CN109503628A - 一种他唑巴坦手性异构体的合成方法 - Google Patents

一种他唑巴坦手性异构体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦手性异构体的合成方法。该方法以6‑APA为原料，经重氮化，用次磷酸钠脱氨基得化合物1，然后经双氧水单氧化、与碘甲烷反应、与2‑巯基苯并噻唑反应得化合物4；化合物4在盐酸中和亚硝酸钠反应得化合物5；化合物5和三氮唑反应，再用高锰酸钾氧化后柱层析得化合物7‑1；化合物7‑1水解脱保护得他唑巴坦手性异构体。该方法用位阻更小的甲基来保护羧基，从而在构建2号位碳原子时能更多的生成R构型，并利用柱层析将三种构型的化合物分离。该方法原料成本低，每步反应试剂易得，后处理方便快捷，收率高。

Description

一种他唑巴坦手性异构体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦是一种合成的新化学实体，在医疗临床用做耐药β-内酰酶的抑制剂。该品具有抑酶活性强、抑酶谱广、稳定性好、毒副反应低等特点，比目前应用的舒巴坦钠效果强10倍以上，被国际化疗会议评价为最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。该品与半合成抗生素药物组成的复方制剂，通过对G+菌和G-菌产生的染色体或质粒介导进行抑制，使β-内酰胺酶失去活性，从而发挥优异的抗菌性能。经研究，由于哌拉西林钠在体内的作用、代谢过程与他唑巴坦具有一致性，故筛选哌拉西林钠作为复合制，在临床治疗多种混合性感染及不明致病菌造成的严重感染，具有极好的疗效。
他唑巴坦，分子式：C10H12N4O5S，分子量300.29；化学名：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物，结构式如下所示：
他唑巴坦的手性异构体为他唑巴坦的2位R构型异构体，其结构式如下所示：
经检索发现，目前仅有一篇授权公告号“JP 63066187”的日本专利提供了一种他唑巴坦酸手性异构体的合成方法，其合成路线为
但是我们在重复专利JP 63066187路线，按所述条件合成化合物Ⅱ时，没有产物生成，且原料大部分剩余。
发明内容
针对上述问题，我们开发了一种新的他唑巴坦手性异构体的合成方法，该方法采用6-APA为原料，用位阻更小的甲基来保护羧基，从而在构建2号位碳原子时能更多的生成R构型。试验中发现，只有在硫原子双氧化后，三个异构体7-1,7-2,7-3的极性相差较大，从而可以利用柱层析将其分离，然后脱掉保护基得到他唑巴坦异构体。该方法合成路线短，原料成本低，每步反应试剂易得，后处理方便快捷，收率高。
为实现上述目的，本发明主要采用如下技术方案：一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，包括以下步骤：
1)将6-APA经重氮化，用次磷酸钠脱氨基得(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(化合物1)；
2)化合物1经双氧水单氧化得到(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4氧化物(化合物2)；
3)化合物2和碘甲烷反应得(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4氧化物(化合物3)；
4)化合物3和2-巯基苯并噻唑反应得(2R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-3-丁烯酸甲酯(化合物4)；
5)化合物4在盐酸中和亚硝酸钠反应得(2R,3S,5R)-3-甲基-3-氯甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯(化合物5)；
6)化合物5和三氮唑反应得(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯(化合物6)；
7)化合物6用高锰酸钾氧化，然后柱层析得(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4,4-二氧化物(化合物7-1)；
8)化合物7-1水解脱保护得他唑巴坦手性异构体(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。
合成路线如下：
该方案在制备化合物7-1的过程中，同时分离得到7-2和7-3两个化合物。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述分离化合物7柱层析的洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚，极性从1/3到1/1，在乙酸乙酯/石油醚＝1/1洗脱得到化合物7-1。
优选的，所述步骤1)的重氮化采用稀硫酸+亚硝酸钠，重氮化反应温度为-10～5℃，加入次磷酸钠后反应温度20～30℃。优选的，以6-APA的用量计，亚硝酸钠的用量为0.40-0.45g/g，硫酸的用量1.60-2.00g/g，次磷酸钠的用量为0.50-0.65g/g。
优选的，所述步骤2)还加入钨酸钠催化过氧化氢反应；反应温度-12～5℃。优选的，以化合物1的用量计，过氧化氢用量为0.18～0.25g/g。
优选的，所述步骤3)反应温度为15～35℃。优选的，以化合物2的用量计，碘甲烷用量为0.8～0.9g/g。
优选的，所述步骤4)以甲苯为溶剂，加入2-巯基苯并噻唑后回流分水。优选的，以化合物3的用量计，2-巯基苯并噻唑用量为0.75～0.80g/g。
优选的，所述步骤5)反应温度为0～5℃。优选的，以化合物4的用量计，亚硝酸钠的用量为0.18-0.25g/g。
优选的，所述步骤6)反应温度为10～25℃；采用丙酮和水作为溶剂，二者体积比为1：1.0～1.5。优选的，以化合物4的用量计，三氮唑的用量为0.17-0.25g/g。
优选的，所述步骤8)水解反应的溶剂为30-36％的浓盐酸，优选的浓度为36％。所述水解反应的温度为60-80℃，优选的温度为70-75℃。优选的，步骤8)中还加入二氧六环，其与浓盐酸的质量比为1：3～5。
本发明的有益效果是：该方法采用6-APA为原料，用位阻更小的甲基来保护羧基，从而在构建2号位碳原子时能更多的生成R构型。并利用柱层析将三种构型的化合物分离，然后脱掉保护基得到他唑巴坦异构体。该方法原料成本低，每步反应试剂易得，后处理方便快捷，收率高。
具体实施方式
实施例1：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸的制备
将100g 6-APA加入到盛有366g 50％稀硫酸中，降温至-5℃。控温-10～0℃滴加123g亚硝酸钠溶液(43g亚硝酸钠溶解于80g水)。滴加结束后于-5-5℃保温1小时。控温-5～5℃滴加177g次磷酸钠溶液(57g次磷酸钠溶解于120g水中)，升温至20-30℃保温2小时。加入1.2L二氯甲烷搅拌0.5小时后，静置分层。有机相用80g饱和碳酸氢钠溶液洗后减压蒸馏至干，然后加入甲醇，20-30℃搅拌3小时，过滤得82g白色固体(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(化合物1)，收率88％。
实施例2：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4氧化物的制备
于反应瓶中加入45g(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸和800g二氯甲烷，降温至-10～-5℃。加入钨酸钠溶液(0.03g钨酸钠溶解于750g水)，然后控温-12～5℃滴加19g 50％双氧水。滴毕，控温-10～5℃保温2小时。过滤，滤饼用42g水洗，减压干燥得44g得白色固体(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4氧化物(化合物2)，收率91％。
实施例3：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4氧化物的制备
于反应瓶中加入60g(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4氧化物和500g DMF，加入52g碘甲烷，于20～30℃保温搅拌2小时。将反应液缓慢倒入1.5Kg水中，过滤，滤饼用60g水洗，减压干燥得63g类白色固体(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4氧化物(化合物3)，收率98％。
实施例4：(2R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-3-丁烯酸甲酯的制备
于反应瓶中加入40g(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4氧化物和800g甲苯，加入31g 2-巯基苯并噻唑，回流分水2小时。将反应液减压浓缩至干，加入200g甲基叔丁基醚打浆2小时，过滤，滤饼烘干得56g黄色固体(2R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-3-丁烯酸甲酯(化合物4)，收率85％。
实施例5：(2R,3S,5R)-3-甲基-3-氯甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯的制备
于反应瓶中加入62g(2R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-3-丁烯酸甲酯,45g水，101g浓盐酸和180g二氯甲烷，降温至0～5℃，滴加亚硝酸钠溶液(12g亚硝酸钠溶解于30g水)，滴毕，0～5℃保温2小时。过滤，滤饼用30g二氯甲烷洗，合并滤液。滤液分层，有机相用100g饱和碳酸氢钠溶液洗，有机相减压蒸干得黄色油状物粗品(2R,3S,5R)-3-甲基-3-氯甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯(化合物5)。
实施例6：(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯的制备
于反应瓶中加入上步粗品，100g丙酮，120g水，12g三氮唑，15-20℃搅拌60小时。加入250g二氯甲烷，用500g水洗两次，有机相减压蒸干得黄色油状物粗品(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯(化合物6)。
实施例7：(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4,4-二氧化物的制备
于反应瓶中加入上步粗品，250g二氯甲烷，1g四丁基溴化铵(TBAB)和30g高锰酸钾，降温至5-10℃，滴加160g 10％稀硫酸，滴毕，5-10℃保温4小时。滴加25g双氧水，搅拌1小时后，静置分层。有机相用8g饱和碳酸氢钠洗后减压蒸干得黄色油状物。将油状物用300g硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/3洗脱，首先得到19g白色固体化合物7-2。然后用乙酸乙酯/石油醚＝2/1洗脱得到2g白色固体化合物7-3。最后用乙酸乙酯/石油醚＝1/1洗脱得到17g白色固体(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4,4-二氧化物(化合物7-1)，合计三步总收率21％。
实施例8：(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物的制备
于反应瓶中加入17g(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯4,4-二氧化物，200g 36％浓盐酸和50g二氧六环，升温至70-75℃搅拌4小时，减压浓缩至干。加入50g饱和碳酸氢钠溶液和150g乙酸乙酯，20-30℃搅拌1小时后静置分层。水相降温至0-5℃，缓慢滴加20％盐酸滴至体系pH为1～2，升温至20-30℃搅拌1小时后，过滤，滤饼用20g水洗，再用20g乙醇洗。将滤饼减压干燥得13g淡黄色固体(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物(化合物8)，收率82％。

Claims (10)

1.一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，包括以下步骤：
1)6-APA经重氮化，用次磷酸钠脱氨基得化合物1，化合物1为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；
2)化合物1经双氧水单氧化得到化合物2，化合物2为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4氧化物；
3)化合物2和碘甲烷反应得化合物3，化合物3为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4氧化物；
4)化合物3和2-巯基苯并噻唑反应得化合物4，化合物4为(2R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-3-丁烯酸甲酯；
5)化合物4在盐酸中和亚硝酸钠反应得化合物5，化合物5为(2R,3S,5R)-3-甲基-3-氯甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯；
6)化合物5和三氮唑反应得化合物6，化合物6为(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯；
7)化合物6用高锰酸钾氧化后，再经柱层析得化合物7-1，化合物7-1为(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯-4,4-二氧化物；
8)化合物7-1水解脱保护得他唑巴坦手性异构体(2R,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤7)的柱层析的洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚，极性从1/3到1/1梯度洗脱，在乙酸乙酯/石油醚＝1/1洗脱得到化合物7-1。
3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤8)水解反应采用30-36％的浓盐酸；水解反应的温度为60-80℃。
4.如权利要求3所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤8)水解反应采用36％的浓盐酸；水解反应的温度为70-75℃。
5.如权利要求3所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤8)中还加入二氧六环，其与30-36％的浓盐酸的质量比为1：3～5。
6.如权利要求1所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤2)还加入钨酸钠催化过氧化氢反应。
7.如权利要求1所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤3)反应温度为15～35℃，以化合物2的用量计，碘甲烷用量为0.8～0.9g/g。
8.如权利要求1所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤4)以甲苯为溶剂，加入2-巯基苯并噻唑后回流分水。
9.如权利要求1所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的重氮化采用稀硫酸+亚硝酸钠，重氮化反应温度为-10～5℃。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的一种他唑巴坦手性异构体的合成方法，其特征是，所述步骤6)反应温度为10～25℃；采用丙酮和水作为溶剂，二者体积比为1：1.0～1.5。
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