CN102321101B - 一种制备头孢唑林钠化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑林钠的制备。本发明所述的制备方法包括以下步骤：步骤1、TDA的合成，步骤2、头孢唑林的合成，步骤3、头孢唑林钠的合成。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑啉钠的制备。
背景技术：
头孢唑啉钠
英文名称：Cefazolin Sodium(Cefamezin)
别名：先锋霉素V、头孢菌素V、先锋唑啉、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、先锋啉、凯复卓、先锋5号。
化学名：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
分子式：C14H13N8NaO4S3。
分子量：476.48。
性状：白色或灰白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦。本品1.05g约相当于头孢唑啉碱基1g。本品1g内含钠离子约2.1mmol(2.1mEq)。
本品易溶于水，10％水溶液pH值4.5～6。水溶液不稳定，室温保存24小时内使用；冰箱保存5天，效价降低10％。如冷藏有结晶析出，可用温水温热溶解后使用。
头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。
现有制备头孢唑啉钠的方法很多，如中国专利：ZL96117398.X制备头孢唑啉的方法等。
以上方法工艺复杂，操作困难，收率不高，污染环境。
为此本发明对现有技术进行了改进，找到一种新的头孢唑啉钠的制备方法。
发明内容：
本发明提供一种新的头孢唑啉钠的制备方法，该方法经过以下步骤：
步骤1、TDA的合成
碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应温度35～40℃，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2～4，得到结晶，丙酮洗涤，得TDA湿品。
步骤2、头孢唑啉的合成
以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50±1℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反应60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PH10～11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用。
以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30±2℃，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7.5～7.8，分层，水相加入水溶性有机溶媒：乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物，用盐酸调PH到1.5，析晶得到头孢唑啉结晶。
步骤3、头孢唑啉钠的合成
头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6.0～8.0，析晶得到头孢唑啉钠。
其中，TDA的结构是
7-ACA的结构是：
噻二唑的结构是：
其中，步骤1中三氟化硼-碳酸二甲酯溶液的制备方法如下：
碳酸二甲酯溶液400ml，冷却并保持温度10℃以下，慢慢通入三氟化硼气体50g，冷却备用
步骤2中使用的固体有机酸也可以是：苯乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。
步骤3中使用的水溶性有机溶媒也可以是乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、异丙醇或它们的混合物。
和现有技术相比，本发明的优点在于：
1、第一步三位中间体TDA的合成中，本工艺采用一步法制备TDA，工艺简单，收率高，溶媒采用一种环保溶酶碳酸二甲酯，使溶酶回收简单，回收率高，污染少。
2、省去了TDA的干燥过程，减少粉尘对环境的污染，较少了人员过敏现象，得到的头孢唑啉质量好、收率高、成本低。
3、头孢唑啉酸酸酐制备过程中，加入了固体有机酸，使酸酐PH稳定，提高产品的质量。
4、头孢唑啉酸结晶时候，采用的分散相是醇和酯的混合溶媒，改善了产品的析出率(达到96％)，结晶形态，同时又提高产品的质量。
5、全过程收率高(137％)
6、成本低，使用便宜的设备和原料如：碳酸二甲酯、氨水等
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
步骤1，头孢唑啉钠三位中间体(TDA)合成
向缩合反应瓶内加入500g碳酸二甲酯，500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液开搅拌，再向反应瓶内投入噻二唑150g，7-ACA300g，同时升温，反应温度35～40℃，反应至7-ACA的残留小于1.0％。反应完毕，将反应液移入已装有3000ml去离子水和500ml结晶瓶中，滴加氨水至pH2～4，降温至10℃，搅拌养晶1小时。过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步。
步骤2，头孢唑啉酸合成
二氯甲烷1000ml，加入四氮唑乙酸80g，降温到-50±1℃，在15分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55±1℃，滴加特戊酰氯100ml，维持温度-30±1℃温度下反应60分钟后得到酸酐溶液，加入固体有机酸苯甲酸搅拌溶解后检测PH10～11后备用。二氯甲烷2000ml，加入第一步产品湿品TDA，用液氮冷却到-30±2℃，然后在30分钟内滴加三乙胺，搅拌60分钟使TDA全部溶解。把酸酐溶液滴加到TDA溶解液里，控制温度-20±1℃反应2小时，加水3000ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，搅拌15分钟静止分层，二氯甲烷相加入水700ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，静止分相，合并水相，加入活性炭20g脱色，搅拌20分钟过滤水洗后合并水相，加入重量比为1∶1的乙醇和乙酸乙酯的1∶1(V/V)的混合物800ml，滴加盐酸至PH1.5，降温10～15℃，养晶1小时后过滤干燥
步骤3，头孢唑啉钠合成
100ml水，控温40℃～60℃，搅拌下加40g头孢唑啉，加入无机碱调pH6.0～8.0，搅拌20分钟溶解，加入活性炭3g，搅拌30分钟过滤20ml水洗后，放入冻干机冻干得到头孢唑啉钠冻干产品。
Claims (1)
1.一种头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤1，TDA的合成
向缩合反应瓶内加入500g碳酸二甲酯，500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液开始搅拌，再向反应瓶内投入噻二唑150g，7-ACA300g，同时升温，反应温度35～40℃，反应至7-ACA的残留小于1.0％，反应完毕，将反应液移入已装有3000 ml去离子水的结晶瓶中，滴加氨水至pH2～4，降温至10℃，搅拌养晶1小时，过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步；
步骤2，头孢唑啉酸合成
二氯甲烷1000ml,加入四氮唑乙酸80g，降温到-50±1℃,在15分钟内滴加三乙胺120ml,搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55±1℃,滴加特戊酰氯100ml，维持温度-30±1℃温度下反应60分钟后得到酸酐溶液，加入固体有机酸苯甲酸搅拌溶解后检测pH10～11后备用，二氯甲烷2000ml ,加入第一步产品湿品TDA，用液氮冷却到-30±2℃,然后在30分钟内滴加三乙胺,搅拌60分钟使TDA全部溶解，把酸酐溶液滴加到TDA溶解液里，控制温度-20±1℃反应2小时，加水3000ml，用三乙胺调pH7.5～7.8，搅拌15分钟静止分层，二氯甲烷相加入水700ml，用三乙胺调pH7.5～7.8，静止分相，合并水相，加入活性炭20g脱色，搅拌20分钟过滤水洗后合并水相，加入体积比为1：1的乙醇和乙酸乙酯的混合物800ml，滴加盐酸至PH1.5，降温10～15℃，养晶1小时后过滤干燥；
步骤3，头孢唑啉钠合成
100ml水，控温40℃～60℃，搅拌下加40g头孢唑啉，加入氢氧化钠调pH6.0～8.0，搅拌20分钟溶解，加入活性炭3g，搅拌30分钟过滤20ml水洗后，放入冻干机冻干得到头孢唑啉钠冻干产品。
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