CN110393721B - 一种头孢噻肟钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种头孢噻肟钠或其组合物、制备方法、制剂和用途。该头孢噻肟钠或其组合物中活性成分头孢噻肟钠的质量含量为98％以上，杂质含量低，使用安全性高。本发明提供制备方法通过将AE‑活性硫酯和7‑ACA反应得到头孢噻肟酸；再与头孢噻肟酸生成钠盐，即可得到头孢噻肟钠。制备方法简单，稳定可靠，生产工艺稳定性强。因此，该头孢噻肟钠或其组合物可以用于制药用途，特别是用于治疗经阴道/腹腔子宫切除、胃肠道、泌尿生殖道术前预防感染和术后感染。

Description

一种头孢噻肟钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素药物，特别涉及头孢噻肟钠、制备方法及其制剂和用途。
背景技术
头孢噻肟钠为第三代头孢菌素，对革兰阴性菌的作用更强。其抗菌谱广，包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌、克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。国内品牌有凯福捷，临床上主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、胆道、脑膜炎、淋病、败血症等。
在临床应用中，头孢噻肟钠具有3-5％的不良反应发病率，如皮疹、药物热、静脉炎、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振；碱性磷酸酶或血清氨基转移酶轻度升高、暂时性血尿素氮和肌酐升高；白细胞减少、酸性粒细胞增多或血小板减少；头痛、麻木、呼吸困难和面部潮红等，极少数病人还可发生粘膜念珠菌病。
引起不良反应的发病因素有很多，患者体质差异、给药剂量、联合用药、饮食等，都可能引起严重的药物不良反应。对于抗生素药物而言，药品的质量对于不良反应的发生也具有显著的影响，不同厂家不同批次药品中含有的杂质种类或含量的不同更是引起抗生素过敏的重要原因。
药品中杂质的种类和含量与生产厂家的生产工艺密切相关，同时也与药品的储存条件息息相关。抗生素药物在临床中的用药范围和受众人群很广，因此，提高头孢类药品的生产质量，提高药物的纯度和降低杂质的含量，对于提高患者用药安全起到了重要作用。因而提高杂质控制水平、提高药物稳定性、保证产品质量可控越来越受到医药企业的重视。
头孢噻肟钠一般合成制得，不同合成路线和控制参数可能会导致产品中杂质的种类和含量不同。基于现有技术中的问题，本发明人对头孢噻肟钠的合成和工艺进行改进，提高头孢噻肟钠的质量，改善临床疗效和使用安全性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：通过对头孢噻肟钠的合成物料和合成工艺进行改进，降低了其中杂质的含量，提高了头孢噻肟钠的纯度和质量稳定性，有利于改善临床用药安全性和提高疗效，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，本发明提供一种头孢噻肟钠或其组合物，该头孢噻肟钠或其组合物中包括头孢噻肟钠，其中以头孢噻肟钠计活性成分质量的含量在98％以上；其中，
所述头孢噻肟钠或其组合物中还包括杂质A，
Figure BDA0001889903140000021
杂质A的质量含量为0.1％～0.2％。
进一步地，所述头孢噻肟钠或其组合物中还包括杂质B：
Figure BDA0001889903140000031
杂质B的质量含量为0.1～0.2％；
优选还包括杂质C：
Figure BDA0001889903140000032
杂质C的质量含量为0.05～0.1％。
本发明还提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1、AE-活性硫酯和7-ACA反应得到头孢噻肟酸；
步骤2、头孢噻肟酸生成钠盐，得到头孢噻肟钠或其组合物。
在所述步骤1中，将7-ACA分散和溶解于反应溶剂中，氮气保护，搅拌下将反应体系的温度降温至0～5℃；
AE-活性硫酯分批加入反应体系中，加入过程中温度严格控制在0～5℃。
在所述步骤2中，将头孢噻肟酸溶解于含有亚硫酸氢钠的水中后与成盐剂反应，反应中溶液pH值保持至6±1，晶体析出，得到头孢噻肟钠。
在步骤2的晶体析出处理中，优选吸附脱色后，在加入晶种前后加入异丙醇，降温，养晶，析晶。
本发明还提供了一种使用上述头孢噻肟钠或其组合物，或上述方法制得的头孢噻肟钠的头孢噻肟钠制剂，其为以头孢噻肟钠为单一活性成分的注射剂。
本发明还提供了一种头孢噻肟钠复方制剂，其由上述头孢噻肟钠或其组合物，或方法制得的头孢噻肟钠制成；
所述复方制剂中包括活性成分头孢噻肟钠和增效剂；
所述增效剂选自他唑巴坦钠、舒巴坦钠或阿维巴坦。
本发明最后提供了头孢噻肟钠或其组合物、或上述方法制得的头孢噻肟钠、或上述制剂在制备治疗经阴道/腹腔子宫切除、胃肠道、泌尿生殖道术前预防感染和术后感染药物中的用途。
根据本发明提供的头孢噻肟钠或其组合物、制备方法及其制剂，具有以下有益效果：
(1)本发明提供的头孢噻肟钠或其组合物中杂质含量低，有利于提高原料和制剂的质量，提高了头孢噻肟钠药品的临床用药安全和疗效；
(2)本发明提供的头孢噻肟钠或其组合物的制备方法对合成工艺进行改进，杂质种类和含量得到有效控制，生产工艺稳定可靠；
(3)本发明还提供了一种头孢噻肟钠或其组合物、其制剂在子宫切除、胃肠道和泌尿生殖道手术术前预防和术后治疗感染中的用途。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
以下详述本发明。
本发明提供了一种头孢噻肟钠或其组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1、AE-活性硫酯和7-ACA反应得到头孢噻肟酸；
步骤2、头孢噻肟酸生成钠盐，得到头孢噻肟钠或其组合物。
其中，所述头孢噻肟酸或其组合物的制备过程如下所示：
Figure BDA0001889903140000051
步骤1中
所述AE-活性硫酯和7-ACA在反应溶剂中反应，优选所述反应溶剂为二氯甲烷。考虑到7-ACA的溶解性以及后处理的难度和工作量，基于7-ACA的质量，反应时反应溶剂的质量为5～10 倍，优选为6～9倍。
研究发现，头孢母核中的硫原子非常活泼，当反应体系中含有氧气的时候很容易发生氧化反应，特别是活性电子较多的硫原子很容易氧化为亚砜，由于头孢母核中六元环上趋向于脂肪性，五元环趋向于芳香性，六元环上的硫原子更容易被氧化，导致反应中副反应增多，产物中杂质增多，产物颜色加深。
研究发现，引起产物变色的主要是杂质B，其产生路线如下所示：
一种可能的路线是，头孢噻肟酸的头孢母核中六元环上的硫原子被氧化，如下：
Figure BDA0001889903140000052
另一种可能的路线是，7-ACA的头孢母核中六元环上的硫原子被氧化，再和AE-活性硫酯反应后生成杂质B，如下：
Figure BDA0001889903140000061
反应时，将7-ACA分散和溶解于反应溶剂中，氮气保护，搅拌下将反应体系的温度降温至0～5℃。
在头孢噻肟酸制备过程中，通过采用氮气保护和低温反应，降低头孢母核中硫原子的反应活性，可以有效减少氧化反应的发生，从而减少杂质B的生成。
7-ACA溶解于反应溶剂中后，向反应体系中滴加三乙胺，搅拌下继续反应30～60min。由于7-ACA中含有羧基，其会和三乙胺发生酸碱中和反应，提高反应体系的局部温度，影响反应进程和增加副反应的发生。
向反应体系中加入三乙胺后使7-ACA中的羧基与三乙胺充分反应，可以尽量降低在后续反应中反应体系局部温度变化的不可控性，尽量避免由7-ACA中的羧基与三乙胺反应放热引起的局部温度升高，减少杂质生成，提高产品收率。
另外，使用三乙胺还可以有效抑制产品的消旋化。
7-ACA与三乙胺的摩尔比为1:0～1:3；优选为1:2～1:3。
滴加三乙胺时，应控制反应体系的温度为0～5℃。
在制备头孢噻肟酸时，本发明采用了AE-活性硫酯，并没有使用现有技术中更常用的AE-活性酯。这是因为，AE-活性硫酯比AE-活性酯的反应条件更加温和，通过多次分批加入AE- 活性硫脂可以减少局部高温的产生，严格控制反应体系中温度的小浮动波动。
AE-活性硫酯和7-ACA反应时放热，会显著提高反应体系的局部温度，当反应物料的用量增多时反应体系温度变化更明显。
研究发现，在头孢母核中四环结构的环内酰胺键的张力很大，在碱性条件下受热时很容易发生开环反应。当反应体系的局部温度提高时，很容易生成杂质C，所述杂质C的结构如下：
Figure BDA0001889903140000071
不受任何理论的束缚，头孢噻肟酸中的酯键在碱性、高温条件下很容易水解，头孢噻肟酸的羧基在高温尤其在碱性条件下进而脱水形成五元环内酯。
因此，所述杂质C的产生如下：
一种可能路线是由头孢噻肟酸反应得到，如下：
Figure BDA0001889903140000072
另一种可能的路线是由7-ACA反应得到，如下：
Figure BDA0001889903140000073
为了控制杂质C的生成，向反应体系中分批加入AE-活性硫酯，加入过程中温度严格控制在0～5℃，加完后反应1～3h。
优选AE-活性硫酯分3～5批次加入。
通过控制AE-活性硫酯的加入速度和控制反应体系的温度，可以很好地降低杂质C的生成。
反应时，7-ACA与AE-活性硫酯的摩尔比例为1:1.0～1.2；优选为1:1.1～1.2。AE-活性硫酯的用量稍过量有助于提高头孢噻肟酸的产率。
反应结束后抽滤，滤饼用二氯甲烷和/或乙醇淋洗后合并有机相，有机相用水反萃多次，合并水相。使用水反萃时，水的总用量为有机相的0.3～1.5倍，优选为0.5～1倍。此时，头孢噻肟酸溶解于水相中。
向水相中加入劣溶剂以降低头孢噻肟酸的溶解度，使头孢噻肟酸析出，优选加入乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈；为了使降低最终产品中残留溶剂的毒性，更优选使用乙醇或异丙醇。
所述劣溶剂的加入量为水相质量的0.05～0.5倍，优选为 0.05～0.3倍，劣溶剂事先冷却处理，加入水相后析晶体系的温度不超过5℃。
控制温度在0～5℃下滴加浓盐酸，调节溶液pH至3.0±0.5，搅拌析晶2h。析晶温度控制在8～12℃。所述浓盐酸是指氯化氢的质量分数为37.5％的盐酸溶液。
杂质B虽然与头孢噻肟酸的性质相似，但是其含量较低，在母液中无法达到饱和状态。通过析晶处理，杂质B基本留于析晶母液中，从而提高了头孢噻肟酸的纯度。
抽滤，真空干燥，得头孢噻肟酸。
抽滤时，可以使用乙醇与水体积比为4:1～6:1的乙醇水溶液淋洗，再用丙酮、乙醇或异丙醇中的一种或多种淋洗，以除去析出产物表面带有的杂质。
真空干燥，优选温度为42～48℃，干燥5～8h，得到头孢噻肟酸。
步骤2中
将头孢噻肟酸溶解于水中后进行成盐反应，使用成盐剂与步骤1中制得的头孢噻肟酸反应，得到头孢噻肟钠。
所述成盐剂为含钠的碱或碱性的钠盐，其中，所述含钠的碱为氢氧化钠；所述碱性的钠盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠、乳酸钠、醋酸钠中的一种或任意。
考虑到头孢噻肟酸中头孢母核的稳定性，优选使用碱性的钠盐与头孢噻肟酸进行成盐反应，更优选使用乳酸钠、乙酸钠和异辛酸钠中的一种或组合进行成盐反应。
在一种优选的实施方式中，使用乙酸钠和异辛酸钠与头孢噻肟酸进行成盐反应，其中，所述乙酸钠与异辛酸钠的摩尔比为1:1-5；优选乙酸钠与异辛酸钠的摩尔比为1:2～1:3。
在成盐反应中，基于每摩尔的头孢噻肟酸，成盐剂的用量为1.0～1.2摩尔，优选为1.05～1.15摩尔。
在头孢噻肟酸成盐过程中，控制反应温度为0～10℃。由于成盐过程中头孢噻肟酸中的羧酸基团和碱/碱性的钠盐发生酸碱中和反应，该反应放热，会提高反应体系的温度特别是引起局部温度的显著提高，导致头孢母环水解，产生水解杂质。
成盐反应时，将成盐剂分批加入或溶解后滴加，使溶液pH 值保持至6±1，优选为6±0.5。因为，当溶液的pH值偏高时很容易引起酯键水解，生成杂质A，如下所示：
Figure BDA0001889903140000091
通过控制成盐剂的加入速度和加入量可以有效抑制其水解，减少杂质A的生成。
较好地，使用注射用水进行成盐反应；
更优选地，在注射用水中溶解亚硫酸氢钠后再进行头孢噻肟酸的成盐反应。亚硫酸钠具有抗氧化作用，可以防止头孢噻肟钠的头孢母核上硫原子被氧化，尽量减少溶液变色，使产品的颜色更白。
所述亚硫酸氢钠的质量浓度为1％～10％；优选为3％～8％。
在成盐反应结束后进行析出处理，考虑到头孢噻肟钠的产率和杂质的溶解性，优选头孢噻肟酸与溶解用水的质量比为 1:1.5～1：4；优选为1:2.0～1：3.5；更优选为1:2.5～1：3.5。
成盐反应结束后向溶液中加入活性炭；优选加入头孢噻肟酸用量0.1％～0.5％的针用活性炭吸附脱色。
优选搅拌下吸附30～60min，脱色处理并去除热原，通过非选择性地吸附还可以进一步降低杂质的含量。
过滤，升温，将滤液温度控制在20±2℃，加入异丙醇至溶液浑浊时，加入晶种。优选所述晶种为所需晶型的头孢噻肟钠。
通过改变溶液的极性使头孢噻肟钠的溶解度降低后析出。优选向溶液中缓慢滴加异丙醇，滴加速率为0.5～2ml/min，优选为0.8～1.5ml/min；此时，异丙醇的加入量为溶解头孢噻肟酸的用水质量/体积的2～4倍，优选为2～3倍，更优选为2～2.6倍。
异丙醇的加入量为水相体积的2～5倍；优选为2～3倍，更优选为2～2.5倍。
相较于在0～10℃下直接加入异丙醇，升温后再加入异丙醇可以提高头孢噻肟钠的溶解度，防止溶液极性改变引起的爆晶，因而，可以有效地控制析出晶体的成长时间、速率，进而得到粒径、晶型符合设定要求的粉体；同时，得到的粉体纯度高，产品品相好。
在步骤2中加晶种时，搅拌速度为5～100转/分，优选为10～30 转/分；慢搅10～60min，优选为15～40min，使溶液中晶种附近的头孢噻肟钠局部过饱和。
异丙醇最好在晶种加入前后分两次加入，梯度改变溶液的极性，使头孢噻肟钠析出过程更温和，防止出现析出过快导致瞬间析出的现象。
异丙醇再次加完后将溶液降温至10±2℃养晶，优选降温速率为0.2～0.5℃/min。所述温度时杂质可以很好地溶解于母液中，难以析出，从而降低了产品中杂质的含量。
保温养晶10～60min，优选为30min；
养晶过程中的搅拌速度为20～150r/min；优选为30～60r/min。
养晶结束后降温至0～5℃析晶，析晶1～5h，优选1～3h；
析晶过程中的搅拌速度为20～150r/min；优选为30～80r/min。
通过控制析出过程的搅拌速度和时间，可以有效的降低产物中包埋的杂质；并且得到的晶体粒径大，流动性好。
过滤，异丙醇淋洗，真空干燥后得到头孢噻肟钠。
为了降低头孢噻肟钠在干燥过程中的降解，优选干燥温度 42～48℃；干燥时间为5～8h，以充分降低产品中的水分含量，降低产品中聚合物的含量。
本发明提供的头孢噻肟钠或其组合物的制备方法稳定可靠，工艺难度低，制得产品含量高、纯度高、品相白、晶体粒度大，流动性好。
本发明还提供了一种由上述方法制得的头孢噻肟钠或其组合物，其中活性成分头孢噻肟钠的质量含量不低于95％，优选不低于98％。
其中所述头孢噻肟钠或其组合物中还包含有杂质A，
Figure BDA0001889903140000121
杂质A在头孢噻肟钠或其组合物中的质量含量为 0.1％～0.2％；优选为0.05％～0.1％；最优选不高于0.05％。
在所述头孢噻肟钠或其组合物中还含有杂质B，
Figure BDA0001889903140000122
杂质B在头孢噻肟钠或其组合物中的质量含量为 0.1％～0.2％；优选不高于0.05％；最优选不高于0.02％。
进一步地，在所述头孢噻肟钠或其组合物中还含有杂质C，
Figure BDA0001889903140000123
杂质C的质量含量为0.05％～0.1％；优选小于0.05％；最优选小于0.01％。
在头孢噻肟钠中往往还含有聚合物杂质，聚合物杂质的分子量大，极易引起过敏反应。本发明提供的头孢噻肟钠或其组合物中聚合物杂质的质量含量为0.1％～0.2％；优选为 0.05％～0.1％；最优选为小于0.05％。
另外，本发明提供的头孢噻肟钠或其组合物中有机溶剂残留量非常低，安全性更有保障。
所述头孢噻肟钠或其组合物中杂质种类和含量得到有效控制，提高了头孢噻肟钠药品的临床用药安全和疗效。
本发明提供了一种使用头孢噻肟钠或其组合物制备的头孢噻肟钠制剂，其为以头孢噻肟钠为活性成分的单方注射剂。
优选地，所述头孢噻肟钠制剂无菌分装得到。在无菌分装处理过程中，头孢噻肟钠或其组合物经粉碎处理后在进行无菌分装，特别是充氮分装以防止头孢噻肟钠氧化变色。
粉碎后粉体的粒径D10为2～10μm，优选为2～6μm；
D50为5～17μm，优选为7～13μm；
D90为18～30μm，优选为20～25μm。
所述粒径的粉体在使用时可以短时间内快速溶解，利于临床使用。
本发明还提供了一种使用头孢噻肟钠或其组合物制备的头孢噻肟钠复方制剂，其以头孢噻肟钠为活性成分。
任选地，在所述头孢噻肟钠复方制剂中还包括有β-内酰胺酶抑制剂作用的增效剂，所述增效剂选自他唑巴坦钠、舒巴坦钠或阿维巴坦钠，优选为舒巴坦钠。
在一种优选的实施方式中，在头孢噻肟钠复方制剂中，所述头孢噻肟钠(以头孢噻肟酸计)与舒巴坦钠(以舒巴坦计) 的重量配比为1～4：1。
通过头孢噻肟钠和增效剂联合使用，有助于提高头孢噻肟钠的抗β-内酰胺酶的作用，提高稳定性，从而起到提高抗菌作用的效果。
任选地，所述头孢噻肟钠复方制剂中还包含有药学可接受的没有配伍禁忌的辅料，该辅料包括无菌注射用水、甘露醇、碳酸氢钠、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、磷酸、焦亚硫酸钠中的一种或组合。
所述头孢噻肟钠复方制剂可以是各成分混合均匀后无菌分装制备，也可以按照现有技术中常规的冷冻干燥方法制得。
头孢噻肟钠复方制剂在分装或封装过程中优选使用氮气特别是高纯氮气(99.999％以上)进行保护，通过除去分装瓶中的氧气以提高长期存储下的稳定性，减少头孢母环中硫原子被氧化变色，提高临床疗效和使用安全性。
根据前述头孢噻肟钠或其组合物、头孢噻肟钠制剂、头孢噻肟钠复方制剂，本发明还提供了一种在制备治疗经阴道或腹部子宫切除、胃肠道和泌尿道生殖道术前预防感染和术后治疗感染的药物中的用途。
实施例
实施例1
头孢噻肟酸的制备：
步骤1：氮气保护下，将100g 7-ACA分散于600g二氯甲烷中，搅拌降温到0-2℃，搅拌30min，滴加92.8g三乙胺，加完搅拌30min，向反应体系中分5批加入142.8g AE-活性硫酯，温度严格控制在0-2℃，加完后反应1h。反应结束后抽滤，滤饼用200g 二氯甲烷淋洗后合并有机相用300g水萃取，有机相用100g水反萃两次，合并水相。加入50g乙醇，控温下滴加浓盐酸，调节pH 至3.0，搅拌析晶2h。抽滤，100g乙醇水(乙醇体积分数80％) 溶液淋洗，再用50g异丙醇淋洗。45℃真空干燥6h，得头孢噻肟酸158.5g，收率94.6％。
头孢噻肟钠粗品的制备：
步骤2：称取100g注射用水，加入3g亚硫酸氢钠，加入100g 头孢噻肟酸，溶解后搅拌30min，分3批加入乙酸钠和异辛酸钠 (摩尔比为1:3)35g，严格控制温度在0～5℃，调节pH至6，加入0.5g活性炭搅拌30min，过滤，将滤液升温至20℃，1.3ml/min 的滴速加入150mL异丙醇至溶液浑浊，加入1g晶种，保温下20 转/分搅拌30min；再次滴加80mL异丙醇，滴加1h，加完后以0.5℃ /分的降温速率降温至10℃，保温养晶30min，养晶过程中搅拌速度为45r/min；结束后降温至0～5℃析晶2h，过滤，用0～5℃异丙醇50g淋洗，于45℃真空干燥，得头孢噻肟钠103g，收率 98.3％。
实施例2
头孢噻肟酸的制备：
步骤1：氮气保护下，将100g 7-ACA分散于750g二氯甲烷中，搅拌降温到2-4℃，搅拌30min，滴加74.9g三乙胺，加完搅拌30min，向反应体系中分3批加入130.7g AE-活性硫酯，温度严格控制在2-4℃，加完后反应1h。反应结束后抽滤，滤饼用200g 二氯甲烷淋洗后合并有机相用300g水萃取，有机相用100g水反萃两次，合并水相。加入50g乙醇，控温下滴加浓盐酸，调节pH 至2.5，搅拌析晶2h。抽滤，100g乙醇水(乙醇体积分数85％) 溶液淋洗，再用50g异丙醇淋洗。48℃真空干燥6h，得头孢噻肟酸159.2g，收率95.1％。
头孢噻肟钠粗品的制备：
步骤2：称取105g注射用水，加入5g亚硫酸氢钠，加入100g 头孢噻肟酸，溶解后搅拌30min，分3批加入乙酸钠和异辛酸钠 (摩尔比为1:2.5)32.7g，严格控制温度在0～5℃，调节pH至5.5，加入0.5g活性炭搅拌30min，过滤，将滤液升温至18℃，1.3ml/min 的滴速加入175mL异丙醇至溶液浑浊，加入1g晶种，保温下10 转/分搅拌30min；再次滴加70mL异丙醇，滴加1h，加完后以0.4℃ /分的降温速率降温至12℃，保温养晶30min，养晶过程中搅拌速度为60r/min；结束后降温至0～5℃析晶2h，过滤，用0～5℃异丙醇50g淋洗，于48℃真空干燥，得头孢噻肟钠102g，收率97.3％。
实施例3
头孢噻肟酸的制备：
步骤1：氮气保护下，将100g 7-ACA分散于900g二氯甲烷中，搅拌降温到3-5℃，搅拌30min，滴加112.3g三乙胺，加完搅拌30min，向反应体系中分4批加入156.9g AE-活性硫酯，温度严格控制在3-5℃，加完后反应1h。反应结束后抽滤，滤饼用 200g二氯甲烷淋洗后合并有机相用350g水萃取，有机相用150g 水反萃两次，合并水相。加入70g乙醇，控温下滴加浓盐酸，调节pH至3.5，搅拌析晶2h。抽滤，100g乙醇水(乙醇体积分数90％) 溶液淋洗，再用50g异丙醇淋洗。43℃真空干燥7h，得头孢噻肟酸157.6，收率94.1％。
头孢噻肟钠粗品的制备：
步骤2：称取105g注射用水，加入7g亚硫酸氢钠，加入100g 头孢噻肟酸，溶解后搅拌30min，分3批加入乙酸钠和异辛酸钠 (摩尔比为1:2)34g，严格控制温度在0～5℃，调节pH至6.5，加入0.5g活性炭搅拌30min，过滤，将滤液升温至22℃，1.3ml/min 的滴速加入180mL异丙醇至溶液浑浊，加入1g晶种，保温下30 转/分搅拌30min；再次滴加80mL异丙醇，滴加1h，加完后以0.5℃ /分的降温速率降温至8℃，保温养晶30min，养晶过程中搅拌速度为30r/min；结束后降温至0～5℃析晶2h，过滤，用0～5℃异丙醇50g淋洗，于45℃真空干燥，得头孢噻肟钠100g，收率95.4％。
实施例4
取实施例1-3中制得的头孢噻肟钠，无菌粉碎处理至D10为 5±2μm；D50为10±3μm；D90为22±5μm。
分别称取粉碎后的实施例1-3的头孢噻肟钠粉体，高纯氮气保护下以头孢噻肟计1.0g装量于西林瓶内，密封，包装，得到头孢噻肟钠制剂A、B和C。
实施例5
取实施例1中制得的头孢噻肟钠，无菌粉碎处理至D10为5 ±2μm；D50为10±3μm；D90为22±5μm。
取任意市售符合药品用药要求的舒巴坦钠，无菌粉碎处理至D10为7±3μm；D50为13±5μm；D90为30±10μm。
将粉碎后的头孢噻肟钠和舒巴坦钠以质量比为4：1混合均匀后，以头孢噻肟计1.0g装量于西林瓶内，密封，包装，得到头孢噻肟钠复方制剂D。
实施例6
取实施例2中制得的头孢噻肟钠，无菌粉碎处理至D10为5 ±2μm；D50为10±3μm；D90为22±5μm。
取任意市售符合药品用药要求的他唑巴坦钠，无菌粉碎处理至D10为7±3μm；D50为13±5μm；D90为30±10μm。
将粉碎后的头孢噻肟钠和他唑巴坦钠以质量比为2：1混合均匀后，以头孢噻肟计1.0g装量于西林瓶内，密封，包装，得到头孢噻肟钠复方制剂E。
实施例7
称取实施例3中制备的头孢噻肟钠，按照以下处方制备头孢噻肟钠复方制剂100份。
处方如下：
Figure BDA0001889903140000171
Figure BDA0001889903140000181
按照常规冷冻干燥技术制备，得到头孢噻肟钠复方制剂F，以头孢噻肟(C16H17N5O7S2)计1.0g分装。
对比例
对比例1
与实施例1相同，区别仅在于：在步骤1中没有氮气保护。
对比例2
与实施例1相同，区别仅在于：在步骤1中一次性加入AE- 活性硫酯，温度控制在5～10℃。
对比例3
与实施例1相同，区别仅在于：在步骤2中成盐剂为乙酸钠，用量为19.8g。
实验例
实验例1
测定实施例4-7制得的头孢噻肟钠的溶液澄清度(2015版药典0902澄清度检查法第一法：(目视法)和不溶性微粒(2015 版药典0903不溶性微粒检查法第二法：显微计数法)，结果如下：
Figure BDA0001889903140000182
Figure BDA0001889903140000191
可见，实施例4-7制得的头孢噻肟钠的溶液澄清度和不溶性微粒检测结果良好，均符合现有药典要求。
实验例2
按照2015年版药典规定测定实施例1-3制得的头孢噻肟钠原料药中的残留溶剂。结果如下：
Figure BDA0001889903140000192
实施例1-3中的有机溶剂残留量非常少，毒性较大的有机溶剂只有二氯甲烷，异丙醇和乙醇的毒性较低，该头孢噻肟钠的长期安全性高。
实验例3
使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例1-3和对比例1-3 制得的头孢噻肟钠的质量含量、杂质A、B和C的质量含量。
所述检测样品在加速试验条件(30℃±2℃/65％RH±5％RH) 下分别放置0、3、6月。按照2015年版药典规定测定酸度、溶液澄清度。
结果如下：
Figure BDA0001889903140000193
Figure BDA0001889903140000201
可见，实施例1-3制得头孢噻肟钠含量高、质量稳定，生产工艺稳定可靠。
实验例4
使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例4-7制得的头孢噻肟钠的质量含量、杂质A、B和C的质量含量。
所述检测样品在加速试验条件(30℃±2℃/65％RH±5％RH) 下分别放置0、3、6月。按照2015年版药典规定测定酸度、溶液澄清度。
结果如下：
Figure BDA0001889903140000202
Figure BDA0001889903140000211
可见，制剂A-F制得头孢噻肟钠制剂质量稳定，使用安全性和疗效都比较高。
实施例5
实验组1：选用健康雄性比格犬20，术前以400mg/kg的剂量静脉注射给药制剂A，立即进行全胃切除手术，术后继续以200mg/kg的剂量给药3天，3次/天。
实验组2：选用健康雄性比格犬20只，术前以200mg/kg的剂量静脉注射给药制剂A，立即进行全胃切除手术。术后不使用制剂A治疗，常规消毒处理，观察手术创伤感染情况。
对照组：选用健康雄性比格犬20只，术前和术后不使用制剂A进行预防和治疗，仅进行常规消毒处理，观察手术创伤感染情况。
创面感染评价标准：
严重感染：创面脓肿，从切口深部流出脓液；略微感染：切口红肿、压痛，伤口浅层略有胀性分泌物；无感染：创面略有红肿，创面肉芽萌发。
结果为：
实验组1中，无感染18只，略微感染2只，严重感染0只；
实验组2中，无感染0只，略微感染6只，严重感染14只；
对照组中，无感染0只，略微感染0只，严重感染20只。
实验例5
实验组1：选用健康雌性大鼠6只进行经腹部子宫切除手术，术前以200mg/kg的剂量静脉注射给药制剂D，立即进行经腹部子宫切除手术，术后继续以300mg/kg的剂量给药3天，3次/天。
实验组2：选用健康雌性大鼠6只进行经腹部子宫切除手术，术前以200mg/kg的剂量静脉注射给药制剂D，立即进行经腹部子宫切除手术。术后不使用制剂A治疗，仅进行常规消毒处理，观察手术创伤感染情况。
对照组：选用健康雌性大鼠6只进行经腹部子宫切除手术，术前和术后不使用制剂D进行预防和治疗，仅进行常规消毒处理，观察手术创伤感染情况。
创面感染评价标准：
严重感染：创面脓肿，从切口深部流出脓液；略微感染：切口红肿、压痛，伤口浅层略有胀性分泌物；无感染：创面略有红肿，创面肉芽萌发。
结果为：
实验组1中，无感染6只，略微感染0只，严重感染0只；
实验组2中，无感染0只，略微感染2只，严重感染4只；
对照组中，无感染0只，略微感染0只，严重感染6只。
实验例6
选择30名需要进行泌尿生殖道瘘手术的成年患者，术前静脉注射制剂A(头孢噻肟1g)；术后静脉推注，1.0g/次2-3次/天维持治疗5天后，抽血检验。
症状评价标准：
无感染：降钙素原PCT＜0.5ng/ml；
略微感染：0.5ng/ml＜降钙素原PCT＜2ng/ml；
严重感染：降钙素原PCT＞2ng/ml。
结果：
无感染患者26人；略微感染患者4人；严重感染患者0人。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1、氮气保护下，将100g 7-ACA分散于600g二氯甲烷中，搅拌降温到0-2℃，搅拌30min，滴加92.8g三乙胺，加完搅拌30min，向反应体系中分5批加入142.8g AE-活性硫酯，温度严格控制在0-2℃，加完后反应1h；反应结束后抽滤，滤饼用200g二氯甲烷淋洗后合并有机相用300g水萃取，有机相用100g水反萃两次，合并水相；加入50g乙醇，控温下滴加浓盐酸，调节pH至3.0，搅拌析晶2h；抽滤，100g乙醇水溶液淋洗，乙醇体积分数80％，再用50g异丙醇淋洗；45℃真空干燥6h，得头孢噻肟酸158.5g，收率94.6％；
步骤2、称取100g注射用水，加入3g亚硫酸氢钠，加入100g头孢噻肟酸，溶解后搅拌30min，分3批加入摩尔比为1:3的乙酸钠和异辛酸钠35g，严格控制温度在0～5℃，调节pH至6，加入0.5g活性炭搅拌30min，过滤，将滤液升温至20℃，1.3ml/min的滴速加入150mL异丙醇至溶液浑浊，加入1g晶种，保温下20转/分搅拌30min；再次滴加80mL异丙醇，滴加1h，加完后以0.5℃/分的降温速率降温至10℃，保温养晶30min，养晶过程中搅拌速度为45r/min；结束后降温至0～5℃析晶2h，过滤，用0～5℃异丙醇50g淋洗，于45℃真空干燥，得头孢噻肟钠103g，收率98.3％；
该头孢噻肟钠中活性成分头孢噻肟的质量含量为94.4％，按无水物计，
所述头孢噻肟钠中包括杂质A：
Figure FDA0003939474720000021
杂质A的质量含量为0.03％；
所述头孢噻肟钠中还包括杂质B：
Figure FDA0003939474720000022
杂质B的质量含量为0.01％；
所述头孢噻肟钠中未检出杂质C：
Figure FDA0003939474720000023
2.一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1：氮气保护下，将100g 7-ACA分散于750g二氯甲烷中，搅拌降温到2-4℃，搅拌30min，滴加74.9g三乙胺，加完搅拌30min，向反应体系中分3批加入130.7g AE-活性硫酯，温度严格控制在2-4℃，加完后反应1h；反应结束后抽滤，滤饼用200g二氯甲烷淋洗后合并有机相用300g水萃取，有机相用100g水反萃两次，合并水相；加入50g乙醇，控温下滴加浓盐酸，调节pH至2.5，搅拌析晶2h；抽滤，100g乙醇水溶液淋洗，乙醇体积分数85％，再用50g异丙醇淋洗；48℃真空干燥6h，得头孢噻肟酸159.2g，收率95.1％；
步骤2：称取105g注射用水，加入5g亚硫酸氢钠，加入100g头孢噻肟酸，溶解后搅拌30min，分3批加入摩尔比为1:2.5的乙酸钠和异辛酸钠32.7g，严格控制温度在0～5℃，调节pH至5.5，加入0.5g活性炭搅拌30min，过滤，将滤液升温至18℃，1.3ml/min的滴速加入175mL异丙醇至溶液浑浊，加入1g晶种，保温下10转/分搅拌30min；再次滴加70mL异丙醇，滴加1h，加完后以0.4℃/分的降温速率降温至12℃，保温养晶30min，养晶过程中搅拌速度为60r/min；结束后降温至0～5℃析晶2h，过滤，用0～5℃异丙醇50g淋洗，于48℃真空干燥，得头孢噻肟钠102g，收率97.3％；
该头孢噻肟钠中活性成分头孢噻肟的质量含量为94.8％，按无水物计，
所述头孢噻肟钠中包括杂质A：
Figure FDA0003939474720000031
杂质A的质量含量为0.04％；
所述头孢噻肟钠中还包括杂质B：
Figure FDA0003939474720000032
杂质B的质量含量为0.02％；
所述头孢噻肟钠中未检出杂质C：
Figure FDA0003939474720000041
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