CS262674B2 - Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines - Google Patents
Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines Download PDFInfo
- Publication number
- CS262674B2 CS262674B2 CS866115A CS611586A CS262674B2 CS 262674 B2 CS262674 B2 CS 262674B2 CS 866115 A CS866115 A CS 866115A CS 611586 A CS611586 A CS 611586A CS 262674 B2 CS262674 B2 CS 262674B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- trichlorotrifluoroethane
- compound
- minutes
- trimethylsilyl
- Prior art date
Links
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 229910000043 hydrogen iodide Chemical group 0.000 claims description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 amino-substituted oxazole Chemical class 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 15
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical group CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 10
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZCDSDZYVRTEZ-ZWNOBZJWSA-N trimethylsilyl (6r,7r)-3-(iodomethyl)-8-oxo-7-(trimethylsilyloxycarbonylamino)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(CI)=C(C(=O)O[Si](C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)O[Si](C)(C)C)[C@H]21 ZDZCDSDZYVRTEZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- ATACKIKFCHWKPX-FOUAAFFMSA-N (6R)-4-amino-3-(iodomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(C(S2)N)CI)C(=O)O ATACKIKFCHWKPX-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical compound I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical group I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHQYWPOTLXIQP-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazolidine Chemical compound CN1CCCN1 NFHQYWPOTLXIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOYLLGHIXKHA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1,2,3-trimethylsiline Chemical compound IC1=C(C(=[Si](C=C1)C)C)C VTGOYLLGHIXKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical class C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- YAGXZDADEJXXMM-UHFFFAOYSA-M potassium chloride hydrate Chemical compound [OH-].Cl.[K+] YAGXZDADEJXXMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- QHADFWIYLZWUOD-JLOHTSLTSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(iodomethyl)-8-oxo-7-(trimethylsilylamino)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(CI)=C(C(=O)O[Si](C)(C)C)N2C(=O)C(N[Si](C)(C)C)[C@H]21 QHADFWIYLZWUOD-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
V americkém patentovém spisu č. 4 168 309, vydaném 18. září 1979 (Earry E. Ayres), jsou popsány sloučeniny obecného vzorce h2n0
COOR
X
R1
Tyto sloučeniny jsou v podstatě prosté Δ2-lsomeru a lze je převádět na cefalosporinová antibiotika bez nutnosti odštěpování chránící skupiny karboxylové funkce.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby solí shora uvedených obecných vzorců Vila a Vllb.
V americkém patentovém spisu č. 4 406 899, vydaném 27. srpna 1983 (Aburaki a spol.), jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
COOCHtPh^ kde
Ph znamená fenylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
Bl znamená atom vodíku nebo běžnou chránící skupinu karboxylové funkce, a jejich N-sllylderiváty.
Ve shora citovaném patentovém spisu nejsou tyto sloučeniny doloženy příklady provedení, ale jsou pouze popsány strukturními vzorci jako meziprodukty pro alternativní sled reakcí pro přípravu určitých cefalosporlnů (acylací a pak odštěpením chránící skupiny z karboxylové funkce). Příklady provedení ilustrující tento sled reakcí nepoužívají shora uvedené sloučeniny (a rovněž je při nich nutno provést jako závěrečný reakční stupeň odstranění chránící skupiny karboxylové funkce). Všechny finální produkty popsané v americkém patentovém spisu č. 4 406 899 vyžadují zařazení chromatografického čištění к rozdělení vzniklé směsi Δ2- a A3-lsomerů.
ve kterém
R“‘ představuje chránící skupinu karboxylové funkce,
R1 společně s uhlíkovými atomy, na něž je navázán tvoří popřípadě substituovaný nasycený nebo částečně nasycený čtyř- až desetičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo několik dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, přerušovaná čára představuje buď cef-2-em-, nebo cef-3-emderivát a
X znamená ainiont, a jejich adiční soli s kyselinami a N-silylované deriváty.
V citovaném patentovém spisu nejsou tyto sloučeniny doloženy příklady provedení, ale jsou popsány pouze strukturními vzorci jako meziprodukty pro. alternativní syntézu určitých cefalosporinů (acylací a pak odštěpením karboxylové skupiny). Příklady provedení ilustrující tuto syntézu nepoužívají tyto sloučeniny (a rovněž je při nich nutno provést jako závěrečný reakční stupeň odstranění chránící skupiny karboxylové funkce).
Používání chráněných karboxylových funkcí při postupech podle obou shora citovaných patentů je nevýhodné proto, že vyžaduje po provedení acylace odštěpení chránících skupin, při němž dochází rovněž částečně к odštěpení acylového zbytku, takže dosažený výtěžek je nižší než 100 %.
V americkém patentovém spisu č. 4 223 135, vydaném 16. září 1980 (Derek Walker a spol.,), jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
O
SlOCNU
-A ,J'S· в
COOA ve kterém
В znamená atom chloru, methoxyskupinu nebo zbytek — CH2E, kde E představuje vodík, skupinu —ОССНз
II o
262874
—OCNHe
II о
nebo — SZ, v níž Z znamená popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocykllcký kruh obsahující 2 až 4 atomy dusíku a popřípadě 1 atom kyslíku nebo síry, přičemž atom síry ve skupině —SZ je navázán na uhlíkový atom heterocyklického kruhu ve významu symbolu Z a
A představuje trlmethylsilylovou skupinu nebo snadno odštěpitelnou esterovou chránící skupinu.
Tyto sloučeniny se připravují přidáním suchého oxidu uhličitého к roztoku sloučeniny obecného vzorce fCW,)O .5
COOA ve kterém
А а В mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle, jímž je s výhodou methylenchloridu
Americký patentový spis 6. 4 316 017, který byl udělen na částečně pokračovací přihlášku patentového spisu č. 4 223 135, má v podstatě stejný popis.
Americký patentový spis č. 4 336 253, vydaný 22. Června 1982 (Wílliam H. W. Lunn), popisuje sloučeniny obecného vzorce I
a jejich přípravu reakcí sloučeniny obecného vzorce II
C~CONH II Nx
OR
lil J
O CH.OCCH.
COOh 3 se silylačním činidlem, jako je trimethylsi-· vedoucí к vzniku sloučeniny obecného vzorlylacetamid, bistrimethylsllylacetamid apod.,{ jсе III (til)
N--j—C-CONH ij II 0 X OR
i<
CH^OCCty
COOSÚ(CH3}5 reakcí sloučeniny obecného vzorce III s trimethylsilyljodldem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
která se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
R7 představuje skupinu, kterou je možno nahradit působením báze odpovídající zbytku A, nechá reagovat s bází odpovídající zbytku A v přítomnosti trialkyljodsilanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Jako rozpouštědla vhodná pro reakce vedoucí к vzniku sloučenin vzorců III а IV jsou uváděny chlorované uhlovodíky a nižší alkylinitrily.
Americké patentové spisy č. 4 379 787, 4 382 931 a 4 382 932 (William H. W. Lunn a spol.) se týkají analogických sloučenin a postupů, kde R je například amino-substituovaný oxazolový, oxadiazolový nebo isoxazolový kruh a substituentem v poloze 3 je například popřípadě substituovaný pyridinový, chinolinový nebo isochinolinový zbytek.
V jihoafrickém patentovém spisu č. 84/ /3343, vydaném 25. října 1984, je popsán způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce I
ve kterém
R znamená thiazolylový nebo 1,2,4-thiadiazolylový zbytek,
R1 představuje atom vodíku nebo methoxyskuplnu,
R2 znamená některý z četných substituentů známých z chemie cefalosporinů a
A představuje popřípadě substituovaný chlnoliniový, isochinoliniový nebo pyridiniový zbytek.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
která se pak (po odstranění chránící skupiny aminové funkce) acyluje kyselinou obecného vzorce IV
R—С—COOH (IV)
N ^OR2
Mezi uváděné vhodné skupiny R7 náležejí acetoxyskupina, propionyloxyskupina, chlor acetoxyskupina, acetylacetoxyskupina a karbamoyloxyskupina. Jako vhodná rozpouštědla jsou uváděna následující rozpouštědla: methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan, acetonitril, propionitril a frigandy. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je methylenchlorid.
Ve shora citovaném patentu se uznává, že shora uvedený obecný postup je znám, že však autoři vynálezu zjistili, že je možno dosáhnout překvapivě vysokých výtěžků v případě, že se nukleofilní substituční reakce sloučeniny obecného vzorce II (vedoucí ke sloučenině obecného vzorce III) provádí tak, že se nejprve přidá nadbytek (až dvacetinásobný nadbytek) báze odpovídající zbytku A a pak trialkyljodsilan v množství až do desetinásobného nadbytku.
V publikované německé přihlášce vynálezu č. P 3 316 798.2, podané 7. května 1983, z níž se uplatňuje pro shora citovaný jihoafrický patentový spis unijní priorita, jsou uvedena stejná rozpouštědla jako výše, pouze s tou výjimkou, že se namísto výrazu „frigand“ používá výraz „frigen“. V 10. vydání publikace Merck Index jsou uvedeny preparáty Frigen 11, Frigen 12 a Frigen 114 jako jiná označení preparátů Freon 11, Freon 12 a Freon 114, což jsou trichlorfluormethan, dichlordifluormethan, resp. l,2-dichlor-l,l,-
2,2-tetraf luor ethan.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců Vila a Vllb, které se připravují způsobem podle vynálezu, jsou krystalické, teplotně stabilní a prakticky prosté odpovídajícího A2-isomeru. V důsledku nepřítomnosti tohoto A2-isomeru lze shora uvedené sloučeniny převádět acylací na širokou pa- ve kterém
R8 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové funkce a jí chránění karboxylové skupiny a v důsledku toho není nutno po acylací chránící skupinu karboxylové funkce odštěpovat, čímž se zlepšuje účinnost celého postupu.
V souladu s vynálezem se sloučeniny obecných vzorců Vila a Vllb připravují tak, že se (a) na sloučeninu obecného vzorce IV letu cefalosporinů, které jsou rovněž prakticky prosté A2-isomeru a u nichž tedy není nutno provádět chromatografické dělení Δ2a A3-isomerů. V důsledku teplotní stálosti sloučenin podle vynálezu je možno tyto látky izolovat a skladovat, a převádět je na výsledné produkty až tehdy, kdy je to žádoucí. Další výhodou látek obecných vzorců Vila a Vllb je to, že před acylací nevyžadu-
ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, v methylenchloridu v případě, že n má hodnotu 1, nebo v methylenchloridu, 1,1,2-trichlortrifluorethanu či 1,1,1-trichlortrifluorethanu v případě, že n má hodnotu 0, působí nejméně jedním ekvivalentem jodtrimethylsilainu na každý ekvivalent sloučeniny obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ifh·________
ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, (b) sloučenina obecného vzorce III se v methylenchloridu v případě, že n má hod notu 1, nebo v methylenchloridu, 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-tríchlortrlfluorethanu v případě, že n má hodnotu 0, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
M-M w-sX7 И · N- N I
i
2В2674 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXb (
CC^Sč (/XáJ
II
со^асн^ (IXb) z v nichž n, —Nu a —+Nu mají shora uvedený význam a (c) ina sloučeninu obecného vzorce IXa nebo IXb se bud v methylenchloridu v případě, že n má hodnotu 1, nebo v methylenchloridu, 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu v případě, že n má hodnotu 0, působí nižším alkanolem к odštěpení silylových skupin s následujícím okyselením chlorovodíkem nebo jodovodíkem za vzniku hydrochloridu nebo hydrojodidu obecného vzorce Vila nebo Vllb s tím omezením, že znamená-li —+Nu 1-methyl-l-pyrrolidiniový zbytek a n má hodnotu 0, provádějí se shora uvedené reakční stupně (b) a (c) v 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu.
Způsob podle vynálezu, včetně přípravy výchozích látek obecného vzorce IV ze 7-aminocefalosporanové kyseliny, je možno popsat následujícím reakčním schématem 1, v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam. Tento postup je možno provádět po jednotlivých reakčních stupních, jak je uvedeno ve schématu 1, nebo je popřípadě možno pořadí přidávání reakčních složek, jako trimethylsilyljodidu a žádaného nukleofilu, zaměnit. Přípravu sloučenin vzorců Vila a Vllb lze rovněž, jak je výhodnější, uskutečnit v jediné reakční nádobě, tj. bez izolace meziproduktů.
fviib)
К odštěpení trimethylsilylových skupin ze sloučenin obecných vzorců IXa a IXb se s výhodou používá nižší alkanol, nejvýhodněji methanol. Reakce se provádí při teplotě zhruba od —10 °C do 25 °C, s výhodou při teplotě cca 0 až 10 °C. Na každý ekvivalent výchozí sloučeniny se používá cca 2 až 5 ekvivalentů methanolu, s výhodou zhruba 3 a 4 ekvivalenty methanolu.
Sloučeniny obecných vzorců IXa a IXb, v nichž n má hodnotu 0, je možno připravit reakcí roztoku sloučeniny vzorce Ша
CO^iíCH^ (lila) v methylenchloridu, 1,1,2-trichlortrifluore* thanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu s příslušným nukleofilem. S překvapením bylo zjištěno, že při použití methylenchloridu,
1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu jako rozpouštědel vzniká sloučenina vzorce IXa nebo IXb prakticky prostá A2-isomeru, zatímco použití běžných rozpouštědel, jako tertachlormethanu, chloroformu nebo dioxanu vede k vzniku sloučeniny vzorce IXa nebo IXb obsahující velké množství nežádoucího A2-isomeru (například 50 % A2-isomeru).
Reakce se provádí při teplotě zhruba od —10 °C do 25 °C, s výhodou zhruba od 0 °C do 10 °C. I když je možno použít větší nebo menší množství nukleofilu, nejčistší produkt vzniká v případě, že se na každý ekvivalent sloučeniny vzorce lila použije zhruba 1 ekvivalent nukleofilu.
Sloučeninu vzorce lila lze připravit reakcí roztoku sloučeniny vzorce IVa
(ιν^>
v 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo methylenchloridu s trlmethylsilyljodidem. Tato rozpouštědla překvapivě vedou к vzniku sloučeniny vzorce lila, která je prakticky prostá A2-isomeru, zatímco při použití podobných běžných rozpouštědel, například 1,2-dichlorethanu, vzniká sloučenina vzorce lila obsahující značné množství (například 25 °/o) nežádoucího A2-isomeru. Použití jiných běžných rozpouštědel, jako chlorbenzenu, dioxanu, tetrachlormethanu apod., rovněž vede к vzniku značných množství nežádoucího A2-isomeru.
Shora zmíněná reakce se provádí při teplotě zhruba od 5 °C do 45 °C, přičemž účelně se pracuje při teplotě místnosti. К převedení celého množství sloučeniny vzorce IVa na sloučeninu vzorce lila je zapotřebí nejméně jednoho ekvivalentu trimethylsilyljodldu. V praxi se na každý ekvivalent sloučeniny vzorce IVa používá zhruba 0,9 až 1,5, nejvýhodněji zhruba 1,0 až 1,2 ekvivalentu trimethylsilyl jodidu.
Sloučeninu vzorce IVa lze připravit reakcí 7-aminocefalosporanové kyseliny (7-ACA), tj. sloučeniny vzorce V
O (V) s hexamethyldisilazanem v přítomnosti cca 0,01 až 0,1 ekvivalentu trimethylsilyljodidu na každý ekvivalent 7-aminocefalosporanové kyseliny, v 1,1,2-trlchlortrifluorethainu nebo methylenchloridu, při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. S výhodou se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem. Hexamethyldisilazan je možno používat v množství zhruba od 0,95 do 1,4 ekvivalentu na každý ekvivalent 7-aminocefalosporanové kyseliny, s výhodou zhruba od 1,0 do 1,3 ekvivalentu, ,a nejvýhodněji pak v· množství 1,2 ekvivalentu na každý ekvivalent 7-aminocefalosporanové kyseliny.
Při provádění shora popsaného sledu reakcí bylo zjištěno, že spíše než přes odpovídající 3-chlormethylderivát nebo 3-brommethylderivát je třeba postupovat přes 3-jodmethylderivát vzorce lila. S překvapením bylo zjištěno, že totiž reakcí sloučeniny vzorce IVa s trimethylsilylchloridem nebo trimethylsilylbromidem vzniká menší množství očekávaného 3-chlormethyl- nebo
3-brommethylanalogu sloučeniny vzorce lila, například i po desetidenním zahřívání к varu pod zpětným chladičem maximálně asi 5 až 15 %.
Sloučeniny obecných vzorců Víla a Vlíb lze rovněž připravit reakcí sloučeniny vzorce Illb
stejným postupem, jaký byl popsán výše pro přípravu těchto látek ze sloučeniny vzorce lila. Sloučenina vzorce Illb je však značně nerozpustná v 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu, takže reakci je třeba provádět v methylenchloridu, který je v tomto případě nevýhodný. Z tohoto důvodu tedy sestávají sloučeniny vzorce Vlíb, v němž —+ Nu představuje N-methylpyrrolidiniový zbytek, připravený ze sloučeniny vzorce Illb, převážně z nežádoucího A2-isomeru.
Sloučeninu vzorce Illb je možno připravit v methylenchloridu ze sloučeniny vzorce IVb
O (CH^SLOCHNO
n
CHZOCCW5
<ch3)j < IV b~>
262В74 stejným postupem, jaký je popsán výše pro přípravu sloučeniny vzorce lila ze sloučeniny vzorce IVa.
Sloučeninu vzorce IVb je možno získat uváděním plynného' oxidu uhličitého do roztoku sloučeniny vzorce IVa v methylenchloridu nebo 1,1,2-trichlortrifluorethanu v přítomnosti malého množství (například 0,1 ekvivalentu) pyridin-hydrochloridu.
Sloučeniny obecných vzorců Vila a Vllb lze snadno převést na širokou paletu antibiotik, a to acylací příslušnou kyselinou vy tvářející postranní řetězec. Tak například sloučenina obecného vzorce Vllb, v němž —+Nu představuje N-methylpyrrolidiniový zbytek а X znamená chlorovodík nebo jodovodík (sloučenina obecného vzorce I) se převede na 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-«-(Z)-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát vzorce VIII N-acylací aktivovaným esterem, jímž je l-benzotriazolyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl j -2-methoxyiminoacetát, postupem podle následujícího reakčního schématu:
coo~ ω
C-CONH
(Vlil)
Tato reakce se snadno uskuteční v přítomnosti N.N-dimethylanilinu v dimethylformamidu při teplotě místnosti a při reakční době pohybující se od 10 do 20 hodin, nebo tak, že se sloučenina vzorce I rozpustí ve vodě a dimethylformamidu, к roztoku se přidá za chlazení ledem hydrogenuhličltan sodný a směs se nechá reagovat při teplotě místnosti po dobu zhruba od 30 minut do 5 hodin, nebo tak. že se sloučenina vzorce I rozpustí ve vodě, roztok se ochladí na 5 až 15 °C, přikapáním hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 5,5 až 6, přidá se tetrahydrofuran, hydroxidem sodným se hodnota pH upraví na 6,7 až 6,9, přidá se aktivovaný ester a reakce se nechá probíhat 1 až 5 hodin při teplotě místnosti. Používaný aktivovaný ester je známý a je popsán například v Japan Kokai 54-95593 (28 07 79) ÍHoechst) a ve zveřejněné německé přihlášce vynálezu č. 2 758 000.3 (24 12 77). Použití sloučenin vzorce VIII je popsáno v americkém patentovém spisu 4 406 899 (Aburaa spol.).
I ostatní sloučeniny vzorců Vila a Vllb je možno acvlovat analogickým způsobem za vzniku velkého množství širokospektrých cefalosporinů.
Vynález ilustrují následující příklady pro vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tvary signálů v NMR spektrech se označují následujícími běžnými zkratkami:
s = singlet t = triplet m = multiplet š = široký signál d = dublet q = kvartet dd = dvojitý dublet
Příklad 1 (6 R ,7 R) -trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylát
Metoda A ·
V sušárně vysušená baňka opatřená Friedrichovým chladičem se v proudu suchého dusíku ochladí na teplotu místnosti a předloží se do; ní 50,0 g (184 mmoly) 7-aminocefalosporainové kyseliny o čistotě 97,2 % a 400 ml 1,1,2-trichlortrifluorethanu vysušeného· nad molekulárním sítem. К vzniklé suspenzi se za intenzivního míchání a za nepři19 stupu vlhkosti přidá 46,5 ml (222 mmoly;
1,2-ekvivalentu) 98% 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 0,80 ml (5,6 mmolu; 0,03 ekvivalentu) jodtrimethylsilanu. Suspenze se 16 až 18 hodin silně zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti. XH-NMR spektrum vzorku mírně zakalené reakční směsi svědčí o vyšší než 95% konversl na žádaný produkt.
NMR (perdeuterodichlormethan, 360 MHz, hodnoty δ):
0,23 [s, 9H, N—Si(CH3)3],
0,38 [s, 9H, —COOSi(CH3)3],
1,51 (d, 1H, J = 13,6 Hz, NH—),
2,09 (s, 3H, —СОСНз),
3,41 (d, 1H, J = 18,3 Hz, — SCH2—),
3,61 (d, 1H, J = 18,3 Hz, —SCH2),
4,80 {dd, 1H, J = 4,5, 13,6 Hz, —COCH[NHSi(CH3)3]|,
4,83 (d, 1H, J = 13,2 Hz, —CH2OCOCH3),
4,91 |d, 1H, J = 4,5 Hz, —COCH[NHSi(CH3)3CH—]j,
5,11 (d, 1H, J = 13,2 Hz, —CH2OCOCH3).
Metoda В
V sušárně vysušená baňka opatřená Friedrichovým chladičem se v proudu suchého dusíku ochladí na teplotu místnosti a předloží se do ní 10,0 g (36,7 mmolu) 7-aminocefalosporanové kyseliny o čistotě 97,2 % a 80 ml suchého 1,1,2-trichlortrifluorethanu vysušeného nad molekulárním sítem. К vzniklé suspenzi se přidá 9,3 ml (44,1 mmolu; 1,2 ekvivalentu) 98% 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 44 ml (1,1 mmolu; 0,03 ekvivalentu) 0.025M roztoku jodovodíku v 1,1,2-trichlořtrifluorethanu (připraveného uváděním jodovodíku do suchého 1,1,2-trichlortrifluorethanu a titrací výsledného nasyceného roztoku na fenolftalein). Reakční suspenze se za intenzivního míchání a za vyloučení přístupu vlhkosti energicky vaří pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti. XH-NMR spektrum měřené v perdeuterodichlormethanu při 360 MHz svědčí o vyšší než 95% konversi na žádaný produkt.
Metoda C
V sušárně vysušená baňka opatřená Friedrichovým chladičem se v proudu suchého dusíku ochladí na teplotu místnosti a předloží se do ní 10,0 g (36,7 mmolu) 7-aminocefalosporanové kyseliny o čistotě 97,2 % a 80 ml dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem. К vzniklé suspenzi se za energického míchání a za vyloučení přístupu vlhkosti přidá 9,3 ml (44,1 mmolu; 1,2 ekvivalentu) 98% 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 0,16 ml (1,1 mmolu; 0,03 ekvivalentu) trlmethylsilyljodidu. Reakční suspenze se 5 hodin energicky vaří pod zpětným chladičem, načež se mírně zakalená reakční směs ochladí na teplotu místnosti. XH-NMR spektrum měřené v perdeuterodichlormethanu při 360 MHz svědčí o vyšší než 95% konversi na žádaný produkt.
✓
Příklad 2 (6R,7R)-trimethylsilyl-7-{ (/trimethylsilyl/oxy) karbony! ] amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylát
Metoda A '
К reakční směsi obsahující (6R,7R)-trimethylsilyl-7-(trimethylsilyl)amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylát v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (připravené postupem podle metody A příkladu 1 z 10,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá 410 mg (3,5 mmolu; 0,10 ekvivalentu) čerstvě připraveného pyridin-hydrochloridu. Do reakční směsi se pak za intenzivního míchání po dobu 24 hodin uvádí kapilárou mírný proud suchého plynného oxidu uhličitého.
Výsledná suspenze se zfiltruje za přetlaku dusíku, pevný materiál se promyje dvakrát vždy 25 ml čerstvého suchého· 1,1,2-trichlortrifluorethanu a částečně se vysuší 15-minutovým odsáváním v přetlaku dusíku. Po dalším pětihodinovém sušení při teplotě místnosti ve vakuu 6,7 Pa se získá
13,30 g (85 %) nažloutlého krystalického (6R,7R)-trimethylsilyl-7-[ (/trimerhylsllyl/oxy) karbonyl ] amino-3-acetoxymethy lcef-3-em-4-karboxylátu citlivého na vlhkost.
IČ í dichlormethan):
1790, 1743, 1709, 1 511, 1 250 a 1232 cm-1.
NMR (perdeuterodichlormethan, 360 MHz, hodnoty δ):
0,31 [s, 9H, — NHCOOSi(CH3)3],
0,36 [s, 9H, — COOSi(CH3)3j,:
2,08 (s, 3H, —COCH3),
3,44 (d, 1H, J = 18,6 Hz, — SCH2),
3.63 (d, 1H, J = 18,6 Hz, — SCH-2),
4,85 (d, 1H, J = 13,4 Hz, —CH2OCOCH3), 5,02 [d, 1H, J = 5,1 Hz, —CHCH(— N)SCH->],
5,11 (d, 1H, J = 13,4 Hz, — CH>OC03),
5,54 [d, 1H, J = 9,7 Hz, —CONHCH(CO—)CH—],
5.63 fdd, 1H, J = 5,1, 9,7 Hz, —CONHCH(CO—)CH—].
Metoda В
Do reakční směsi obsahující (6R,7R)-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl )ámino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylát v suchém dichlormethanu (připravené postupem podle metody C příkladu 1 z 5,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se za intenzivního míchání při teplotě místnosti po dobu 12 hodin mírným proudem uvádí suchý plyn21 ný oxid uhličitý. Ή-NMR spektrum vzorku výsledného roztoku svědčí o vyšší než 95% konversi na žádaný (6R,7R)-trimethylsilyl-7- [ (/trimethylsilyl/ oxy) karbonyl ] amlno-3-acetoxymethylcef-3-em-4-kar boxy lát.
Příklad 3 (6R,7R) -trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylát
Metoda A
К reakční směsi obsahující (6R,7R]-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-karboxylát v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (připravené postupem podle metody A příkladu 1 z 50,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se v atmosféře suchého· dusíku při teplotě místnosti pomalu přidá celkem 30 ml (210 mmolů; 1,15 ekvivalentu) trimethylsilyljodidu. Průběh reakce se sleduje Ή-NMR spektroskopií (v acetátové oblasti).
Po jedné hodině se reakční suspenze zfiltruje pod přetlakem dusíku a pevný materiál se jednou promyje 100 ml čerstvého l,l,2-trichlortrii'luorethanu. Vzorek filtrátu má následující Ή-NMR spektrum, které svědčí o· tom, že in šitu vznikl (6R,7R)-trimethylsilyl-7 - (trimethylsily lamino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylát.
NMR (perdeuterodichlormethan, 360 MHz. hodnoty 5):
0,16 [s, 9H, NHSi(CH3)3],
0,40 [s, 9H, — COOSi(CH3)3],
1,51 (d, 1H, J = 13,4 Hz, NH),
3,54 (d, 1H, J = 17,9 Hz, —SCH2—),
3,80 (d, 1H, J = 17,9 Hz, —SCH2—),
4,37 (d, 1H, J = 9,2 Hz, —CH2I),
4,49 (d, 1H, J ·= 9,2 Hz, —CH2I),
4,75 (dd, 1H, J = 4,6, 13,4 Hz, —COCH[NHSi(CH·, )·,]),
4,89 {d, 1H, J = 4,6 Hz, —COCH[NHS1(CH3)3]CH—|.
Metoda В
К míchanému roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylátu v dichlormethanu [připraven postupem podle metody C příkladu 1, přičemž se jedná o 20 ml reakční směsi (pro tuto reakci bylo použito 11,7 mmolů výchozího materiálu)] se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti pomalu přidá 1,66 ml (11,7 mmolů; 1,0 ekvivalent) jodtrimethylsilanu. Po dalším jednohodinovém míchání svědčí Ή-NMR spektrum (acetátová oblast) vzorku reakční směsi o vyšší než 95% konversi na žádaný (6R,7RJ-trimethylsilyl-7-( trimethylsilyl )amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylát.
Příklad 4 (6R,7R )-trimethylsilyl-7- [ (/trimethylsilyl/oxy) karbonyl ] amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylát
К míchanému roztoku (6R.7R)-trimethylsilyl-7 - [ (/trimethylsilyl/ oxy) karbonyl ] amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylátu v dichlormethanu (připraven postupem podle metody В příkladu 2 z 5,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny se při teplotě místnosti v· atmosféře suchého dusíku pomalu přidá 3,0 ml (21,1 mmolů; 1,15 ekvivalentu) trimethylsilyljodidu. Průběh reakce se sleduje Ή-NMR spektroskopií (acetátová oblast). Celkem po 65 minutách svědčí Ή-NMR spektrum vzorku tmavého reakčního roztoku o vyšší než 95% konversi na žádaný (6R,7R)-trimethylsilyl-7-[ (/trimethylsilyl/oxy Jkarbonyl ] amino-3-jodmethylcef-3em-4-karboxylát.
NMR perdeuterodichlormethan, hodnoty δ ]:
0,27 [šs, 9H, —NHCOOSi(CH3)3, překrytý CH3COOSi(CH3]t],
0,37 [s, 9H, —COOSi(CH3)3],
3,57 (d, 1H, J = 18,1 Hz, —SCH2),
3,80 (d, 1H, J = 18,1 Hz, —SCH21),
4,34 (d, 1H, J = 9,2 Hz, — CH2I),
4,51 (d, 1H, J = 9,2 Hz, — CH,.I), 5,00 [d, 1H, J = 4,6 Hz, —COOH(N)CH(N)SCH2], zbývající část spektra je znehodnocena signály protonů dichlormethanu.
Příklad 6 (6R,7R) -7-amino-3- (1-methyl-l-pyrrolidinio) m.ethylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrochlorid
Metoda A
К roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7-(trimethylsilyl ]amino-3-jodmethylcef-3 em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (připraveného postupem podle metody A příkladu 3 z 50,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se při teplotě 0 až 5 CC v atmosféře suchého dusíku přikape takovou rychlostí, aby bylo možno udržet teplotu reakční směsi pod 10 °C, 19,0 ml (183 mmoly; 1,0 ekvivalent) 97% N-methylpyrrolidinu vysušeného nad molekulárním sítem. Po skončeném přidávání se výsledná suspenze 15 minut intenzívně míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se к ní к usnadnění míchání přidá dalších 100 ml suchého 1,1,2-trichlortrifluorethanu, načež se takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod 10 °C, přikape 25 ml (615 mmolů; 3,35 ekvivalentu) methanolu. Suspenze se pak ještě dalších 15 minut energicky míchá při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se zfiltruje a zachycený pevný materiál se jednou promyje 100 ml čerstvého 1,1,2-trichlortrifluorethanu. Produkt se nejprve částečně vysuší 15-minutovým odsáváním, načež se 16 hodin suší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 71,3 g (více než 100 %) surového produktu.
К shora připravenému materiálu se přidá 200 ml vody, hodnoty pH suspenze (2,40) se přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové sníží na 0,50, přidá se 10,0 g aktivního uhlí a výsledná suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Aktivní uhlí se odfiltruje přes vrstvičku 10,0 g křemeliny, která se pak jednou promyje 25 ml čerstvě deionisované vody. Z vodného roztoku se produkt vysráží přikapáním 5 objemových dílů acetonu. Vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a při této teplotě se udržuje 30 minut, načež se zfiltruje ve vakuu. Filtrační koláč se postupně promyje 50 ml studené (0 až 5 °C) směsi acetonu a vody (5 : 1) a dvakrát vždy 50 ml acetonu, částečně se vysuší 15-minutovým odsáváním a pak se dosuší ve vakuu. Získá se
23,3 g (39 %) sněhově bílého krystalického (6R.7R) -7-amino-3- (1-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrochloridu.
Podle kapalinové chromatografíe s vysokou rozlišovací schopností činí čistota produktu 96,3 %.
NMR (deuteriumoxid, 360 MHz, hodnoty á): 2,14—2,32 [nejasný tvar signálu, 4H, , —N(CH3)CH2CH2—),
3,00 (s, 3H, NCH3),
3,46—3,67 [m, 5H, — N('CH3)CH2CH2,
SCH2),
3,96 (d, 1H, J = 16,9 Hz, —SCH2), 4,09 (d, 1H, I = 13,9 Hz, =CCH2N—), 4,73 (d, 1H, J = 13,9 Hz, =CCH2M—), 5,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz, —COCHCHS), 5,41 (d, 1H, J = 5,1, —COCHCHS—).
Metoda В
К suspenzi (6R,7R)-trimethylsilyl-7-(trimethylsilyl) amino-3- (l-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-4-karboxylát-jodidu v
1,1,2-trichlortrifluorethanu (připravené postupem podle metody A z 20,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny), ochlazené na 0 až 5 qC, se v atmosféře suchého dusíku během 5 minut přikape za udržování teploty pod 9 °C 10 ml (246 mmolů; 3,35 ekvivalentu) methanolu. Po skončeném přidávání se suspenze 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se к ní během 10 minut přikape 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové připravené přidáním 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1 756 ml deionizované vody). Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní, reakční směs se 15 minut míchá, pak se fáze oddělí, objem vodné fáze se upraví na 100 ml a vod ná vrstva se při teplotě místnosti 30 minut míchá s 4,0 g (20 % hmotnosti výchozí 7-aminosporanové kyseliny) aktivního uhlí. Výsledná suspenze se zfiltruje přes vrstvu 4,0 g křemeliny, která se pak jednou promyje 10 ml deionizované vody. Objem vodného filtrátu se upraví na 100 ml.
Krystallzační metoda 1:
К 50 ml shora připravené zahuštěné vrstvy se к vysrážení produktu přikape 250 ml (5 objemů) acetonu. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá za chlazení vodou s ledem, pak se odsaje, zbytek na filtru se postupně promyje dvakrát vždy 40 ml směsi acetonu a vody (5 : 1) a jednou 40ml acetonu (promývací roztoky mají teplotu 0 až 5 °C), částečně se vysuší 15-minutovým odsáváním a pak se dosuší ve vakuu při teplotě místnosti (15 hodin).
Získá se 4,48 g (37 °/o, vztaženo na 50% teoretický výtěžek z 20,0 g výchozí 7-aminocefalosporanové kyseliny) bezbarvého krystalického (6R,7R)-7-amino-3-(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-47karboxylát -monohydrochloridu.
Krystallzační metoda 2:
К 50 ml shora připravené zahuštěné vodné vrstvy se к vysrážení produktu přikape 150 ml (3 objemy) isopropylalkoholu. Výsledná suspenze se za chlazení vodou s ledem 1 hodinu míchá, pak se odsaje, zbytek na filtru se postupně promyje dvakrát vždy 40 ml směsi isopropylalkoholu a vody (9 : 1) a jednou 40 ml acetonu (promývací roztoky mají teplotu 0 až 5°C), částečně se vysuší 15-minutovým odsáváním a pak se dosuší ve vakuu při teplotě místnosti (15 hodin). Získá se 5,46 g (45 %, vztaženo na 50% teoretický výtěžek z 20,0 g výchozí 7-aminocefalosporanové kyseliny) špinavě bílého krystalického (6R,7R)-7-amino-3- (1-methyl-l-pyrrolidinlo )methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrochloridu.
Metoda C
К roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7-(trimethylsilyl)amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v dichlormethanu (připravenému podle metody В příkladu 3) se při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře suchého dusíku takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 10 °C přikape 1,21 ml (11,7 mmolu; 1,0 ekvivalent) 97% N-methylpyrrolidinu vysušeného nad molekulárním sítem. Po skončeném přidávání se suspenze 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pák se к ní při teplotě pod 10 aC přikape 0,95 ml (23,5 mmolu; 2,0 ekvivalenty) methanolu a v míchání pří teplotě 0 až 5 °C se pokračuje ještě 15 minut. Pevný materiál se odsaje, promyje se jednou 50 ml methanolu a jednou 50 ml dichlormethanu a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Získá se 2,65 g (76 %) surového (6R,7R)-7-amino-3-(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-4-karboxylátu (jako hydrojodid) ve formě slabě červeně žluté pevné látky. (H-NMR spektrum tohoto· materiálu (360 MHz) .svědčí o tom, že produktem je směs Δ2- a AMsomerů v poměru 65 : 35.
Metoda ID
К roztoku (6R,7R)-trimethylsily 1-7-( (/trimethylsilyl/oxy)karbonyl]amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v dichlormethanu (připraven podle příkladu 4 z 10,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny), ochlazenému na 0 až 5 °C, se v atmosféře suchého dusíku takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 10 °C, přikape 3,7 ml (35,7 mmolu; 1,0 ekvivalent) suchého 97% N-methylpyrrolidinu (vysušen nad molekulárním sítem). Po skončení přidávání se tmavě zbarvený roztok ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к němu přikape 2,9 ml (71,4 mmolu; 2,0 ekvivalenty) methanolu (dochází к vývoji oxidu uhličitého) a výsledná suspenze se 5 minut míchá. Po přidání 50 ml čerstvého dichlormethanu se reakční směs odsaje, filtrační koláč se promyje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, částečně se vysuší 20-minutovým odsáváním а pak se dosuší ve vakuu při teplotě místnosti 17 hodin). Získá se 12,61 g (83 %; jako hydrojodid) (6R,7R)-trimethylsilyl-7-aminp 3- (1-methy 1-1-pyr-rolidinio) methylcef-3-em-4-karboxylátu ve formě směsi A2- a AMsomerů v poměru 6 : : 1 (podle poměru plech v chromatogramu při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností).
Příklad 6 (6R,7R)-7-amino-3-[ (1 H-l -methyltetrazol-5-yl)thto]inethylcef-3-em-4-karboxylová kyselina
Metoda A
К míchanému roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) aimno-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifuorethanu (příprava postupem podle metody A příkladu 3 z 2,50 g 7-aminocefalosporanové kyseliny), ochlazenému na 0 až 5 °C, se v atmosféře suchého dusíku přikape během 10 minut roztok 1,07 g (9,2 mmolu; 1,0 ekvivalent) lH,-l-methyl-5-merkaptotetrazolu a 0,74 ml (9,2 mmolu; 1,0 ekvivalent) suchého pyridinu (vysušen nad hydroxidem draselným) ve 20 ml dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem. Výsledná směs se po· skončeném přidávání ještě 30 minut míchá při teplo tě 0 až 5 °C, pak se к ní během 10 minut přikape 1,5 ml (37 mmolů; 4,0 ekvivalen ty) methanolu a v míchání při teplotě 0 až 5 °C se pokračuje ještě 10 minut. Pevný materiál se odsaje, promyje se dvakrát vždy 10 ml čerstvého 1,1,2-trichlortrifluorethanu a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 3,4 g (více než 100 proč.) surového produktu.
Tento materiál se suspenduje v 10 ml vody, suspenze se ochladí na 0 až 5 CC a její pH se přikapáním 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 0,50. К vzniklému kalnému roztoku se přidá 0,50 g aktivního uhlí, suspenze se 15 minut míchá, načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Tato vrstva se promyje jednou 5 ml vody, filtrát se ochladí na 0 až 5 °C a jeho pH se přikapáním 6N roztoku hydroxidu sodného zvýší na hodnotu 4,0. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se vyloučený pevný matetriál odsaje, promyje se dvakrát vždy 5 ml vody o teplotě 0 až 5 °C a vysuší se ve vakuu do· konstantní hmotnosti. Získá se 1,3 g 43 %) 7-amino-3- [ (1H-1 -methyltetrazol-5-yl) thio I methylcef-3-em-4 karboxylové kyseliny.
fH-NMR spektrum měřené při 360 MHz a chromatoRram získaný při kapalinové chromato-grafii s vysokou rozlišovací schopností odpovídají spektru a chromatogramu autentického vzorku připraveného nezávislým způsobem.
Metoda В
К míchanému roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- [ (/trimethylsily!/oxy) karbonyl ] amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v dichlormethanu (připraven postupem podle příkladu 4 z 5,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se při teplotě 0 až 5 QC v atmosféře suchého dusíku přikape během 5 minut suspenze 2,13 g (18,4 mmolu; 1,0 ekvivalent ) lH-l-methyl-5-merkaptotetrazolu a 1,49 ml (18,4 mmolu; 1,0 ekvivalent) pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným ve 20 ml dichlormethanu. Po skončeném přidávání se směs ještě 90 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к ní během 2 minut přikape 2,50 ml (61,5 mmolu; 3,35 ekvivalentu) methanolu, což je spojeno s vývojem oxidu uhličitého. Výsledná suspenze se 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se odsaje. Pevný materiál se promyje dvakrát vždy 20 ml čerstvého dichlormethanu a 23 hodiny se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 8,58 g (více než 100 %) surového· produktu.
Tento materiál se suspenduje ve 40 ml deionisované vody a pH roztoku se přidáním 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové sníží ua hodnotu 0,50. Po přidání 0,86 g (10 % hmotnosti surového materiálu) aktivního uhlí se vzniklá suspenze 15 minut míchá při teplotě místnosti. Uhlí se pak odfiltruje přes vrstvu 2.0 g křemeliny, která se promyje jednou 5 ml vody. Filtrát se
VJ
262074 ochladí na 0 až 5 °C a jeho pH se prikapáním 6N roztoku hydroxidu sodného zvýší na hodnotu 4,0. Vzniklá suspenze se 90 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se vyloučený pevný materiál odfiltruje, jednou se promyje 10 ml vody o teplotě 0 až 5 °C a 66 hodin se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Izoluje se celkem 3,81 g (63 %) (6R,7R)-7-amino-3-[(lH-l-methyltetrazol-5-yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky. fH-NMR spektrum, IC spektrum a chromatogram získaný při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností odpovídají spektrům a chromatogramu autentického materiálu připraveného nezávislým způsobem.
Příklad 7 (6R,7R ] -7-amino-3- [ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio ] methylcef-3-em-4-karboxylová kyselina
Metoda A
К suspenzi 1,22 g (9,2 mmolů; 1,0 ekvivalent ) 2-merkapto-5-methyl-1.3,4-thiadiazolu a 0,74 ml (9,2 mmolů; 1,0 ekvivalent) pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným ve 20 ml dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem se při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře suchého dusíku přidá za intenzivního míchání během 10 minut roztok (6R,7R)-trlmethylsilyl-7- (trimethylsily 1) amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (připraven postupem podle metody A příkladu 3 z 2,50 g 7-aminocefalosporanové kyseliny).
Po skončeném přidávání se směs 90 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к ní přikape 1,5 ml (37,0 mmolů; 4,0 ekvivalenty) methanolu a výsledná suspenze se ještě 10 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C. Pevný materiál se odsaje, promyje se dvakrát vždy 10 ml čerstvého 1,1,2-trichlortrifluorethanu a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 4,0 g (více než 100 %) surového produktu.
Tento materiál se suspenduje v 10 ml vody, suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a její pH se přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 0,30. К výslednému kalnému roztoku se přidá 0,40 g (10 % hmotnosti surového produktu) aktivního uhlí a suspenze se 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C.Aktivní uhlí se odfiltruje a pH čirého žlutého filtrátu se při teplotě 0 až 5 °C přikapáním 6N roztoku hydroxidu sodného zvýší na hodnotu 3,0. Vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se vyloučený pevný materiál odsaje, promyje se dvakrát vždy 5 ml vody o teplotě 0 až 5 stupňů Celsia a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 1,6 g (50 %) (6R,7R) -7-amino-3- [ (5-methyl-l,3,4-thíadiazol-2-yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny.
'H-NMR spektrum měřené při 360 MHz a chromatogram tohoto materiálu získaný při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností odpovídají spektru a chromatogramu autentického vzorku připraveného nezávislým způsobem.
Metoda В
К míchanému roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- [ (/trimethylsilyl/oxyjkarbonyljamino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v dichlormethanu (připraven postupem podle příkladu 4 z 5,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se při teplotě Q až 5 °C v atmosféře suchého dusíku během 5 minut přidá suspenze 2,43 g (18,4 mmolů; 1,0 ekvivalent ) 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu a 1,49 ml (18,4 mmolů; 1,0 ekvivalent) pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným ve 20 ml dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem. Směs se ještě 3,5 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia, pak se к ní přidá 2,5 ml (61,5 mmolů; 3,35 ekvivalentu) methanolu (dochází к vývoji oxidu uhličitého) a v míchání při teplotě 0 až 5 °C se pokračuje ještě 15 minut. Pevný materiál se odsaje, promyje se dvakrát vždy 20 ml čerstvého dichlormethanu a 19 hodin se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 9,30 g více než 100 °/o) surového produktu.
Tento surový materiál se zpracuje postupem popsaným pro zpracování surového materiálu u metody В příkladu 6, čímž se získá 3,81 g (60 %) (6R,7R)-7-amino-3-[ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny.
^I-NMR spektrum měřené při 360 MHz, IČ spektrum a chromatogram získaný při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností (čistota 80,8 °/o v porovnání se standardem) odpovídají spektrům a chromatogramu autentického vzorku tohoto materiálu, připraveného nezávislým způsobem.
Příklad 8 (6R,7R j -7-amino-3- [ (lH-l,2,3-triazol-4-y 1) thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny
Metoda A
Tento materiál se připraví postupem popsaným u metody A příkladu 7 s tím, že se (a) namísto 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu použije 1,13 g (9,2 mmolů; 1,0 ekvivalent) monosodné soli ΙΗ-4-merkapto-l,2,3-triazolu a že se (b) suspenze triazoilu a pyridinu v dichlormethanu přidává к roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7-(trimethylsilyl)amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu.
Získá se 3,5 g (více než 100 %) surového produktu, který po vyčištění postupem popsaným u metody A příkladu 6 poskytne 1,4 g (49 %) (6R,7R)-7-ammo-3-[ (1H-1,2,3-triazol-4-yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny. LH-NMR spektrum měřené při 360 MHz a chromatogram získaný při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností odpovídají spektru a chromatogramů autentického vzorku tohoto materiálu, připraveného· nezávislým způsobem.
Metoda В
Tento materiál se připraví postupem popsaným u metody В příkladu 6 s tím, že se namísto ΙΗ-5-merkapto-l-methyltetrazolu použije 2,26 g (18,4 mmolů; 1,0 ekvivalent) monosodné soli lH-4-merkapto-l,2,3-triazolu. Získá se 8,40 g (více než 100 °/o) surového produktu, který po vyčištění postupem popsaným u metody В příkladu 6 poskytne 3,25 g (56 °/o) (6R,7R)-7-amino-3- [ (lH-l,2,3-triazol-4-yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny.
lH-NMR spektrum měřené při 360 MHz, IC spektrum a chromatogram získaný při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností odpovídající spektrům a chromatogramů autentického vzorku tohoto materiálu připraveného nezávislým způsobem.
Příklad 9 (6R,7R )-7-amino-3-[ (ΙΗ-1-karboxymethyltetrazol-5~yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylová kyselina
Metoda A
Tento materiál se připraví postupem popsaným u metody A příkladu 7 s tím, že se namísto 2-merkapto-5-methyl 1,3,4-thiadiazolu použije 1,47 g (9,2 inmolu; 1,0 ekvivalent ) lH-l-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu. Získá se 4,6 g (více než 100 proč.) surového produktu, z něhož se vzorek o hmotnosti 3,25 g vyčistí postupem popsaným u metody A příkladu 7. Získá se 0,90 g (37 %) (6R,7R)-7-amino-3-[(lH-b
-karboxymethyltetrazol-5-yl)thio]methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny.
1H-NMR spektrum měřené při 360 MHz a chromatogram získaný při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností odpovídají spektru a chromatogramů autentického vzorku tohoto materiálu, připraveného nezávislým způsobem.
Metoda В
Tento materiál se připraví postupem popsaným u metody В příkadu 6 s tím, že se (a) namísto lH-l-methyl-5-merkaptotetrazolu použije 2,94 g (18,4 mmoilu; 1,0 ekvivalent ) lH-l-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu, a že se (b) reakční směs před přidáním 2,5 ml (61,5 mmolů; 3,35 ekvivalentu) methanolu
4,5 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C.
Získá se 11,03 g (více než 100 %) surového produktu, který po vyčištění postupem popsaným u metody В příkladu 6 poskytne 3,69 g (54 °/o) (6R,7R)-7-amino-3-[ (1H-1-karboxymethyltetrazol-5-yl) thio ] methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny.
XH-NMR spektrum měřené při 360 MHz, IC spektrum a chromatogram získaný při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností (čistota 79,6 °/o; referenční standard není к dispozici) odpovídající spektrům a chromatogramů autentického vzorku tohoto materiálu připraveného nezávislým způsobem.
Příklad 10
Dihydrochlorid (6R,7R) -7-amino<-3- (pyridinio)methylcef-3 em-4-karboxylové kyseliny
Metoda A
К míchanému roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (připraven postupem podle metody A příkladu 3 z 2,50 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia v atmosféře suchého dusíku přikape během 10 minut roztok 1,6 ml (20,0 mmotu; 2,2 ekvivalentu) pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným v 5 ml
1,1,2-trichlortrifluoretha.mi vysušeného nad molekulárním sítem. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 15 minut, pak se к ní přikape 1,5 ml (37,0 mmolů; 4,0 ekvivalenty) methanolu a vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C. Pevný materiál se odsaje, promyje se čerstvým 1,1,2-trichlortrifluiorethanem a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 3,0 g surového produktu.
Přítomnost žádaného (6R,7R)-7-amino-3- (pyridinio) methylcef-3-em-4-karboxylátu (ve formě hydrojodidu) v tomto surovém materiálu byla potvrzena srovnáním *Η-NMR spektra (360 MHz) a chromatogramů získaného při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností (čistota 34 proč.) se spektrem a chromatogramem autentického vzorku tohoto materiálu připraveného nezávislým způsobem (viz rovněž G. C. D. Smith, evropský patentový spis 7Q706, 26 0183, str. 21).
262В74
Metoda В
К míchanému roztoku (6R,7R)-trimethylsily 1-7- [ (/trimethlysily 1/oxy) karbonyl ] amino-3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylátu v dlchlormethanu (připraven postupem podle příkladu 4 z 5,0 g 7-aminocefalosporanové kyseliny) se při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře suchého dusíku přikape během 5 minut roztok 3,0 ml (37,0 mmolu; 2,0 ekvivalenty) pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným ve 20 ml dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem. Výsledný roztok se ještě 90 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к němu během 5 minut takovou rychlostí, aby se teplota u, držela pod 10 °C, přikape 2,5 ml (61,5 nimoIn; 3,35 ekvivalentu) methanolu, což je provázeno vývojem oxidu uhličitého. Směs se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia, pak se pevný materiál odsaje, promyje se dvakrát vždy 20 ml čerstvého dichlormethanu, částečně se vysuší 15-minutovým odsáváním a pak se dosuší ve vakuu při teplotě místnosti (17 hodin). Získá se 7,41 g (96 %, jako hydrojodid) surového produktu.
Tento materiál se rozmíchá ve 25 ml deionisované vody a pH se přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 0,50. Přidá se 0,72 g aktivního uhlí, suspenze se 25 minut míchá při teplotě místnosti, načež se uhlí odfiltruje přes vrstvu 1,0 g křemeliny, která se jednou promyje 5 ml vody. К čirému filtrátu se za chlazení na 0 až 5 °C přikape 120 ml (4 objemy) isopropylalkoholu. Po přikapání dalších 180 ml Isopropylalkoholu (celkem 10 objemů) se vzniklá suspenze 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se pevný materiál odsaje, promyje se dvakrát vždy 20 ml isopropylalkoholu a jednou 20 mililitry acetonu a částečně se vysuší 15-minutovým odsáváním. Po dalším 16-hodinovém sušení při teplotě místnosti ve vakuu se získá 3,00 g (45%) (6R,7R)-7-amino-3-(pyridinio)inethylcef-3-em-4-karhoxylát-dihydrochloridu.
1H-NMR spektrum (360 MHz) a chromá togram získaný při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností (čistota 88 %) odpovídá spektru a chromatogramu autentického vzorku tohoto materiálu připraveného nezávislým způsobem (viz rovněž G. C. D. Smith, evropský patentový spis č. 70 706, 26 0183, str. 21).
Příklad 11
Reakční schéma přípravy hydrochloridu nebo hydrojodidu (6R,7R)-7-amino-3-(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-4-karboxylátu v jedné reakční nádobě, tj. bez izolace meziproduktů.
V následující části je uveden přehled zkušeností a pozorování získaných při několikanásobném opakování reakcí za . použití stejných množství reakčních složek reakčních teplot apod.
POSTUP
1. Do 350 ml 1,1,2-trichlortrifluorethanu se v dusíkové atmosféře vnese 50,0 g (0,184 molu) 7-aminocefalosporanové kyseliny (poznámka 1).
2. К shora připravené suspenzi se v jediné dávce přidá za míchání 46,5 ml (0,22 molu; 1,2 ekvivalentu) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu.
3. К směsi se za použití injekční stříkačky v jediné dávce přidá 0,78 ml (6,0 mmolů; 0,03 ekvivalentu) trimethylsilyljodldu (poznámka 2).
4. Reakční směs se 7 až 10 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem (poznámky 3 a 4), přičemž průběh reakce se sleduje NMR spektroskopií (poznámka 5).
5. Silylační směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 150 ml 1,1,2-trichlortrifluorethanu a v dusíkové atmosféře se ochladí na 5 C‘C.
6. Během 10 minut se za intenzivního míchání přidá 26,83 ml (0,26 molu; 1,4 ekvivalentu) N-methylpyrrolidinu za udržování reakční teploty pod 10 °C (poznámka
6).
7. К směsi z reakčního stupně 6 se při teplotě 5 °C a za energického míchání pomalu přidá během 10 až 15 minut pomocí injekční stříkačky 47,1 ml (0,33 molu; 1,8 ekvivalentu) trimethylsilyljoůidu. Během přidávání trimethylsilyljodidu dochází к mírné exotermní reakci. Reakční suspenze se v. atmosféře suchého dusíku 30 minut míchá při teplotě 5 °C.
8. Výsledná suspenze se opatrně zahřeje na 35 až 36 °C a při této teplotě se 45 až 55 hodin míchá. Průběh substituční reakce se sleduje kapalinovou chromatografií a vysokou rozlišovací schopností (poznámka 7).
9. Jak objem reakční směsi, tak rychlost míchání se pravidelně kontrolují. Podle potřeby se přidá dalších 100 ml 1,1,2-trichlortrifluorethanu (poznámka 8).
10. Po ukončení reakce (v chromatogramu získaném při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností činí plocha odpovídající 7-aminocefalosporanové kyselině méně než 2 % celkové plochy) se výsledná suspenze v dusíkové atmosféře ochladí na 5 °C a během 8 minut se к ní při teplotě 5 QC přikape 25 ml (0,615 molu) methanolu (poznámka 9).
. 11. Po, přidání methanolu, po němž suspenze značně zřídne, se směs ještě 15 minut míchá při teplotě 5 až 10 °C.
12. Chladicí lázeň se odstraní а к směsi se během 2 minut za intenzivního míchání přidá 125 ml 3N kyseliny chlorovodíkové připravené vnesením 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do 756 ml vo33 dy. Při tomto přidávání vystoupí teplota reakční směsi na 12 až 15 °C.
13. Směs, v níž probíhá hydrolýza, se co nejrychleji zahřeje na 20 až 25 °C (ne však nad 25 *0] a 15 minut se při teplotě 20 až 25 °C míchá.
14. Fúze se oddělí a organická fáze (spodní fáze) se extrahuje jednou 50 ml vody. Tato vodná fáze se používá к promývání při filtraci odděleného vodného roztoku.
15. К oddělenému vodnému roztoku ze stupně 14 se přidá 2,5 g křemeliny a směs se zfiltruje přes vrstvu 7,5 g křemeliny. Vrstva křemeliny se promyje vodnou fází získanou při extrakci organické fáze ve stupni 14 a pak 25 ml deionisované vody.
16. Vodná fáze se spojí s promývacími kapalinami a výsledný roztok o objemu cca 270 ml ,který je čorvenavě hnědý, se 30 minut míchá při teplotě 21 až 23 °C a 10 g aktivního uhlí. Po přidání 2,5 g křemeliny se směs míchá ještě 5 minut.
17. Aktivní uhlí se odfiltruje přes vrstvu 7,5 g křemeliny, filtrační koláč se jednou promyje 75 ml vody a vysuší se 5-minutovým odsáváním.
18. Je-li to nutné, oddělí se popřípadě zbytky 1,1,2-trichlortrifluorethanu usazené pod vodným roztokem.
19. К čirému oranžově zbarvenému vodnému roztoku o objemu cca 350 ml a pH 0,9 až 1,15 se až do· počínajícího' zákalu přikapává isopropylalkohol (poznámka 10].
20. Přidávání isopropylalkoholu se ukončí a směs se nechá 15 minut krystalovat při teplotě 21 až 23 °C.
21. Po této době se к suspenzi během 45 až 60 minut přidá další isopropylalkohol (celkem se přidá 1,2 litru isopropylalkoholu) a výsledná suspenze se za chlazení na 0 až 5 °C 60 minut míchá.
22. Produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje studenou směsí (0 až 5 °C) isopropylalkoholu a vody v poměru 9 : 1 (dvakrát 100 ml; poznámka 11) a jednou 100 mililitry acetonu. Produkt (poznámka 12) se 15 minut suší odsáváním a pak se vysuší ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 46 až 51 g (75 až 83 %) surové směsi hydrochloridu a hydrojodidu sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina obecného vzorce I ve formě špinavě bílé až bílé krystalické látky. Výtěžek (počítáno na účinnost) činí 60 až 63,4 %.
23. Podle NMR spektroskopie má produkt čistotu vyšší než 95 %. Zjištěný poměr při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností oproti analytickému vzorku A3-formy hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce I činí 750—800 ^g/mg. Čistota počítaná z plochy signálu je vyšší než 95 %.
Poznámka 1:
7-aminocefalosporanová kyselina je mimořádně prášivá pevná látka, kterou je třeba navažovat v digestoři nebo na jiném místě s přiměřenou ventilací. К ochraně proti prachovým částečkám 7-aminocefalosporanové kyseliny je třeba používat respirátorů a popřípadě příslušných ochranných odě vů nebo pomůcek.
Poznámka 2:
Všechny operace s trimethylsilyljodidem je třeba provádět za co možno nejdokonalejšího vyloučení vlhkosti.
Poznámka 3:
Bylo zjištěno, že reakční doba se mění a je pravděpodobně závislá na přítomnosti trimethylsilyljodidu nebo jeho reaktivního ekvivalentu jako katalyzátoru. Pokud je reakce pomalá, urychlí a dokončí ji přídavek dalšího trimethylsilyljodidu.
Poznámka 4:
Je důležité udržovat intenzívní var pod zpětným chladičem, protože hlavní hnací sílu reakce představuje odstraňování vznikajícího amoniaku.
Poznámka u:
Při odebírání vzorků reakční směsi je důležité pracovat za bezvodých podmínek, což platí pro všechny reakce tohoto· postupu.
Poznámka 6:
Vzrůst teploty nad 10 r>C během přidávání N-methylpyrrolidinu má za následek vznik vyššího· množství nežádoucího' AMsomeru (v poměru 1 : 26).
Poznámka 7:
Vzorky je třeba analyzovat kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností každých 4 až 6 hodin. Rozhodující roli při této reakci hraje reakční teplota, reakční doba, koncentrace a počet ekvivalentů trimethylsilyljodidu, jakož i zásaditost reakčního prostředí.
Poznámka 8:
Suspenze velice zhoustne а к usnadnění míchání je třeba směs zředit určitým množstvím 1,1,2-trichlortrifluorethanu.
Poznámka 9:
Před přidáním methanolu je suspenze tak hustá, že shluky materiálu ulpívají na stěnách reakční nádoby, což znesnadňuje dokonalé promíchání s methanolem. Je třeba pozorovat a kontrolovat, zda dojde к dobrému a úplnému promíchání ve všech místech reakční nádoby.
Poznámka 10:
Je obvykle zapotřebí 0,5 až 1,0 objem isopropanolu.
Poznámka 11:
Promývací kapalina se připraví smísením 90 ml isopropanolu a 10 ml vody a ochlazením směsi ve vodě s ledem na 0 až 5 °C.
Poznámka 12:
V separátním pokusu se produkt izoluje jako čistý hydrojodid tak, že se na suspenzi z reakčního stupně 11 působí 125 ml 3N jodovodíku namísto 125 ml 3N chlorovodíku (jako ve stupni Д2). Shora popsaným zpracováním (viz stupně 13 až 22) vodné fáze se získá 44,3 g bílého krystalického hydrojodidu. Korigovaná účinnost kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností oproti analytickému standardu hydrochloridu činí 105 %. Výtěžek vztažený na 7-aminocefalosporanovou kyselinu (počítáno na účinnost) činí 56,7 %.
Příklad 12
Překrystalování (6R,7R)-7-amino-3- (1-metbyl-l-pyrrolidinio) methyle ef-3em-4-karboxylát-monohydrochloridu (hydrochlorid obecného vzorce I).
Postup
1. К 125 ml (3,5 molu; 3,50 ekvivalentu) IN kyseliny chlorovodíkové se za intenzivního míchání v jediném podílu přidá 15,0 g (0.045 molu) surového hydrochloridu obecného vzorce I (poznámky 1, 2).
2. Výsledná směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti.
3. V jediné dávce se za intenzivního míchání přidá 8,0 g aktivního uhlí a suspenze se míchá ještě 45 minut.
4. Suspenze se odsaje přes vrstvu 8,0 g křemeliny, filtrační ko-láč se jednou promyje 35 ml vody a 5 minut se suší odsáváním.
5. Mírně zakalený filtrát se vyčeří přes filtr s velikostí pórů 5 μπι, čímž se získá jiskřivě čirý vodný filtrát o objemu 170 ml.
analýza vypočteno % C46,77 % H6,04 % N12,59 % S9,61
KF (H2O)zbytek (sofátový popel)—
6. Za intenzivního míchání se během 25 minut až к počínajícímu zákalu přikapává isopropylalkohol (125 ml), načež se přidávání isopropanolu přeruší, vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby se dobře vyvinou zárodky krystalů.
7. Během 25 minut se za energického míchání přikape dalších 475 ml isopropylalkoholu (poznámka 3).
8. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá za chlazení vodou a ledem.
9. Suspenze se zfiltruje a postupně se promyje při 0 až 5 °C dvakrát vždy 120 ml směsi isopropanolu a vody v poměru 9 : 1 (poznámka 4) a jednou 120 ml acetonu.
10. Filtrační koláč se částečně vysuší 15-minutovým odsáváním. Dalším sušením ve vakuu parní vývěvy při teplotě 40 °C, trvající 1.5 hodin, .se získá 7,87 g (52 %) sněhově bílého elektrostatického krystalického· hydrochloridu vzorce I (poznámka 5).
Poznámka 1:
Počet molů výchozího hydrochloridu vzorce I je vztažen na 100% čistotu.
Poznámka 2:
IN roztok kyseliny chlorovodíkové se připraví přidáním 83 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do 920 ml destilované vody.
Poznámka 3:
Celkový objem isopropylalkoholu používaného ke krystalizaci činí 600 ml, což představuje 3,5-násobek obiemu vyčeřeného vodného filtrátu ze stupně 5.
Poznámka 4:
Promývací směs isopropylalkoholu a vody. tvořená 108 ml isopropylalkoholu a 12 mililitry vody, se ochladí v ledu na 0 až 5 stupňů Celsia.
Poznámka 5:
V následující části jsou uvedeny analytické údaje překrystalovaného hydrochloridu vzorce I:
| nalezeno | korigováno na KF |
| 46 02 | 46,71 |
| 6,17 | 6,10 |
| 12,31 | 12,49 |
| 9,50 | 9,64 |
| 1,47 |
< 0,1
Účinnost při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností činí oproti standardnímu vzorku hydrochloridu vzorce I 99,5 %. Klettovo číslo 3 [vzorek o hmotnosti 100,0 mg se v odměrné nádobě zředí přečištěnou vodou (Milli-Q) na objem 10 ml a roztok se zfiltruje přes speciální filtr pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností {Millex); studené světlo; délka dráhy 1,2 cm].
Bylo obecně zjištěno, že ,,surový“ hydrochlorid vzorce I, získaný přidáním chlorovodíku do finální směsi, obsahuje určité množství hydrojodidu vzorce I, který se vytvoří z jodidu přítomného v meziproduktu vzorce TI. Přes svoji vysokou antibakteriální čistotu je tedy nutno* tento produkt normálně překrystalovat shora popsaným způsobem, aby se hydrojodid vzorce I odstranil.
Naproti tomu hydrojodid vzorce I, připravený přidáním jodovodíku к finální reakční směsi, po základní krystalizaci neobsahuje hydrochlorid vzorce L V souladu s tím je tedy hydrojodid vzorce I norálně vysoce čistý a nevyžaduje překrystalování.
Příklad 13
Konverse sloučeniny obecného vzorce I (X--I-IC1) na sloučeninu vzorce VIII
21,72 g [0,0612 molu] sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená chlorovodík, se za míchání rozpustí při teplotě 25 stupňů Celsia ve 190 ml vody. Směs se ochladí na 8 až 10 °C a její pH se prikapáním 30,5 ml (0,061 molu; 1,0 ekvivalent) 2N roztoku hydroxidu sodného upraví z
2,5 na 5,8 (rozmezí 5,7 až 5,9). Celkový objem směsi činí 214 ml.
Ve třech podílech se přidá 555 ml tetrahydrofuranu. Po přidání každého z těchto podílů vystoupí teplota směsi na 12 až 13 stupňů Celsia a před přidáním dalšího podílu se vždy sníží znovu na 8 až 10 °C. Přidávání trvá celkem 10 minut, pH reakční směsi činí 5,8 až 6,1.
Přikapáním 2,0 ml (0,004 molu) 2N roztoku hydroxidu sodného se pH směsi upraví na hodnotu 6,8 (rozmezí 6,7 až 6,9).
К směsi se během 45 minut v 5 stejných podílech přidá celkem 29,5 g (0,0927 molu) aktivovaného esteru (l-benzotriazol-(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetátu]. Po přidání prvního podílu aktivovaného esteru se chladicí lázeň odstraní a před přidáním každého dalšího· podílu aktivovaného esteru se pH reakční směsi přikapáním 2N roztoku hydroxidu sodného vždy znovu nastaví na hodnotu 6,5 (rozmezí 6,5 až 6,7).
Čirá světle oranžová reakční směs se 2 až 3 hodiny míchá při teplotě 25 °C, přičemž během počátečních 30 minut se každých 5 až 10 minut hodnota pH přídavkem
2N roztoku hydroxidu sodného vždy znovu nastaví na 6,5 (rozmezí 6,5 až 6,7). Ve zbývající reakční době se pH nastavuje na hodnotu 6,5 vždy po 15 minutách. Celkem se spotřebuje 29,5 ml 2N hydroxidu sodného (0,059 molu; 0,97 ekvivalentu). Ukončení reakce se potvrdí kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností.
Pevné podíly se z reakční směsi odfiltrují a promyjí se dvakrát vždy 5 ml vody. Filtrát se extrahuje 790 ml methylisobutylketonu a vodná vrstva se oddělí. Organická fáze se promyje 64 ml vody, vodné fáze se spojí a 10 minut se míchají s 5,1 g preparátu Dicalile. Pevné podíly se odsají a promyjí se dvakrát vždy 5 ml vody.
Výsledný čirý oranžqvý roztok o objemu 314 ml se za intenzivního míchání okyselí přikapáním 14,5 ml 4N kyseliny sírové na pH 3,7 [rozmezí 3,5 až 4,0). Po tomto okyselení se směs zakalí a začne z ní krystalovat adiční sůl sloučeniny vzorce VIII s kyselinou sírovou.
Krystalizace se nechá probíhat 10 až 15 minut, načež se přikapáním 7,5 ml 4N kyseliny sírové upraví hodnota pH na 3,0 (rozmezí 2,9 až 3,1).
Směs se ochladí na 0 až 5 °C a během 20 až 30 minut se к ní přidá dalších 63,5 mililitru 4N kyseliny sírové, takže výsledná směs má pH 1.3 až 1,5. Po skončeném přidávání kyseliny sírové se suspenze 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 eC.
Bílý krystalický produkt se odsaje a promyje se 63,5 ml 0,5N kyseliny sírové. Pevné podíly se odsají, 15-minutovým odsáváním se částečně vysuší, promyjí se dvakrát vždy 100 ml acetonu, znovu se částečně vysuší 10-minutovým odsáváním a pak se 1 hodinu energicky míchají ve 400 ml acetonu. Pevný materiál se odsaje, promyje se dvakrát vždy 100 ml acetonu a ve vakuu 1 333 až 2 000 Pa se při teplotě 35 až 40 °C vysuší do konstantní hmotnosti (3 až 6 hodin ).
Produkt, jímž je adiční sůl sloučeniny vzorce VIII s kyselinou sírovou, se izoluje jako mírně elektrostatická bílá krystalická látka. Výtěžek činí 28,79 g (81,4 %).
P ř í к 1 a d 1 4
Konverse sloučeniny obecného vzorce I (X — HI) na sloučeninu vzorce VIII
Opakuje se obecný postup popsaný v předcházejícím příkladu s tím, že se namísto hydrochloridu vzorce I použije ekvimolární množství hydrojodidu vzorce I. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
Další detaily způsobu podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení. Ve vzorcích uvedených v těchto příkladech představuje zkratka Ac acetylovou skupinu a zkratka TMS trimethylsilylovou skupinu.
Příklad 15 (6R,7R) -trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylát
| M .....г | ____, ' ’ s | |
| n 1 . . | < í | - |
| I | ' ·' | |
| o' | » í/g; | t |
| i - | r | |
| lil- | t ! | Ί , |
| 1 ; | ’ I | |
| 1 СОЛ?·:? |
Baňka vysušená v sušárně, opatřená zpětným chladičem, se v proudu dusíku ochladí na teplotu místnosti, načež se do ní předloží 10.0 g (36,7 mmolu) 7-aminocefalosporanové kyseliny o čistotě 97,2 % a 70 mililitrů 1,1,2-trichlortrifluorethanu vysušeného nad molekulárním sítem. К vzniklé suspenzi se za intenzivního míchání a za vyloučení vlhkosti přidá pomocí injekční stříkačky 9,3 ml (44,1 mmolu; 1,2 ekvivalentu) 98% 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 0,16 ml (1,1 mmolu; 0,03 ekvivalentu) jodtrimethylsilanu. Suspenze se za mírného uvádění dusíku energicky 7 až hodin pod zpětným chladičem, pak so v atmosféře suchého dusíku ochladí na teplotu místnosti a zředí se 30 ml čerstvého
1,1,2-trichlortrifluorethanu.
jH-NMR spektrum vzorku mírně zakalené reakční směsi svědčí o vyšší než 95% konversi na žádaný produkt, který je identický s produktem z příkladu 1. ]H-NMR spektrum produktu je totožné se spektrem produktu uvedeným u metody A příkladu 1.
Příklad 16 (6R,7R) -7-amino-3- (1-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodid
К mírné zakalenému roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (připravenému postupem podle příkladu 3 5) se během 1 až 2 minut za intenzivního míchání při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře suchého dusíku přikape 5,35 ml (51,4 mmolu; 1,4 ekvivalentu) 97% N •methylpyrrolidinu vysušeného nad molekulárním sítem, načež se během 5 minut za neustálého energického míchání přidá pomocí injekční stříkačky 9,40 ml (66,1 mmolu; 1,8 ekvivalentu 1 trimethylsilyljodidu. Během přidávání se reakční teplota udržuje pod 10 °C. Výsledná suspenze se ještě 30 minut míchá při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia a pak se vloží do olejové lázně, jejíž teplota se pečlivě udržuje na 35 až 36 °C. Průběh reakce se sleduje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností. Po 45 až. 48 hodinách je reakce ukončena (obsah 7-aminocefalo'sporanové kyseliny je nižší než 2 % plochy signálu). Reakční směs se v atmosféře suchého dusíku ochladí na 0 až 5 °C a za intenzivního míchání se к ní přikape celkem 5,0 ml (123 mmoly; 3,35 ekvivalentu) methanolu, přičemž během tohoto přidávání se teplota udržuje pod 10 CC. Suspenze se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к ní v jediné dávce přidá 25 ml 3N vodného roztoku jodovodíku (75 mmolů; 2,0 ekvivalenty). Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní a dvoufázová směs se rychle zahřeje na 20 až 25 stupňů Celsia, při kteréžto teplotě se ještě 15 minut energicky míchá. Fáze se oddělí a organická fáze se ještě jednou extrahuje 10 ml vody. Tento vodný extrakt se uschová pro pozdější použití.
Hlavní vodná fáze se při teplotě 20 až 25 stupňů Celsia 10 minut míchá s 0,5 g křemeliny. Suspenze se zfiltruje přes vrstvu
1,5 g křemeliny předem promyté 50 ml vody, po filtraci se vrstva křemeliny promyje nejprve shora získaným vodným extraktem a pak jednou 5 ml vody. Filtrační koláč se částečně vysuší 5-minutovým odsáváním. Po přidání 2,0 g aktivního uhlí к filtrátu se suspenze 30 minut míchá při teplotě 20 až 25 °C, načež se к ní přidá 0.5 g křemeliny a v míchání se pokračuje ještě 5 minut.
Výsledná suspenze se zfiltruje přes 1,5 g křemeliny předem promyté 50 ml vody a po filtraci se tato vrstva promyje jednou 5 mililitry vody, načež se částečně vysuší 5-minutovým odsáváním. Filtrát se vyčerí filtrací přes filtr s velikostí pórů 5 μπι.
К čiré, jantarově zbarvené vodné fázi se při teplotě 20 až 25 °C к vysrážení produktu přikape 3,5 objemu isopropanolu. Vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C, nechá se 1 hodinu stát, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje při teplotě 0 až 5 CC nejprve dvakrát vždy 20 ml směsi isopropanolu a vody (4:1 objem/objem) a pak dvakrát vždy 20 ml acetonu. Filtrační koláč
3,30 (s, 3H, N—CH3),
3,60 [m, 4H, —N(CH3)CH2CH2OCH2CH2], se nejprve částečně vysuší 5minutovým odsáváním a pak se dosuší ve vakuu při teplotě 20 až 25 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 8,94 g (57 %) bílého krystalického (GR,7R) -7-amino-3- (1-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-eni-4-karboxylát-monohydrojodidu.
Podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností činí čistota soli 97 % (počítáno z plochy] a ’H-NMR spektrum (360 MHz) monohydrojodidu sloučeniny uvedené v názvu je identické s *H-NMR spektrem hydrochloridu odpovídajícího produktu připraveného podle metody A příkladu 5.
Příklad 17 (6R,7R) -7-amino-3- (4-methyl-4-morfolinio) methylcef-3-em-4-karboxylát-mO'nohydrojodid
3,68 (d, 1H, J = 10 Hz, —SCHo ),
4,04 (d, 1H, J = 10 Hz, —SCH2—),
4,2 [m, 4H, —N(CH3)CH2CH21OCH2CH2],
4,25 (d, 1H, I = 14 Hz,
IV.../
C.iK ύ
4,93 (d, 1H, J = 14 Hz,
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z roztoku (6R,7R) -trimethy lsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (z 50,0 g výchozí 7-aminocefalospofranové kyseliny) postupem popsaným v příkladu 16 s tím rozdílem, že se namísto N-methylpyrrolidinu použije 28,3 ml (257 mmolů; 1,4 ekvivalentu) N-methylmorfolinu vysušeného nad molekulárním sítem. Průběh reakce se sleduje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností. Při teplotě 35 až 36 °C je reakce ukončena za 7 až 8 hodin. Reakční směs se zpracuje postupem popsaným v příkladu 16 (vzhledem к zvýšenému množství výchozí látky se množství všech používaných materiálů násobí pětkrát), čímž se získá 36,0 g (41 °/o) mírně špinavě bílého krystalického monohydrojodidu (6R,7R) -7-a.mino.-3- (4-methylmorf olinio) methylcef-3-em-4-karboxylátu.
Podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností je čistota produktu (počítáno z plochy) vyšší než 95 %.
4H-NMR (deuteriumoxid, 360 MHz, hodnoty δ):
-CH2-
5,30 (d, 1H, J = 5 Hz, C—6 /Maktamu),
5,53 (d, 1H, J = 5 Hz, C—7 a-laktamu). IČ (KBr technika):
460, 1795 a 1600 cm'1.
Analýza: pro Ο^Η^Ν^Οζ,Ξ . Hi vypočteno:
35,40 % C, 4,34 % H, 9,53 % N, nalezeno:
34,99 % C, 4,38 % H, 9,35 % N.
Příklad 18 (6R,7R) -7-amino-3- (l-pyridinio)methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z roztoku (6R,7R)-trimethy lsilyl-7- (trimethylsilyl)amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (z 10,0 g výchozí 7-aminocefalosporanové
Kyseliny) postupem popsaným v příkladu s tím rozdílem, že se namísto N-methylpyrrolidinu použije 4,2 ml (51,4 mmolu; 1,4-ekvivalentu ) pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným. Průběh reakce se sleduje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností. Při teplotě 35 až 36 stupňů Celsia je reakce ukončena za 51 hodin. Výsledná suspenze se pod přetlakem dusíku zfiltruje a zbytek na filtru se promyje dvakrát vždy 100 ml čerstvého 1.1,2-trichlortrifluorethanu. Filtrační koláč se rychle přidá к 50 ml suchého dichlormethanu předchlazeného ve vodě s ledem na 0 až 5 °C а к vzniklému tmavému roztoku se za intenzivního míchání při teplotě pod 10 CC přikape 5,0 ml (123 mmoly; 3,35 ekvivalentu) methanolu. Výsledné! suspenze se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se pevný podíl odfiltruje a promyje se dvakrát vždy 50 ml čerstvého dichlormethanu. Filtrační koláč se suspenduje ve 150 mililitrech dichlormethanu, suspenze se 1 hodinu míchá, pak se pevný produkt odfiltruje a po dvojnásobném promytí vždy 50 mililitry dichlormethanu se vysuší ve vakuu při 20 až 25 °C do konstantní hmotnosti.
Získá se 14,7 g (05 °/o) surového (6R,7R)-7-amino-3- (l-pyridinio)methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodidu.
4-I-NMR spektrum měřené při 360 MHz a chromatogram získaný při kapalinové chromatografii shora získaného materiálu s vysokou rozlišovací schopností (čistota 65 proč. — potíráno z plochy; hlavní nečistotou je pyridin-hydrojodid, jehož množství činí 13 % plochy) Odpovídají spektru a chromatogramu autentického vzorku připraveného nezávislým způsobem (viz rovněž G. C. D. Smith, evropský patentový spis č. 70 706, 26. leden 1983, str. 21).
Příklad 19 (6R,7R) -7-ami.no 3- [ 1- (2,3-cyklopenteno)pyridinio]methylcef-3~eni-4-karboxylát-monohydrojodid
-karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (z 10,0 g výchozí 7-aminocefalosporanové kyseliny) postupem podle příkladu 16 s tím rozdílem, že se namísto N-methylpyrrolidinu použije 6,02 ml (51,4 mmolu; 1,4 ekvivalentu ) 2,3-cyklopentenopyridinu vysušeného nad molekulárním sítem. Průběh reakce se sleduje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností. Při teplotě 35 až 36 °C je reakce ukončena za 52 hodiny. Zpracováním reakční směsi za použití postupu popsaného v příkladu 18 se získá 13,2 g (78 %) surového (6R,7RJ-7-атто-З- [ 1- (2,3-cykloipeiiteno) pyridinio ] methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodidu.
JH-NMR spektrum tohoto materiálu, měřené při 360 MHz a chromatogram získaný při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností (čistota 92 % — počítání z plochy) odpovídají spektru a chromatogramu autentického vzorku tohoto produktu, připraveného nezávislým způsobeni.
Příklad 20 (6R,7R) -7-amino-3- [ 1- (2-acetoxy) ethyl-l-pyrrolidinio ] methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodld
.....
i
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z roztoku (6R,7R) -trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4Sloučenina uvedená v názvu se připraví z roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl)amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxyJ.átu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (z 10,0 g výchozí 7-aminocefalosporanové kyseliny) postupem popsaným v příkladu 16 s tím rozdílem, že se namísto N-methylpyrazolidinu použije 8,08 g (51,4 mmolu; 1,4 ekvivalentu) N-( 2-acetoxy )ethylpyrrolidinu. Průběh reakce se sleduje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností. Během prvních 22 hodin, kdy reakce probíhá při teplotě 35 až 36 °C, se z reakční směsi vylučuje olej. Po celkem 48 hodinách (při teplotě 35 až 36 stupňů Celsia] nedochází к dalšímu spotřebovávání výchozího materiálu.
Reakční směs se v atmosféře suchého dusíku ochladí na 0 až 5 °C a za udržování teploty pod 10 °C se к ní přikape roztok 7,45 ml [184 mmoly; 5,0 ekvivalentů) methanolu v 50 ml 1,1,2-trichlortrifluorethanu. Po· skončeném přidávání se vzniklá suspenze nejprve 3,5 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se odsaje, filtrační koláč se promyje dvakrát vždy 50 ml 1,1,2-trichlortrifluorethanu a vysuší se ve vakuu při teplotě 20 až 25 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 27,9 g (více než 100 %) surového produktu.
Přítomnosti žádaného (6R,7R)-7-amino-3- [ 1- (2-acetoxy) ethyl-l-py rr olidiniO' ] methylcef-3-om-4-karboxylát-monohydrojodidu v tomto surovém materiálu se ověří porovnáním 1H-NMR spektra (360 MHz) tohoto materiálu a jeho chromatogramu získaného při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností se spektrem a chromatogramem autentického materiálu připraveného nezávislým postupem.
Podle 1H-NMR spektra (360 MHz) obsahuje produkt AMsomer a AMsomer v poměru 1 : 1.7 a značné množství výchozího aminu. V chromatogramu zabírá AMsomer 24 % plochy a nežádo-ucí AMsomer je přítomen v množství odpovídajícím 34 °/o plochy.
Příklad 21 (6R,7R) -7-amino-3- [ 1- (2-trimethylsiloxy) ethyl-l-pyrrolidinio ] methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodid
Sloučenina uvedená, v názvu se připraví z roztoku (6R,7R)-trimethylsilyl-7-(trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4karboxylátu v 1,1,2-trichlortrifluorethanu (z 10,0 g výchozí 7-aminocefalosporanové kyseliny) postupem popsaným v příkladu 16 s tím rozdílem, že se namísto N-methylpyrrolidinu použije 9,63 g (51,4 mmolů; 1,4 ekvivalentu ) N- (2-trimethy lsilyloxy) ethylpyrrolidinu. Průběh reakce se sleduje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností.
Vznikající směs A3- a AMsomerů sloučeniny uvedené v názvu se detekujé jako směs odpovídajících volných hydroxysloučenin vzhledem к hydrolýze trimethylsilylového etherového zbytku během chromatografie. Během prvních 23 hodin ,při kterých se pracuje při teplotě 35 až 36 °C, se z reakční směsi vylučuje olejovitý materiál. Po celkem 30ho'dinové reakci při teplotě 35 až 36 °C se již nespotřebovává žádný výchozí materiál. Přesně stejným zpracováním reakční směsi jako v příkladu 20 se získá 29,77 g (více než 100 %) surového produktu.
Přítomnost žádaného (6R,7R) -7-amino-3- [ 1- (2-trimethylsiloxy) ethyl-l-pyrrolidiniú ] methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydroijodidu v tomtu surovém materiálu se ověží porovnáním JH-NMR spektra (360 MHz) tohoto materiálu a jeho chromatogramu získaného při kapalinové chromatografií s vysokou rozlišovací schopností se spektrem a chromatogramem autentického materiálu připraveného nezávislým způsobem.
Podle *H-NMR spektra (360 MHz) obsahuje produkt AMsomer a A2isomer v poměru 1 : 33 a značné množství výchozího aminu. V chromatogramu zabírá žádaný Δ3-isomer 16 % plochy a AMsomer je přítomen v množství odpovídajícím 60 % plochy.
Příklad 22
7- [ a- (2-aminothiazol-4-yl) -n?- (Z) -methoxyiminoacetamido ] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát +
V 87 ml vody se při teplotě 20 až 25 °C za intenzivního míchání suspenduje 12,76 gramu (30 mmolu) (6R,7R)-7-amino-3-(l-methyl-l-pyrrolidinic<)meíhylcef-3-em-4-3-karboxylát-monohydrojodidu (připraveného v příkladu 16), suspenze se ochladí na 8 až 10 CC a její pH se při teplotě 7 °C přikapáním 13,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného (26 mmolu; 0,87 ekvivalentu) během 35 minut zvýší na hodnotu 5,80. Po přidání 555 ml tetrahydrofuranu se pH výsledného roztoku při 10 CC zvýší přikapáním
1,9 ml 2N roztoku hydroxidu sodného (3.8 mmolu; 0,13 ekvivalentu) na hodnotu 6,8.
Chladicí lázeň se odstraní а к směsi se ve dvou stejných podílech o hmotnosti 14,75 g vždy po 30 minutách přidá 29,5 g (92,7 mmolu; 1,5 ekvivalentu) aktivovaného hydroxybenzotriazolylesteru syn-2- (2-ahinothiazol-4-yl )-2-methoxyiminooctové kyseliny.
Po každém přidání se hodnota pH vždy každých 5 až 10 minut upraví přikapáním 2N roztoku hydroxidu sodného znovu na hodnotu 6,5. Ve zbývající reakční době se hodnota pH upravuje znovu na 6,5 přikapáváním 2N roztoku hydroxidu sodného každých 15 minut. Celkově se spotřebuje 28,6 ml 2N hydroxidu sodného (57,2 mmolu; 1,91 ekvivalentu). Ukončení reakce se zjistí kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností.
Po 1,75 hodiny se výsledný tmavý roztok vylije do 365 ml methylisobutylketonu, spodní vodná fáze se oddělí a or mická fáze se ještě jednou extrahuje 30 ml vřely. Spojené vodné fáze se 10 minut míchají při teplotě 20 až 25 °C a 2,35 g křemeliny, nerozpustný materiál se odsaje a filtrační koláč se promyje jednou 5 ml vody. Jantarově zbarvená vodná fáze se vyčeří filtrací přes filtr s velikostí pórů 5 4wm. Při 17 °C má roztok pH 6,40.
К tomuto roztoku se za intenzivního míchání přidá 6,7 ml 4N kyseliny sírové, čímž vznikne zakalený roztok, který má při 18 stupních Celsia pH 3,82. Z tohoto roztoku se za energického míchání nechá 5 minut krystalovat produkt, načež se přidá dalších 3,5 ml 4N kyseliny sírové.
Vzniklá suspenze, která má při teplotě 20 °C pH 3,09, se ochladí na 0 až 5 °C a během 20 minut se к ní přikape 30 ml 4N kyseliny sírové. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se jednou 30 ml 0,5N kyseliny sírové. Filtrační koláč se částečně vysuší 15minutovým odsáváním, pak se promyje dvakrát vždy 50 ml acetonu, znovu se částečně vysuší ISminutovým odsáváním, načež se 1 hodinu míchá ve 200 mililitrech acetonu při teplotě 20 až 25 °C. Sůl se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 50 ml acetonu, částečně se vysuší 15minutovým odsáváním a pak se dosuší ve vakuu při teplotě 40 °C do .konstantní hmotnosti. 7hská se 12,41 g (72 %) krystalické mírně špinavě bílé sloučeniny uvedené v názvu, ve formě soli s kyselinou sírovou.
4I-NMR (360 MHz, deuteriumoxid, hodnoty ó):
2,16—2,33 [zakrytý signál, 4H,
-N(CH3)CH2CH2CH2],
3,01 (s, 3H, N-CFI3),
3,45—3,65 [m, 5H, —N (CH3 )СЩСН2СН21СН2, -SCH2- ],
i._________________:i
3,95 (d, 1H, J = 17 Hz, — SCH2—),
4,04 (d, 1H, J = 14 Hz,
-CH2 ]), í
4,08 (s, 3H, - OCH3),
4,75 (d, 1H, J = 14 Hz,
-CH2),
I 1 ' J
5,37 (d, 1H, J = 5 Hz, C--6 /Maktamu),
5,86 (d, 1H, I - 5 Hz, C—7 /S-laktamu), 7,16 (s, 1H, C—5 thiazo-lu).
Analýza: pro CiyH24N6O5S2. H2,SO4 vypočteno:
39,43 % C, 4,53 % H, 14,53 θ/ο N, 16,63 % S, nalezeno:
39,40 % C, 4,47 % H, 14,39 % N, 16,60 % S.
262974
Příklad 23
7-( и- (2-amlnothiazol-4-yl)-а- (Z) -methoxy iminoacetamido ] -3-( (4-methyl-4-morfolinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát jj. .......
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 22 z 54,0 g (122 rnmolň) (6R,7R)-7-amino-3-(4-methyl-4-mo'rfolinio)methylcef-3-em-4-karboxylát-onoihydrojodidu (připraveného v příkladu 17) a 59,0 g (185 mmolů; 1,5 ekvivalentu) aktivovaného hydroxybenzotriazolylestru syn-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoioctové kyseliny. Tímto způsobem se získá celkem 60,1 g (84 %) bílé krystalické sloučeniny uvedené v názvu, ve formě soli s kyselinou sírovou.
JH-NMR (360 MHz, deuteriumoxid/deuterovaný hydrogenuhličitan sodný, hodnoty á):
3,30 (s, NCH:t),
3,55 [;m, 5H, —N (CH;!) CH2CH2OCH2CH2, — SCH2- J,
4,05 (d, 1H, J 16 Hz, -SCH,-),
4,10 (s, 3H, — OCH:í),
4,1 [m, 4H, —N(CH;.j )CH2CH2OCH2CH2],
4.95 (d, 1H, J = 14 Hz, ·»/--\
-CH2 N__O ),
5,47 (d, 1H, J = 5 Hz, C—6 0-Haktamu),
5.96 (d, 1H, J = 5 Hz, C—7 /Maktamu),
7,10 (s, 1H, C—5 thiazolu).
Analýza: pro C1rlH24N6O6S2. H2SO/, vypočteno:
38,37 % C, 4,41 % H, 14,14 θ/ο N, 16,18 % S, nalezeno *
38,16 % Č, 4,32 % H, 14,08 % N, 16,14 % S.
Příklad 24
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky získané při analýzách produktů z některých příkladů. S výjimkou sloučenin z příkladů 16 a 17 se uváděné údaje týkají surových hydrojoididů izolovaných filtrací suspenze po přidání methanolu. Sloučeniny z příkladů 16 a 17 byly izolovány z této suspenze po přidání 3N vodné kyseliny jodovodíkové.
4,21 (d, 1H, J = 14 Hz,
-CHa
| 262674 | |||
| 61 | Tabulka | 52 | |
| slouče- | výtěžek | čistota AMsomeru | poměr A3 : AMsomeru |
| nina (příklad č.) | (%) | p/o plachy HPLC) | HPLC8’ NMRb) |
| 16 | 57 | 97 | • 97 : 0 | — |
| 17 | 41 | 95 | >95 : 0 | — |
| 18 | 95 | 65c) | 65 : 6 | — |
| 19 | 78 | 92 | 92 : 0 | — |
| 20 | >100d) | 24 | 24 : 34 | 1.: 1,7 |
| 21 | > 100d| | 16 | 16 : 60 | 1 : 3,3 |
Legenda:
a) uváděnými údaji jsou procenta plochy pro každý isomer na chromatogramu získaném při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností izo>lovane soli s kyselinou jodovodíkovou;
b) uváděným údajem je pomžr isornerů získaný porovnávací integrací signálů pro jednotlivé isomery;
c) hlavní nečistotou je hydro jodid pyridinu (24 % plochy);
d) NMR spektrum surové soli s kyselinou jodovodíkovou, měřené při 360 MHz svědčí o tom, že hlavní nečistotou je nezreagovaný výchozí amin.
jodovodíkovou, měřené při 360 MHz svědčí o tom, že hlavní nečistotou je nezreagovaný výchozí amin.
Příklad 25 (6R,7R)-7-amino-3-(l-methyl-l-pyrrolidinio )methylcef.-3-em-4-karboxylát-monohydrojodid
Baňka vysušená v sušárně, opatřená zpětným chladičem, se za přetlaku dusíku ochladí na teplotu místnosti a předloží se do ní 10,0 g (36,7 mmolů) 7-aminocefalosporanové kyseliny a 80 ml 1,1,1-trichlortrifluorethanu vysušeného nad molekulárním sítem. Za intenzivního míchání se к směsi pomocí injekční stříkačky v jediné dávce přidá 9,3 ml (44,1 mmolů; 1,2 ekvivalentu) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a okamžitě poté se pomocí injekční stříkačky najednou přidá 0,16 ml (1,1 mmolů; 0,03 ekvivalentu) trimethylsilyl jodidu. Výsledná suspenze se za intenzivního míchání a za nepřístupu vlhkosti 6,0 hodin živě vaří pod zpětným chladičem. NMR spektrum (perdeuterodichlormethan) vzorku reakční směsi svědčí o vyšší než 95% konversi na žádaný trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxyIát.
Shora získaná směs po silylační reakci se ochladí na teplotu místnosti a během 2 až 3 minut se к ní pomocí injekční stříkač ky pomalým proudem přidá 6,0 ml (42,2 mmolů; 1,15 ekvivalentu) trimethylsilyljodidu. Výsledná suspenze se pak 1,0 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po této době svědčí NMR-spektrum vzorku reakční směsi o vyšší než 95% konversi na žádaný 3-jodmethylcefemderivát. Po 1,25 hodiny se suspenze ochladí na 0 až 5 QC, na této teplotě se udržuje 15 minut a pak se pod přetlakem dusíku zfiltruje do baňky chlazené vodou s ledem. Shromážděný pevný materiál se jednou promyje 17 ml čerstvého 1Д-trichlortrifluorethanu.
К filtrátu obsahujícímu trimethylsilyl-7- (trimethylsilyl) amino3-jodmethylcef-3-em-4-karboxylát, ochlazenému na 0 až 5 stupňů Celsia, se v atmosféře suchého dusíku pomocí injekční stříkačky přikape 3,82 ml (36,7 mmolů; 1,0 ekvivalentu) 97% N-methylpyrrolidinu vysušeného nad molekulárním sítem, a to takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod 10 °C. Výsledná suspenze se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к ní za udržování teploty pod 10 °C přikape 5,0 ml (123 mmolů; 3,35 ekvivalentu) methanolu. Suspenze se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se vyloučený pevný materiál odsaje, jednou se promyje 100 ml
1,1,2-trichlortrifluorethanu, částečně se vysuší ISminutovým odsáváním, načež se dosuší ve vakuu při teplete místnosti do konstantní hmotnosti. Získá se 10,27 g (66 %) (6R,7R) -7-amino-3- (1-methyl-l-pyrrolidinio) methylcef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodidu.
1H-NMR spektrum (360 MHz) tohoto surového materiálu, měřené v deuteriumoxidu, svědčí o přítomnosti Δ3- a A2-isomerů v poměru 5.4 : 1. Plochy Δ3- a A2-isomerů v chromatogramu soli, získaném při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností, jsou v procentickém poměru 8,1 : 1.
Výtěžek konverse 7-aminocefalosporanové kyseliny na 7-amino-3-(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylcef-3-em-4-karboxylát, počítaný na aktivitu, činí 43,5 % (stanovováno kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností získané soli v porovnání s referenčním standardem žádaného AMsomeru).
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNALEZU у/. Způsob výroby teplotně stálých krystalických cefalosporinů obecných vzorců Vila a Vllb kdeX znamená chlorovodík nebo jioidovodík, —Nu představuje zbytek vzorce —+Nu znamená zbytek vzorce prakticky prostých A2-isomerů, vyznačující se tím, že se (a) na sloučeninu obecného vzorce IVCH3N-N N-N-S-4 | -S-< l| ^-NH N-NI CHpCO-HN-N Á z na.bů -S—ς l| N-NI .CH^soýi ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, v methylenchloridu v případě, že n má hodnotu 1, nebo v methylenchloridu, 1,1,
- 2-trichlortrifluorethanu či 1,1,1-trichlortrifluorethanu v pří padě, že n má hodnotu 0, působí nejméně jedním ekvivalentem jodtrimethylsilanu na každý ekvivalent sloučeniny obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, (b) sloučenina obecného vzorce III se v methylenchloridu v případě, že n má hodnotu 1, nebo v methylenchloridu, 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu v případě, že n má hodnotu 0, nechá reagovat se sloučeninou vzorceH-S-\ IIN-NIN.— N h-sN~N r—\ /—\H-S-X' |j , / A , N O .N-N \—f CK iСН^СО^И za vzniku sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXbN~'t!H-S || N-NI .OXb) ov nichž n, —Nu a —+Nu mají shora uvedený význam a (c) na sloučeninu obecného vzorce IXa nebo IXb se buď v methylenchloridu v případě, že n má hodnotu 1, nebo v methylenchloridu, 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu v případě, že n má hodnotu 0, působí nižším alkanotlem к odštěpení silylových skupin, s následujícím okyselením chlorovodíkem nebo jodovodíKem za vzniku hydrochloridu nebo hydrojodidu obecného vzorce Vila nebo Vllb s tím omezením, že znamená-li —+Nu 1-methyl-l-pyrrolidinlový zbytek a n má hodnotu 0, provádějí se shora uvedené reakční stupně (b) a (c) v 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo 1,1,1-trichlortrifluorethanu.......2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku sloučenin shora uvedených obecných vzorců Vila a Vllb, v nichž X a Nu mají význam jako v bodu 1 a —+Nu představuje zbytek vzorce o κι - Я
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako nižší alkanol ve stupni (c) použije methanol.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, к výrobě sloučenin obecného vzorce Vila, v němž X a Nu mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky a meziprodukty, v nichž n má hodnotu 0 a jednotlivé reakce se provádějí v 1,1,2-tríchlortrífluorethanu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS879687A CS262699B2 (cs) | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. |
| CS879686A CS262698B2 (cs) | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Způsob výroby teplotně stálých krystalických cefalosporinů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76756185A | 1985-08-20 | 1985-08-20 | |
| US06/882,107 US4714760A (en) | 1985-08-20 | 1986-07-11 | Cephalosporin intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS611586A2 CS611586A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262674B2 true CS262674B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=27117927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866115A CS262674B2 (en) | 1985-08-20 | 1986-08-20 | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714760A (cs) |
| EP (1) | EP0233271B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0615549B2 (cs) |
| KR (1) | KR910000419B1 (cs) |
| AR (1) | AR241408A1 (cs) |
| AT (1) | ATE87000T1 (cs) |
| CA (1) | CA1282408C (cs) |
| CS (1) | CS262674B2 (cs) |
| CY (1) | CY1848A (cs) |
| EG (1) | EG18205A (cs) |
| FI (1) | FI89051C (cs) |
| HK (1) | HK110295A (cs) |
| HU (1) | HU201080B (cs) |
| WO (1) | WO1987001116A1 (cs) |
| YU (1) | YU44810B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0827520B2 (ja) * | 1986-07-12 | 1996-03-21 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法 |
| ES2063129T3 (es) * | 1988-06-22 | 1995-01-01 | Lilly Co Eli | Intermedio de la 1-carba(detia)cefalosporina. |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| CA2099692C (en) * | 1992-07-24 | 2003-09-30 | Gary M. F. Lim | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| ATE244248T1 (de) * | 1996-04-12 | 2003-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Herstellung von amino cephalosporansäurederivaten |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| US20100261897A1 (en) * | 2005-01-17 | 2010-10-14 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd, | Improved Process For the Preparation of Cephalosporin Antibiotic Intermediate |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| CN102391289B (zh) * | 2011-12-03 | 2013-09-18 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 |
| CN102391288B (zh) * | 2011-12-03 | 2013-09-18 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法 |
| CN102633813A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-08-15 | 黑龙江豪运精细化工有限公司 | 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法 |
| CN102627659A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-08-08 | 黑龙江豪运精细化工有限公司 | 一种头孢哌酮中间体7-tmca的制备方法 |
| CN107201391B (zh) * | 2017-07-04 | 2020-07-07 | 吉林省爱诺德生物工程有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟的合成方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4182863A (en) * | 1974-09-03 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4093723A (en) * | 1976-05-19 | 1978-06-06 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| NL8003003A (nl) * | 1979-05-25 | 1980-11-27 | Glaxo Group Ltd | Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. |
| EP0051824B1 (en) * | 1980-11-11 | 1986-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
| IT8026945A0 (it) * | 1980-12-24 | 1980-12-24 | Isf Spa | Chetoidrossiimminocefalosporine. |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GR76701B (cs) * | 1981-09-08 | 1984-08-29 | Lilly Co Eli | |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| US4540779A (en) * | 1983-06-20 | 1985-09-10 | Eli Lilly And Company | Crystalline 7-(R)-amino-3-(1'pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate monohydrochloride monohydrate compound |
| US4659812A (en) * | 1985-08-20 | 1987-04-21 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
-
1986
- 1986-07-11 US US06/882,107 patent/US4714760A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 KR KR1019870700340A patent/KR910000419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 WO PCT/US1986/001637 patent/WO1987001116A1/en active IP Right Grant
- 1986-08-12 EP EP86905495A patent/EP0233271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 AT AT86905495T patent/ATE87000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 HU HU864052A patent/HU201080B/hu unknown
- 1986-08-12 JP JP61504556A patent/JPH0615549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 CA CA000516259A patent/CA1282408C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 EG EG527/86A patent/EG18205A/xx active
- 1986-08-20 CS CS866115A patent/CS262674B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AR AR86304973A patent/AR241408A1/es active
-
1987
- 1987-04-16 FI FI871693A patent/FI89051C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-28 YU YU1603/87A patent/YU44810B/xx unknown
-
1995
- 1995-07-06 HK HK110295A patent/HK110295A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184896A patent/CY1848A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870700628A (ko) | 1987-12-30 |
| FI871693A0 (fi) | 1987-04-16 |
| KR910000419B1 (ko) | 1991-01-25 |
| CS611586A2 (en) | 1988-08-16 |
| US4714760A (en) | 1987-12-22 |
| EP0233271A4 (en) | 1988-10-20 |
| EP0233271A1 (en) | 1987-08-26 |
| FI89051B (fi) | 1993-04-30 |
| JPS62502046A (ja) | 1987-08-13 |
| HUT43853A (en) | 1987-12-28 |
| ATE87000T1 (de) | 1993-04-15 |
| EG18205A (en) | 1993-10-30 |
| YU160387A (en) | 1988-08-31 |
| FI89051C (fi) | 1993-08-10 |
| WO1987001116A1 (en) | 1987-02-26 |
| YU44810B (en) | 1991-02-28 |
| AR241408A1 (es) | 1992-07-31 |
| FI871693A (fi) | 1987-04-16 |
| EP0233271B1 (en) | 1993-03-17 |
| JPH0615549B2 (ja) | 1994-03-02 |
| HK110295A (en) | 1995-07-14 |
| HU201080B (en) | 1990-09-28 |
| CA1282408C (en) | 1991-04-02 |
| CY1848A (en) | 1996-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS262674B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines | |
| US6777549B2 (en) | β-lactam production | |
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US3767667A (en) | Process for preparing 1h-tetrazole compounds | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH025758B2 (cs) | ||
| JP3068143B2 (ja) | アシル化法 | |
| CS262698B2 (cs) | Způsob výroby teplotně stálých krystalických cefalosporinů | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR970005893B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| SU1563595A3 (ru) | Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов | |
| JPS626717B2 (cs) | ||
| JPS6399076A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH0375554B2 (cs) | ||
| JPS63211287A (ja) | セフアロスポリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010820 |