CN105520942A - 一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由舒巴坦钠和比旋度为+264°～+269°的氨苄西林钠组成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。本发明采用特定比旋度的氨苄西林钠和舒巴坦钠制得，能够提高药物的稳定性，提高用药的安全性。

Description

一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体的说是涉及一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物。
背景技术
氨苄西林钠舒巴坦钠是一种医学上的注射用药。别名有舒他西林、优力新、舒氨新、优立新、舒氨西林、氨苄西林-舒巴坦。其抗菌作用机制与青霉素G相同，系通过与细菌主要青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。其作用特点是广谱，不耐青霉素酶。适用于治疗敏感菌，包括产β-内酰胺酶菌株所致的呼吸道感染、肝胆系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染。治疗需氧菌与厌氧菌混合感染，特别是腹腔感染和盆腔感染等。
但是氨苄西林钠舒巴坦钠在生产和贮存过程中不稳定，容易引入杂质，例如生产过程中有残留溶剂、贮存过程中发生降解产生其他聚合物等，这些杂质在临床上用药会引起过敏等不良反应，而对用药安全性产生严重影响，不利于临床上安全用药。
发明内容
本发明提供一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，该药物组合物采用特定比旋度的氨苄西林钠和舒巴坦钠制得，能够提高药物的稳定性，提高药物的安全性。
为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由舒巴坦钠和比旋度为+264°～+269°的氨苄西林钠组成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
本发明的药物组合物是由舒巴坦钠和比旋度为+264°～+269°的氨苄西林钠均匀混粉而成，混粉的过程是在现有的制剂实验室内进行，为现有工艺过程，故不再赘述。
发明人在研究氨苄西林钠舒巴坦钠的稳定性实验的时候，偶然发现比旋度不同的氨苄西林钠舒巴坦钠的稳定性不同，其降解的效率也不同。选择比旋度为+264°～+269°的氨苄西林钠和舒巴坦钠构成的氨苄西林钠舒巴坦钠产品的含量和纯度高，并且能够改进药物稳定性，特别是澄清度稳定性，比之于市售的氨苄西林钠舒巴坦钠，澄清度稳定性更好。
氨苄西林钠的比旋度为+266°～+269°。
氨苄西林钠的比旋度为+267°。
舒巴坦钠的比旋度为+223°～+228°。发明人同时发现加入一定比旋度范围的舒巴坦钠，也能够帮助改进药物稳定性，提高氨苄西林钠舒巴坦钠产品的含量和纯度。
舒巴坦钠的比旋度为+223°～+225°。
氨苄西林钠的制备方法包括以下步骤：(1)在0-5℃将氨苄西林溶解在丙酮中，搅拌加入三乙胺，得到氨苄西林胺盐溶液，氨苄西林和三乙胺的摩尔比为1:1；(2)在0-5℃下，向氨苄西林胺盐溶液滴加入醋酸钠溶液，并不断搅拌；(3)滴加醋酸钠溶液完毕后，再将氨苄西林胺盐溶液升温至10-15℃，滴加碳酸氢钠溶液，并不断搅拌30-60min，抽滤洗涤干燥即得氨苄西林钠晶体，醋酸钠和碳酸氢钠的总摩尔数和氨苄西林钠的摩尔数相等。
影响氨苄西林钠稳定性的因素主要有生产过程中的温度、颗粒度和药品的包装材料等。现有生产氨苄西林钠的不稳定的因素可能为产品中含有各种化学残留物，残留物可能和氨苄西林钠发生相互作用产生不溶于水、发生乳光的物质，造成产品澄清度不稳定；或者可能是产品中含有的化学残留物与产品包装物发生作用，产生不溶于水、发生乳光的物质。
本发明采用的氨苄西林钠的制备方法得到的氨苄西林钠本身稳定，不易降解，分装制剂存放较长时间的溶液澄清度稳定性也比较高，符合国家标准，且颗粒大，产品收率高，能够达到92％以上，制备得到的氨苄西林钠的比旋度能够控制在+264°～+269°内。
在制备过程中，本方法采用丙酮作为溶剂、三乙胺作为反应碱剂，醋酸钠和碳酸氢钠作为成盐剂，丙酮作为溶剂容易回收，同时先选择醋酸钠作为第一成盐剂、碳酸氢钠作为第二成盐剂，在一定的温度条件下，能够得到高含量的产品(92％以上)和较低的降解产物(0.5-2％)。醋酸钠作为第一成盐剂所起到的作用为控制起始氨苄西林钠的结晶颗粒大小，实验发现，在一定条件下醋酸钠作为成盐剂能够得到大颗粒的氨苄西林钠晶体，但得到的收率并不高，因此在本发明中，创造性的首先将醋酸钠作为第一成盐剂，通过静置后，得到产生大晶体颗粒的晶核，再将碳酸氢钠作为第二成盐剂，最后在结晶时，由于大晶体颗粒的晶核的诱导作用而得到晶体颗粒大的氨苄西林钠，产品纯度高，且收率能达到92％以上，比旋度在+264°～+269°内。
而通过此法，在结晶过程中，还可以不加额外晶种也能够使得结晶粒度增大、提高结晶速率。当然在本法基础上，选择额外加入晶种，也会起到一定的辅助作用，这种技术方案当然也落在本发明的保护范围内。
醋酸钠的摩尔数为氨苄西林钠的摩尔数的1-10％。
步骤(2)中的搅拌速度为30-60r/min，滴加速度为1-2ml/min。
步骤(3)中的搅拌速度为30-60r/min，滴加速度为1-2ml/min。无论是步骤(2)中的搅拌还是步骤(3)中的搅拌，搅拌速度对晶核的形成都会产生影响。适当的搅拌速度能够促进晶核的长大，而较快则会产生很多细晶，不利于大颗粒晶体的形成。滴加速度对结晶溶液的过饱和度的稳定性会产生一定的影响，本发明中的滴加速度也可以是梯度滴加速度，即最开始的时候可以为1ml/min,滴加到溶液的三分之二量时，速度上升到1.5ml/min,滴加到溶液的最后三分之一量时，滴加速度到2ml/min。这种梯度滴加速度能够促进较多且大的颗粒的生成，也会对最后产品的稳定性具有一定的贡献。
步骤(3)中，滴加醋酸钠溶液完毕后、升温前，还包括静置步骤，静置时间为20-40min。静置的目的是养晶。当然在结晶进行到加入碳酸氢钠溶液的最后阶段时，也可以静置后，再搅拌30-60min。
舒巴坦钠的制备方法为：(一)20-25℃下，将舒巴坦酸加入醋酸钠和碳酸氢钠的混合溶液中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；(二)反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体，其中醋酸钠的摩尔份数为舒巴坦酸的10-15％，碳酸氢钠的摩尔份数为舒巴坦酸的85-90％。
影响舒巴坦钠的稳定性的因素主要为生产过程工艺的控制。舒巴坦钠的制备方法中醋酸钠和碳酸氢钠为碱剂，如果单用醋酸钠则得到的产品pH值偏低，另外反应也不充分，但其得到的晶体颗粒大，而单用碳酸氢钠则得到的晶体颗粒小，因此采用将醋酸钠和碳酸氢钠的混合溶液作为碱剂，进行结晶。当然最好可以先加入醋酸钠溶液进行大晶核的培养，再加入碳酸氢钠继续结晶保持产量和较高的pH值。加入的乙醇以能够完全充分析出晶体为准。发明人发现红外线照射能够增加溶液中离子的游离能量，能够加快结晶，适当的照射能够促进结晶，能量过高，反而会产生许多细晶。
步骤(二)中搅拌10min后还可加入少量舒巴坦钠晶体，此舒巴坦钠晶体的摩尔百分比为加入的舒巴坦酸的0.1-0.5％。
一种药物制剂，包含如前所述的药物组合物和药学上可接受的载体。
为医药上可接受的制剂类型。制剂类型可以是注射剂、片剂、胶囊剂等等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明的氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，能够提高药物的稳定性、特别是药物的澄清度的稳定性，提高了药物的安全性。
2、本发明制得的氨苄西林钠的产品收率(92％以上)高，比旋度为+264°～+269°，晶体颗粒度大，稳定性高，可长时间贮存，具有较高的溶液澄清度稳定性。
3、本发明的舒巴坦钠的产品收率(92.8％以上)高，比旋度为+223°～+228°，晶体颗粒度大，稳定性高，可长时间贮存，具有较高的溶液澄清度稳定性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
以下的化学用品均为市购。
实施例1
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由舒巴坦钠和比旋度为+264°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例2
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由舒巴坦钠和比旋度为+269°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例3
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由舒巴坦钠和比旋度为+267°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例4
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由舒巴坦钠和比旋度为+266°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例5
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由比旋度为+223°的舒巴坦钠和比旋度为+264°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例6
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由比旋度为+225°的舒巴坦钠和比旋度为+269°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例7
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由比旋度为+228°的舒巴坦钠和比旋度为+265°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例8
一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，由比旋度为+225°的舒巴坦钠和比旋度为+267°的氨苄西林钠混粉而成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
实施例9
氨苄西林钠的制备方法包括以下步骤：(1)在0-5℃将氨苄西林溶解在丙酮中，搅拌加入三乙胺，得到氨苄西林胺盐溶液，氨苄西林和三乙胺的摩尔比为1:1；(2)在0-5℃下，向氨苄西林胺盐溶液滴加入醋酸钠溶液，滴加速度为1-2ml/min，并不断搅拌，搅拌速度为30-60r/min；(3)滴加醋酸钠溶液完毕后，再将氨苄西林胺盐溶液升温至10-15℃，滴加碳酸氢钠溶液，并不断搅拌30-60min，抽滤洗涤干燥即得氨苄西林钠晶体，醋酸钠和碳酸氢钠的总摩尔数和氨苄西林钠的摩尔数相等。
醋酸钠的摩尔数可以为氨苄西林钠的摩尔数的1％、6％或者10％。
步骤(3)中的搅拌速度为30-60r/min，滴加速度为1-2ml/min。步骤(3)中，滴加醋酸钠溶液完毕后、升温前，还包括静置步骤，静置时间为20-40min。
由此法制备得到的氨苄西林钠的比旋度在+264°～+269°之间，且收率在92％以上。通过改变工艺参数能够得到比旋度为+266°～+269°的氨苄西林钠。比如调整醋酸钠溶液的浓度为8％、5％等，调整搅拌速度为45r/min、50r/min，滴加速度为可随着结晶进程行阶梯性调整1/1.5/2ml/min。
实施例8
舒巴坦钠的制备方法为：(一)20-25℃下，将舒巴坦酸加入醋酸钠和碳酸氢钠的混合溶液中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；(二)反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体，其中醋酸钠的摩尔份数可以为舒巴坦酸的10％、12％或者15％，碳酸氢钠的摩尔份数为舒巴坦酸的90％、88％或者85％。发明人发现红外线照射能够增加溶液中离子的游离能量，能够加快结晶，适当的照射能够促进结晶，能量过高，反而会产生许多细晶。
步骤(二)中搅拌10min后还可加入少量舒巴坦钠晶体，此舒巴坦钠晶体的摩尔百分比为加入的舒巴坦酸的0.1-0.5％。
由本发明制备得到的舒巴坦钠的比旋度在+223°～+228°之间，获得的收率在92.8％以上。
一种药物制剂，包含如前实施例得到氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物。上述药物制剂医药上可接受的制剂类型。制剂类型可以是注射剂、片剂、胶囊剂等等或者负载在其他医学上可用的载体。
性能检测：用加快实验法，考察药物组合物在室温湿度避光玻璃橡胶塞保存放置0月、1月、6月、12月的稳定性以及有关物质含量，并考察注射用剂的澄清度稳定实验(即将氨苄西林钠舒巴坦钠制备成注射剂放置0月、1月、6月、12月、18月后室温下分别考察澄清度)。
表1配方：
实验结果：
表2：氨苄西林钠的含量稳定性(％)
表3：舒巴坦钠的含量稳定性(％)
表4：有关物质含量(％)
表5：澄清度
从上表2-表4可以看出，由本发明制备的氨苄西林钠和舒巴坦钠均具有好的药物稳定性，在储存12个月后，氨苄西林钠的含量为98.6％-99.6％，舒巴坦钠的含量为98.6％-99.3％，有关物质的含量低于1.59％，与对比例1-5相比，具有更高的稳定性，有关物质含量少。并且从表5的澄清度实验结果可以看出，本发明的氨苄西林钠舒巴坦钠生产和贮藏时的稳定性也比较高，能够贮藏达18个月以上。
如上所述即为本发明的实施例。本发明不局限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氨苄西林钠舒巴坦钠的药物组合物，其特征在于：由舒巴坦钠和比旋度为+264°～+269°的氨苄西林钠组成，其中氨苄西林钠和舒巴坦钠的质量比为2：1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：氨苄西林钠的比旋度为+266°～+269°。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：氨苄西林钠的比旋度为+267°。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：舒巴坦钠的比旋度为+223°～+228°。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：舒巴坦钠的比旋度为+223°～+225°。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于：氨苄西林钠的制备方法包括以下步骤：(1)在0-5℃将氨苄西林溶解在丙酮中，搅拌加入三乙胺，得到氨苄西林胺盐溶液，氨苄西林和三乙胺的摩尔比为1:1；(2)在0-5℃下，向氨苄西林胺盐溶液滴加入醋酸钠溶液，并不断搅拌；(3)滴加醋酸钠溶液完毕后，再将氨苄西林胺盐溶液升温至10-15℃，滴加碳酸氢钠溶液，并不断搅拌30-60min，抽滤洗涤干燥即得氨苄西林钠晶体，醋酸钠和碳酸氢钠的总摩尔数和氨苄西林钠的摩尔数相等。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：醋酸钠的摩尔数为氨苄西林钠的摩尔数的1-10％。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)中的搅拌速度均为30-60r/min，滴加速度均为1-2ml/min。
9.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于：舒巴坦钠的制备方法为：(一)20-25℃下，将舒巴坦酸加入醋酸钠和碳酸氢钠的混合溶液中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；(二)反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体，其中醋酸钠的摩尔份数为舒巴坦酸的10-15％，碳酸氢钠的摩尔份数为舒巴坦酸的85-90％。
10.一种药物制剂，包含如权利要求1-5任一项所述的药物组合物和药学上可接受的载体。
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