CN104644629A - 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法，该注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂由高纯度的氨苄西林钠晶体和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为2～4:1。本发明的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂具有纯度高，杂质少，稳定性高，不易过敏等优点。

Description

一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

注射用氨苄西林钠舒巴坦钠为复方制剂，其组份为氨苄西林钠和舒巴坦钠均匀混合的无菌粉末。

氨苄西林钠，化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6[-2-氨基-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫代-1-氨杂双环[3.2.0]庚烷-2-钾酸钠盐。分子式：C₁₆H₁₈N₃NaO₄S，分子量：371.39。氨苄西林钠是一种最早应用的半合成青霉素类抗生素，适用于治疗由敏感细菌所引起的感染。典型的适应症包括：鼻窦炎、中耳炎、会厌炎、细菌性肺炎等上、下呼吸道感染；尿路感染、肾盂肾炎；腹膜炎、胆囊炎、子宫内膜炎、盆腔蜂窝织炎等腹腔内感染；细菌性菌血症；皮肤、软组织、骨、关节感染；淋球菌感染。

舒巴坦钠，化学名为(2S，5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。分子式：C₈H₁₀NNaO₅S，分子量：255.23。舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂。

青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物，是人类最早发现的抗生素，1928年英国伦敦大学圣玛莉医学院(现属伦敦帝国学院)细菌学教授弗莱明在实验室中发现青霉菌具有杀菌作用，1938年由牛津大学的钱恩、弗洛里及希特利(NormanHeatley，1911-2004)领导的团队提炼出来。

青霉素(Penicillin，或音译盘尼西林)是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素类抗生素是与青霉素具有相似的作用机理的β-内酰胺类抗生素的总称。青霉素类抗生素化学结构通式如下：

R——表示一种有机基团

青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素，但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％，其过敏主要原因为青霉素类产品生产和贮藏运输过程所产生的杂质(包括相关物质、残留溶剂、聚合物等)。

目前的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠存在纯度低，杂质多，稳定性差，容易过敏等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法，使注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂具有纯度高，杂质少，稳定性好，不容易过敏等优点。

为解决上述问题本发明提供了一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂，该注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂由高纯度的氨苄西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为2～4:1。

为解决上述问题本发明提供了一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)制备高纯度的氨苄西林钠；(2)制备高纯度的舒巴坦钠；(3)按照氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比2～4:1称取氨苄西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；(4)将氨苄西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂；其中高纯度的氨苄西林钠按照以下步骤制备：

①混合酸酐的制备：在二氯甲烷中，在温度10-15℃快速搅拌下加入邓盐，同时加入N,N-二甲基乙酰胺，降温到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶，继续降温至-30～-38℃，10分钟内匀速加入特戊酰氯，控制混酐温度，进行保温反应，结束后降温至-50℃时加入异辛酸，继续降温至-50℃备用；

②6-氨基青霉烷酸盐液的制备：在二氯甲烷中，加入纯化水和异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入6-氨基青霉烷酸，在20分钟内匀速加入三乙胺，温度控制在0-3℃，反应30分钟，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降温至-15℃备用；

③缩合反应：将6-氨基青霉烷酸盐液转至混合酸酐，转完成盐液后，在低温下进行缩合反应，当6-氨基青霉烷酸的残留量≤0.5％时，反应结束；

④水解反应：将缩合反应后溶液加入到纯化水中，快速搅拌，匀速加入盐酸，控制水解温度，搅拌10分钟后，检测水相pH值，停止搅拌，静置10分钟，取水相。

⑤氨苄西林的结晶：在结晶釜中加入磷酸二氢钾缓冲液，在搅拌下同时缓慢加入水相和氨水，控制氨水滴加速度，控制加碱期间温度，加完碱后降温析晶，搅拌，静置，抽虑，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥得氨苄西林；

⑥氨苄西林溶液的制备：在二氯甲烷中，加入三乙胺，搅拌均匀，降温到0℃，加入氨苄西林，搅拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌后，并用二氯甲烷和三乙胺的混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液；

⑦异辛酸钠溶液的制备：在乙酸甲酯中加入异辛酸钠，搅拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌后，并用乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液；

⑧氨苄西林钠的结晶：将氨苄西林溶液降温，在快速搅拌下，加入少量异辛酸钠溶液，搅拌10分钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至结晶温度，搅拌30分钟，保持结晶温度，再缓慢加入其余的异辛酸钠溶液，加完异辛酸钠溶液后，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤，真空干燥得到高纯度的氨苄西林钠。

优选的，所述步骤①中邓盐与二氯甲烷的重量比为1:4～5，N,N-二甲基乙酰胺的重量为邓盐的40～50％，2,6-二甲基吡啶的重量为邓盐的2.5～3％，邓盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1～1.1，异辛酸的重量为邓盐的2.4～2.8％，混酐温度控制在-15℃～-20℃，保温反应时间为60分钟。

优选的，所述步骤②中6-氨基青霉烷酸与二氯甲烷的重量比为1:1.5～1.8，纯化水的重量为6-氨基青霉烷酸的15～20％，异丙醇的重量为6-氨基青霉烷酸的70～85％，6-氨基青霉烷酸与三乙胺的摩尔比为1:1.05～1.15。

优选的，所述步骤③中控制接料时间为20～28分钟，缩合反应温度为-30℃～-38℃，缩合反应时间为120分钟。

优选的，所述步骤④中纯化水预冷至15℃，盐酸加入时间为10分钟，控制水解温度为5～10℃，检测水相pH值为1.0～1.2。

优选的，所述步骤⑤中磷酸二氢钾缓冲液的pH为4.8-5.0，氨水浓度为10-15％，控制氨水滴加速度使pH保持在4.8-5.0，加碱期间温度控制在5-10℃，析晶温度为0-5℃，搅拌时间为1小时，静置时间为1小时，真空干燥温度为45℃，真空干燥时间为3小时。

优选的，所述步骤⑥中氨苄西林与二氯甲烷的重量比为1:3.3～3.9，三乙胺的重量为氨苄西林的40～50％，混和液中二氯甲烷和三乙胺的体积比为15-17:1；所述步骤⑦中乙酸甲酯与异辛酸钠的重量比为3.8～4.2:1，异辛酸钠的重量为氨苄西林的65-75％。

优选的，所述步骤⑧中氨苄西林溶液降温到-5℃～-10℃，第一次异辛酸钠溶液加入量为异辛酸钠溶液总量的0.58～1.5％，结晶温度为10-15℃，真空干燥温度为40-45℃，真空干燥压力为-0.09MPa，真空干燥时间为5-6小时。

优选的，所述高纯度的舒巴坦钠按照以下步骤制备：

(a)将舒巴坦酸和无水乙酸钠溶于纯化水和正丁醇的溶液中，搅拌至完全溶解，活性炭脱色后一起转移进蒸馏结晶装置的蒸馏瓶中，在-0.09MPa的真空条件下，100℃水浴减压蒸馏，根据馏液量补加等量的正丁醇，待晶核形成时，养晶15分钟，继续蒸馏至结晶液水分少于1％，停止加热，冷却至室温，抽滤，用正丁醇洗涤滤饼，干燥滤饼得到舒巴坦钠粗品；舒巴坦酸与无水乙酸钠的摩尔比为1:1-1.05，纯化水的重量为舒巴坦酸的1.5倍，正丁醇的重量为舒巴坦酸的78-83％；

(b)将舒巴坦钠粗品溶于20倍的纯化水中，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH为2.0-3.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体；将得到的固体用乙酸乙酯和石油醚的混合物溶解，用DM-301大孔吸附树脂吸附，再用乙醇和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液，将所得的洗脱液用0.1mol/L碳酸钠溶液调节pH为5.5-6.5，析出固体，离心机离心20分钟，用异丙醇洗涤，在50-60℃真空干燥4-6小时得到高纯度的舒巴坦钠；乙酸乙酯和石油醚的混合物的重量为舒巴坦钠粗品的16倍，混合物中乙酸乙酯与石油醚的体积比3:2，洗脱剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比1:5。

本发明的有效效果是：

(1)提高混合酸酐的反应温度，缩短反应时间，可以减少副产物，提高反应收率。

(2)缩短6-APA盐液转至混合酸酐的时间，可以减少副产物，提高反应收率。

(3)提高缩合反应温度，缩短缩合反应时间，可以减少副产物，提高反应收率。

(4)控制水解温度为5～10℃，快速搅拌，控制盐酸加入时间为10分钟，可以使水解过程没有析晶，提高产品质量和收率。

(5)氨苄西林结晶在pH为4.8-5.0的磷酸二氢钾缓冲液中进行，控制氨水滴加速度使pH保持在4.8-5.0，可以使结晶得到的氨苄西林具有纯度高，杂质少，稳定性好等优点。

(6)在异辛酸钠溶液加入前将氨苄西林溶液降温到-5℃～-10℃，可以防止或者降低结晶反应，降低结晶中的杂质。第一次异辛酸钠溶液加入量为异辛酸钠溶液总量的0.58～1.5％，结晶温度为10-15℃，可以使得到的晶体纯度高、杂质低，并可以作为后面结晶的晶种，可以使结晶得到的氨苄西林钠具有纯度高，杂质少，稳定性好，不容易过敏等优点。

(7)采用水浴共沸减压蒸馏结晶工艺和DM-301大孔吸附树脂纯化工艺，可以制得高纯度的舒巴坦钠。

(8)注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂稳定，氨苄西林二聚物≤2.0％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。

实施例1

一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂，由高纯度的氨苄西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为2:1。

该注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂用以下步骤制备：

(1)制备高纯度的氨苄西林钠；该高纯度的氨苄西林钠用下述的方法制备：

①混合酸酐的制备：加入二氯甲烷906ml，快速搅拌下加入298克左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐(邓盐)，同时加入130mlN,N-二甲基乙酰胺(DMA)，保持温度10-15℃，降温，当温度降到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶7.5克，继续降温至-30℃，10分钟内匀速加入119克特戊酰氯，温度控制在-15℃，保温反应60分钟。降温至-50℃时加入异辛酸7.2克，继续降温至-50℃备用。

②6-氨基青霉烷酸(6-APA)盐液的制备：在二氯甲烷226ml中，加入30ml纯化水和178ml异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入200克6-APA，在20分钟内匀速加入三乙胺98.3克，温度控制在0-3℃，反应30分钟，取样观察6-APA溶解情况，测pH值，6-APA溶解完全后，降温至-15℃备用。

③缩合反应：将6-APA盐液转至混合酸酐，控制接料时间为20分钟，转完成盐液，在-30℃保温反应120分钟，当6-APA的残留量≤0.5％时，反应结束。

④水解反应：将反应后溶液加入到预冷至15℃的2400ml纯化水中，快速搅拌，在10分钟内匀速加入盐酸，并保持温度控在5-10℃，搅拌10分钟后，检测水相pH值为1.0-1.2，停止搅拌，静置10分钟，取水相。

⑤氨苄西林的结晶：在结晶釜中加入pH为4.8-5.0的磷酸二氢钾缓冲液200ml，在搅拌下同时缓慢加入水相和浓度10％的氨水，控制氨水滴加速度使pH保持在4.8-5.0，加碱期间温度控制在10℃，这个加碱时间约为120分钟。加完碱后降温至5℃，搅拌1小时，静置1小时，抽虑，分别用水和丙酮洗涤，在45℃下真空干燥3小时后出料，得氨苄西林340克。

⑥氨苄西林溶液的制备：在253ml二氯甲烷中，加入55ml三乙胺，搅拌均匀，降温到0℃，加入氨苄西林100克，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用120ml二氯甲烷和8ml三乙胺的混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液。

⑦异辛酸钠溶液的制备：在268ml乙酸甲酯中加入65克异辛酸钠，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用90ml乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液。

⑧氨苄西林钠的结晶：将氨苄西林溶液降温到-5℃，在快速搅拌下，加入异辛酸钠溶液2.28克，搅拌10分钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至15℃，搅拌30分钟，保温15℃，再缓慢加入其余的异辛酸钠溶液，加完异辛酸钠溶液后，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用250ml乙酸甲酯(经过滤除菌)分3次洗涤，湿料在真空烘箱内于45℃、-0.09MPa干燥5小时，得高纯度的白色结晶型氨苄西林钠粉末84克，纯度为99.8％。

(2)制备高纯度的舒巴坦钠；

(a)将100克舒巴坦酸和35.2克无水乙酸钠溶于150ml纯化水和96ml正丁醇的溶液中，搅拌至完全溶解，活性炭脱色后一起转移进蒸馏结晶装置的蒸馏瓶中。在-0.09MPa的真空条件下，100℃水浴减压蒸馏，根据馏液量补加等量的正丁醇，待晶核形成时，养晶15分钟，继续蒸馏至结晶液水分少于1％，停止加热，冷却至室温，抽滤，用正丁醇洗涤滤饼，干燥滤饼可得舒巴坦钠粗品107克，收率97.8％，纯度92.4％。

(b)将100克舒巴坦钠粗品溶于2000ml纯化水，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH为2.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体。将得到的固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3:2)的混合物2000ml溶解，加入填有DM-301大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比1:5)混合物700ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液。将所得的洗脱液用0.1mol/L碳酸钠溶液调节pH为5.5，析出固体，离心机离心20分钟，用500ml异丙醇洗涤，50℃真空干燥6小时，得精制品93.7克，收率93.7％，HPLC检测纯度为99.8％。

(3)按照氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比2:1称取氨苄西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；

(4)将氨苄西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂。

实施例2

一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂，由高纯度的氨苄西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为3:1。

该注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂用以下步骤制备：

(1)制备高纯度的氨苄西林钠；该高纯度的氨苄西林钠用下述的方法制备：

①混合酸酐的制备：加入二氯甲烷1000ml，快速搅拌下加入298克左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐(邓盐)，同时加入150mlN,N-二甲基乙酰胺(DMA)，保持温度10-15℃，降温，当温度降到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶8.2克，继续降温至-34℃，10分钟内匀速加入125克特戊酰氯，温度控制在-18℃，保温反应60分钟。降温至-50℃时加入异辛酸7.7克，继续降温至-50℃备用。

②6-氨基青霉烷酸(6-APA)盐液的制备：在二氯甲烷250ml中，加入35ml纯化水和200ml异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入200克6-APA，在20分钟内匀速加入三乙胺104克，温度控制在0-3℃，反应30分钟，取样观察6-APA溶解情况，测pH值，6-APA溶解完全后，降温至-15℃备用。

③缩合反应：将6-APA盐液转至混合酸酐，控制接料时间为24分钟，转完成盐液，在-34℃保温反应120分钟，当6-APA的残留量≤0.5％时，反应结束。

④水解反应：将反应后溶液加入到预冷至15℃的2400ml纯化水中，快速搅拌，在10分钟内匀速加入盐酸，并保持温度控在5-10℃，搅拌10分钟后，检测水相pH值为1.0-1.2，停止搅拌，静置10分钟，取水相。

⑤氨苄西林的结晶：在结晶釜中加入pH为4.8-5.0的磷酸二氢钾缓冲液250ml，在搅拌下同时缓慢加入水相和浓度12％的氨水，控制氨水滴加速度使pH保持在4.8-5.0，加碱期间温度控制在8℃，这个加碱时间约为120分钟。加完碱后降温至2℃，搅拌1小时，静置1小时，抽虑，分别用水和丙酮洗涤，在45℃下真空干燥3小时后出料，得氨苄西林341克。

⑥氨苄西林溶液的制备：在270ml二氯甲烷中，加入62ml三乙胺，搅拌均匀，降温到0℃，加入氨苄西林100克，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用130ml二氯甲烷和8ml三乙胺的混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液。

⑦异辛酸钠溶液的制备：在300ml乙酸甲酯中加入69.5克异辛酸钠，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用100ml乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液。

⑧氨苄西林钠的结晶：将氨苄西林溶液降温到-8℃，在快速搅拌下，加入异辛酸钠溶液4.7克，搅拌10分钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至12℃，搅拌30分钟，保温12℃，再缓慢加入其余的异辛酸钠溶液，加完异辛酸钠溶液后，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用250ml乙酸甲酯(经过滤除菌)分3次洗涤，湿料在真空烘箱内于42℃、-0.09MPa干燥5.5小时，得到高纯度的白色结晶型氨苄西林钠粉末84克，纯度为99.9％。

(2)制备高纯度的舒巴坦钠；

(a)将100克舒巴坦酸和36克无水乙酸钠溶于150ml纯化水和100ml正丁醇的溶液中，搅拌至完全溶解，活性炭脱色后一起转移进蒸馏结晶装置的蒸馏瓶中。在-0.09MPa的真空条件下，100℃水浴减压蒸馏，根据馏液量补加等量的正丁醇，待晶核形成时，养晶15分钟，继续蒸馏至结晶液水分少于1％，停止加热，冷却至室温，抽滤，用正丁醇洗涤滤饼，干燥滤饼可得舒巴坦钠粗品107克，收率98.2％，纯度92.5％。

(b)将100克舒巴坦钠粗品溶于2000ml纯化水，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH为2.5，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体。将得到的固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3:2)的混合物2000ml溶解，加入填有DM-301大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比1:5)混合物700ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液。将所得的洗脱液用0.1mol/L碳酸钠溶液调节pH为6.0，析出固体，离心机离心20分钟，用500ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥5小时，得精制品93.8克，收率93.8％，HPLC检测纯度为99.8％。

(3)按照氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比3:1称取氨苄西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；

(4)将氨苄西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂。

实施例3

一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂，由高纯度的氨苄西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为4:1。

该注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂用以下步骤制备：

(1)制备高纯度的氨苄西林钠；该高纯度的氨苄西林钠用下述的方法制备：

①混合酸酐的制备：加入二氯甲烷1132ml，快速搅拌下加入298克左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐(邓盐)，同时加入160mlN,N-二甲基乙酰胺(DMA)，保持温度10-15℃，降温，当温度降到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶9.0克，继续降温至-38℃，10分钟内匀速加入131克特戊酰氯，温度控制在-20℃，保温反应60分钟。降温至-50℃时加入异辛酸8.4克，继续降温至-50℃备用。

②6-氨基青霉烷酸(6-APA)盐液的制备：在二氯甲烷272ml中，加入40ml纯化水和216ml异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入200克6-APA，在20分钟内匀速加入三乙胺108克，温度控制在0-3℃，反应30分钟，取样观察6-APA溶解情况，测pH值，6-APA溶解完全后，降温至-15℃备用。

③缩合反应：将6-APA盐液转至混合酸酐，控制接料时间为28分钟，转完成盐液，在-38℃保温反应120分钟，当6-APA的残留量≤0.5％时，反应结束。

④水解反应：将反应后溶液加入到预冷至15℃的2400ml纯化水中，快速搅拌，在10分钟内匀速加入盐酸，并保持温度控在5-10℃，搅拌10分钟后，检测水相pH值为1.0-1.2，停止搅拌，静置10分钟，取水相。

⑤氨苄西林的结晶：在结晶釜中加入pH为4.8-5.0的磷酸二氢钾缓冲液300ml，在搅拌下同时缓慢加入水相和浓度15％的氨水，控制氨水滴加速度使pH保持在4.8-5.0，加碱期间温度控制在5℃，这个加碱时间约为120分钟。加完碱后降温至0℃，搅拌1小时，静置1小时，抽虑，分别用水和丙酮洗涤，在45℃下真空干燥3小时后出料，得氨苄西林342克。

⑥氨苄西林溶液的制备：在292ml二氯甲烷中，加入68ml三乙胺，搅拌均匀，降温到0℃，加入氨苄西林100克，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用136ml二氯甲烷和8ml三乙胺的混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液。

⑦异辛酸钠溶液的制备：在342ml乙酸甲酯中加入75克异辛酸钠，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用110ml乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液。

⑧氨苄西林钠的结晶：将氨苄西林溶液降温到-10℃，在快速搅拌下，加入异辛酸钠溶液7.4克，搅拌10分钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至10℃，搅拌30分钟，保温10℃，再缓慢加入其余的异辛酸钠溶液，加完异辛酸钠溶液后，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用250ml乙酸甲酯(经过滤除菌)分3次洗涤，湿料在真空烘箱内于40℃、-0.09MPa干燥6小时，得到高纯度的白色结晶型氨苄西林钠粉末84克，纯度为99.8％。

(2)制备高纯度的舒巴坦钠；

(a)将100克舒巴坦酸和36.9克无水乙酸钠溶于150ml纯化水和102ml正丁醇的溶液中，搅拌至完全溶解，活性炭脱色后一起转移进蒸馏结晶装置的蒸馏瓶中。在-0.09MPa的真空条件下，100℃水浴减压蒸馏，根据馏液量补加等量的正丁醇，待晶核形成时，养晶15分钟，继续蒸馏至结晶液水分少于1％，停止加热，冷却至室温，抽滤，用正丁醇洗涤滤饼，干燥滤饼可得舒巴坦钠粗品108克，收率98.9％，纯度92.5％。

(b)将100克舒巴坦钠粗品溶于2000ml纯化水，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH为3.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体。将得到的固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3:2)的混合物2000ml溶解，加入填有DM-301大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比1:5)混合物700ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液。将所得的洗脱液用0.1mol/L柠檬酸钠溶液调节pH为6.5，析出固体，离心机离心20分钟，用500ml异丙醇洗涤，60℃真空干燥4小时，得精制品93.9克，收率93.9％，HPLC检测纯度为99.8％。

(3)按照氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比4:1称取氨苄西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；

(4)将氨苄西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂。

高温试验

随机取实施例1-3制备的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂样品与对照例市售的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠各1批，将样品开口置于洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果见表1。

表1

结果表明：本品在高温试验中，外观、PH值、有关物质等无明显变化，因此本品是非常稳定的，其稳定性大大高于市售的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。

加速试验

随机取实施例1-3制备的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂样品与对照例市售的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠各1批，置于40℃且75％湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表2。

表2

结果表明：本品在加速试验中，外观、PH值、有关物质、含量等无明显变化，因此本品是非常稳定的，其稳定性大大高于市售的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。

Claims (10)

1.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂，其特征在于：所述注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂由高纯度的氨苄西林钠和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为2～4:1。

2.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)制备高纯度的氨苄西林钠；(2)制备高纯度的舒巴坦钠；(3)按照氨苄西林钠与舒巴坦钠的重量比2～4:1称取氨苄西林钠和舒巴坦钠，在氮气保护下在混粉机中混匀；(4)将氨苄西林钠舒巴坦钠混粉分装入经过灭菌处理的注射剂瓶中，经充氮，加塞，轧盖，包装，检验，入库，制得注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂；其中高纯度的氨苄西林钠按照以下步骤制备：

①混合酸酐的制备：在二氯甲烷中，在温度10-15℃快速搅拌下加入邓盐，同时加入N,N-二甲基乙酰胺，降温到0℃时，加入2,6-二甲基吡啶，继续降温至-30～-38℃，10分钟内匀速加入特戊酰氯，控制混酐温度，进行保温反应，结束后降温至-50℃时加入异辛酸，继续降温至-50℃备用；

②6-氨基青霉烷酸盐液的制备：在二氯甲烷中，加入纯化水和异丙醇，搅拌，降温至0-6℃时加入6-氨基青霉烷酸，在20分钟内匀速加入三乙胺，温度控制在0-3℃，反应30分钟，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降温至-15℃备用；

③缩合反应：将6-氨基青霉烷酸盐液转至混合酸酐，转完成盐液后，在低温下进行缩合反应，当6-氨基青霉烷酸的残留量≤0.5％时，反应结束；

④水解反应：将缩合反应后溶液加入到纯化水中，快速搅拌，匀速加入盐酸，控制水解温度，搅拌10分钟后，检测水相pH值，停止搅拌，静置10分钟，取水相。

⑤氨苄西林的结晶：在结晶釜中加入磷酸二氢钾缓冲液，在搅拌下同时缓慢加入水相和氨水，控制氨水滴加速度，控制加碱期间温度，加完碱后降温析晶，搅拌，静置，抽虑，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥得氨苄西林；

⑥氨苄西林溶液的制备：在二氯甲烷中，加入三乙胺，搅拌均匀，降温到0℃，加入氨苄西林，搅拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌后，并用二氯甲烷和三乙胺的混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液；

⑦异辛酸钠溶液的制备：在乙酸甲酯中加入异辛酸钠，搅拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌后，并用乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液；

⑧氨苄西林钠的结晶：将氨苄西林溶液降温，在快速搅拌下，加入少量异辛酸钠溶液，搅拌10分钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至结晶温度，搅拌30分钟，保持结晶温度，再缓慢加入其余的异辛酸钠溶液，加完异辛酸钠溶液后，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤，真空干燥得到高纯度的氨苄西林钠。

3.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤①中邓盐与二氯甲烷的重量比为1:4～5，N,N-二甲基乙酰胺的重量为邓盐的40～50％，2,6-二甲基吡啶的重量为邓盐的2.5～3％，邓盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1～1.1，异辛酸的重量为邓盐的2.4～2.8％，混酐温度控制在-15℃～-20℃，保温反应时间为60分钟。

4.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤②中6-氨基青霉烷酸与二氯甲烷的重量比为1:1.5～1.8，纯化水的重量为6-氨基青霉烷酸的15～20％，异丙醇的重量为6-氨基青霉烷酸的70～85％，6-氨基青霉烷酸与三乙胺的摩尔比为1:1.05～1.15。

5.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤③中控制接料时间为20～28分钟，缩合反应温度为-30℃～-38℃，缩合反应时间为120分钟。

6.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤④中纯化水预冷至15℃，盐酸加入时间为10分钟，控制水解温度为5～10℃，检测水相pH值为1.0～1.2。

7.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤⑤中磷酸二氢钾缓冲液的pH为4.8-5.0，氨水浓度为10-15％，控制氨水滴加速度使pH保持在4.8-5.0，加碱期间温度控制在5-10℃，析晶温度为0-5℃，搅拌时间为1小时，静置时间为1小时，真空干燥温度为45℃，真空干燥时间为3小时。

8.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤⑥中氨苄西林与二氯甲烷的重量比为1:3.3～3.9，三乙胺的重量为氨苄西林的40～50％，混和液中二氯甲烷和三乙胺的体积比为15-17:1；步骤⑦中乙酸甲酯与异辛酸钠的重量比为3.8～4.2:1，异辛酸钠的重量为氨苄西林的65-75％。

9.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤⑧中氨苄西林溶液降温到-5℃～-10℃，第一次异辛酸钠溶液加入量为异辛酸钠溶液总量的0.58～1.5％，结晶温度为10-15℃，真空干燥温度为40-45℃，真空干燥压力为-0.09MPa，真空干燥时间为5-6小时。

10.根据权利要求2所述的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂的制备方法，其特征在于：所述高纯度的舒巴坦钠按照以下步骤制备：

(a)将舒巴坦酸和无水乙酸钠溶于纯化水和正丁醇的溶液中，搅拌至完全溶解，活性炭脱色后一起转移进蒸馏结晶装置的蒸馏瓶中，在-0.09MPa的真空条件下，100℃水浴减压蒸馏，根据馏液量补加等量的正丁醇，待晶核形成时，养晶15分钟，继续蒸馏至结晶液水分少于1％，停止加热，冷却至室温，抽滤，用正丁醇洗涤滤饼，干燥滤饼得到舒巴坦钠粗品；舒巴坦酸与无水乙酸钠的摩尔比为1:1-1.05，纯化水的重量为舒巴坦酸的1.5倍，正丁醇的重量为舒巴坦酸的78-83％；

(b)将舒巴坦钠粗品溶于20倍的纯化水中，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH为2.0-3.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体；将得到的固体用乙酸乙酯和石油醚的混合物溶解，用DM-301大孔吸附树脂吸附，再用乙醇和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液，将所得的洗脱液用0.1mol/L碳酸钠溶液调节pH为5.5-6.5，析出固体，离心机离心20分钟，用异丙醇洗涤，在50-60℃真空干燥4-6小时得到高纯度的舒巴坦钠；乙酸乙酯和石油醚的混合物的重量为舒巴坦钠粗品的16倍，混合物中乙酸乙酯与石油醚的体积比3:2，洗脱剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比1:5。