CN113209030A - 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法 - Google Patents

哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113209030A
CN113209030A CN202110456491.0A CN202110456491A CN113209030A CN 113209030 A CN113209030 A CN 113209030A CN 202110456491 A CN202110456491 A CN 202110456491A CN 113209030 A CN113209030 A CN 113209030A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
acid
tazobactam
reaction
drying
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110456491.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113209030B (zh
Inventor
符永红
林方育
肖汉文
林小雪
唐雄肇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan General & Comrie Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hainan General & Comrie Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan General & Comrie Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hainan General & Comrie Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110456491.0A priority Critical patent/CN113209030B/zh
Publication of CN113209030A publication Critical patent/CN113209030A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113209030B publication Critical patent/CN113209030B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/14—Preparation of salts
    • C07D499/16—Preparation of salts of alkali or alkaline earth metals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/18—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，是在非活性气体保护下，取注射用水加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠溶解后，经脱色、除菌过滤，所得料液经预冻、四次升华干燥和解析干燥，即得所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂。本发明通过缓慢升温、分段干燥，有效抑制哌拉西林钠和他唑巴坦钠的分解，增加成品稳定性。本发明的制备方法能够有效提高成品的药物稳定性、外观形状和疏松状。

Description

哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法。
背景技术
哌拉西林钠是一种半合成青霉素类抗生素，具广谱的抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。
他唑巴坦钠是舒巴坦钠的衍生物，系Ⅱ～Ⅴ型β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性较强，可有效抑制各种质粒介导的β-内酰胺酶，包括新超广谱酶和染色体介导的Ⅰ类β-内酰胺酶。同时，他唑巴坦钠也是一种不可逆性β-内酰胺酶的自杀性抑制剂，对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏。
哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前在国内有很好的市场，以无菌粉针剂为主，但由于哌拉西林钠和他唑巴坦钠自身稳定性较差，目前市售的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的稳定性还有待提高。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，是在非活性气体保护下，取注射用水加入8重量份哌拉西林钠和1重量份他唑巴坦钠溶解后，经脱色、除菌过滤，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂；
其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以4～6℃/h升温至-20～-15℃经第一次升华干燥1～1.5h；
以4～6℃/h升温至0～5℃经第二次升华干燥1～1.5h；
以4～6℃/h升温至20～25℃经第三次升华干燥1～1.5h；
以4～6℃/h升温至30～35℃经第四次升华干燥5～8h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以4～6℃/h升温至40～45℃经解析干燥1～2h。
进一步的，所述预冻的温度为-45～-40℃、时间为1.5～2h；
所述升华干燥的压力为15～20MPa；
所述解析干燥的压力为15～20MPa。
进一步的，所述他唑巴坦钠的合成方法包括依次进行的以下步骤：
1)青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成
取6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)加至丙酮水溶液中，降温至-20～-10℃，在次磷酸、亚硝酸钠和盐酸作用下，发生脱氨基反应，脱氨基反应结束后，直接加入二苯甲酮腙和碘化钾，再缓慢滴加过氧乙酸，进行羧基保护反应，羧基保护反应结束后，加入亚硫酸氢钠中和至中性，再加入钨酸钠和碘化钾，缓慢滴加双氧水，进行单氧化反应，单氧化反应结束后，加入二氯甲烷萃取，静置分相，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，即得所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000031
2)热解开环物的合成
以所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为原料，经共沸脱水发生开环反应，反应结束后冷却至室温析出固体，过滤，所得滤液减压蒸馏得黄色油状物，加入乙醚重结晶，即得所述热解开环物，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000032
3)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成
取所述热解开环物溶于二氯甲烷中，降温至-8～-3℃，加入盐酸、亚硝酸钠水溶液和四丁基溴化铵，进行闭环反应，反应结束后，过滤，滤液静置分相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，再经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、无水甲醇析晶，即得所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000041
4)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯的合成
取所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于丙酮水溶液A中，得反应物溶液B；
取1H-1,2,3-三氮唑，加入碳酸氢钠水溶液，控制体系温度为30～35℃，缓慢滴加反应物溶液B，维持30～35℃进行亲核取代反应，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，再用石油醚和乙酸乙酯重结晶，即得所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000042
5)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的合成
取冰醋酸水溶液与丙酮混合，降温至-10～-5℃，加入所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯和高锰酸钾，升温至-2～1℃经双氧化反应后，缓慢滴加双氧水至溶液变成白色，保温继续反应0.5～1h，过滤，滤饼经洗涤、干燥，即得所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000051
6)他唑巴坦的合成
取间甲酚加热至50～55℃，加入所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物混合，进行脱羧基保护基反应，反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，再加入碱性水溶液萃取，分相，所得水相降温至0～5℃，调节pH值≤1，然后加入氯化钠至饱和后，过滤，滤液中加入乙酸乙酯萃取，再次分相，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、干燥，即得所述他唑巴坦，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000052
7)他唑巴坦钠的合成
在非活性气体保护下，取0～5℃的冰水加入所述他唑巴坦，维持0～5℃缓慢滴加碱性水溶液，调节pH值至6.5～7.0，脱色，缓慢滴加丙酮析晶，过滤，干燥，即得所述他唑巴坦钠。
进一步的，所述脱氨基反应过程中，丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为5～6：1；
6-氨基青霉烷酸与丙酮水溶液的重量体积比为1g：5～10mL；
6-氨基青霉烷酸与次磷酸及亚硝酸钠三者之间的摩尔比为1:1.7～2.1:1.7～2.1；
所述盐酸为饱和盐酸水溶液；
6-氨基青霉烷酸与盐酸的重量比为1:1.5～1.8。
进一步的，所述脱氨基反应过程中，所述次磷酸的加入方式是缓慢滴加浓度为50wt％的次磷酸水溶液；
所述亚硝酸钠的加入方式是缓慢滴加浓度为30～35wt％的亚硝酸钠水溶液。
进一步的，所述羧基保护反应过程中，6-氨基青霉烷酸与二苯甲酮腙及过氧乙酸三者之间的摩尔比为1:1～1.1：5.8～6；
6-氨基青霉烷酸与碘化钾的重量比为1:0.0027～0.003。
进一步的，所述单氧化反应过程中，6-氨基青霉烷酸与双氧水的摩尔比为1:6.3～8；
6-氨基青霉烷酸与钨酸钠及碘化钾三者之间的重量比为1：0.08～0.10：0.12～0.13。
进一步的，所述羧基保护反应与单氧化反应的温度均为0～5℃。
进一步的，步骤2)中，所述开环反应的溶剂是体积比为1：1～1.2的无水乙醇和甲苯的混合溶液；
所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.95～1。
进一步的，步骤3)中，所述盐酸的浓度为15wt％；
所述热解开环物与盐酸、亚硝酸钠和四丁基溴化铵的重量体积比为1g：4.35～4.4mL：0.19～0.21g：0.043～0.045g；
所述闭环反应的温度为-8～-3℃；
步骤4)中，所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比为1:12～14；
所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与碳酸氢钠的重量比为1:0.71～0.73；
所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与丙酮水溶液A的重量体积比为1g：20～25mL；
丙酮水溶液A中丙酮与水的体积比为2.3～2.7：1；
步骤5)中，所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯与高锰酸钾及冰醋酸三者之间的重量比为1:0.58～0.60:10.8～11.2；
所述冰醋酸水溶液中的冰醋酸含量为28～30wt％；
步骤6)中，所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物与间甲酚的重量体积比为1g：31～32mL；
步骤7)中，所述他唑巴坦与冰水的重量比为1：2.5～3；
步骤6)和步骤7)中，所述碱性水溶液均为饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液。
本发明的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法的有益效果为：
针对哌拉西林钠和他唑巴坦钠在升温过程中可能会分解产生杂质的问题，本发明通过缓慢升温、分段干燥，能够有效抑制哌拉西林钠和他唑巴坦钠分解，从而增加成品稳定性；同时，针他唑巴坦钠在结晶过程中快速升温还可能形成不同的晶型，本发明通过缓慢升温、分段干燥，保证了成品晶型的单一性，进而保障了更好的疗效；
本发明通过调整他唑巴坦钠合成的工艺路线，以6-APA为原料采用“一锅法”制成青霉烷酸二苯甲酯亚砜，简化了工艺路线，减少了溶剂用量，降低了生产成本，收率达到74.08％以上，纯度达97.89％以上；
本发明通过设计合理的他唑巴坦合成工艺路线，有效保障了他唑巴坦的收率(总收率达13.84％以上)和纯度(纯度达94.08％以上)；
本发明通过低温条件下将他唑巴坦分散在冰水中，并通过调节pH值至6.5～7.0，保证他唑巴坦钠完全转化为他唑巴坦钠，且减少杂质产生，再在低温条件下加入丙酮析出他唑巴坦钠，整个精制过程无需升温，有效抑制了精制过程中升温对他唑巴坦钠的分解作用，降低了杂质含量；所得他唑巴坦钠纯度高、杂质含量低，无需进一步精制，即可用于无菌粉针剂的制备。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的青霉烷酸二苯甲酯亚砜红外光谱图；
图2是本发明实施例1中制备的青霉烷酸二苯甲酯亚砜氢核磁图；
图3是本发明实施例1中制备的他唑巴坦红外光谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种他唑巴坦钠的合成方法
本实施例为一种他唑巴坦钠的合成方法，具体合成过程包括依次进行的以下步骤：
1)青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成
取600mL丙酮和100mL水混匀后，加入108g(0.5mol)的6-氨基青霉烷酸(6-APA)，搅拌降温至-15℃，加入184g饱和盐酸水溶液，维持-15℃缓慢滴加浓度为50wt％的次磷酸水溶液【62.7g(0.95mol)次磷酸加至62.7mL冰水中配制而成】，滴加时长1.5h，滴毕，再维持-15℃缓慢滴加浓度为30wt％的亚硝酸钠水溶液【65.55g(0.95mol)亚硝酸钠加至152mL冰水中配制而成】，滴加时长2h，滴毕，维持-15℃进行脱氨基反应至6-APA残留量＜1％(TLC检测)，加入205.8g(1.05mol)二苯甲酮腙和0.3g碘化钾，维持-15℃缓慢滴加570.38g浓度为40wt％的过氧乙酸水溶液，滴加时长2h，滴毕，升温至5℃反应3h，加入亚硫酸氢钠中和至中性(pH＝6.8～7.2，本实施例为7.0)，再次降温至0℃再同时加入9.72g钨酸钠和13.5g碘化钾，维持0℃缓慢滴加168mL浓度为50wt％的双氧水，滴加时长1h，滴毕，升温至5℃进行单氧化反应2h，加入二氯甲烷萃取，静置分相，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏浓缩，所得淡黄色粘稠物经柱层析纯化，得143.86g淡黄色固体，即为青霉烷酸二苯甲酯亚砜，收率75.12％，纯度97.96％，熔点为159～160℃。
青霉烷酸二苯甲酯亚砜的红外光谱图参见图1，可以看出在3000.18cm-1处出现芳香C-H伸缩峰，在1735.51cm-1处出现内酰胺环的四元氮杂环伸缩振动峰；
青霉烷酸二苯甲酯亚砜的氢核磁谱图参见图2，氢核磁表征数据为：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝6.6Hz，5H)，7.33(dd，J＝9.0，2.3Hz，5H)，7.31-7.25(m，1H)，4.91(s，1H)，4.63(s，1H)，3.33(d，J＝2.6Hz，2H)，1.68(s，3H)，0.94(s，3H)。
青霉烷酸二苯甲酯亚砜合成的具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000101
2)热解开环物的合成
取650mL无水乙醇与720mL甲苯混匀后，加入140g(0.365mol)青霉烷酸二苯甲酯亚砜和58.62g(0.35mol)2-巯基苯并噻唑，加热回流分水，利用共沸脱水，促进开环反应正向进行，反应2h后冷却至室温析出固体，过滤，所得滤液减压蒸馏得黄色油状物，加入乙醚超声溶解，静置析出白色固体颗粒，过滤，真空干燥，即得187.12g热解开环物，收率96.21％，熔点为71～72℃。
热解开环物合成的具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000102
3)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成
取185g热解开环物溶于1.8L二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃，维持-5℃慢慢加入810mL浓度为15wt％的盐酸，再加入亚硝酸钠水溶液(37g亚硝酸溶于1.5L水)，最后加入8.14g四丁基溴化铵，保持-5℃进行闭环反应5h，过滤，所得滤液静置分相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压蒸馏得黄色粘稠物，加入无水甲醇超声溶解，静置析出白色固体，过滤，真空干燥，即得68.84g的2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，收率49.32％
2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯合成的具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000111
4)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯的合成
取1.05L丙酮和0.4L水混匀后，加入68g的2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶解，得反应物溶液B；
取150g的1H-1,2,3-三氮唑，加入碳酸氢钠水溶液(49g碳酸氢钠溶于285mL水中)，控制体系温度为35℃，缓慢滴加反应物溶液A，滴加时长为1.5h，维持35℃进行亲核取代反应4h，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸馏得黄色油状物，再加入石油醚和乙酸乙酯重结晶析出白色固体，真空干燥，即得35.33g的2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯，收率为48.10％。
2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯合成的具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000121
5)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的合成
取1375g浓度为28wt％的冰醋酸水溶液与0.7L丙酮搅拌混匀，降温至-10℃，加入35g的2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯和20.5g高锰酸钾，升温至0℃经双氧化反应2h，缓慢滴加双氧水至溶液变成白色，维持0℃继续反应0.5，过滤，滤饼经少量冰水洗涤、真空干燥后，得36.18g白色固体粉末，即为2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，收率96.20％。
2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物合成的具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000122
6)他唑巴坦的合成
取1120mL间甲酚加热至50℃，加入36g的2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物搅拌混合至完全溶解，继续维持50℃进行脱羧基保护基反应4h，反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，再加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分相，所得水相经乙酸乙酯洗涤后，降温至0℃，搅拌缓慢加入10wt％的盐酸调节pH值≤1，然后加入氯化钠至饱和后，过滤除去多余的氯化钠固体，滤液中加入乙酸乙酯萃取，再次分相，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、真空干燥，得19.93g白色晶体产物，即为他唑巴坦，收率为86.00％，纯度为95.10％，熔点为182～184℃。
他唑巴坦合成的总收率为14.18％。
他唑巴坦的红外光谱图参见图3，可以看出在2978.89cm-1处出现-CH3化合键伸缩振动峰，在3138.35cm-1处出现羧酸特征性的被H强力键合的OH基团峰，1322.88cm-1、1129.05cm-1处出现-SO2化合键伸缩振动峰，1459.67cm-1处出现N＝N化合键伸缩振动峰，746.58cm-1处出现C＝C化合键伸缩振动峰；
他唑巴坦的氢核磁表征数据为：1H NMR(500MHz，MeOD)：δ8.09(s，1H)，7.79(s，1H)，5.10(dd，J＝15.3Hz，15.0Hz，2H)，4.94(d，J＝15.3Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.70(dd，J＝17.5，16.3，4.4Hz，1H)，3.34(d，J＝1.5Hz，1H)，1.06(s，3H)。
该步的具体化学反应式如下：
Figure BDA0003040688040000131
7)他唑巴坦钠的合成
在氮气保护下，取52mL温度为0℃的冰水，加入19g他唑巴坦，搅拌分散，维持0℃缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值至6.8，加入药用活性炭脱色后，维持0℃缓慢滴加丙酮至出现少量晶体后停止滴加，维持0℃析晶4h，过滤，真空干燥，即得19.16g他唑巴坦钠，标记为M1，回收率为93.95％，纯度99.43％。
实施例2～5他唑巴坦钠的合成方法
实施例2～5分别为一种他唑巴坦钠的合成方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～5中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003040688040000141
Figure BDA0003040688040000151
Figure BDA0003040688040000161
实施例6一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法本实施例使用实施例1中合成的他唑巴坦钠M1制备一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
取注射用水煮沸放冷备用；
在氮气保护下，取2000mL煮沸后的注射用水，加入100g哌拉西林钠和12.5g他唑巴坦钠，搅拌溶解，加入针用活性炭1g，搅拌脱色30min，过滤除碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得药液备用；
取药液按所需规格(本实施例采用粉针剂规格为2.25g/瓶)进行分装，半加塞，移入冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；
预冻：先将冻干机箱内制品降温至-40℃，维持-40℃预冻2h；
升华干燥：抽真空使箱内压力为15MPa，以5℃/h升温至-20℃，进行第一次升华干燥1.5h；
保持箱内压力为15MPa，以5℃/h升温至0℃，进行第二次升华干燥1.5h；
保持箱内压力为15MPa，以5℃/h升温至20℃，进行第三次升华干燥1.5h；
保持箱内压力为15MPa，以5℃/h升温至30℃，进行第四次升华干燥8h；
解析干燥：保持箱内压力为15MPa，以5℃/h升温至40℃，进行解析干燥1.5h。
干燥完成后，真空条件下压全塞，出箱，目检，包装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂。
实施例7～10哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法
实施例7～10分别使用实施例2～5合成的他唑巴坦钠M2～M5制备哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表2：
表2实施例7～10中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003040688040000181
实施例7～10其它部分的内容，与实施例6相同。
实施例6～10制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂稳定性好、主药含量高、杂质少，且成品表面平整，外观良好，复溶性优良。
实验例1哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的性能测定
对比例1为实施例1中青霉烷酸二苯甲酯亚砜合成过程的对比试验，区别仅在于：
对比例1中步骤1)的丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为4：1，所得他唑巴坦的收率为73.15％、纯度为93.16％；
对比例2中步骤1)的丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为7：1，所得他唑巴坦的收率为70.97％、纯度为95.24％；
对比例3中步骤1)的丙酮水溶液的用量为500mL，所得他唑巴坦的收率为73.26％、纯度为94.58％；
对比例4中步骤1)的丙酮水溶液的用量为1150mL，所得他唑巴坦的收率为72.74％、纯度为93.85％。
实验例2哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的性能测定
对比例5采用授权公告号CN104922126B中公开的冻干方法制备哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂；
S1)稳定性检测
取实施例6～10和对比例5中制得的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂(规格2.25g/瓶)，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置6个月，期间于第1、2、3和6个月取样，按稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
按照《中国药典》2015版中方法规定的样品性状、含量、水分、有关物质等指标及测定方法，对哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂进行检测，具体检测结果见下表：
表3检测结果一览表
Figure BDA0003040688040000191
Figure BDA0003040688040000201
由表3可以看出，本发明实施例6～10制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的稳定性优于对比例5，且杂质更少。上述实验说明，本发明的工艺参数更利于哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备和储存。
综上所述，本发明的制备方法能够有效保证所制成品的稳定性和纯度。
S2)复溶性检测
取实施例6～10和对比例5中制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂(规格2.25g/瓶)，加20mL灭菌生理盐水溶解，并观察其溶解速度，具体见试验结果见下表：
表4复溶性检测结果一览表
Figure BDA0003040688040000211
由表4可以看出，本发明制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂复溶性良好。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在非活性气体保护下，取注射用水加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠溶解后，经脱色、除菌过滤，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂；
其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以4～6℃/h升温至-20～-15℃经第一次升华干燥1～1.5h；
以4～6℃/h升温至0～5℃经第二次升华干燥1～1.5h；
以4～6℃/h升温至20～25℃经第三次升华干燥1～1.5h；
以4～6℃/h升温至30～35℃经第四次升华干燥5～8h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以4～6℃/h升温至40～45℃经解析干燥1～2h。
2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述预冻的温度为-45～-40℃、时间为1.5～2h；
所述升华干燥的压力为15～20MPa；
所述解析干燥的压力为15～20MPa。
3.根据权利要求1或2所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述他唑巴坦钠的合成方法包括依次进行的以下步骤：
1)青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成
取6-氨基青霉烷酸加至丙酮水溶液中，降温至-20～-10℃，在次磷酸、亚硝酸钠和盐酸作用下，发生脱氨基反应，脱氨基反应结束后，直接加入二苯甲酮腙和碘化钾，再缓慢滴加过氧乙酸，进行羧基保护反应，羧基保护反应结束后，加入亚硫酸氢钠中和至中性，再加入钨酸钠和碘化钾，缓慢滴加双氧水，进行单氧化反应，单氧化反应结束后，加入二氯甲烷萃取，静置分相，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，即得所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜，具体化学反应式如下：
Figure FDA0003040688030000021
2)热解开环物的合成
以所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为原料，经共沸脱水发生开环反应，反应结束后冷却至室温析出固体，过滤，所得滤液减压蒸馏得黄色油状物，加入乙醚重结晶，即得所述热解开环物，具体化学反应式如下：
Figure FDA0003040688030000022
3)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成
取所述热解开环物溶于二氯甲烷中，降温至-8～-3℃，加入盐酸、亚硝酸钠水溶液和四丁基溴化铵，进行闭环反应，反应结束后，过滤，滤液静置分相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，再经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、无水甲醇析晶，即得所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，具体化学反应式如下：
Figure FDA0003040688030000031
4)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯的合成
取所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于丙酮水溶液A中，得反应物溶液B；取1H-1,2,3-三氮唑，加入碳酸氢钠水溶液，控制体系温度为30～35℃，缓慢滴加反应物溶液B，维持30～35℃进行亲核取代反应，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，再用石油醚和乙酸乙酯重结晶，即得所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯，具体化学反应式如下：
Figure FDA0003040688030000032
5)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的合成
取冰醋酸水溶液与丙酮混合，降温至-10～-5℃，加入所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯和高锰酸钾，升温至-2～1℃经双氧化反应后，缓慢滴加双氧水至溶液变成白色，保温继续反应0.5～1h，过滤，滤饼经洗涤、干燥，即得所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，具体化学反应式如下：
Figure FDA0003040688030000041
6)他唑巴坦的合成
取间甲酚加热至50～55℃，加入所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物混合，进行脱羧基保护基反应，反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，再加入碱性水溶液萃取，分相，所得水相降温至0～5℃，调节pH值≤1，然后加入氯化钠至饱和后，过滤，滤液中加入乙酸乙酯萃取，再次分相，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、干燥，即得所述他唑巴坦，具体化学反应式如下：
Figure FDA0003040688030000042
7)他唑巴坦钠的合成
在非活性气体保护下，取0～5℃的冰水加入所述他唑巴坦，维持0～5℃缓慢滴加碱性水溶液，调节pH值至6.5～7.0，脱色，缓慢滴加丙酮析晶，过滤，干燥，即得所述他唑巴坦钠。
4.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述脱氨基反应过程中，丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为5～6：1；
6-氨基青霉烷酸与丙酮水溶液的重量体积比为1g：5～10mL；
6-氨基青霉烷酸与次磷酸及亚硝酸钠三者之间的摩尔比为1:1.7～2.1:1.7～2.1；所述盐酸为饱和盐酸水溶液；
6-氨基青霉烷酸与盐酸的重量比为1:1.5～1.8。
5.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述脱氨基反应过程中，所述次磷酸的加入方式是缓慢滴加浓度为50wt％的次磷酸水溶液；
所述亚硝酸钠的加入方式是缓慢滴加浓度为30～35wt％的亚硝酸钠水溶液。
6.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述羧基保护反应过程中，6-氨基青霉烷酸与二苯甲酮腙及过氧乙酸三者之间的摩尔比为1:1～1.1：5.8～6；
6-氨基青霉烷酸与碘化钾的重量比为1:0.0027～0.003。
7.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述单氧化反应过程中，6-氨基青霉烷酸与双氧水的摩尔比为1:6.3～8；
6-氨基青霉烷酸与钨酸钠及碘化钾三者之间的重量比为1：0.08～0.10：0.12～0.13。
8.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述羧基保护反应与单氧化反应的温度均为0～5℃。
9.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述开环反应的溶剂是体积比为1：1～1.2的无水乙醇和甲苯的混合溶液；
所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.95～1。
10.根据权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述盐酸的浓度为15wt％；
所述热解开环物与盐酸、亚硝酸钠和四丁基溴化铵的重量体积比为1g：4.35～4.4mL：0.19～0.21g：0.043～0.045g；
所述闭环反应的温度为-8～-3℃；
步骤4)中，所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比为1:12～14；
所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与碳酸氢钠的重量比为1:0.71～0.73；
所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与丙酮水溶液A的重量体积比为1g：20～25mL；
丙酮水溶液A中丙酮与水的体积比为2.3～2.7：1；
步骤5)中，所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯与高锰酸钾及冰醋酸三者之间的重量比为1:0.58～0.60:10.8～11.2；
所述冰醋酸水溶液中的冰醋酸含量为28～30wt％；
步骤6)中，所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物与间甲酚的重量体积比为1g：31～32mL；
步骤7)中，所述他唑巴坦与冰水的重量比为1：2.5～3；
步骤6)和步骤7)中，所述碱性水溶液均为饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液。
CN202110456491.0A 2021-04-27 2021-04-27 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法 Active CN113209030B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110456491.0A CN113209030B (zh) 2021-04-27 2021-04-27 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110456491.0A CN113209030B (zh) 2021-04-27 2021-04-27 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113209030A true CN113209030A (zh) 2021-08-06
CN113209030B CN113209030B (zh) 2023-04-25

Family

ID=77089577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110456491.0A Active CN113209030B (zh) 2021-04-27 2021-04-27 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113209030B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115925722A (zh) * 2021-08-09 2023-04-07 上海上药新亚药业有限公司 一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005132838A (ja) * 2003-10-09 2005-05-26 Otsuka Chemical Co Ltd ペニシリン結晶及びその製造法
CN1802179A (zh) * 2003-04-14 2006-07-12 惠氏控股公司 含有哌拉西林和三唑巴坦的注射用组合物
CN1913890A (zh) * 2004-01-30 2007-02-14 惠氏公司 大体上不含半乳甘露聚糖且含有哌拉西林(piperacillin)和他唑巴坦(tazobactam)的组合物
JP2007099763A (ja) * 2005-09-08 2007-04-19 Toyama Chem Co Ltd ピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造方法
EP1787641A1 (de) * 2005-11-22 2007-05-23 Helm AG Tazobactam-Piperacillin-Lyophilisat
CA2676803A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel crystal of piperacillin sodium
CN101299995A (zh) * 2005-12-05 2008-11-05 桑多斯股份公司 重构后稳定性提高的冻干哌拉西林钠的制备方法
CN103340866A (zh) * 2013-07-11 2013-10-09 四川省惠达药业有限公司 一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法
CN104644637A (zh) * 2015-01-27 2015-05-27 华北制药股份有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂及其制备方法
CN104744492A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 苏州二叶制药有限公司 一种他唑巴坦钠的合成方法
CN104922126A (zh) * 2015-04-27 2015-09-23 海南通用康力制药有限公司 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂及其制备方法
WO2016056527A1 (ja) * 2014-10-08 2016-04-14 沢井製薬株式会社 凍結乾燥製剤の製造方法
CN105616415A (zh) * 2016-01-15 2016-06-01 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法
CN108164550A (zh) * 2018-01-23 2018-06-15 常州红太阳药业有限公司 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用
KR20180085496A (ko) * 2017-01-19 2018-07-27 주식회사유한양행 피페라실린 또는 그의 염 및 타조박탐 또는 그의 염을 포함하는 동결건조제제
CN108619154A (zh) * 2018-05-28 2018-10-09 江苏海宏制药有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的处方和工艺
CN109503628A (zh) * 2018-11-28 2019-03-22 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种他唑巴坦手性异构体的合成方法
CN112076162A (zh) * 2020-08-07 2020-12-15 安徽康正康仁药业有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠丙磺舒钠三方冻干制剂

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1802179A (zh) * 2003-04-14 2006-07-12 惠氏控股公司 含有哌拉西林和三唑巴坦的注射用组合物
JP2005132838A (ja) * 2003-10-09 2005-05-26 Otsuka Chemical Co Ltd ペニシリン結晶及びその製造法
CN1913890A (zh) * 2004-01-30 2007-02-14 惠氏公司 大体上不含半乳甘露聚糖且含有哌拉西林(piperacillin)和他唑巴坦(tazobactam)的组合物
JP2007099763A (ja) * 2005-09-08 2007-04-19 Toyama Chem Co Ltd ピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造方法
EP1787641A1 (de) * 2005-11-22 2007-05-23 Helm AG Tazobactam-Piperacillin-Lyophilisat
CN101299995A (zh) * 2005-12-05 2008-11-05 桑多斯股份公司 重构后稳定性提高的冻干哌拉西林钠的制备方法
CA2676803A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel crystal of piperacillin sodium
CN103340866A (zh) * 2013-07-11 2013-10-09 四川省惠达药业有限公司 一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法
CN104744492A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 苏州二叶制药有限公司 一种他唑巴坦钠的合成方法
WO2016056527A1 (ja) * 2014-10-08 2016-04-14 沢井製薬株式会社 凍結乾燥製剤の製造方法
CN104644637A (zh) * 2015-01-27 2015-05-27 华北制药股份有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂及其制备方法
CN104922126A (zh) * 2015-04-27 2015-09-23 海南通用康力制药有限公司 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂及其制备方法
CN105616415A (zh) * 2016-01-15 2016-06-01 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法
KR20180085496A (ko) * 2017-01-19 2018-07-27 주식회사유한양행 피페라실린 또는 그의 염 및 타조박탐 또는 그의 염을 포함하는 동결건조제제
CN108164550A (zh) * 2018-01-23 2018-06-15 常州红太阳药业有限公司 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用
CN108619154A (zh) * 2018-05-28 2018-10-09 江苏海宏制药有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的处方和工艺
CN109503628A (zh) * 2018-11-28 2019-03-22 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种他唑巴坦手性异构体的合成方法
CN112076162A (zh) * 2020-08-07 2020-12-15 安徽康正康仁药业有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠丙磺舒钠三方冻干制剂

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴继平;陈优生;邓桂兴;王霆;: "哌拉西林钠舒巴坦钠粉针剂的质量标准研究" *
张艳慧: "哌拉西林钠原料药及其与他唑巴坦钠复方制剂的工艺优化", 《当代化工研究》 *
樊长莹，等: "浅谈他唑巴坦的合成工艺创新", 《化工管理》 *
武琳;郑建;: "注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠配伍稳定性" *
武琳等: "注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠配伍稳定性", 《现代医药卫生》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115925722A (zh) * 2021-08-09 2023-04-07 上海上药新亚药业有限公司 一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN113209030B (zh) 2023-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562181A (en) Amorphous form of cefuroxime ester
JP3233407B2 (ja) 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用
IE47079B1 (en) Penicillanic acid s-oxide derivatives
WO2012168820A1 (en) Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents
CN107260729A (zh) β‑内酰胺化合物及其用途
CN113209030A (zh) 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法
US4446144A (en) Derivatives of penicillanic acid
SE466451B (sv) Estrar av (6r,7r)-3-karbomoyloximetyl-7-/ (z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxi-iminoacetamido /cef-3-em-4-karboxylsyra
CN102285907B (zh) 氨曲南单环母核的制备方法
SE449865B (sv) Acetoximetyl-pencillansyra derivat och dess anvendning sasom beta-laktamasinhibitorer
CN105859747B (zh) 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法
NO160080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav.
CN100572383C (zh) 多利培南水合物结晶及其制备方法
EP0080944B1 (fr) Nouveaux dérivés de céphalosporines substitués en position 3 par un groupe hétérocycle thiométhyl, procédé de préparation desdits composés et compositions pharmaceutiques en contenant
BE821243A (fr) Derives de la penicilline
MX2015001963A (es) Formulaciones farmaceuticas que contienen derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicinas sv y 3-formilrifamicina s y un proceso para su preparacion.
EP0113245B1 (en) Cephalosporin derivatives
DE2336344A1 (de) Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN110372726B (zh) 头孢羟肟钠晶体的制备方法
US4511512A (en) Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate
CN101952290A (zh) 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物
CN117510435A (zh) 阿莫西林杂质及其制备方法
FR2498189A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments
CN115010723A (zh) 一种头孢烷酸类亚砜组合物及其制备方法
WO2011040386A1 (ja) ピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant