CN110393720B - 曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗免疫机能低下患者感染的新适应症 - Google Patents
曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗免疫机能低下患者感染的新适应症 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于及药物制备技术领域，公开了一种曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗免疫机能低下患者感染的新适应症。通过对原料合成工艺进行改进，提供了高有效成分含量低杂质含量的头孢曲松钠，以解决杂质带来的头孢曲松钠制剂稳定性差、抗菌效果下降的问题。本发明中特定生产工艺提供的头孢曲松钠杂质含量极低，药效显著，利于提高制剂产品质量，保证制剂产品的安全性和有效性，具有制备治疗免疫机能低下患者感染的药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术，具体涉及一种头孢曲松钠组合物、制备方法及其应用。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium)是第三代头孢菌素类抗生素。化学名称是(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。其化学结构式如下：
在药物使用中可能会出现关于药物的不良反应的可能，常见因素包括剂量、给药方案、疗程、人口统计学特征、联合用药、效能特征等，但与用药不良反应重要相关且可控的因素为药物杂质。虽然药典中规定了药品的含量、有关物质及其他杂质(水分、重金属、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、溶剂等)的限量，但大量的研究均表明了随着药品含量或纯度的提升，对药品的安全性和疗效起到促进作用。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者和医药企业的重视。
我们对头孢曲松钠的稳定性进行了研究，发现头孢曲松钠对强酸、强碱、氧化和温度均不稳定，加之原料杂质和生产过程中产生的杂质在成品中的残留，使得成品制剂在储存过程中的稳定性进一步弱化。而目前头孢曲松钠的单方制剂和复方制剂的生产工艺或储存方法均未能提出行之有效的解决方案。
基于头孢曲松钠杂质对用药效果和安全性的考虑，有必要对头孢曲松钠制剂生产工艺和制剂形式进行研究，以解决杂质带来的头孢曲松钠制剂稳定性差、抗菌效果下降的问题。
发明内容
本发明人经过锐意研究，通过对原料合成工艺进行改进，提供了高含量低杂质含量的头孢曲松钠，利于原料稳定性，有利于提高使用安全性和相应制剂的临床治疗效果，从而完成本发明。
本发明目的是提供以下技术方案：
(1)，头孢曲松钠组合物，其组分头孢曲松钠中有效成分的重量含量大于98％。
在一种优选的实施方式中，组分头孢曲松钠中，
杂质A
的重量含量不高于0.2％；
优选地，
杂质B
的重量含量不高于0.2％；
更优选地，
杂质C
的重量含量不高于0.2％。
(2)一种权利要求(1)所述的头孢曲松钠组合物中头孢曲松钠的制备方法，该制备方法以下步骤：
步骤1)，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪(TTZ)合成化合物I(7-氨基-3-[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-巯基)甲基]-3-头孢-4-羧酸)；
其中，7-ACA和TTZ的摩尔比为1:(1.00～1.30)；
步骤2)，化合物I与AE-活性酯反应，加入成盐剂，合成头孢曲松钠；
其中，化合物I和AE-活性酯的用量以其重量比计为1：(1.00～1.20)。
在一种优选的实施方式中，所述方法还包括步骤3)头孢曲松钠粗品的纯化：将头孢曲松钠粗品溶解于结晶溶剂中，加入抗氧剂，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，滴加析晶溶剂，养晶，抽滤，真空干燥，得到高纯度头孢曲松钠水合物。
(3)一种头孢曲松钠的单方制剂，其包括以上述(1)所述的头孢曲松钠组合物为原料，所述制剂类型包括注射剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂，优选为注射剂。
(4)一种头孢曲松钠的复方制剂，其选用上述(1)所述的头孢曲松钠组合物，所述复方制剂由包括以下重量配比的原料成分制成：
头孢曲松钠 10份；
增效剂 1～10份；
谷胱甘肽 0.005～0.05份；
其中，所述增效剂为阿维巴坦、舒巴坦、他唑巴坦或其钠盐。
(5)上述(1)所述的头孢曲松钠组合物、上述(3)所述的头孢曲松钠的单方制剂、或上述(4)所述的头孢曲松钠的复方制剂，在制备治疗免疫机能低下患者感染的药物方面的用途。
根据本发明提供的一种头孢曲松钠组合物、制备方法及其应用，具有以下有益效果：
(1)根据本发明提供的头孢曲松钠(和舒巴坦钠)的合成方法，有效保证了原料高含量、低杂质，原料稳定性高，有利于提高使用安全性和相应制剂的临床治疗效果；
(2)本发明提供的头孢曲松钠组合物及其制剂稳定性好，有利于长期存储和放置，减少降解产生的各种杂质，从而降低临床致敏风险；
(3)根据本发明提供的头孢曲松钠组合物及其制剂，具有有效的制备治疗免疫机能低下患者感染的药物方面的应用。
附图说明
图1示出免疫功能低下并具有炎症患者的头孢曲松钠药时曲线；
图2示出免疫功能低下并具有炎症患者的舒巴坦钠药时曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。
本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠或其组合物，本发明人对头孢曲松钠的合成工艺进行了研究，以期通过获得低相关杂质含量的头孢曲松钠(头孢曲松钠中有效成分的重量含量大于98％，甚至大于99％)，提高头孢曲松钠及其相关制剂的稳定性和用药安全性。
在本发明中，头孢曲松钠的合成工艺包括以下步骤：
步骤1)，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪(TTZ)合成化合物I(7-氨基-3-[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-巯基)甲基]-3-头孢-4-羧酸)；
步骤2)，化合物I与AE-活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)反应，加入成盐剂，合成头孢曲松钠。
步骤1)，将7-ACA溶于反应溶剂后，加入TTZ进行反应合成化合物I。反应如下式(1)所示：
在步骤1)中，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪(TTZ)的摩尔比为1:(1.00～1.30)，优选为1:(1.05～1.20)。为获得高收率化合物I，选择一种反应原料过量，优选为TTZ过量，以避免7-ACA过量导致自缩合(氨基和酯基反应)，产生高分子化合物的可能性。在上述用量比范围内，结合反应条件如反应温度、以及设定的催化剂，能够实现反应产物的高效转化，同时TTZ微过量，降低了在产物中的残存量。
在步骤1)中，利用弱酸催化剂对反应进行催化，本发明人选择三氯化铝(AlCl3)-三氟化硼(BF3)碳酸二甲酯复合催化剂。经过大量实验研究发现，相较于传统的三氟化硼乙腈络合物或者三氟化硼乙醚络合物，AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂具有更高的催化效率，主要表现在对反应原料的高转化率、高反应速率(相当于提高了反应原料稳定性，如避免7-ACA酯键断裂引入杂质C，反应见下式(2))、以及降低的高分子化合物杂质(7-ACA自缩合)。
优选地，复合催化剂中AlCl3和BF3的用量以两者的重量比计，AlCl3和BF3的重量比为(0.125～0.2)：1，BF3在催化剂中的重量含量约为18％。复合催化剂的总用量以复合催化剂中BF3与7-ACA的用量比计，BF3与7-ACA的重量比为1:(20～50)。
催化剂以滴加的方式加入，滴加过程中反应体系温度控制在5℃～10℃，滴加完成后升温至20～30℃保温0.5～1.5h。
在步骤1)中，反应溶剂为甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷或碳酸二甲酯中的任意一种或多种，优选为乙腈/二氯甲烷(V乙腈/V二氯甲烷＝5:1)或碳酸二甲酯，更优选为碳酸二甲酯。
在步骤1)中，7-ACA和TTZ反应完全后，向反应体系中加入水，优选还加入抗氧化剂，加入过程中搅拌，缓慢滴加氨水调节体系pH至3～4，养晶0.5～1h，抽滤、干燥，得化合物I。
优选地，所述抗氧化剂为2％连二亚硫酸钠溶液。
步骤2)，化合物I与AE-活性酯反应，加入成盐剂，合成头孢曲松钠。反应如下式(3)所示：
步骤2)包括以下子步骤：
子步骤2-1)，将化合物I、AE-活性酯溶于反应溶剂中，降温并控制温度为0℃～5℃，加入催化剂，加入完毕后保温4h～6h；
子步骤2-2)，反应完成后，过滤，加入成盐剂，升温至20℃～30℃，加入析晶溶剂，降温至5℃～10℃，搅拌，抽滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品。
在步骤2-1)中，化合物I和AE-活性酯的用量以其重量比计为1：(1.00～1.20)，优选为1:(1.01～1.10)。
在步骤2-1)中，所述反应溶剂为甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙腈或二氯甲烷中的任意一种或多种，优选为二氯甲烷。
在步骤2-1)中，所述催化剂为三乙胺-无水氯化镁或者三乙胺-无水硫酸镁，优选为三乙胺-无水氯化镁；为避免钙离子的引入而生成头孢曲松钙沉淀，所述催化剂避免使用三乙胺-无水氯化钙或者三乙胺-无水硫酸钙。
本发明中，创造性的采用三乙胺与惰性吸水剂联合用作催化剂。本发明人发现，杂质B在此步骤中产生且随反应进程有增多的趋势；研究发现，杂质B产生并增多的原因在于：反应原料AE-活性酯中即存在微量杂质B，同时，反应原料和反应溶剂的加入使反应体系中引入了少量的水，水的存在使得反应原料AE-活性酯分解，又产生了杂质B(见下式(4))，杂质B的产生及增加不仅损耗了反应原料，而且增加了后续纯化的难度。在反应体系中引入固体惰性吸水剂，特别是无水氯化镁和无水硫酸镁，在不影响反应的前提下，有效的将水分子由反应体系中去除，抑制了杂质B的产生。优选地，三乙胺-无水氯化镁或三乙胺-无水硫酸镁中，三乙胺的体积与无水氯化镁或者无水硫酸镁的重量比为10:(3～4)；或者，三乙胺与反应溶剂的体积比为1：(5～8)。
在子步骤2-2)中，所述成盐剂选自碳酸氢钠、醋酸钠或异辛酸钠中的一种或多种，优选为异辛酸钠。
在子步骤2-2)中，所述析晶溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中的一种或多种，优选为丙酮。
特别地，在子步骤2-1)中反应溶剂为二氯甲烷且子步骤2-2)中析晶溶剂为丙酮时，相较于其他反应溶剂和析晶溶剂的组合，能够更加高效地去杂质B和杂质C，降低杂质B和杂质C在头孢曲松钠粗品中的残留。
进一步地，头孢曲松钠的制备方法还包括步骤3)头孢曲松钠粗品的纯化：将头孢曲松钠粗品溶解于结晶溶剂中，加入抗氧剂，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，滴加析晶溶剂，养晶，抽滤，真空干燥，得到高纯度头孢曲松钠水合物。
步骤3)中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠或者连二亚硫酸钠，优选为亚硫酸氢钠。
步骤3)中，所述结晶溶剂为注射用水、乙醇、二甲基甲酰胺、甲醇中的一种或多种，优选为甲醇水溶液或二甲基甲酰胺水溶液，更优选为甲醇体积浓度为15％～25％的水溶液。
步骤3)中，所述析晶溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中的一种或多种，优选为丙酮和/或乙醇，更优选为丙酮。
该步骤中制得的产物的形态对制剂制备存在重要影响。如采用冻干法去除水分进而得到头孢曲松钠，产物形态为无定型的粉末，虽然回收率高，但质量相对较差，且无定型粉末流动性差，与β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦钠的混合存在难度，只能通过共同溶于同一溶剂形成冻干粉针剂，稳定性低于晶体形态。而溶析结晶法所制取的头孢曲松钠主要是晶体形式的产品，晶体具有较好的颗粒感，有利于提高产品质量和储存稳定性，降低制备复方制剂时的混合难度。然而，制备晶体形态的单方制剂或者复方制剂，要得到分装后瓶间差异性较小的制剂，晶体尺寸和均匀性显得尤为重要。
本发明中，通过控制温度变化速率、搅拌速率以及析晶溶剂获得高均匀性、粒度利于混合的晶体。溶析结晶分为三个步骤：
步骤i)，滴加2体积当量于结晶溶剂的析晶溶剂，滴加时间为10～15min，滴加过程降温，滴加结束后温度降至10～15℃，搅拌速率为200～250r/min；该步骤较快的加入析晶溶剂，通过改变溶解度以得到大量的细小晶种，为保证晶种结构稳定性、避免细小晶体的聚结，较高温度下且配合较高的转速，得到尺寸均匀且稳定的晶种。
或者，步骤i’)，滴加1体积当量于结晶溶剂的析晶溶剂，滴加时间为5～10min，滴加过程降温，滴加结束后温度降至10～15℃，搅拌速率为200～250r/min，加入晶种；晶种用量以晶种和头孢曲松钠粗品的重量比计，晶种和头孢曲松钠粗品的重量比为1‰～1％。
步骤ii)，滴加3～5体积当量于钠盐溶液的析晶溶剂，滴加时间为20～30min，滴加过程伴随均匀降温，滴加结束后温度降低10℃，搅拌速率为100～150r/min；该步骤为晶种的生长，此时需放缓降温速度及降低搅拌速度，以避免细小晶种继续快速大量的产生，进而聚集形成无定型沉淀；同时要保证温度的降低和析晶溶剂的加入能够避免晶种减少，促进钠盐析出，使晶体稳定生长。
步骤iii)，滴加2～3体积当量于钠盐溶液的析晶溶剂，滴加时间为20～30min，滴加过程伴随均匀降温，滴加结束后温度降低5℃，搅拌速率为80～100r/min。此步骤的目的在于，进一步促进晶种的生长，且由于液体环境中钠盐含量已经极少，此步骤还存在提供晶型调整时间的目的。
在上述条件范围内得到的头孢曲松钠晶体介于30～100μm，且粒度均匀性高，不会由于晶体颗粒过小产生易团聚、流动性差、混合均匀困难、稳定性较低的问题，也不会由于晶体颗粒较多大于100μm而导致瓶间差异性大的问题。
通过上述方法制备得到的头孢曲松钠，杂质A的重量含量不高于0.2％，或者不高于0.1％，或者不高于0.05％，或者不高于0.01％；
杂质B的重量含量不高于0.2％，或者不高于0.1％，或者不高于0.05％，或者不高于0.01％；
杂质C的重量含量不高于0.2％，或者不高于0.1％，或者不高于0.05％，或者不高于0.01％。
本发明中，杂质A一方面通过7-ACA酯键断裂引入杂质C，杂质C再与AE-活性酯反应生成的(见下式(5))，另一方面为产物头孢曲松钠在反应体系中的降解产生(见下式(6))。
一方面，我们通过采用AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂提高反应效率已经极大降低了式(5)中杂质C的产生，进而控制了杂质A的生成；另一方面，在步骤3)头孢曲松钠粗品的纯化中，特别在结晶溶剂为15％～25％的甲醇-水溶液以及析晶溶剂为丙酮时，两者配合，可有效很好的去除杂质A。
通过在制备AE-活性酯中选用氯化剂为双(三氯甲基)碳酸酯，降低氧哌嗪酸的用量，提高反应选择性，有小控制了杂质如杂质A的产生，进而降低杂质B在产物中的含量。
本发明中，采用上述方法得到头孢曲松钠晶体用于制备单方制剂，其可以是医药上可接受的任何制剂类型，包括注射剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂等或者负载在其他医学上可用的载体，优选为注射剂。
本发明中，采用上述方法得到头孢曲松钠还可以与增效剂联用制备复方制剂，其可以是医药上可接受的任何制剂类型，包括注射剂、片剂、胶囊剂等或者负载在其他医学上可用的载体，优选为注射剂。
在一种优选的实施方式中，所述复方制剂由包括以下重量配比的原料成分制成：
头孢曲松钠 10份；
增效剂 1～10份；
谷胱甘肽 0.005～0.05份。
其中，所述增效剂为阿维巴坦、舒巴坦、他唑巴坦或其钠盐。
前述中已经提到，头孢曲松钠对氧化敏感，在分装入瓶时，不可避免存在氧气残留空间，导致长期储存中目标成分不稳定产生杂质，使用安全性差。现有技术中对于抗氧化的添加剂有多种选择，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，然而，添加剂的普遍用量较高，且注入人体时是作为无效成分的。
本发明人对大量的抗氧化剂及其与头孢曲松钠的配伍进行了研究，发现以谷胱甘肽作为抗氧化剂，采用较小的用量即可有效提高主成分的稳定性。同时，谷胱甘肽为允许注射使用的广谱解毒剂，适量使用不仅无毒副作用，还利于提高受试者免疫功能。
本发明中，头孢曲松钠复方制剂通过冷冻干燥法制备得到，包括以下步骤：按配方精密称取头孢曲松钠、增效剂、谷胱甘肽，加入注射用水，搅拌溶解，无菌过滤，罐封，冷冻干燥，分装，密封即得。
或者，头孢曲松钠复方制剂通过混晶法得到，包括以下步骤：按配方精密称取头孢曲松钠和谷胱甘肽，混合均匀，得到头孢曲松钠混合物，按配方精密称取增效剂，置于球磨机中研磨混合后，按设定规格依次向瓶中分装，密封即得。此时，头孢曲松钠的D90介于30～100μm，增效剂的D90介于30～100μm，以头孢曲松钠和增效剂的粒径及均匀度作为混合均匀的重要控制条件。
在本发明中，当增效剂为舒巴坦钠时，采用包括以下步骤的合成工艺制备舒巴坦钠：
步骤A)，6-氨基青霉烷酸(6-APA)经重氮化、溴化合成6，6-二溴青霉烷酸；
步骤B)，6，6-二溴青霉烷酸经氧化剂氧化生成6，6-二溴青霉烷砜；
步骤C)，6，6-二溴青霉烷砜还原生成舒巴坦酸；
步骤D)，舒巴坦酸与钠盐反应生成舒巴坦钠。
步骤A)中，6-氨基青霉烷酸(6-APA)经重氮化、溴化合成6，6-二溴青霉烷酸。反应如下式(7)所示：
本发明人研究发现，步骤A)中溴化反应一般选用溴素，理论上溴素与6-APA的为等当量反应，然而为促进反应进行，提高产物收率，实际生产中溴素用量远高于理论用量，溴素用量大，成本高；同时，6-APA的重氮化在酸性环境下进行，一般通过过量无机酸提供酸性环境，当无机酸选用溴化氢(HBr)时，反应完成后会产生大量含溴废水，废水排放造成严重环境污染的问题。
本发明人对上述问题进行了研究，在溴化反应过程中以溴盐或HBr为溴源，在0～5℃下滴加设定氧化剂，生成6，6-二溴青霉烷酸。这主要基于该设定氧化剂对反应体系中存在的卤素离子的活化作用，即将卤素离子氧化为卤素单质。
采用HBr为溴源，其相较于溴盐(如NaBr)可以节省额外酸加入的步骤或者降低额外酸加入量；采用溴盐必然需要额外加入额外酸以调节反应体系酸碱度。溴源的用量与反应原料6-APA的用量以摩尔比计为(5.0～10.0)：1；优选为(6.0～8.0)：1。
优选地，所述设定氧化剂为双氧水，其有效成分过氧化氢与6-APA的摩尔比为(1.5～4.5)：1，优选为(2.5～3.5)：1。
该改进的优势在于拓展了工艺过程中的溴源，提高溴源的可操作性(溴素存储使用相对卤盐或卤化氢溶液相对不便)，设定氧化剂的存在源源不断的提供溴素，能够降低溴源用量，这极大地降低了环保压力，以及卤素流失带来的成本压力。
具体地，步骤A)包括以下操作：将6-APA加入HBr水溶液或溴盐水溶液中，调节pH为2.0～3.0，控温0～5℃，滴加加入亚硝酸钠溶液，滴加过程中不断搅拌，滴加完毕后继续搅拌反应1～2h。反应完毕后，向上述体系中滴加10(重量)％～14(重量)％的双氧水，滴加完毕后搅拌反应1～2h。
步骤B)，6，6-二溴青霉烷酸经氧化剂氧化生成6，6-二溴青霉烷砜。反应如下式(8)所示：
步骤B)中，将6，6-二溴青霉烷酸于水混合，加碱液使其成盐转至水相，维持温度-5～0℃，加入氧化剂，0～5℃下反应，反应完成后加入乙酸乙酯萃取反应产物，经水洗，蒸出部分溶剂，得到含6，6-二溴青霉烷砜的液体。其中，所述氧化剂为高锰酸钾与磷酸组合物，磷酸与高锰酸钾的摩尔比为1：(1～1.1)。
步骤C)，6，6-二溴青霉烷砜还原生成舒巴坦酸。反应如下式(9)所示：
将含6，6-二溴青霉烷砜的液体与水混合，降温至-5～0℃，调节pH为3.5～4.0，加入锌粉，保温搅拌进行反应，反应结束后加氯化钠饱和水层，过滤，滤液分层，得到有机相，加入活性炭和无水硫酸镁进行脱色和脱水，过滤，减压蒸出溶剂，得到白色晶体舒巴坦酸。
步骤D)，舒巴坦酸与钠盐反应生成舒巴坦钠。反应如下式(10)所示：
将舒巴坦酸溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入异辛酸钠与乙酸乙酯的混合液，滴加完毕后，搅拌冷却至5℃以下结晶，过滤，洗涤，干燥，得到白色晶体舒巴坦钠。
根据本发明提供的头孢曲松钠(或组合物)、头孢曲松钠的单方制剂或复方制剂，提供了一种用于制备治疗免疫机能低下患者感染的药物方面的用途，上述感染包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。
实施例1-1头孢曲松钠的合成
步骤1)，向反应瓶中加入7-ACA 100g(0.367mol)，碳酸二甲酯400ml，TTZ 64g(0.402mol)，开启搅拌，反应体系降温至5℃～10℃，向反应体系中滴加14.5g AlCl3-BF3-碳酸二甲酯溶液[(wBF3)＝18％](其中，AlCl3 1.0g(0.0075mol)，BF3 2.6g(0.038mol))，滴加入完毕后，升温至20～30℃保温1h，再加入纯化水750ml，滴加50mL 2％的连二亚硫酸钠溶液，搅拌1h，用氨水调节pH至3～4，降温至10～15℃，抽滤，滤饼用乙腈/纯化水＝1:3的混合液100ml淋洗两次，干燥得到7-ACT 125g，收率：90％，纯度97.8％。
步骤2)，向反应瓶中加入步骤1)制得的7-ACT 120g(0.323mol)，AE-活性酯118.5g(0.338mol)，二氯甲烷600ml，降温至0～5℃，先加入无水氯化镁(43.2g)，再滴加三乙胺(108mL)，温度不超过5℃，滴加完毕后保温6h，反应结束后，滴加配制好的异辛酸钠溶液450ml(含异辛酸钠400g)，升温至约25℃，滴加丙酮3600ml，滴加时间为1h，滴加完毕后降温至5℃～10℃，搅拌0.5h，抽滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品206g。
步骤3)，向反应瓶中加入步骤2)制得的头孢曲松钠粗品200g，溶解于300ml注射用水和甲醇的混合溶剂(甲醇：水＝1:5)中，加入抗氧剂亚硫酸氢钠，20～30℃下搅拌20min至固体溶清，再加入3g药用级别的针用活性炭脱色1h，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭，用15ml注射用水淋洗滤饼，合并滤液。
10min内滴加300mL析晶溶剂丙酮，滴加结束后温度降至15℃，滴加完毕后，加入晶种0.5g，控制搅拌速率为200r/min；然后30min内滴加900mL析晶溶剂丙酮，滴加结束后温度降至5℃，控制搅拌速率为100r/min；最后在30min内滴加600mL析晶溶剂丙酮，滴加结束后温度降至0℃，控制搅拌速率为80r/min。析晶结束后抽滤，用丙酮30ml淋洗滤饼两次，真空干燥得到头孢曲松钠水合物，204g，收率91.9％，纯度99.7％，粒径D90为58.44μm。
实施例1-2头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤1)中，向反应体系中滴加14.5gAlCl3-BF3-碳酸二甲酯溶液[(wBF3)＝18％](其中，AlCl3 0.64g(0.0048mol)，BF3 2.6g(0.038mol))，即三氯化铝AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂中AlCl3和BF3的重量比为1：8。
实施例1-3头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤2)中，反应溶剂由二氯甲烷变更为乙腈，析晶溶剂为丙酮。
实施例1-4头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤3)中，反应溶剂由20％甲醇-注射用水变更为注射用水，析晶溶剂为丙酮。
实施例2-1舒巴坦钠的合成
步骤A)，将25％的氢溴酸330mL(3.6mol)降温至0℃，滴加稀硫酸调节pH至约2.5；称取120mL水和108g 6-APA(0.5mol)配制成混悬液，冷却到5℃，滴加加入氢溴酸溶液中；称取34.5g(0.5mol)亚硝酸钠溶解到55mL水中，滴加加入上述体系中，滴加过程中不断搅拌，滴加完毕后继续搅拌反应1.5h，反应过程中控温0～5℃。反应完毕后，向上述体系中滴加14(重量)％的双氧水(1.5mol)，滴加完毕后搅拌反应1h，反应过程中控温0～5℃。反应完成后，缓慢加入15％亚硫酸氢钠至溶液退为无色，并用KI-淀粉试纸检测终点。反应结束后，抽滤，冷水洗，干燥，得到6,6-二溴青霉烷酸168.2g(收率93％)。
步骤B)，将制得的6，6-二溴青霉烷酸与1200mL水混合，加氢氧化钠溶液使其成盐转至水相，且维持pH弱酸性，温度0℃以下，搅拌下加入氧化剂混合液(110g高锰酸钾+65g浓磷酸+2800g水)，0～5℃下反应，反应完成后加入1200mL乙酸乙酯，盐酸调节约pH1.0，缓慢加入15％亚硫酸氢钠至反应液澄清，期间维持约pH1.0，水相用氯化钠饱和，分层获得有机相，经水洗，蒸出部分溶剂，得到含6，6-二溴青霉烷砜的液体约100mL。
步骤C)，将含6，6-二溴青霉烷砜的液体与400mL水混合，降温至0℃，调节pH约为3.5，分批次加入50g锌粉，保温搅拌进行反应1.5h，反应结束后加氯化钠饱和水层，过滤，滤液分层，得到有机相，加入12g活性炭和35g无水硫酸镁进行脱色和脱水，过滤，减压蒸出溶剂，干燥，得到白色晶体舒巴坦酸94.9g(以6，6-二溴青霉烷酸为基础，收率89％)。
步骤D)，将制得的舒巴坦酸溶于400mL乙酸乙酯中，搅拌下滴加83g(0.5mol)异辛酸钠与200mL乙酸乙酯的混合液，滴加完毕后，搅拌冷却至5℃以下结晶，过滤，无水乙醇洗涤三次，真空干燥，得到白色晶体舒巴坦钠101.4g(以舒巴坦酸为基础，收率99.3％)，粒径D90为61.57μm。
实施例3-1头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂
所用原料如下：
采用以下生产工艺制备头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂：
按配方精密称取头孢曲松钠和谷胱甘肽混合均匀，得到头孢曲松钠混合物，按配方精密称取舒巴坦钠，并将原料均置于球磨机中研磨混合，以头孢曲松计2g装量，密封，包装，得到头孢曲松钠制剂。
实施例3-2头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂
所用原料如下：
头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂的制备方法同实施例3-1。
对比例
对比例1-1头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤1)中，将AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂替换为BF3乙腈催化剂。
对比例1-2头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤1)中，AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂中AlCl3和BF3的重量比为1：2。
对比例1-3头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤2)中，催化剂由三乙胺-无水氯化镁变更为三乙胺。
对比例1-4头孢曲松钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同，区别仅在于：步骤3)中，结晶方式为：降温至10～15℃，滴加析晶溶剂丙酮300ml，滴加完毕后，加入晶种0.5g，控制转速在80～100转/分钟，养晶3h，析晶结束后抽滤，用丙酮30ml淋洗滤饼两次，真空干燥得到头孢曲松钠水合物201g，收率90.0％，纯度98.9％，粒径D90为95.86μm。
对比例3-1～对比例3-3
采用与实施例3-1中相同的生产工艺，将如下表1中所示对比例中的原料成分分别制成头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂。
表1对比例3-1～对比例3-3中所用原料成分
其中，“/”表示未使用。
实验例
实验例1头孢曲松钠品质测定
根据2010年版药典头孢曲松钠项下规定测定实施例1-1～实施例1-4、对比例1-1～对比例1-4制得的头孢曲松钠的含量杂质，结果如下表2：
表2
注：“未检出”是指重量含量低于0.01％。
实验例2头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂稳定性测定
根据2010年版药典注射用头孢曲松钠舒巴坦钠项下规定对本发明实施例3-1～实施例3-2、对比例3-1～对比例3-3制备的头孢曲松钠-舒巴坦钠粉针剂进行了加速试验。分别取各实施例与对比例中粉针剂，西林瓶包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样一次，对样品性状、有关物质和澄清度该稳定性考察指标进行测定和记录，结果如下表3所示。
表3
实验例3药理研究
实验例3.1取实施例3-1中制得的制剂：
试验组：选用裸鼠100只(雌雄各半，裸鼠为免疫机能低下模型)，在小鼠腹腔内接种金黄色葡萄球菌造模，得到模型小鼠；以160mg/kg(以头孢曲松钠计)的体重尾静脉注射给药；1天后处死小鼠，解剖，检测腹腔炎症情况。
对照组：选用裸鼠20只(雌雄各半)，不做任何处理。
结果如下：
试验组：无炎症90只，略有炎症10只，严重炎症0只。
对照组：无炎症19只，略有炎症1只，严重炎症0只。
(无炎症：C反应蛋白：<15ng/ml；略有炎症：C反应蛋白：15ng/ml-35ng/ml；严重炎症：C反应蛋白：>35ng/ml)
实验例3.2取实施例1-1中制得的头孢曲松钠：
试验组：选用裸鼠100只(雌雄各半)，在小鼠腹腔内接种金黄色葡萄球菌造模，得到模型小鼠；以160mg/kg(以头孢曲松钠计)的体重尾静脉注射给药；1天后处死小鼠，解剖，检测腹腔炎症情况。
对照组：选用裸鼠20只(雌雄各半)，不做任何处理。
结果：
试验组：无炎症88只，略有炎症12只，严重炎症0只。
对照组：无炎症20只，略有炎症0只，严重炎症0只。
(无炎症：C反应蛋白：<15ng/ml；略有炎症：C反应蛋白：15ng/ml-35ng/ml；严重炎症：C反应蛋白：>35ng/ml)
实验例4临床试验
将实施例3-1中制备的粉针剂进行临床试验，选定患有金黄色葡萄球菌感染免疫功能低下患者(老年人)100例，年龄65～70周岁之间。
试验组(50例)：静脉滴注注射用头孢曲松钠舒巴坦复方制剂1g(以头孢曲松钠计)，30分钟滴完，检测血药浓度。连续静脉滴注7天，7天后检测炎症情况；
对照组(50例)：不做任何处理。
评价标准：
显效：无炎症；(降钙素原PCT：<0.5ng/ml)
有效：略有炎症；(降钙素原PCT：0.5ng/ml-2ng/ml)
无效：出现严重炎症。(降钙素原PCT：>2ng/ml)
实验结果为：
经过抽血留样，并检测血样中头孢曲松钠和舒巴坦钠的血药浓度，计算受试者的平均值，绘制药时曲线，如图1和图2所示。
可见，药时曲线上，头孢曲松钠的峰浓度(Cmax)为150.7μg/mL，清除半衰期约为7.2h；舒巴坦钠峰浓度(Cmax)为43.4μg/mL，清除半衰期约为65min。
经统计，结果如下表4：
表4
| 组别 | 显效 | 有效 | 无效 |
| 试验组 | 30 | 16 | 4 |
| 对照组 | 0 | 5 | 45 |
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (1)
1.头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，头孢曲松钠中有效成分的重量含量大于98％；
其中，
杂质A
的重量含量不高于0.2％；
杂质B
的重量含量不高于0.2％；
杂质C
的重量含量不高于0.2％；
所述方法包括以下步骤：
步骤1)，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪(TTZ)合成化合物I(7-氨基-3-[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-巯基)甲基]-3-头孢-4-羧酸)；
其中，7-ACA和TTZ的摩尔比为1:(1.00～1.30)；
在步骤1)中，选择三氯化铝(AlCl3)-三氟化硼(BF3)-碳酸二甲酯复合催化剂进行催化反应，复合催化剂中AlCl3和BF3的用量以两者的重量比计，AlCl3和BF3的重量比为(0.125～0.2)：1；复合催化剂的总用量以复合催化剂中BF3与7-ACA的用量比计，BF3与7-ACA的重量比为1:(20～50)；
步骤2)，化合物I与AE-活性酯反应，加入成盐剂，合成头孢曲松钠；
其中，化合物I和AE-活性酯的用量以其重量比计为1：(1.00～1.20)；
在步骤2)中，化合物I与AE-活性酯反应生成头孢曲松钠的过程中加有催化剂，
所述催化剂为三乙胺-无水氯化镁；
所述方法还包括步骤3)头孢曲松钠粗品的纯化：
将头孢曲松钠粗品溶解于结晶溶剂中，加入抗氧剂，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，滴加析晶溶剂，养晶，抽滤，真空干燥，得到头孢曲松钠水合物；
所述结晶溶剂为甲醇体积浓度为15％～25％的水溶液；
所述析晶溶剂为丙酮。
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