じた混合物を７〜１０時間加熱還流した（注３．４）。反応はＮＭＲによ りモニターした（注５）。

５．　シリル化混合物を室温に冷却し、さらにフレオンＴＦ（１５０１１１）で 希釈し、窒素シール下に５℃に冷却した。

６、　よくかくはんしながらＮ−メチルピロリジン（２６，８３蒙！、０．２５ モル、１．４当量）を、反応温度を１０℃未満に維持しながら１０分間にわたっ て加えた（注６）。

７、段階６からのよくかくはんした混合物に５℃で、ＴＭＳＩ（４７，ＩＩＩ＋ Ｊ、０．３３ミリモル、１．８当量）をシリンジにより１０〜１５分間にわたっ てゆっくりした速度で加えた。小発熱温度上昇がＴＭＳ　を添加中に認められた 。反応スラリー５℃で３０分間乾燥窒素シール下にかくはんした。

８、生じスラリーを注意深く加熱し、３５〜３６℃で４５〜５５時間かくはんし た。置換反応の経過はＨＰ　Ｌ　Ｃによりモニターしたく注７）。

９、反応混合物の容積およびか（はん速度はともに定期的に調べた。さらに１０ ０＋＊！のフレオンＴＦを必要に応じて加えた（注８）。

１０、反応が終ると（７−ＡＣＡはＨＰＬＣにより２面積％未満）、スラリーを 窒素保護下に５℃に冷却し、メタノール（２５ｍｊ！、０．６１５モル）を５℃ で８分間にわたって滴加した（注９）。

１１、メタノールの添加後、スラリーは著しく薄＜なり、さらに１５分間５〜１ ０℃でかくはんした。

１２、次いで冷却浴を除き、１２５＋ｊ！の３Ｎ−ＨＣｊｌ（環ＨＣｌ１溶液２ ５０ｍｊ！を水７５６ｍ＃に加えることにより調製）をよくかくはんしながら２ 分間にわたって加えた０反応温度は１２〜１５℃に上昇した。

１３、加水分解混合物をできるだけ速やかに（２５℃を越えることなく）２０〜 ２５℃に加熱し、さらに１５分間２０〜２５℃でか（はんした。

１４、相を分離し、有機相（底部）を水（ＩＸ５０ｍｊりで逆抽出した。この水 相は濃水溶液のポリッシュ濾過中に洗液として用いた。

１５、段階１４からの濃水相にけいそう土（２，５ｇ）を加え、それをプリコー トけいそう土フィルター（７，５ｇ）に通して濾過した。けいそう土ケークを段 階１４（逆抽出）からの水溶液、次いて脱イオンＨｇＯ２５１１Ｊで洗浄した。

１６、富水溶液および洗液を合わせ（容積約２７０ｓｉ赤褐色）を３０分間脱色 炭（Ｌｏｇ）とともに２１〜２３℃で３０分間かくはんした。けいそう±（２， ５ｇ）を混合物に加え、５分間かくはんを続けた。

１７、プリコートけいそう土フィルター（７，５ｇ＞に通す濾過により脱色炭を 除去した。脱色炭ケークを水（ＩＸ７５ｍｍりで洗浄し、さらに５分間吸引下に 乾燥した）。

１８、必要であれば濃水溶液中の底部に認められるフレオンＴＦを水相から分離 した。

１９、透明橙色水溶液（容積約３５０　ｍｌｌ　；ｐＨ０，９〜１．１５）に曇 り点までイソプロピルアルコールを滴加したｕｐｌｏ：＋。

２０、イソプロピルアルコールの添加を中止し、２１〜２３℃で１５分間結晶化 を進行させた。

２１、この時間後、さらにイソプロピルアルコールを４５〜６０分間にわたって スラリーに加え（イソプロピルアルコール合計１．２７１が添加された）、次い でスラリーを０〜５℃で６０分間か（はんし冷却した。

２２、生成物を濾過により捕集し、ケークを冷（０〜５℃）９／ｌイソプロピル アルコール／水（２Ｘ１００ｍｊ２．注目）およびアセトン（ＩＸｌｏｏｍｌ） で洗浄した。生成物（注１２）をさらに１５分間吸引下に乾燥した。次いで生成 物を真空で恒量に乾燥すると表題の生成物（化合物■）の粗Ｈ［ｊ！／旧塩混塩 混合物４６〜５１ｇ５〜８３％）が多少灰色ないし白色の結晶性固体として得ら れた。活性収率は６０〜６３．４％であった。

２３、生成物純度はＮＭＲ分析に基いて９５％以上であった。ＨＰＬＣ力価はΔ ３形態の化合物Ｉ・ＨｔＪ’の分析試料に対し７５０〜８００ｍｃｇ　／ｍｇで あった。面積％純度は９５％以上であった。

注１７−ＡＣＡは非常に飛散性の固体である。それはフードまたは他の適当な換 気装置を有する領域中で計量すべきである。

粉塵マスクおよび使い捨て外衣を７−ＡＣＡ粉塵からの保護として着用すべきで ある。

注２　７Ｍ５Ｔの全操作はできるだけ無水条件下に行なうべきである。

注３　反応時間は変動できると証明され、おそら＜ＴＭＳＩ（またはその反応性 等価物）触媒の存在に依存する。反応が鈍いと思われれば、ＴＭＳ　Ｉを追加す ると反応が早められる。

注４　反応の主駆動力が生ずるアンモニアの除去であるので激しい還流を維持す ることが重要である。

注５　反応混合物から試料をとるときに無水条件を維持することが重要である。

これはこの系列中の全反応に真実であると思われる。

注６　ＮＭＰの添加中１０℃を越える温度の上昇は１／２６の望ましくないΔ２ 異性体の増大量を生ずる。

注７　試料はＨＰＬＣにより４〜６時間毎に分析すべきである。

反応温度、時間および濃度、並びにＴＭＳ　Ｉの当量数および媒質塩基性度はこ の反応に臨界的である。

注８　スラリーは非常に濃厚になり、Ｃ（Ｊ’　、ＦＣｌ：ｊ！　Ｆ、の若干の 希釈がかくはんの促進に必要であろう。

注９　Ｃ１，０１１の添加前にスラリーは濃厚で、物質のかなりの量が反応容器 の側面に粘着し、Ｃ１，ＤＨとの完全な混合を困難にする。

良好で完全な混合が反応容器全体に生ずることを視覚観察により確認すべきであ る。

注１０．これは通常０．５〜１．０容積のイソプロパツールを必要とする。

注目、この洗液はイソプロパツール９０ｍＡと水１０ｍｊ！とを混合し、氷水浴 中で０〜５℃に冷却することにより調製した。

注１２．別の試験において、段階１１からのスラリーを３Ｎ−ＦＩＣ１１２５ｍ ｊｉ！の代りに（段階１２として）３Ｎ−旧１２５ｍ１で処理することにより生 成物を純旧塩として分離した。記載したように（段階１３〜２４参照）水相を処 理すると白色の結晶性耐塩４４．３　ｇが得られた。補正済ＨＰＬＣ力価は分析 ａｉ準Ｈｃβ塩を対照として１０５％であった。？−ＡＣＡからの活性収率は５ ６．７％であった。

実施例１５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセ フ−３−エム−４−カルボキシラード・−塩酸塩手順 １、粗化合物■・ｔｌｌＪ！　（１５，０ｇ、　０．０４５モルンをＩＮ−ＨＣ ｊｌ（１２５ｍｊｉ！、　３．５モル、３．５０当量）によくかくはんしながら 一度に加えた。

２、生じた混合物を室温で５分間かくはんした。

３．続けてよくかくはんしながら脱色炭合計８．Ｏｇを一度に加えた。スラリー をさらに４５分間かくはんした。

４、脱色炭スラリーをけいそう土のパッド（８，０ｇ）に通して吸引濾過した。

パッドを水（ＩＸ３５ｍｊりで洗浄し、吸引下に５分間乾燥した。

５、多少曇りのある濾液を５μｍミリポアフィルタ−に通してポリッシュ濾過す るときらきらした透明な無色の水性濾液が得られた（容積−１７０ｍｊり。

６、　よくかくはんしながらイソプロピルアルコール（１２５ａ／りを２５分間 にわたって曇り点まで滴加した。この時点でイソプロパツールの添加を中止した 。スラリーを室温で１５分間かくはんするとその時間中に良好な種晶床が達成さ れた。

７、　さらによ（かくはんしながらイソプロピルアルコール（４７５ａ／、注３ ）を２５分間にわたって滴加した。

８、生じたスラリーを氷°水浴冷却して１時間かくはんした。

９、　スラリーを濾過し、冷（０〜５℃）　９／１イソプロパツール／水（２Ｘ １２０ｍｊ！、注４）およびアセトン（Ｉ　Ｘ　１２０ＩＩＩｎ）で順次洗浄し た。

１０、　濾過ケークを吸引下に１５分間部分乾燥した。さらに真空（スチームイ ンゼククー吸引）で４０℃で１５時間乾燥すると純白静電性の結晶性■・１（Ｃ Ｊ（注５）７．８７ｇ（５２％）が得られた。

注１．装入化合物１−ＨＣｊ！のモル数は１００％純度基準である。

注２．　ＩＮ塩酸溶液は濃塩酸８３ｍｊ！を蒸留水９２０ｍｊ’に加えることに より調製した。

注３．結晶化に用いたイソプロピルアルコールの全容積は６００□ｌであり、そ れは段階５からのポリッシュした水性濾液の容積の３．５倍であった。

注４．　イソプロパツール１０８ｍｊ！および蒸留水１２ｍｊ！からなるイソプ ロパツール／水洗液は水浴中で０〜５℃に冷却した。

注５．再結晶した化合物ｌ・ＩＩｃＪに対応する分析データは次に示される： χＧ　４６．７７　４６．０２　４６．７１χＩ＋　６．０４　６．１７　６． １０χＮ　１２．５９　１２．３１　１２．４９χＳ　９．６１　９．５０　９ ．６４ ＫＦ（ＩＩｔＯ）　１．４７ この物質はＨＰ　Ｌ　Ｃ標準ロフトの化合物■・ＨＣＪに比較して９９．５％力 価に検定された。クレット（Ｋｌｅｔｔ）数は３であった（メスフラスコ中で１ ００．０■試料をミリーキュウ（Ｍｉｌｌｉ−ロ）水で１０ｍ１に希釈し、ミレ ックス（Ｍｉｌｅｘ）　ＨＰ　Ｌ　Ｃ試料調整フィルターに通して濾過した；青 色光；行路長約１．２ｃｍ）、。

一般に、最終混合物に対するＩＩ（ｌの添加により形成された「粗」化合物■・ １Ｉｃｆｆｉは若干の化合物１−ＨＩ（前駆物質中間体■中に存在するヨーシト から形成された）を含む。従って、それは高い抗菌純度を存するけれども、通常 上記のように再結晶して化合物！・旧を除去しなければならない。

一方、最終反応混合物に対するＨｌの添加により形成された初期結晶化化合物■ ・ＩＩＩは化合物■・１Ｉｃｊ！を含まない。従って化合物！・ＩＩＩは通常高 純度であり、再結晶する必要がない。

実施例１６ ヒへ　Ｉ　（Ｘ＝ＩＩＣ１）のＵ１１盃ｐ五囮化合物Ｉ　ＣＸ＝ＨＣ１）の試料 （２１，７２ｇ、０．０６１２モル）を水（１９０ｍｊりに２５℃でかくはんし ながら溶解した。次いで混合物を８〜１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（ ２Ｎ、３０．５　ｒａｉｌ、　０．０６１モル、１．０当ｆｆ１）の滴加により ｐｌ＋を２．５から５．８（範囲５．７〜５．９）に調整した。全容積２１４ｍ １であった。

次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５５５ｍｊｌ！’）を３部分で加えた。各 添加後の混合物の温度は１２〜１３℃に上昇し、次の部分の添加前に８〜１０℃ に戻らせた。全添加時間は１０分であった。混合物のｐＨは５．８〜６．１であ った。

次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２．０ｍｌ１．０．００４モル）の滴加に より混合物のｐｉを６．８（範囲６．７〜６．９）に調整した。

（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ｌ −ベンゾトリアゾール活性エステル（２９，５ｇ。

０、０９２７モル）の試料を５等部分で４５分間にわたって反応混合物に加えた 。活性エステルの第１部分を加えた後冷却浴を除いた。反応混合物のｐｌ＋は、 活性エステルの各添加後に５〜１０分間水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）の滴加に より６．５（範囲６．５〜６．７）に再調整した。

透明な淡橙色反応混合物を２〜３時間２５℃でかくはんした。

初めの３０分間中２Ｎ水酸化ナトリウム＞ｇ　＞＆の滴加により５〜ｌＯ分毎に ｐａ＋を６．５（範囲６．５〜６．７）に再調整した。残りの反応時間中、１５ 分毎にｐＨを６．５に再調整した（全２　Ｎ　−ＮａＯＨ：２９．５ｍｍ！、０ ．０５９モル、０．９７当量）０反応の終了はＨＰＬＣ分析により判断した。

次いで反応混合物中に存在する固体を濾過により除去し、水（２Ｘ　５　ｍｊり で洗浄した。濾液をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、７９０ｍｊ２）で抽出 し、水層を分離した。有機相を水（６４ｍｆｆ）で洗浄し、水相を合わせてダイ カライド（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）　（５，１ｇ　）とともに１０分間かくはんした 。固体を吸引濾過により除き、水（２Ｘ　５　ｎ＋１）で洗浄した。

生じた透明橙色溶液（容積３１４ｎｌ）をよ（か（はんしながら硫酸（４Ｎ、１ ４．５ａ／りの滴加によりｐｌ＋３．７（範囲３．５〜４．０）に酸性化した。

この時点で混合物は曇った状態になり、化合物（■）の硫酸付加塩の結晶化が始 まった。

結晶化をｌＯ〜１５分間進行させ、次いで硫酸（４Ｎ、　７．５ｍｊ’）の滴加 によりｐＨ１を３．０（範囲２．９〜３．１）に調整した。混合物を０〜５℃に 冷却し、残りの硫酸（４Ｎ、６３．５　ｍｌを２０〜３０分間にわたって加えた （生ずるｐＨ：ｌ、３〜１．５）。硫酸の添加が終った後、スラリーを０〜５℃ で１時間かくはんした。

白色結晶生成物を吸引濾過により除（１て硫酸（０，５Ｎ、６３．５ｍ１）で洗 浄した。固体を吸引下に１５分間部分乾燥し、次いでアセトン（２Ｘ１００ｍｌ ）で洗浄した。固体を再び吸引下に１０分間部分乾燥し、次いで１時間よくかく はんしながらアセトン（４００ａ／）中でスラリー状にした。固体を吸引濾過に より除き、アセトン（２Ｘ１００ｍｍりで洗浄し、真空（１０〜１５■真１１ｇ ）で３５〜４０℃で恒量に乾燥した（３〜６時間）。

生成物、化合物（■）の硫酸付加塩が多少静電性の白色結晶性固体として回収さ れた（２８．７９ｇ、８１．４％）。

実施例１７ ヒム　Ｉ　（Ｘ＝ｌ（Ｉ）の装入　■への転ヒ実施例１６の一般手順を、しかし 化合物１　（Ｘ＝Ｈ（Ｊ）出発物質を化合物１　（Ｘ＝旧）当モル量により置換 して繰返すと、それにより表題の化合物が生成される。

発明の一層の詳細な説明 実施例１８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ ー３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルオーブン乾燥フラスコおよびフリ ードリッヒ冷却器を乾燥窒素の流れ下に室温に冷却した０次いでフラスコに７− ＡＣＡ　（９７，２％純度）１０．０ｇ　（３６，７ミリモル）および乾燥１． １．２−トリクロロトリフルオロエタン（フレオンＴＦ、分子ふるい上で乾燥） を装入した。生じたスラリーによくかくはんしながら湿気を防いで９８％１，１ ．１，３．３．３−へキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）９．３　ｅａｌｌ　（ ４４，１ミリモル、１．２当景）およびヨードトリメチルシラン（ＴＭＳ　Ｉ　 ）　０．１６１１ｉｌ　（１，１ミリモル、０．０３当量）をシリンジにより加 えた。装置に軽く窒素を流しながら７〜１０時間激しく加熱還流した。次いで反 応物を乾燥窒素シール下に室温に冷却し、新フレオンＴＦ３Ｏｎ＋７！で希釈し た。

多少曇りのある反応混合物の部分標本の’）ＩＮＭＲスペクトルは実施例１の生 成物に一致する所望生成物への９５％以上の転化を示し、’Ｔ（ＮＭＲデータは 実施例１、方法人に示したものと同様である。

実施例１９ （６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセ フ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化〜 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ −３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのフレオンＴＦ中の多少曇りのあ る溶液（実施例１８によって調製）に０〜５℃で乾燥窒素シール下に乾燥９７％ Ｎ−メチルピロリジン（分子ふるい上で乾燥）　５．３５　ｒａｌ（５１，４ミ リモル、１．４当量）をよくかくはんしながら１〜２分間にわたって滴加した。

次に続けてよくかくはんしながらＴＭＳ　１９．４０　ｍｌ　（６６，１ミリモ ル、１．８当ｍ）をシリンジにより約５分間にわたって加えた。

添加中反応温度を１０℃未満に保った。生じたスラリーをさらに３０分間Ｏ〜５ ℃でかくはんした。この時間後、スラリーを３５〜３６℃に注意深く維持した油 浴中に置いた。反応の進行はＨＰＬＣによりモニターした。４５〜４８時間後に 反応を終え（７−ＡＣＡ２面積％未満）、それを乾燥窒素シール下に０〜５℃に 冷却した。

よくかくはんしながらメタノール合計５．０ｍｊ！（１２３ミリモル、３．３５ 当量）を滴加した。添加中反応温度を１０℃未満に維持した。生じたスラリーを ０〜５℃でさらに１５分間かくはんした。

次に３Ｎ−ＩＩＩ水溶液２５ｍ／（７５ミリモル、２．０当量）を一度に加えた 。添加後冷却浴を除き、２相部合物を速やかに２０〜２５℃に温めた。激しいか くはんを１５分間続けた。相を分翻し、有機相を水（ＩＸＩＯｍｌ）逆抽出した 。この逆洗液は後で使用するために貯えた。

主水相をけいそう土０．５ｇとともに２０〜２５℃で１０分間かくはんした。ス ラリーをけいそう±（水５０ｍｊ！で前洗浄した）１．５ｇに通して濾過した。

バンドを上記の水性逆洗液で、次に水（ｌＸ５ａ＋４りで洗浄した。ケークを吸 引下に５分間部分乾燥した。脱色炭合計２．Ｏｇを加え、スラリーを２０〜２５ ℃で３０分間かくはんした。その時間後にけいそう土０．５ｇを加えてさらに５ 分間かくはんを続けた。スラリーをけいそう土（水５０＋ＩＩＪで前洗浄した） １．５ｇに通して濾過し、パッドを水（ＩＸ５ｍＪ）で洗浄した。けいそう土バ ッドを吸引下に５分間部分乾燥した。

濾液を５μｍミリポアフィルタ−に通してポリッシュ濾過した。

透明こはく色水相に２０〜２５℃でイソプロパツール３．５容積を滴加すること により生成物を沈殿させた。生じたスラリーを０〜５℃に冷却して１時間放置し た。スラリーを濾過し、冷（０〜５℃）　４　Ｖｌ”Ｂハ）−）Ｌ／／水（４／ 　１　；　Ｖ／Ｖ）　（２Ｘ　２０ｓｊりおよびアセトン（２Ｘ２０　ｍｎ）で 洗浄した。ケークを吸引下に５分間部分乾燥した。さらに真空で２０〜２５℃で 恒量に乾燥すると白色の結晶性（６Ｒ２７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル −１−ピロリジニオ、）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ 化水素酸塩８．９４ｇ（５７％）が得られた。　ＨＰＬＣでこの塩が９７面積％ 純度であることが示され、−ヨウ化水素酸塩としての表題化合物に対して認めら れた３　６０Ｍ）Ｉｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは実施例６、方法Ａにおける同じ 生成物のＩＣＩ！塩に対して示した’　ＨＮ　Ｍ　Ｉ？データと同様である。

実施例２０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（４−メチル−４−モルホリニオ）メチルセ フ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化水７Ｐ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセ フ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル（装入７−ＡＣＡ５０．０ｇか ら）のフレオンＴＦ溶液から実施例１９に記載したように、しかしＮ−メチルピ ロリジンの代りに乾燥Ｎ−メチルモルホリン（分子ふるい上で乾燥）２８．３ｓ ｊ！（２５７ミリモル、１．４当量）を用いて表題の化合物を製造した。

反応の進行はＨＰＬＣによりモニターして３５〜３６℃で７〜８時間後に終った と認められた。反応物を実施例１９に記載したように（物質の量はバッチサイズ を大き（したので５×に増加）処理し、多少灰色の結晶性（６Ｒ１７Ｒ）−７− アミノ−３−（４−メチルピロリジン）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ ラード・−ヨウ化水素酸塩３６．０ｇ（４１％）が得られた。ＩＩＰＬＣ面積％ 純度は９５％以上であった； （ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、　−３ＧＨｚ−）、　４．２　（ｍ、　４Ｈ。

Ｃ−６β−ラクタム）　、　５．５３　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝５　Ｈｚ＋　Ｃ −７β−ラクタム）　；　ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６０．１７９５および１６００ 　ｃｍ−’。

元素分析：計算値 （Ｃ＋ｓＨ＋ＪｌｓＯ４Ｓ・ＩＩＩ）：　Ｃ，３５，４０：　１１．４．３４； 　Ｎ、　９．５３測定値：　Ｃ，３４，９９；　）ｌ、　４．３８；　Ｎ、　９ ．３５実施例２１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）メチルセフ−３−エム− ４−カルボキシラード・−ヨウヒ　、フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ ）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ ン酸トリメチルシリルの溶液（装入７−ＡＣＡｌｏ、０ｇ）から実施例１９に記 載したように、しがしＮ−メチルピロリジンの代りに乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で 乾燥）　４．２　ｙｌｌｌ　（５１，４ミリモル、１．４当量）を用いて表題の 化合物を製造した０反応の進行はＨＰＬＣによりモニターして３５〜３６℃で５ １時間後に終ったと認められた。スラリを乾燥窒素シール下に２０〜２５℃に冷 却した。固体を窒素加圧下に漏斗による濾過により除いた。捕集した固体を新フ レオンＴＦ　（２ｘ１００　ｍｊりで洗浄した。氷水浴中で０〜５℃に予冷した 乾燥ジクロロメタン５０ｍｊ！に濾過ケークを速やかに加えた。生じた暗色溶液 にメタノール５．０　ｔａｌｌ　（１２３ミリモル、３．３５当′！Ｊ）をよく がくはんしながら１０’Ｃ未満の反応温度で滴加した。生じたスラリーを０〜５ ℃でさらに１５分間がくはんした。固体を濾過によりｈｎ’ｊｉし、新ＣＩＩｚ ＣＩ！ｔ　（２Ｘ　５０　ｍｊ’）で洗浄した。濾過ケークを再びＣＩｈＣ１ｇ 　１５０　ＮＺ中に１時間スラリーにした。固体を濾過し、ＣＨｔＣｌｌｚ　（ ２×５０　ａｌｌ＞　７！洗浄し、真空で２０〜２５℃で恒量に乾燥すると粗（ ６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）メチルセフ−３−エム−４ −カルボキシラード・−ヨウ化水素酸塩１４．７ｇ（９５％）が得られた。この 物質の３６０Ｍｌ１ｚ　’ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクママトグラム（ ６５面積％純度；主汚染物はピリジンヨウ化水素酸塩、１３面積％、であった） は別個に製造した基準試料ノソれに一致した（またスミス（Ｓｍｉｔｈ、Ｇ、　 Ｃ，Ｄ、）　、Ｂ　Ｐ　−７０７０６号、１９８３年１月２６日、２工頁参照） 。

実施例２２ （６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（２，３−シクロペンテノ）ピロリジ ニオ〕メ￥ルセフー３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ，７−Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセ フ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（装入 ？−ＡＣＡ１０．０ｇ＞から実施例１９に記載したように、しかしＮ−メチルピ ロリジンの代りに２゜３−シクロペンテノピリジン（分子ふるい上で乾燥＞　６ ．０２　ｍｌ（５１，４ミｌＪモル、１．４当量）を用いて表題の化合物を製造 した。

反応の進行はＨＰＬＣによりモニターして３５〜３６℃で５２時間後に終ったと 認められた。前に実施例２１に記載したように反応混合物を処理するき、粗（６ Ｒ，７Ｒ）−７〜アミノ−３−［１−（２，３−シクロペンテノ）ピリジニオコ メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化水素酸塩１３．２　ｇ （７８％）が得られた。この物質の３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルおよび ＨＰＬＣクロマトグラム（９２面積％純度）は別個に製造したこの物質の基準試 料のそれに一致した。

実施例２３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−アセトキシ）エチル−１−ピロリジニ オツメチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ −３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（装入７ −ＡＣＡ　Ｉ　０．０　ｇ）から実施例１９に記載したように、しかしＮ−メチ ルピロリジンの代りにＮ−（２−アセトキシ）エチルピロリジン８．０８ｇ（５ １，４ミリモル、１．４当量）を用いて表題の化合物を製造した０反応の進行は ＨＰＬＣによりモニターした。３５〜３６℃で初めの２２時間中に反応混合物が 油状になった。３５〜３６℃で合計４８時間後に出発物質のそれ以上の消費は明 らかでなかった。反応混合物を乾燥窒素シール下に０〜５℃に冷却した。メタノ ール合計７．４５＋＋ｊ！（１８４ミリモル、５．０当量）をフレオンＴＦ５０ ｍｊｔ中の溶液として潤油した。添加中１０℃未満の反応温度を維持した。添加 後生じたスラリーを０〜５℃で３．５時間かくはんした。スラリーを吸引下に濾 過し、濾過ケークをフレオンＴＦ　（２Ｘ　５００ｇ＋Ｊ）で洗浄した。さらに 真空で２０〜２５℃で恒量に乾燥すると粗生成物２７．９ｇ（＞１００％）が得 られた。この粗物質中の所望の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（２− アセトキシ）エチル−１−ピロリジニオコメチルセフ−３−エム−４−カルボキ シラード・−ヨウ化水素酸塩の存在はこの物質の３６０ＭＨｚ’ＨＮＭＲスペク トルおよびＨＰＬＣクロマトグラムを別途の手順により製造したこの物質のスペ クトルに比較することにより実証された。　３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクト ルは１　／　１．７のΔ３／Δ富生成物比並びにかなりの量の出発アミンを示し た。ＨＰＬＣクロマトグラムは所望のΔコ異性体２４面積％およびへ！異性体３ ４面積％が粗間体中に存在したことを示した。

実施例２４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−２（）リメチルシロキシ）エチル−１ −ピロリジニオコメチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウヒ　、 　声 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（）リメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ −３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（装入？ −ＡＣＡ　１０．０　ｇ）から実施例１９に記載したように、しかしＮ−メチル ピロリジンの代りにＮ−（２−トリメチルシロキシ）エチル−ピロリジン９．６ ３　ｇ（５１，４ミリモル、１．４当量）を用いて表題の化合物を製造した。

反応の進行はＨＰＬＣによりモニターした。生じた表題の化合物のΔ３／Δ２混 合物が検出され、クロマトグラフ分析中の７ＭＳエーテルの加水分解のために遊 離ＯＨ化合物であった。３５〜３６℃で初めの２３時間中に反応混合物は油状に なった。３５〜３６℃で合計３０時間後にそれ以上の出発物質の消費が明らかで なかった０反応物を厳密に実施例２３記載のように処理すると粗生成物２９．７ ７ｇ（＞１００％）が得られた。この粗物質中の所望の（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア ミノ−３−（１−（２−トリメチルシロキシ）エチル−１−ピロリジニオコメチ ルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化水素酸塩の存在は、この物 質の３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムを別個 の手順により製造したこの物質のスペクトルと比較することにより実証された。

３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは１／３．３のΔ３／Δ２生成物比並びに かなりの量の出発アミンを示した。ＨＰＬＣクロマトグラムは所望のΔ３異性体 １６面積％およびΔ１異性体６０面積％が粗間体中に存在したことを示した。

実施例２５ ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノ アセトアミド）−３−（（１−メチル−１−ピ（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３ −（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラ ード・−ヨウ化水素酸塩（実施例１９において製造）合計１２．７６ｇ（３０ミ リモル）を水８７ｍ１中によくかくはんしながら２０〜２５℃で懸濁させた。ス ラリーを８〜１０℃に冷却し、７℃で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３．０ｍｊｉ ’（２６ミリモル、０．８７当量）を３５分間にわたって潤油することによりｐ ｌ＋を５．８０に上げた。次にテトラヒドロフラン５５．５ｍｊ！を加え、生じ た溶液のｐＨを１０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．９ｍ１（３，８ミリモル 、０．１３当量）の潤油により６．８にあげた。冷却浴を除き、ｓｙｎ　−２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸のｌｌ０ＢＴ活 性エステル１４．７５　ｇ　（９２，７ミリモル、１．５当量）を７．３８ｇの ２等部分で各３０分にわたって加えた。各添加の後に５〜１０分毎に２Ｎ水酸化 ナトリウム溶液の潤油によりｐＨを６．５に再調整した。残余反応時間中、１５ 分毎に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液の潤油によりｐ＋＋を６．５に再調整した 〔使用した全２Ｎ水酸化ナトリウムは２＆６ｍｆｆ（５７，２ミリモル、１０ｇ 当量）であった〕。

反応の終結はＨＰＬＣ分析により決定した。

１．７５時間後、暗色溶液をメチルイソブチルケトン３６５ｍ１・′に往動し、 下方水相を分離した。有機相を水（ＩＸ３０ｍｌ）で逆抽出した。水相を合せて けいそう±２．３５　ｇとともに２０〜２５℃で１ｏ分間かくはんした。不溶性 物質を吸引濾過により除き、濾過ケークを水（１ｘ５ｍｌ）で洗浄した。こは（ 色水相を５ｍミリポアフィルタ−に通してポリッシュ濾過した。溶液のｐＨは１ ７℃で６．４０であった。

４Ｎ硫酸合計６．１ｍｌをよくかくはんしながら潤油すると１８℃でｐＨ３，８ ２の混濁溶液が得られた。よくかくはんしながら生成物の結晶化を５分間進行さ せた。さらに４Ｎ硫酸３．５ｍＮを加えて２０℃でＰ）１３．０９のスラリーを 得た。スラリーを０〜５℃に冷却し、４Ｎ硫酸合計３０ａｉを２０分間にわたっ て潤油した。生じたスラリーを０〜５℃で１時間か（はんした、沈殿を濾過し、 ０．５Ｎ硫酸（Ｉ　Ｘ　３０ａ＋ｊりで洗浄した。濾過ケークを吸引下に１５分 間部分乾燥した。この時間後にケークをアセトン（２×５０ａ＋４りで洗浄し、 再び吸引下に１５分間部分乾燥した。ケークを再びアセトン２００Ｉ１．１中に ２０〜２５℃で１時間スラリーにした。塩を濾過し、アセトン（２Ｘ　５０ｍｊ りで洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。さらに真空で４０℃で恒量に乾燥 すると結晶性の多少灰色の表題の化合物１２．４１ｇ（７２％）がその硫酸塩と して得られた：　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　５ＤｚＯ１溶媒サプレツシヨン） ６２．１６〜２．３３（エンベロープ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（４ −メチル−４−モルホ５．３７　（ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝５１１ｚ、　Ｃ−６β −ラクタム）　、　５．８６　（ｄ、　１■。

Ｊ−５Ｈｚ、　Ｃ−７β−ラクタム）、７．１６　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ−５チアゾ ール）。

元素分析二計算値　（Ｃ１−Ｈ２＜Ｎ５ＯｓＳ２・Ｈ２ＳＯ，）　：Ｃ，３９， ４３；　Ｈ，４，５３； Ｎ、１４．５３；　ｓ、１６．６３ 測定値：　Ｃ，３９，４０；　Ｈ，４，４７；Ｎ、１４．３９．　Ｓ、１６．６ ０ 実施例２６ ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノ アセトアミド）−３−［（４−メチル−４−モルホリニオ）メチル〕−３−セフ ェムー４−カルボキシラートール失活から得られたスラリーの濾過により分器し たｆｆ１ＨＩ塩にリニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨ ウ化水素酸塩（実施例２０において製造）５４．０ｇ（１２２ミリモル）および ５ｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２対するものである。実施 例１９および２０の化合物は水性３Ｎ−ＨＩでメタノールスラリーを失活した後 分離した。

ＨＭＤＳ合計９．３ｍＡ（４４，１ミリモル、１．２当量）をシリンジにより一 度に加えた。その後直ちに７Ｍ３１０．１６■１（１，１：ｉリモル、０，０３ 当量）をシリンジにより一度に加えた。生じたスラリーをよくかくはんしながら 湿気を防いで６．０時間激しく加熱還流した。ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｊ！２）による 部分標本の試験で所望の７−（トリメチルシリル）アミノ−３−アセトキシメチ ルセフ−３−ニムー４−カルボン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化が示 された。

上記のシリル化混合物を室温に冷却した。次にＴＭＳＩ６．ＯｍＩＬ（４２，２ ミリモル、１．１５当量）をシリンジにより２〜３分間にわたりゆっくりした流 れで加えた。生じたスラリーを室温で１．０時間かくはんした。この時間後、Ｎ ＭＲによる部分標本の試験で所望の３−ヨードメチルセフェムへの９５％以上の 転化が示された。１．２５時間後にスラリーを０〜５℃に冷却し、この温度で１ ５分間保持した。スラリーを正窒素圧下にシュレンク漏斗に通して氷水冷却受器 フラスコ中へ濾過した。捕集した固体を新１゜１．１−）リクロロトリフルオロ エタン（Ｉ　Ｘ　１７＋＊ｊりで洗浄した。

７−（トリメチルシリル）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−ニムー４−カル ボン酸トリメチルシリルを含む濾液に０〜５℃で乾燥窒素の不活性雰囲気下に９ ７％Ｎ−メチルピロリジン（分子ふるい上で乾燥）　３．８２ｔａｌ　（３６， ７ミリモル、１．０当量）をシリンジにより１０℃未満の反応温度が維持される ような速さで滴加した。生じたスラリーを０〜５℃でさらに１５分間かくはんし た。この時間後、メタノール５．０ｍ！（１２３ミリモル、３．３５当量）を１ ０℃未満の反応温度を維持しながら滴加した。生じた薄いスラリーを０〜５℃で さらに１５分間か（はんした。固体を吸引濾過し、フレオンＴＦ　（Ｉ　Ｘ　１ ０　（ｊ＋ｊりで洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。さらに真空で室温で 恒量に乾燥すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリ ジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラード・−ヨウ化水素酸塩１０ ．２７ｇ（６６％）が得られた。この粗物質の３６０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペク トル（ＤｔＯ）は５．４　／　１のΔ３／Δ茸異性体比を示し；塩のＨＰＬＣク ロマトダラムは８．１　／　１のΔ３／Δ２面積％比を示した。７−ＡＣＡの７ −アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４− カルボキシラードへの転化に対する活性収率は４３．５％であった（所望のΔ３ 異性体の参照標準に対する塩のＨＰＬＣ定量により決定した）。

他の変形は当業者に明らかであろう、従って、本発明の範囲は請求の範囲により 規定されるべきである。

昭和　年　月厘　日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＨＣｌまたはＨＩであり、−Ｎｕは▲数式、化学式、表等がありま す▼ または▲数式、化学式、表等があります▼であり、−■Ｎｕは ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼である） を有する群から選ばれ、Δ２異性体を実質的に含まない安定な１５結晶性化合物 を製造する方法であって、式、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸａまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸｂ（式中、ｎは０または１であり、−Ｎ ｕおよび−■Ｎｕは前記のとおりである） の化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎが０であるとき に塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（フレオンＴＦ） または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、（低級）アルカノール で処理してシリル基を除き、次いでＨＣｌまたはＨＩで酸性化して式ＶＩＩａま たはＶＩＩｂの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させる（ただし−■ Ｎｕが１−メチル−１−ピロリジニオでありｎが０であるときには反応は１，１ ，２−トリクロロトリフルオロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリ クロロトリフルオロエタン中で行なわれる）ことを含む方法。
2. ２．（低級）アルカノールがメタノールである、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩａまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼ＶＩＩｂ（式中、ＸはＨＣｌまたはＨＩであり、−Ｎｕは▲数式、化学式 、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、−■Ｎｕは ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼である） を有する群から選ばれ、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を製 造する方法であって、式、（ａ）式ＩＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、ｎは０または１である） の化合物を、ｎが１であるとき塩化メチレン中で、あるいはｎが０であるときに 塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（フレンオＴＦ）ま たは１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼の化合物と反応させて式ＩＸａまたは ＩＸｂ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸａまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸｂ（式中、ｎ、−Ｎｕおよび−■Ｎｕは 前記のとおりである）の化合物を生成させる段階、 （ｂ）式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で 、あるいはｎが０であるときに塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフル オロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン 中で、（低級）アルカノールで処理してシリル基を除き、次いでＨＣｌまたはＨ Ｉで酸性化して式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸 塩を形成させる段階、 ただし、−■Ｎｕが１−メチル−１−ピロリジニオでありｎが０であるときには 上記の段階（ａ）および（ｂ）の反応は１，１，２−トリクロロトリフルオロエ タン（フルオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で行 なわれる）を含む方法。
4. ４．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩａ（式中、ＸはＨＣｌまたはＨＩであ り、−Ｃｕは請求の範囲第１項に規定したとおりである） の、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を製造する方法であって 、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、ｎは０または１である） の化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎが０であるとき に塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（フルオンＴＦ） または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、化合物１Ｖの当量当り 少くとも１当量のヨードトリメチルシランで処理して式ＩＩＩ、▲数式、化学式 、表等があります▼ＩＩＩ（式中、ｎは０または１である） の化合物を生成させる段階、 （ｂ）式ＩＩＩの化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎ が０であるときに塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（ フルオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で式、▲数 式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼の化合物と反応させて式ＩＸａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸａ（式中、ｎおよび−Ｃｕは前記のとお りである）の化合物を生成させる段階、および （ｃ）式ＩＸａの化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎ が０であるときに塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（ フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、（低級 ）アルカノールで処理してシリル基を除き、次いでＨＣｌまたはＨＩで酸性化し て式ＶＩＩａの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させる段階、 を含む方法。
5. ５．ｎが０であり、反応が１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（フレオ ンＴＦ）中で行なわれる、請求の範囲第４項記載の方法。
6. ６．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩｂ（式中、ＸはＣＨｌまたはＨＩであ り、−■Ｎｕは請求の範囲第１項に規定したとおりである） の、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を製造する方法であって 、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、ｎは０または１である） の化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎが０であるとき に塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（テフロンＴＦ） または１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、化合物ＩＶの当量当り少く とも１当量のヨードトリメチルシランで処理して式ＩＩＩ、▲数式、化学式、表 等があります▼ＩＩＩ（式中、ｎは０または１である） の化合物を生成させる段階、 （ｂ）式ＩＩＩの化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎ が０であるときに塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（ テフロンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、式▲数 式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼の化合物と反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸｂ（式中、ｎおよび−■Ｎｕは前記のと おりである）の化合物を生成させる段階、および、 （ｃ）式ＩＸｂの化合物を、ｎが１であるときに塩化メチレン中で、あるいはｎ が０であるときに塩化メチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（ フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で、（低級 ）アルカノールで処理してシリル基を除き、次いでＨＣｌまたはＨＩで酸性化し て式ＶＩＩｂの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させるｅ 段階（ただし、−■Ｎｕが１−メチル−１−ピロリジニオでありｎが０であると きには上記の段階（ｂ）および（ｃ）が１，１，２−トリクロロトリフルオロエ タン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で行 なわれる）を含む方法。
7. ７．式ＶＩＩｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＨＣｌまたはＨＩであり、−■Ｎｕは請求の範囲第１項に規定した とおりである） の、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を製造する方法であって 、式ＩＶａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａの化合物の１，１，２−トリクロロト リフルオロエタン（フレオンＴＦ）中の溶液を少くとも１当量のヨードトリメチ ルシランで、次に少くとも１当量の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物で処理し、次に（低級）アルカノールで処理してシリル基を除き、ＨＣ ｌまたはＨＩで酸性化して式ＶＩＩｂの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を 形成させることを含む方法。
8. ８．−■Ｎｕが１−メチル−１−ピロリジニオである、請求の範囲第７項記載の 方法。
9. ９．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩｂ（式中、ＸはＨＣｌまたはＨＩであ り、−■Ｎｕは請求の範囲第１項に規定したとおりである） の、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を製造する方法であって 、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａの化合物の１，１，２−トリクロロト リフルオロエタン（フレオンＴＦ）中の溶液を少くとも１当量の式、▲数式、化 学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、次いで化合物ＩＶａの当量当り少くとも１当量のヨードトリメチルシ ランで処理し、次いで（低級）アルカノールで処理してシリル基を除き、ＨＣｌ またはＨＩで酸性化して式ＶＩＩｂの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形 成させることを含む方法。
10. １０．−■Ｎｕが１−メチル−１−ピロリジニオである、請求の範囲第９項記載 の方法。
11. １１．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ＸはＨＣｌまたはＨＩである）の、Δ２異性体を実質的に含まない安定 な結晶性化合物を製造する方法であって、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式ＩＶの化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの１，１，２−トリクロロトリフルオロ エタン（フレオンＴＦ）中の溶液で処理し、次いで（低級）アルカノールで処理 してシリル基を除き、ＨＣｌまたはＨＩで酸性化して塩酸塩またはヨウ化水素酸 塩を形成させることを含む方法。