JP2008526944A - セファロスポリン抗生物質中間体を製造するための改善された方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)のセファロスポリン抗生物質中間体を製造するための方法に関する。特に、本発明は、式(I)の化合物の調製に関する。
ただし、Xは、HI、HCl、H2SO4等を表す。
式(I)の化合物は、セフェピム(Cefepime)の調製における重要な中間体である。
セフェピムは、[6R−[6α,7β(Z)]]−1−[7−[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルアミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−3−イルメチル]−1−メチルピロリジニウムヒドロキシド分子内塩、または(6R,7R)−7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2(Z)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−メチルピロリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレートとして化学的に知られている。セフェピムは、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性の好気性生物に対して活性を有する第4世代のセファロスポリンであり、米国特許第4,406,899号に開示されている。この特許によると、セフェピムは、以下の方法によって調製される。
米国特許第4,868,294号は、以下に示されるように、溶媒としての1,1,2−トリクロロトリフルオロエタン(フレオンTF)または1,1,1−トリクロロトリフルオロエタンにおいて7−アミノセファロスポラニン酸(7−ACA)から出発するΔ2異性体を実質的に含まない安定な結晶性の7−アミノ−3−[(1−メチル−1−ピロリジニオ)メチル]セファ−3−エム−4−カルボキシレート塩の調製方法を請求している。
米国特許第5,594,531号は、溶媒としてC5−8シクロアルカン類を用いることによって、Δ2異性体を実質的に含まない安定な結晶性の7−アミノ−3−[(1−メチル−1−ピロリジニオ)メチル]セファ−3−エム−4−カルボキシレート塩のほぼ同様の調製方法を請求している。
研究を続けるうちに、我々は、Δ2異性体を実質的に含まず、セフェピムの調製に有用で純度の良好な式(I)の化合物を生じる溶媒を突き止めた。
本発明の主要な目的は、Δ2異性体を実質的に含まず純度の良好な式(I)の化合物の調製方法を提供することである。
本発明の他の目的は、商業ベースで実現するのが容易な、式(I)の中間体の調製方法を提供することである。
従って、本発明は、式(I)の化合物の調製方法であって、
i)式(IV)のN−メチルピロリジン(NMP)とヨードトリメチルシランとを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって溶液Aを調製する工程と、
ii)式(II)の7−ACAと、シリル化剤とを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン(デカヒドロナフタレン)、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって溶液Bを調製する工程と、
iii)溶液Aを溶液Bで縮合させて式(VI)の化合物を生成する工程と、
iv)式(VI)の化合物を水性アルコール溶媒もしくはアルコール溶媒、または水で処理し、式(I)の化合物を単離する工程と、を含む方法を提供する。
ii)式(II)の7−ACAと、シリル化剤とを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン(デカヒドロナフタレン)、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって溶液Bを調製する工程と、
iii)溶液Aを溶液Bで縮合させて式(VI)の化合物を生成する工程と、
iv)式(VI)の化合物を水性アルコール溶媒もしくはアルコール溶媒、または水で処理し、式(I)の化合物を単離する工程と、を含む方法を提供する。
この方法は、スキーム2に示される。
本発明の実施形態では、工程(ii)で用いられるシリル化剤は、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、トリメチルクロロシラン(TMCS)、ヨウ化トリメチルシリル(TMSI)、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド(BSA)、メチルトリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(MSTFA)、N,O−ビス−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)から選択される。
本発明の他の実施形態では、ヨードトリメチルシランは、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、または石油エーテルから選択される溶媒の存在下で10℃から100℃の範囲の温度で、ヘキサメチルジシラン(HMD)とヨウ素とを反応させることによって調製される。この溶液にNMPを加えて溶液Bを得た。
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物の単離は、工程(iii)で得られた式(VI)の化合物と、水、またはメタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の低級アルカノールもしくは水性低級アルカノールとを反応させることによって行われる。
本発明のさらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)のシリル化7−ACAと、式(IV)のN−メチルピロリジンとを、ヘキサン、シクロヘキセン、デカリン(デカヒドロナフタレン)、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させて式(VI)の化合物を生成し、次いで式(VI)のシリル保護基を除去することによって調製され得る。シクロヘキセン(cyclohexane)に対するデカリン(declain)の利点は、デカリン(declain)の場合には溶媒回収が良好であるため、製造観点から経済的なことである。
本発明のさらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、従来の方法、または我々の同時係属出願第673/CHE/2003、1020/CHENP/03、または848/MAS/2002に開示される方法によって、セフェピム2塩酸塩1水和物にさらに変換される。
本発明のさらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の手法を用いることによって調製され得る。
本発明のさらに他の実施形態では、式(VII)の化合物は、式(III)のシリル化7−ACAと、ヨードトリメチルシランとを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、もしくは石油エーテル、またはその混合物から選択される溶媒の存在下で反応させることによって調製される。
本発明は、以下の実施例によって提供されるが、以下の実施例は、例示のみを目的として提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとみなされてはならない。
(6R、7R)−7−アミノ−3−[(1−メチル−1−ピロリジノ)メチル]セファ−3−エム−4−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
溶液A:
ヘキサン類(300mL)中のヨウ素[93.4g、368mmol]の懸濁液に、ヘキサメチルジシラン(HMD、63.0g、430.4mmol)を20〜30℃で加えた。得られた懸濁液を60〜70℃に加熱し、数時間維持した。この溶液を0℃に冷却した。N−メチルピロリジン(26g、305.5mmol)を加え、得られたスラリーを0〜15℃で攪拌した。
溶液A:
ヘキサン類(300mL)中のヨウ素[93.4g、368mmol]の懸濁液に、ヘキサメチルジシラン(HMD、63.0g、430.4mmol)を20〜30℃で加えた。得られた懸濁液を60〜70℃に加熱し、数時間維持した。この溶液を0℃に冷却した。N−メチルピロリジン(26g、305.5mmol)を加え、得られたスラリーを0〜15℃で攪拌した。
溶液B:
ヘキサン類(150mL)中の7−ACA(50g、183.6mmol)の懸濁液に、22〜25℃でBSA(78g、383.4mmol)を加えた。得られた混合物を30〜35℃で攪拌した。
ヘキサン類(150mL)中の7−ACA(50g、183.6mmol)の懸濁液に、22〜25℃でBSA(78g、383.4mmol)を加えた。得られた混合物を30〜35℃で攪拌した。
縮合:
シリル化7−ACA溶液[溶液B]を0℃で溶液Aに加えた。懸濁液を34〜37℃に加熱し、反応が終了するまで維持した。反応終了後、反応混合物を3〜5℃に冷却した。冷水(100mL、−50から−55℃)を5〜10℃で加え、次いで、メタノールおよび濃HCl(30.4mL)を加えて脱シリル化した。温度を15℃まで上昇させ、15分間攪拌した。水性相を分離し、有機相を50%の水性メタノール(25.6mL)で抽出した。合わせた水性相に、メタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA、およびカーボンを加え、10〜14℃で攪拌し、濾過した。トリエチルアミンを加え、pHを15〜20℃で3.0〜3.2に調整することによって生成物を結晶化させた。スラリーを−5から0℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷却された10%の水性メタノール、次いで、冷却されたメタノールで洗浄した。35〜40℃の真空下で乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た。
シリル化7−ACA溶液[溶液B]を0℃で溶液Aに加えた。懸濁液を34〜37℃に加熱し、反応が終了するまで維持した。反応終了後、反応混合物を3〜5℃に冷却した。冷水(100mL、−50から−55℃)を5〜10℃で加え、次いで、メタノールおよび濃HCl(30.4mL)を加えて脱シリル化した。温度を15℃まで上昇させ、15分間攪拌した。水性相を分離し、有機相を50%の水性メタノール(25.6mL)で抽出した。合わせた水性相に、メタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA、およびカーボンを加え、10〜14℃で攪拌し、濾過した。トリエチルアミンを加え、pHを15〜20℃で3.0〜3.2に調整することによって生成物を結晶化させた。スラリーを−5から0℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷却された10%の水性メタノール、次いで、冷却されたメタノールで洗浄した。35〜40℃の真空下で乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た。
(6R,7R)−7−アミノ−3−[(1−メチル−1−ピロリジノ)メチル]セファ−3−エム−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
溶液A:
20〜30℃で無水デカヒドロナフタレン(300mL)中のヨウ素[93.4g、368mmol]の懸濁液に、ヘキサメチルジシラン(HMD、63.0g、430.4mmol)を加えた。得られた懸濁液を60〜70℃に加熱し、数時間維持した。この溶液を0℃に冷却した。N−メチルピロリジン(26g、305.5mmol)を加え、得られたスラリーを0〜15℃で攪拌した。
溶液A:
20〜30℃で無水デカヒドロナフタレン(300mL)中のヨウ素[93.4g、368mmol]の懸濁液に、ヘキサメチルジシラン(HMD、63.0g、430.4mmol)を加えた。得られた懸濁液を60〜70℃に加熱し、数時間維持した。この溶液を0℃に冷却した。N−メチルピロリジン(26g、305.5mmol)を加え、得られたスラリーを0〜15℃で攪拌した。
溶液B:
無水デカヒドロナフタレン(150mL)中の7−ACA(50g、183.6mmol)の懸濁液に、22〜25℃でBSA(78g、383.4mmol)を加えた。得られた混合物を30〜35℃で攪拌した。
無水デカヒドロナフタレン(150mL)中の7−ACA(50g、183.6mmol)の懸濁液に、22〜25℃でBSA(78g、383.4mmol)を加えた。得られた混合物を30〜35℃で攪拌した。
縮合:
シリル化7−ACA溶液[溶液B]を0℃で溶液Aに加えた。懸濁液を34〜37℃に加熱し、反応が終了するまで維持した。反応終了後、反応混合物を3〜5℃に冷却した。冷却された50%の水性メタノール(200mL、−50〜−55℃)を5〜10℃で加え、次いで、濃HCl(30.4mL)を加えた。温度を15℃まで上昇させ、15分間攪拌した。水性相を分離し、有機相を50%の水性メタノール(25.6mL)で抽出した。合わせた水性相にメタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム(1g)、およびカーボンを加え、10〜14℃で攪拌し、濾過した。トリエチルアミンを加え、15〜20℃でpHを3.0〜3.2に調整することによって生成物を結晶化した。
シリル化7−ACA溶液[溶液B]を0℃で溶液Aに加えた。懸濁液を34〜37℃に加熱し、反応が終了するまで維持した。反応終了後、反応混合物を3〜5℃に冷却した。冷却された50%の水性メタノール(200mL、−50〜−55℃)を5〜10℃で加え、次いで、濃HCl(30.4mL)を加えた。温度を15℃まで上昇させ、15分間攪拌した。水性相を分離し、有機相を50%の水性メタノール(25.6mL)で抽出した。合わせた水性相にメタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム(1g)、およびカーボンを加え、10〜14℃で攪拌し、濾過した。トリエチルアミンを加え、15〜20℃でpHを3.0〜3.2に調整することによって生成物を結晶化した。
スラリーを−5から0℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷却された10%の水性メタノール、次いで、冷却されたメタノールで洗浄した。35〜40℃の真空下で乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た。
Claims (6)
- 前記式(III)のシリル化7−ACAが、式(II)の7−ACAと、シリル化剤とを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン(デカヒドロナフタレン)、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって製造される請求項1に記載の方法。
- 前記式(IV)のN−メチルピロリジン(NMP)と、ヨードトリメチルシランとを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、もしくは石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによってシリル化される請求項1に記載の方法。
- 前記シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、トリメチルクロロシラン(TMCS)、ヨウ化トリメチルシリル(TMSI)、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド(BSA)、メチルトリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(MSTFA)、またはN,O−ビス−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)から選択される請求項2または3に記載の方法。
- 前記工程(ii)において前記式(I)の化合物を単離するために用いられるアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはブタノールから選択される請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を、従来の技術を用いて、セフェピム2塩酸塩1水和物に変換することをさらに含む請求項1に記載の方法。
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