CN114163308B - 一种利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法 - Google Patents
一种利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法。为了解决现有制药工艺中乙醇回收存在引入萃取剂，存在潜在药品安全风险；回收的乙醇中杂质种类过多且稳定性不好，导致其无法满足现行药品生产质量管理规范要求；多次蒸馏工艺导致能耗高且成本大等问题，本发明提出将舒巴坦钠母液调节pH值为7～9后依次进行蒸馏除杂步骤、氧化除杂步骤、脱色步骤、渗透膜脱水步骤以及减压精馏步骤，制得到无水乙醇的方法。制备的无水乙醇符合药用级别，直接套用至舒巴坦钠制备及结晶过程中时，能够在保证舒巴坦钠品质的同时，实现真正意义上的成本降低、节约资源。
Description
技术领域
本发明属于溶剂回收技术领域，具体涉及一种利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法。
背景技术
舒巴坦钠属于β内酰胺酶抑制剂，临床上主要用于与青霉素类抗生素或头孢类抗生素联合抗感染治疗，以增加抗生素的疗效。
舒巴坦钠原料药通常由舒巴坦酸与醋酸钠在乙醇体系中反应，经结晶、过滤制备。过滤后的滤液中含有约87～90％的乙醇，为了节约资源、降低生产成本，最好能够对乙醇进行回收和套用。
乙醇作为一种常见的医药、化工基础原料，常压下沸点是78.2℃，分子中含有-OH结构，羟基极性较大，容易和水分子结合形成氢键，蒸馏过程中得到95％乙醇和5％水的共沸组成物，要得到99.5％的无水乙醇需要采用其他脱水方法。常见的无水乙醇回收方法一般先把母液浓缩或蒸馏得到85～95％粗乙醇，再用石灰-氯化钙法、甲苯恒沸精馏法、乙二醇萃取精馏、加盐萃取精馏等常规方法精馏制备无水乙醇。近几年由于渗透汽化膜脱水技术研究开发，膜脱水工艺逐步应用于醇类脱水。
文献CN110835286A中报道一种乙醇回收的方法，含有水、乙醇和1,4-二氧六环的混合溶液中加入萃取剂进行萃取蒸馏和精馏多塔方式回收乙醇。该方法蒸馏塔数量较多，设备投资大，仅适合一般性大产量化工类产品的回收套用，同时由于该方法在回收乙醇时加入第三组分萃取剂，套用至原料药制备过程中时存在潜在药品安全风险，因此，需要尽量避免加入萃取剂。
文献CN110294665A中报道一种盐酸多西环素生产中的乙醇回收装置和方法，通过减压蒸馏、中和、压滤、蒸馏、汽化膜分离回收无水乙醇。文献CN106316794A中报道盐酸金霉素结晶母液中乙醇的回收方法，将金霉素结晶母液进行中和预处理、过滤、蒸馏回收90～95％乙醇。文献CN107011122A中报道一种回收医药工业母液中的乙醇的方法，采取蒸馏与精馏联用的方式回收纯度93％乙醇。文献CN104109078A中报道一种安乃近生产中乙醇回收的方法，先将乙醇母液进行蒸馏浓缩得到第一浓缩液和第一馏出液，第一浓缩液用乙醇洗涤、离心后蒸馏得到第二馏出液，两次馏出液进渗透汽化装置分离回收乙醇。上述四个文献中都是药品生产过程中常用乙醇回收方法，具有一定的通用性和代表性，主要区别乙醇的含水量多少，如果对水分要求不高通过初蒸馏除渣、精馏提纯就可以达到回收要求，水分要求高则增加汽化膜脱水过程就可以了。可是在原料药实际生产过程中，由于原料带入、反应生成、反应降解、蒸馏高温降解等途径多种杂质会存留在母液和蒸馏液中，经常发现回收后的乙醇容易变色、有恶臭味，杂质含量高等情况，存放时间越久情况越严重，只能重新蒸馏一次马上用，或者降级用于医药化工中间体用。但是，上述方法回收的乙醇常常无法满足现行药品生产质量管理规范要求，包括溶剂杂质控制、溶剂稳定性、回收溶剂生产原料药后药品稳定性等要求，不适用于舒巴坦钠母液中乙醇的回收套用，因此，需要进一步深入研究乙醇回收工艺，使回收的乙醇能够达到药用级无水乙醇标准，这样才能套用至舒巴坦钠制备过程中，在保证舒巴坦钠原料药品质的同时，实现真正意义上的成本降低、节约资源。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用舒巴坦钠母液回收高纯度药用级无水乙醇的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法，其特征在于：所述的方法包括调节舒巴坦钠母液pH值为7～9，然后依次进行蒸馏除杂步骤、氧化除杂步骤、脱色步骤、渗透膜脱水步骤以及减压精馏步骤。
优选地，所述的舒巴坦钠母液包括质量分数为87～90％的乙醇、质量分数为2～3％的醋酸及醋酸钠、质量分数为8～10％的水以及质量分数为0.5～1.0％的反应残留物。
优选地，所述的舒巴坦钠母液为由舒巴坦酸与醋酸钠在乙醇体系中反应，然后经结晶、过滤得到的舒巴坦钠结晶母液。
优选地，用于调节舒巴坦钠母液pH值的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。
优选地，所述的蒸馏除杂步骤采用蒸汽加热蒸馏方式，蒸馏温度为75～105℃。
优选地，经所述的蒸馏除杂步骤得到的粗乙醇的乙醇含量为92.0～95.0％。
优选地，所述的氧化除杂步骤中使用的氧化剂为高锰酸钾、双氧水、次氯酸钠中的一种或多种。
进一步优选地，所述的氧化剂以浓度为0.1～0.3mol/L的高锰酸钾水溶液的形式进行滴加。
进一步优选地，所述的氧化剂为高锰酸钾，所述的高锰酸钾的投料量为能够使经蒸馏除杂步骤的溶液由无色变成微红色所需的量。
优选地，所述的脱色步骤中使用的吸附剂为活性炭、硅藻土中的一种或多种。
优选地，所述的渗透膜脱水步骤使用NaA分子筛无机渗透汽化膜。
优选地，所述的减压精馏步骤的压力为-0.01～-0.04Mpa。
根据一些具体实施方式，所述的方法具体包括以下步骤：
步骤一、使用碱性物质调节舒巴坦钠母液酸碱度得到pH值为7～9的舒巴坦钠母液；
步骤二、将步骤一的pH值为7～9的舒巴坦钠母液蒸汽加热蒸馏得到粗乙醇；
步骤三、将步骤二的粗乙醇与氧化剂反应得到反应液；
步骤四、使用活性炭对步骤三的反应液进行脱色处理，然后过滤，收集滤液；
步骤五、将步骤四的滤液通过渗透汽化膜脱水，得到含水量低于0.5％的脱水乙醇；
步骤六、将步骤五的脱水乙醇通过减压精馏得到所述的药用级无水乙醇。
进一步优选地，步骤二中所述的粗乙醇的乙醇含量为92.0～95.0％。
进一步优选地，步骤三具体为：向步骤二的粗乙醇中滴加高锰酸钾水溶液至反应液由无色变成微红色后，停止加入所述的高锰酸钾水溶液。
进一步优选地，步骤四中所述的活性炭的投料量为所述的粗乙醇的投料量的0.1～0.5％。
进一步优选地，步骤五中渗透汽化膜脱水的工作温度为100～120℃。
本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明开发了一种利用舒巴坦钠母液回收乙醇的新工艺，制备的乙醇满足现行药品生产质量管理规范要求，直接套用至舒巴坦钠制备及结晶过程中时，能够在保证舒巴坦钠原料药品质的同时，实现真正意义上的成本降低、节约资源。本发明工艺简单、能耗低，可以有效降低制药成本。本发明工艺中未引入第三方萃取剂，不存在药品安全风险。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
由于现有制药工艺中乙醇回收存在引入萃取剂，存在潜在药品安全风险；杂质种类过多且稳定性不好，无法满足现行药品生产质量管理规范要求；多次蒸馏导致能耗高且成本大等问题，因此发明人针对舒巴坦钠母液中的乙醇回收利用进行了大量的研究和实验，尤其参照依据现行工业级乙醇、食用级酒精、药用级乙醇标准中的关键质量指标：挥发性杂质、稳定性氧化时间、不挥发性杂质、吸光度等方面进行了细致的工艺研究，最终摸索出一种利用舒巴坦钠母液回收制备高纯度药用级无水乙醇的方法。
根据本发明，利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法为：调节舒巴坦钠母液pH值为7～9，然后依次进行蒸馏除杂步骤、氧化除杂步骤、脱色步骤、渗透膜脱水步骤以及减压精馏步骤。
本发明中，所述的舒巴坦钠母液为由舒巴坦酸与醋酸钠在乙醇体系中反应，然后经结晶、过滤得到，经检测，所述的舒巴坦钠母液包括质量分数为87～90％的乙醇、质量分数为2～3％的醋酸及醋酸钠、质量分数为8～10％的水以及质量分数为0.5～1.0％的反应残留物。
根据本发明，所述的酸碱中和步骤中调节舒巴坦钠母液pH值为7～9，优选为7.5～8.5，进一步优选为8～8.5。
根据本发明，所述的酸碱中和步骤中使用的pH调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。
首先舒巴坦钠母液中和步骤，可以中和酸性物质保护不锈钢蒸馏塔，同时使粗乙醇的pH值满足汽化膜进料适宜pH值范围6.5～9.0，有利于在提高回收乙醇的品质的同时，降低设备损耗，延长脱水汽化膜使用寿命，综合降低生产成本。
根据本发明，所述的蒸馏除杂步骤采用蒸汽加热蒸馏方式，蒸馏温度为75～105℃。
蒸馏后的92.0～95.0％粗乙醇含有少量的乙醛、乙缩醛、含硫物质等挥发性杂质，直接影响产品稳定性，加入适量氧化剂可以中和降低杂质。
根据本发明，所述的氧化除杂步骤中使用的氧化剂为高锰酸钾、双氧水、次氯酸钠中的一种或多种。
本领域中常用的强氧化剂包括高锰酸钾、重铬酸钾、次氯酸钠、双氧水等。重铬酸钾被国际癌症研究机构划归为第一类致癌物质，不能用于医药生产。
进一步优选地，所述的氧化剂以浓度为0.1～0.3mol/L的高锰酸钾水溶液的形式进行滴加，例如0.1mol/L、0.15mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L、0.3mol/L。
虽然次氯酸钠、双氧水可以进行氧化还原反应中和，但是溶液颜色太浅不方便确定反应终点，加少了效果不好，加多了后续蒸馏过程有安全隐患；而高锰酸钾溶液呈紫红色或红色，在本工艺中氧化还原过程中溶液颜色变化明显，反应终点可肉眼观察从无色变为微红，而且临床药用一定比例高锰酸钾稀溶液来杀灭细菌、真菌等致病微生物，没有药品安全隐患，因此优选高锰酸钾氧化剂。
使用高锰酸钾水溶液的形式进行滴加投料可以很方便的控制氧化剂的用量，尽量防止过量添加，操作时，向粗乙醇中连续滴加高锰酸钾水溶液至反应液由无色变成微红色后，立即停止滴加高锰酸钾水溶液即可。
氧化除杂后粗乙醇用活性炭、硅藻土脱色既可以吸附有色杂质，又可以起到助滤作用。
根据本发明，所述的渗透膜脱水步骤使用NaA分子筛无机渗透汽化膜。过滤后粗乙醇通过NaA分子筛无机渗透汽化膜脱水，可以得到含水量低于0.5％的脱水乙醇。
根据本发明，所述的减压精馏步骤的压力为-0.01～-0.04Mpa，例如-0.01Mpa、-0.02Mpa、-0.03Mpa、-0.04Mpa。
脱水乙醇料液用-0.01～-0.04Mpa减压精馏，在达到传统常压精馏分离效果的基础上，减压精馏还可以降低挥发性杂质、降低吸光度、降低不挥发性杂质，改善产品质量。
发明人在实验中发现渗透汽化膜脱水前后乙醇的吸光度会变高，一方面汽化膜脱水温度为100～120℃，膜管中的密封圈在高温下与乙醇有部分相溶性，导致乙醇中混溶了部分密封圈材料，另一方面进膜前物料的洁净度、膜材料和整过管路系统潜在带入异物和脱落物的可能，因此在制备无水乙醇过程中调整了传统的先蒸馏后汽化膜脱水工艺，改为先汽化膜脱水后减压精馏工艺，经大量实验验证先汽化膜脱水后进行精馏的工艺可以明显提高回收乙醇产品质量。
吸光度与透光率质量指标的意义：当一束平行的单色光通过某有色溶液时，光的一部分被吸收，一部分透过溶液，一部分被反射，设入射光强度为I0，吸收光强度为Ia，透射光强度为It，则I0＝Ia+It，透射光强度与入射光强度之比为透光率，用T表示，则T＝It/I0。透光率的负对数称为吸光度，用符合A表示，则A＝-lgT，检测仪器为紫外-可见分光光度计，常用来评价溶液的颜色和透明度。在本发明的工艺研究中，可以用吸光度质量指标很好地评价乙醇的颜色和透明度，颜色浅透明度好，则透光率数值高，吸光度数值低质量好，反之则质量差。
经本发明工艺制备的乙醇能够达到药用级无水乙醇标准，可以套用至舒巴坦钠制备过程中，在保证舒巴坦钠品质的同时，实现真正意义上的成本降低、节约资源。
下面结合实施例和对比例进一步阐述本发明的技术方案和技术效果。
本发明中，若无特殊说明，实施例和对比例中所使用的原料和装置等均可通过市售获得。
以下实施例和对比例中，舒巴坦钠结晶母液主要成分包括质量分数为88％的乙醇、质量分数为2.0％的醋酸及醋酸钠、质量分数为9.2％的水以及质量分数为0.7％的反应残留物。
实施例1：
将30L舒巴坦钠结晶母液加入5％氢氧化钠调母液pH值为8.2后，然后送入母液蒸馏塔，蒸汽加热，利用乙醇和水的共沸性回收得到含量为94.8％粗乙醇27.0L；
取5.0L 94.8％粗乙醇，向其中滴加0.2mol/L高锰酸钾溶液进行氧化除杂，溶液由无色变成微红后停止加入高锰酸钾溶液，加入活性炭10g，脱色0.5h后过滤；
取滤液通过NaA分子筛无机渗透汽化膜小试装置脱水，膜脱水工作温度为110℃，得到含水量为0.21％的脱水乙醇；
脱水乙醇进精馏塔，控制塔的压力为-0.01～-0.02Mpa，减压精馏得到高纯度的药用级回收乙醇4.0L，塔釜留部分物料未蒸干，批号YC0601。
实施例2：
取5.0L实施例一中制备的94.8％粗乙醇，向其中滴加0.25mol/L高锰酸钾溶液进行氧化除杂，溶液由无色变成微红后停止加入高锰酸钾溶液，加入活性炭15g，脱色0.5h后过滤；
滤液通过NaA分子筛无机渗透汽化膜小试装置脱水，膜脱水工作温度为105℃，得到含水量为0.23％的脱水乙醇；
脱水乙醇进精馏塔，控制塔的压力为-0.02～-0.03Mpa，减压精馏得到高纯度的药用级回收乙醇4.0L，塔釜留部分物料未蒸干，批号YC0604。
对比例1：
取5.0L实施例一中制备的94.8％粗乙醇通过NaA分子筛无机渗透汽化膜小试装置脱水，膜脱水工作温度为105℃，得到含水量为0.25％的脱水乙醇；
脱水乙醇进精馏塔，控制塔的压力为-0.01～-0.02Mpa，减压精馏得到高纯度的回收乙醇4.0L，塔釜留部分物料未蒸干，批号YC0602。
对比例2：
取5.0L实施例一中制备的94.8％粗乙醇，向其中滴加0.2mol/L高锰酸钾溶液进行氧化除杂，溶液由无色变成微红后停止加入高锰酸钾溶液，加入活性炭10g，脱色0.5h后过滤；
滤液通过NaA分子筛无机渗透汽化膜小试装置脱水，膜脱水工作温度为110℃，得到含水量为0.24％的脱水乙醇；
脱水乙醇进精馏塔，常压精馏得到高纯度的回收乙醇4.0L，塔釜留部分物料未蒸干，批号YC0603。
对比例3：
取5.0L实施例一中制备的94.8％粗乙醇，向其中滴加0.2mol/L高锰酸钾溶液进行氧化除杂，溶液由无色变成微红后停止加入高锰酸钾溶液，加入活性炭10g，脱色0.5h后过滤；
过滤后滤液乙醇进精馏塔，控制塔的压力为-0.01～-0.02Mpa，减压精馏得到乙醇4.5L，塔釜留部分物料未蒸干；
取减压精馏后乙醇通过NaA分子筛无机渗透汽化膜小试装置脱水，膜脱水工作温度为105℃，得到含水量为0.25％的无水乙醇4.2L，批号YC0605。
本发明利用舒巴坦钠母液回收高纯度药用级无水乙醇，在满足一般工业回收乙醇的基础上，重点在挥发性杂质、稳定性氧化时间、不挥发性杂质、吸光度等关键质量指标进行工艺研究。为了小试研究的方便性和可比较性，一次性取30L乙醇母液调pH后进行蒸馏得到含量94.8％的粗乙醇，用于各实施例和对比例。上述各实施例和各对比例回收的乙醇主要检验指标汇总于表1。
质量标准和检验方法依据：参见GB 31640-2016食用酒精标准、GB/T 6820-2016工业用乙醇标准、2020版《中国药典》乙醇中相关质量标准与检验方法检测。
表1
表1显示，实施例1和实施例2中回收制备的乙醇中乙醇含量大于99.5％，挥发性杂质各项含量、吸光度以及不挥发性杂质含量明显低于现行药品生产质量管理规范要求中的标准值，稳定性氧化时间满足现行药品生产质量管理规范要求。对比例1相比实施例1，未进行氧化、脱色处理，挥发性杂质乙醛/乙缩醛含量超标、240nm、250～260nm以及270～340nm吸光度指标都超标，稳定性氧化时间明显劣于指标要求。对比例2相比实施例1，采用常压精馏，乙醛/乙缩醛含量略微超标，250～260nm以及270～340nm吸光度超标。对比例3相比实施例1，采用先减压精馏再过汽化膜脱水，240nm、250～260nm及270～340nm吸光度均超标、不挥发性杂质含量增加，明显高于指标要求，可见采用不同工艺制备乙醇，其质量指标会有一些差异。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种利用舒巴坦钠母液回收制备药用级无水乙醇的方法，其特征在于：所述的方法包括调节舒巴坦钠母液pH值为7~9，然后依次进行蒸馏除杂步骤、氧化除杂步骤、脱色步骤、渗透膜脱水步骤以及减压精馏步骤，所述的舒巴坦钠母液为由舒巴坦酸与醋酸钠在乙醇体系中反应，然后经结晶、过滤得到的舒巴坦钠结晶母液，所述的舒巴坦钠母液包括质量分数为87～90%的乙醇、质量分数为2～3%的醋酸及醋酸钠、质量分数为8～10%的水以及质量分数为0.5～1.0%的反应残留物，所述的氧化除杂步骤中使用的氧化剂为高锰酸钾，所述的氧化剂以高锰酸钾水溶液的形式进行滴加投料，所述的高锰酸钾水溶液的浓度为0.1～0.3mol/L，所述的高锰酸钾的投料量为能够使经蒸馏除杂步骤的溶液由无色变成微红色所需的量，所述的减压精馏步骤的压力为-0.01～-0.04Mpa。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：用于调节舒巴坦钠母液pH值的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的蒸馏除杂步骤采用蒸汽加热蒸馏方式，蒸馏温度为75~105℃；和/或，经所述的蒸馏除杂步骤得到的粗乙醇的乙醇含量为92.0~95.0%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的脱色步骤中使用的吸附剂为活性炭和/或硅藻土；和/或，所述的渗透膜脱水步骤使用NaA分子筛无机渗透汽化膜。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的方法具体包括以下步骤：
步骤一、使用碱性物质调节舒巴坦钠母液酸碱度得到pH值为7~9的舒巴坦钠母液；
步骤二、将步骤一的pH值为7~9的舒巴坦钠母液蒸汽加热蒸馏得到粗乙醇；
步骤三、将步骤二的粗乙醇与氧化剂反应得到反应液；
步骤四、使用活性炭对步骤三的反应液进行脱色处理，然后过滤，收集滤液；
步骤五、将步骤四的滤液通过渗透汽化膜脱水，得到含水量低于0.5%的脱水乙醇；
步骤六、将步骤五的脱水乙醇通过减压精馏得到所述的药用级无水乙醇。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤二中所述的粗乙醇的乙醇含量为92.0~95.0%；
和/或，步骤三具体为：向步骤二的粗乙醇中滴加高锰酸钾水溶液至反应液由无色变成微红色后，停止加入所述的高锰酸钾水溶液；
和/或，步骤四中所述的活性炭的投料量为所述的粗乙醇的投料量的0.1~0.5%；
和/或，步骤五中渗透汽化膜脱水的工作温度为100~120℃。
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