CN103044454B - 一种硫酸头孢噻利的合成方法 - Google Patents

一种硫酸头孢噻利的合成方法 Download PDF

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本发明公开一种硫酸头孢噻利的合成方法，该方法以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料合成关键中间体7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；再与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)缩合得到头孢噻利。本发明合成方法具有原料易得、合成路线简单、操作方便、合成收率高、成本低等优点。

Description

一种硫酸头孢噻利的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药品的合成方法，特别涉及一种硫酸头孢噻利的合成方法。
背景技术
硫酸头孢噻利(cefoselis，FK一037)是日本藤泽药品工业株式会社和美国Johnson公司共同研制开发的第四代注射头孢菌素，1998年首次在日本上市。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，另外对β-内酰胺酶非常稳定，临床上对需氧G+细菌分离菌株，作用与头孢匹姆相似，但比头孢他定、头孢哌酮和头孢唑肟强。对耐甲氧西林的金葡菌显强效，对甲氧西林敏感的金葡菌的作用与头孢匹姆相似。在临床上得到广泛的应用。静脉注射头孢噻利，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率低，是治疗严重感染的又一选择。
硫酸头孢噻利的合成报道比较多，主要合成路线为：以7-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4羧酸二苯甲酯、7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、7-烷酰氨基-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐化合物(ACLE)为原料，分别在C-3位引入5-氨基-1-羟乙基吡唑，在7位引入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而实现的。这些方法的收率都不高，并且存在头孢母核原料难以购买，反应条件苛刻，不利于连续性、大规模工业化生产，使其应用前景受到限制。国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本较高，质量欠佳。因此，急需开发一种成本较低，操作简单，原料易得的合成路线来合成硫酸头孢噻利。
发明内容
本发明目的在于提供一种硫酸头孢噻利的合成方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明硫酸头孢噻利的合成方法步骤如下：
A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1-30重量倍有机溶剂中，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N-二甲基甲酰胺，回流反应2-6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1-3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；
B.硫酸头孢噻利的合成：7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为1-5倍置于有机溶剂和水比例为1∶1-10的混合溶剂，用碱调PH值到7.0-9.0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1-2，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。
本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下：
A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有机溶剂中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反应4小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；
B.硫酸头孢噻利的合成：7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为3倍置于有机溶剂和水比例为1∶5的混合溶剂，用碱调PH值到8.0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1.5，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。
本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下：
A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：80重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、1重量份的三甲基碘硅烷、1重量份的N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到-5℃，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑。在0℃下搅拌反应过夜。第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入加入60重量份甲醇、300重量份浓盐酸和300重量份水的混合液中，搅拌冷却至0℃，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500重量份的丙酮；搅拌1小时后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；
B.硫酸头孢噻利的合成：在烧瓶中，加入80重量份的四氢呋喃和80重量份的水，搅拌冷却至0℃；加入80重量份7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份AE活性酯，在搅拌下，于20～25分钟内，温度不能超过5℃，滴加22重量份三乙胺调节体系PH到9.0，搅拌30分钟；缓慢升温至25℃，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20％硫酸，调节溶液pH值至1～2；在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1小时；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。
本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下：
A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：40重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的乙腈，搅拌冷却至10℃；搅拌下加入80重量份的六甲基二硅烷胺、1重量份三甲基碘硅烷、1重量份N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到-5℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷80重量份，滴加完毕，反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在0℃下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入30重量份甲醇、150重量份浓盐酸、150重量份水混合液中，搅拌冷却至0℃，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1000重量份丙酮，产生大量的晶体；搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；
B.硫酸头孢噻利的合成：在烧瓶中，加入80重量份乙腈和80重量份水，搅拌冷却至0℃；加入40重量份的7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份的AE活性酯，在搅拌下，于20～25min内，温度不能超过5℃，分批加入碳酸氢钠，调体系PH到9.0，搅拌30min；缓慢升温至25℃，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份的乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20％硫酸，调节pH值至1～2，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1小时冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。
上述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。
本发明硫酸头孢噻利的合成方法通过7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基、羧基的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)然后用三甲基碘硅烷(TMSI)活化三位，连接三位侧链，随即盐酸脱保护得到关键中间体7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，再与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)缩合得到头孢噻利。本发明合成方法以便宜易得的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，具有合成路线简单、操作方便、合成收率高、成本低等优点，更适宜于大规模工业化生产、质量更高。
附图说明：
图1为本发明硫酸头孢噻利合成路线示意图。
具体实施方式
下述实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实施例1本发明硫酸头孢噻利的合成方法
在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴液漏斗的2000ml四口烧瓶中，加入80g(0.295mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800g二氯甲烷，搅拌冷却至10℃左右。搅拌下加入110g(0.68mol)六甲基二硅烷胺、1g三甲基碘硅烷、1gN，N-二甲基甲酰胺，然后自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；然后降温到-5℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125g(0.625mol)，滴加完毕，反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h。在此温度范围内，慢慢分批加入，80g(0.44mol)5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑。在0℃下搅拌反应过夜。第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口烧瓶中，加入60g的甲醇、300g浓盐酸、300g水，搅拌冷却至0℃，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500g丙酮，产生大量的晶体。搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐83.5克，收率75.9％；
在500ml三口烧瓶中，加入80g四氢呋喃和80g水，搅拌冷却至0℃；加入80g(0.216mol)7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80g(0.227mol)AE活性酯，在搅拌下，于20～25min内滴加22g(0.216mol)三乙胺调节体系PH到9.0，滴加过程温度不能超过5℃，加完之后，搅拌30min；缓慢升温至25℃左右，再搅拌反应4h。反应液用200g乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在5℃左右，溶液用20％硫酸调节pH值至1～2；在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1h；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利117g，收率87.5％。
实施例2本发明硫酸头孢噻利的合成方法
7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：在2000ml四口烧瓶中，加入40g(0.147mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800g乙腈，搅拌冷却至10℃左右。搅拌下加入80g(0.5mol)六甲基二硅烷胺、1g三甲基碘硅烷、1gN，N-二甲基甲酰胺，然后自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；然后降温到-5℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷80g(0.4mol)，滴加完毕，反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80g(0.437mol)5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在0℃下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口烧瓶中，加入30g的甲醇、150g浓盐酸、150g水，搅拌冷却至0℃，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1000g丙酮，产生大量的晶体；搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐40.5克，收率73.9％；
硫酸头孢噻利的合成：在500ml三口烧瓶中，加入80g乙腈和80g水，搅拌冷却至0℃；加入40g(0.108mol)7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80g(0.227mol)AE活性酯，在搅拌下，于20～25min内分批加入碳酸氢钠，调体系PH到9.0，加过程温度不能超过5℃，加完之后，搅拌30min；缓慢升温至25℃左右，再搅拌反应4h；反应液用200g乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在5℃左右，溶液用20％硫酸调节pH值至1～2。在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1h。冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利58g，收率87.5％。

Claims (2)

1.一种硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于：
A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：80重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、1重量份的三甲基碘硅烷、1重量份的N,N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到-5℃，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在0℃下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至l4℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入60重量份甲醇、300重量份浓盐酸和300重量份水的混合液中，搅拌冷却至0℃，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500重量份的丙酮；搅拌1小时后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；
B.硫酸头孢噻利的合成：在烧瓶中，加入80重量份的四氢呋喃和80重量份的水，搅拌冷却至0℃；加入80重量份7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份AE活性酯，在搅拌下，于20～25分钟内，温度不能超过5℃，滴加22重量份三乙胺调节体系pH到9.0，搅拌30分钟；缓慢升温至25℃，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20％硫酸，调节溶液pH值至1～2；在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1小时；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。
2.一种硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于：
A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：40重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的乙腈，搅拌冷却至10℃；搅拌下加入80重量份的六甲基二硅烷胺、1重量份三甲基碘硅烷、1重量份N,N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到-5℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷80重量份，滴加完毕,反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在0℃下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至l4℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入30重量份甲醇、150重量份浓盐酸、150重量份水混合液中，搅拌冷却至0℃，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1000重量份丙酮，产生大量的晶体；搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；
B.硫酸头孢噻利的合成：在烧瓶中，加入80重量份乙腈和80重量份水，搅拌冷却至0℃；加入40重量份的7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份的AE活性酯，在搅拌下，于20～25min内，温度不能超过5℃，分批加入碳酸氢钠，调体系pH到9.0，搅拌30min；缓慢升温至25℃，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份的乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20％硫酸，调节pH值至1～2，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1小时冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。
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