MX2015001963A - Formulaciones farmaceuticas que contienen derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicinas sv y 3-formilrifamicina s y un proceso para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen como sustancia activa derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV y 3-formilrifamicina S, que poseen alta actividad contra microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos, así como contra micobacterias tuberculosas (incluyendo atípicas y resistentes a rifamicina), y a un método para la preparación de derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV y 3-formilrifamicina S. El método para la preparación de las composiciones farmacéuticas es fácilmente factible, y no requiere equipo especial para su implementación. El proceso para preparar los compuestos se caracteriza por alto rendimiento y pureza, usando un solvente limpio, ambiental, etanol y agua en la preparación y aislamiento de sustancias, y la ausencia de solventes orgánicos residuales en el producto final.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS CON 3-(4- CINAMIL-1-PIPERAZINIL)-AMINO DE 3-FORMILRIFAMICINA SV Y 3- FORMILRIFAMICINA S Y UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen como principio activo derivados con 3-(4-cinamilo-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV y 3-formilrifamicina S, que poseen alta actividad contra microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos, así como contra micobacterias tuberculosas (incluyendo atípicas y resistentes a rifamicina), y un método para la preparación de estos compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos activos, el objeto de la invención, pueden encontrar uso como fármacos en la práctica médica, para la profilaxis y tratamiento de varias enfermedades provocadas por microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos y por micobacterias tuberculosas (incluyendo atípicas y resistentes a rifamicina).

Antecedentes de la Invención En la literatura se describe una variedad de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Se conoce el compuesto 3- (4 -metil-l-piperazinil) -iminometil-rifamicina SV - Rifampicina [US 4 , 193 , 020] , que se caracteriza por actividad contra microorganismos Gram-positivos y Gram- negati os y contra Mycobacterium tbc .

Se conoce el compuesto [US 5 , 095 , 108] , 3- (4-cinamilo-l-piperazinil) -iminometil-rifamicina SV con la fórmula la: Fórmula Ial donde R = H y R1 = CH3COO que ha mostrado en pruebas in vivo, mayor efecto terapéutico en comparación a aquel de rifampicina, y considerablemente más prolongada vida media en suero y una baja toxicidad aguda.

Se conoce la sal sódica del compuesto anterior [US 6,476,036], con la fórmula Ib R = Na y R1 = CH3COO que se caracteriza por buena solubilidad en agua, resorción más rápida y mejores propiedades farmacocinéticas en experimentos in vivo.

Se conocen métodos para la preparación de derivados de rifamicina, incluyendo el compuesto la, en donde la 3- formilrifamicina SV, disuelta en tetrahidrofurano, acetato de etilo, cloroformo o una mezcla de dos de estos solventes se condensa con una N-aminopiperazina apropiadamente sustituida, entonces se concentra la mezcla de reacción, y el producto se recristaliza de un solvente orgánico, tal como acetona o isopropanol [US4193920, US4002752, BG 48618].

Una desventaja de los métodos conocidos es el rendimiento relativamente bajo (de 55% a 80%), y la necesidad de purificar el producto por recristalización, y procesamiento adicional de los licores madre, lo que complica bastante el proceso. Al aplicar el método se usan grandes cantidades de solventes orgánicos, lo que crea dificultades adicionales en la regeneración y en el ambiente.

Una desventaja significativa es la presencia de solventes residuales (tetrahidrofurano, cloroformo, acetona, isopropanol) en el producto final, que debido a la naturaleza específica de la molécula de anzamicina no se pueden remover aun después de secado extenso bajo presión reducida. Las cantidades de estos solventes, encontradas por cromatografía de gases, permanecen por arriba de los límites establecidos en EP 5.0/5.4.

Se conoce un método para preparar una sal sódica (compuesto Ib) [US 6,476,036], que comprende hacer reaccionar cantidades equimolares de un compuesto la con metanolato, etanolato o isopropanolato de sodio en un medio del alcohol correspondiente. El producto se aísla al destilar el solvente bajo presión reducida y por recristalización de isopropanol.

El método no es suficientemente eficiente, en cuanto a que da un rendimiento relativamente bajo del producto, en tanto que existe la necesidad de recristalización, además en el producto final se observa la presencia de solventes orgánicos residuales cuyas cantidades están por arriba de los límites establecidos en EP 5.0/5.4.

La solicitud de patente [US 6,476,036] mencionada anteriormente describe otro proceso para la preparación de la sal sódica, que se lleva a cabo en medio acuoso, adicionando a la suspensión de 3-formilrifamicina SV una solución acuosa de hidróxido de sodio y la solución acuosa resultante se somete a liofilización.

En este caso el rendimiento fue casi cuantitativo, pero debido a la fuerte reacción alcalina, el producto del medio contiene varias impurezas y necesita recristalización de isopropanol, lo que conduce a una reducción significativa en el rendimiento y a la presencia de solventes residuales en el producto final.

Una desventaja de los métodos conocidos es el rendimiento relativamente bajo (de 55% a 80%), y la necesidad de purificar el producto por recristalización, y el procesamiento adicional de los licores madre, lo que complica bastante el proceso. Otra desventaja del método es el uso de solventes orgánicos en grandes cantidades, lo que crea dificultades en su regeneración, respectivamente, en tanto que protege el ambiente. Otro desventaja principal es la presencia de solventes residuales (tetrahidrofurano, cloroformo, acetona, isopropanol) en el producto final, que debido a la estructura específica de la molécula de anzamicina no se puede remover y después de secado extenso bajo presión reducida. Las cantidades de estos solventes, encontradas por cromatografía de gases, permanecen por arriba de los límites establecidos en EP 5.0/5.4.

Debido a la baja solubilidad de las rifamicinas en alcohol etílico, el uso de etanol conduce a una caída del producto terminado como un residuo cristalino y su aislamiento directo por filtración, sin la necesidad de destilar el solvente por adelantado. Al mismo tiempo, el etanol hace difícil llevar a cabo la condensación de una manera convencional. En general se acepta una solución de 3-formilrifamicina SV en tetrahidrofurano o cloroformo para adicionar una solución de aminopiperazina N-sustituida. Usando alcohol etílico como el medio de reacción, la 3-formilrifamicina SV permanece no disuelta, y la reacción se lleva a cabo en suspensión.

Esto conduce a una operación incompleta del proceso y a la presencia de 3-formilrifamicina SV sin reaccionar en el producto final, lo que requiere purificación por recristalización.

No hay formulaciones conocidas que comprendan derivados con 3- (4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV, y 3-formilrifamicina S.

Breve Descripción de la Invención Tomando en cuenta la téenica anterior en el campo, la tarea de la presente invención es proponer formulaciones farmacéuticas que contienen como principios activos, derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV y 3 -formilrifamicina S, con alta actividad biológica.

Otro objeto de la invención es proporcionar un proceso para la preparación de compuestos activos, derivados con 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV y 3-formilrifamicina S, que poseen alta actividad biológica, proporcionando un muy alto rendimiento y muy alta pureza, tecnológicamente simple de llevar a cabo el proceso y reducción de su duración.

Este objeto se soluciona por formulaciones farmacéuticas, que incluyen la sustancia activa en una mezcla de excipientes, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del principio activo y la función del excipiente.

De acuerdo a la invención, la sustancia activa es un compuesto, caracterizado por la fórmula I y II, como sustitutos para R son hidrógeno o Na y R1 - hidrógeno o CH3COO, y su cantidad en la composición farmacéutica es de 100 a 600 mg, y la cantidad de los excipientes es de 1.5% a 25% en base al peso total de la mezcla.

Como la sustancia activa se usan nuevos derivados de rifa icina con las fórmulas Ic, Id, lia, Ilb, lie y lid, y compuestos de las fórmulas la y Ib.

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, la cantidad de la sustancia activa es 150 a 300 mg.

De acuerdo a una modalidad de la presente invención como excipientes se usan celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearil-fumarato sódico, estearato de magnesio.

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, la sustancia activa del grupo de los compuestos activos se mezcla directamente (mezclado en seco) con los excipientes y la mezcla resultante se rellena en cápsulas, luego las cápsulas se envasan de una manera adecuada.

La presente invención también se logra por un método para la preparación del nuevo derivado de rifamicina, que se lleva a cabo por reacción de Nl-cinamil-N4-aminopiperazina y 3-formilrifamicina SV, en donde a una solución de aminopiperazina se adicionó 3-rifamicina SV, en porciones, en forma sólida, y después cada porción estaba esperando su paso en solución. La reacción se realiza en la presencia de pequeñas cantidades de ácido acético, a una temperatura de 20-300°C durante aproximadamente 2 horas. Se obtiene el producto como un precipitado cristalino rojo oscuro, la mezcla de reacción se diluye con un volumen igual de agua y después de enfriar a 5-10°C se filtró y secó a peso constante.

Se prepara el compuesto Ib por reacción de cantidades equimolares de 3-(4-cinamilo-1-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV (la) con metanolato sódico en un medio de alcohol etílico a temperatura ambiente. La solución resultante de la sal sódica del compuesto la se destila bajo presión reducida y a una temperatura no mayor de 60°C, hasta la remoción completa del etanol, el residuo se disuelve en agua en la presencia de pequeñas cantidades de ascorbato de sodio, y la solución resultante se liofiliza.

El rendimiento de la sal sódica de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)--rifamicina SV (compuesto Ib) es cuantitativo; el producto tiene una muy alta pureza y no contiene ningún solvente orgánico residual.

Los nuevos compuestos de las fórmulas lia y Ilb se preparan por oxidación de los compuestos la y Ib con dióxido de manganeso en un medio alcohólico, en donde la estructura de hidroquinona pasa en la quinona.

Los compuestos de las fórmulas Ic, Id, lie y lid se preparan por reacción de los compuestos la y lia con una solución diluida de hidróxido de sodio o carbonato de sodio en medio acuoso-alcohólico, en donde el grupo éster en la posición 25 de la molécula, se hidroliza, para dar los correspondiente derivados de 25-desacetilo en la forma de sales sódicas (compuestos Id y lid). En la acidificación de la solución de etanol de estos dos últimos compuestos con ácido clorhídrico diluido se reciben los compuestos Ic y lie.

Los recién sintetizados derivados de rifamicina se pueden representar por las fórmulas Ic, Id, lia, Ilb, lie y lid. Estos nuevos compuestos tienen alta actividad antibacteriana, comparable a aquella de los compuestos la y Ib. Todos los compuestos sintetizados se comprobaron por análisis elemental, espectros de IR y UV.

Fórmula I Donde , para Ic - R = H, R1 = H Id - R = Na, R1 = H Fórmula II donde para Ha - R = H, R1 = C0CH3 Ilb - R = Na, R1 = COCH3 lie - R = H, R1 = H lid - R = Na, R1 = H El rendimiento de la sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV (compuesto Ib) es cuantitativo; el producto tiene muy alta pureza y no contiene ningún solvente orgánico residual.

El metodo de acuerdo a la invención se caracteriza por el hecho que, las operaciones se llevan a cabo en secuencia y parámetros de proceso que dan un producto de alta pureza, puesto que no hay necesidad de purificación adicional, y libertad de cantidades residuales de solventes orgánicos. El rendimiento es casi cuantitativo (98% de la teoría), y el producto tiene muy alta pureza y no necesita purificación adicional, lo que simplifica el proceso y reduce su duración. Además del alto rendimiento y pureza, la ventaja del método es el uso de solventes ambientalmente seguros en la preparación y aislamiento de la sustancia, etanol y agua, y la ausencia de solventes orgánicos residuales en el producto final. El método es fácil de implementar desde el punto de vista teenológico y económicamente ventajoso.

El producto resultante es adecuado para el uso en la profilaxis y tratamiento de enfermedades provocadas por microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos, así como para la profilaxis y tratamiento de enfermedades provocadas por Mycobacterium tuberculosis (incluyendo cepas atípicas y resistentes a rifamicina), puesto que de acuerdo a la invención es adecuado el producto para que se haga en una formulación adecuada farmacéuticamente aceptable . En la mayoría de los casos, esto puede incluir, pero no se limita a, cápsulas de gelatina dura a una dosis dependiendo de la actividad del compuesto de 100 a 600 mg como una dosis individual, por ejemplo, 150, 300 o 600 mg y adyuvantes correspondientes, tal como celulosa microcristalina, almidón, estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio y similares.

De manera adecuada, la mezcla resultante se rellenó en cápsulas, que se pueden envasar de una manera adecuada, por ejemplo en blísteres de aluminio.

Descripción Detallada de la Invención Adicionalmente, la descripción se presentará en ejemplos de la modalidad de las formulaciones farmacéuticas, y ejemplos para obtener los compuestos activos de las fórmulas I y II, y las formulaciones farmacéuticas no se limitan a los ejemplos descritos y también se puede aplicar a estas modalidades, dentro de los parámetros resumidos anteriormente arriba y relaciones.

Ejemplo 1 Se tamizan celulosa microcristalina (5.60 g) y estearil-fumarato de sodio (1.40 g) y se mezclan en seco con una cantidad pre-pesada (30.0 g) del principio activo, sal sódica de 3- (4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV (compuesto Ib). Después de una homogeneización, la mezcla que comprende 15.1% de celulosa microcristalina, 3.8% de estearil-fumarato de sodio y 81.1% de sustancia activa, se rellena en una cápsula y entonces se envasa de una manera adecuada, por ejemplo, en blísteres de aluminio/aluminio. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos de ~ 185 ± 9 mg.

El anterior almidón tamizado (6.00 g) y estearil-fu arato de sodio (1.00 g) se mezclan en seco con una cantidad pre-pesada (30.0 g) de sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil-rifamicina S (compuesto Ilb). Después de que se obtiene una mezcla de homogeneización con un contenido de -16.2% de almidón, 2.7% de estearil-fumarato de sodio y 81.1% del agente activo descrito anteriormente. La mezcla se rellena en una cápsula y luego se envasa de una manera adecuada en blísteres de aluminio/aluminio. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos ~ 185 ± 9 mg.

Ejemplo 3 Se tamizan celulosa microcristalina (3.0 g) y estearil-fumarato de sodio (1.0 g) y se mezclan en seco bien con una cantidad pre-pesada (60.0 g) de la sal sódica de 3- (4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-25-desacetoxi-rifamicina SV (compuesto Id). La mezcla homogénea resultante que contiene 4.7% de celulosa microcristalina, 1.6% de estearil-fumarato de sodio y como un principio activo 93.8% de sal sódica de 3- (4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-25-desacetoxi-rifamicina SV -, se rellena en cápsulas, que se envasan de una manera adecuada en blísteres de aluminio/aluminio. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos de ~ 320 mg + 16 mg.

Ejemplo 4 Se tamizan almidón (12.50 g) y estearato de magnesio (0.75 g) y se mezclan en seco bien con una cantidad pre-pesada (37.0 g) de sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil-25-desacetoxi-rifamicina S (compuesto lid). La mezcla homogénea resultante que consiste de 12.5% de almidón, 1.5% de estearato de magnesio y 74% de sustancia activa rellena en cápsulas, que se envasan de una manera apropiada. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos de ~ 320 mg ± 16 mg.

De manera similar, se prepararon composiciones con todos los otros derivados descritos ya en esta especificación de patente.

Ejemplo 5 A una solución de 6.3 g (0.0289 gM) de Nl-cinamil-N4-amino-piperazina en 200 mi de etanol se adicionan 1.2 mi de ácido acético glacial. Bajo agitación y a 20-30°C a la solución de etanol se adicionaron en porciones 20 g (0.0276 gM) de 3-formilrifamicina SV después de esperar a que se disuelva cada lote. La adición toma aproximadamente 30 min y se monitorea por cromatografía de capa delgada el agotamiento de la rifamicina SV de inicio. Se continúa la agitación durante 2 horas en donde hay una formación de precipitado cristalino rojo oscuro. La mezcla de reacción se diluye con 200 mi de agua, se agita durante 15 min y se enfría 5°C. El precipitado resultante de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)iminometil-rifamicina SV se filtra y se lava con 20 mi de agua. Después del secado a vacío a 70°C, se obtienen 25 g de un precipitado rojo oscuro, que representa 98% del rendimiento teórico. El producto tiene una pureza mayor de 98%.

Ejemplo 6 A una suspensión de 25 g (24.7 g como 100%) de 3- (4-cinamil-1-piperazinil)iminometil-rifamicina SV (0.0264 g) en 200 mi de etanol con agitación se adicionaron 4.88 mi de una solución al 30% de metóxido de sodio (0.0264 gM), en donde la suspensión casi pasa inmediatamente en solución. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se destiló bajo vacío hasta eliminación completa. Al residuo gomoso resultante se adicionaron 200 mi de agua y 1 g de ascorbato de sodio. La mezcla se agita hasta disolución completa, y se somete a liofilización. Se obtienen 25.2 g (99.2% de teoría) de la sal sódica de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)iminometil-rifamicina SV en 98% de pureza.

Ejemplo 7 A una solución de 5 g de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)iminometil-rifamicina SV en 150 mi de etanol, se adicionan 3 g de dióxido de manganeso, la mezcla de reacción se agita durante 4 horas, y mediante cromatografía de capa delgada se monitoriza el paso de la hidroquinona en una forma de quinona. La mezcla de reacción se calienta a 50-60°C, y se filtra, y el precipitado de Mn02 se lava completamente con etanol calentado. La solución resultante se destila bajo vacío a casi sequedad. El precipitado se seca en un horno al vacío a 50°C. Se obtienen 4.9 g (98.2% de teoría) de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)iminometil-rifamicina S. El producto es un precipitado cristalino violeta oscuro.

Ejemplo 8 A una solución de 5 g de la sal sódica de 3-(4-cinamil-l-peperazinil)iminometil-rifamicina SV en 150 mi de etanol, se adicionan 5 g de Mn02 y la mezcla se agita durante 4 horas para determinar el cambio a la forma de quinona (TLC). La mezcla se calienta a 50-60°C, y se filtra y el precipitado de Mn02 se lava completamente con etanol caliente. La solución se destila a aproximadamente 1/3 del volumen original. El residuo se seca en un horno al vacío a 50°C. Se obtienen cristales violeta oscuro de la sal sódica de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)iminometil-rifamicina S.

Rendimiento 5 g (97.6 de la teoría).

Ejemplo 9 A una solución de 5 g de hidróxido de sodio en 100 mi de etanol acuoso al 50%, se adicionan 5 g de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)i inometil-rifamicina SV. Casi inmediatamente, la mezcla pasa en la solución, en la cual después de 10 min se empieza a precipitarse un precipitado rojo brillante. La mezcla se enfría a 100°C, se filtra y el precipitado se seca en un horno al vacío a 50°C. Se obtienen 4.5 g (92% de teoría) de la sal sódica de 25-desacetil-3-(4-cinamil-1-piperazinil)iminometil-rifamicina SV.

Ejemplo 10 A una solución de 3.5 g de la sal sódica de 25-desacetil-3-(4-cinamil-l-piperazinil)iminometil-rifamicina SV en 100 mi de etanol bajo calentamiento a 40°C, se adicionaron 2 mi de ácido clorhídrico diluido en 10 mi de agua. Se obtuvo una solución naranja-roja, que cristalizó en el enfriamiento. El precipitado naranja brillante recibido de 25-desacetil-3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV se filtra y se seca en un horno al vacío a 50°C. Rendimiento 3.3 g (96.5% de teoría).

Ejemplo 11 El procedimiento es como en el ejemplo 5 pero en lugar de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)iminometil-rifamicina SV se usa 3-(4-cinamil-l-piperazinil)iminometil-rifamicina S. Se obtiene la sal sódica de 3- (4-cinamilo-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina S en 90% de rendimiento de la teoría.

Ejemplo 12 El producto del ejemplo 7 se sometió al procedimiento descrito en el ejemplo 6. Se preparó 25-desacetil-3-(4-cinamil-1-piperazinil)iminometil-rifamicina S en 95% de rendimiento.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Formulaciones farmacéuticas que comprenden una mezcla de la sustancia activa de un compuesto del grupo de derivados de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina SV y 3-formilrifamicina S y excipientes, caracterizadas por el hecho que la cantidad de principio activo por unidad de dosis es de 100 a 600 mg, y los excipientes están presentes en una cantidad de 1 a 25% en base al peso total de la mezcla.

2. Composiciones farmacéuticas en las cuales el principio activo es un compuesto de las fórmulas la, Ib, Ic y Id Fórmula I donde para la - R = H, R1 = COCH3 ; Ib - R = Na, R1 = COCH3 IC - R = H, R1 = H; Id - R = Na, R1 = H

3. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas por el hecho que la sustancia activa es un compuesto de la fórmula II - Fórmula II donde para: Ha - R = H, R1 = COCH3; Ilb - R = Na, R1 = COCH3; lie - R = H, R1 = H; lid - R = Na, R1 = H

4. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas por el hecho que se usan productos auxiliares, celulosa microcristalina, almidón.

5. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas por el hecho que estos excipientes se usan como excipientes de deslizamiento, tal como estearil-fumarato de sodio, estearato de magnesio.

6. Un proceso para la preparación de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV al hacer reaccionar 3-formilrifamicina SV con Nl-cinamil-N4-aminopiperazina, caracterizado por el hecho que a una solución en etanol de NI-cinamil-N4-aminopiperazina en la presencia de pequeñas cantidades de ácido acético y una temperatura de 20-30°C, se adiciona 3-formilrifamicina SV, la mezcla de reacción se diluye con un volumen igual de agua, se filtra y el precipitado se lava con agua.

7. Un proceso para preparar una sal sódica del compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado por el hecho que la 3- (4-cinamil-1-piperazinil)iminometil-rifamicina SV se hace reaccionar con una cantidad equimolar de metóxido de sodio en etanol, a una temperatura de 20-30°C, seguido por destilación del etanol, el residuo se disuelve en agua en la presencia de ascorbato de sodio, y la solución acuosa se liofiliza.

8. Compuestos de la fórmula general I, Fórmula I en donde R puede ser H o Na, y R1 es H.

9. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, en donde R = H y R1 = H.

10. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, en el R = Na y R1 = H.

11. Compuestos de la fórmula general II Fórmula II en donde R puede ser H o Na, y R1 es C0CH3 o H

12. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 11, en donde R = H y R1 = COCH3.

13. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 11, en donde R = Na y R1 = COCH3.

14. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 11, en donde R = H y R1 = H.

15. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 11, en donde R Na y R1 = H.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 para uso como medicamento.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones causadas por bacterias Gram-positivas o Gram-negativas.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones causadas por micobacteria tuberculosa.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de tuberculosis que incluye formas de tuberculosis atípicas y resistentes a la rifamicina.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 para uso como medicamento

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones causadas por bacterias Gram-positivas o Gram-negativas.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones causadas por micobacteria tuberculosa.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de tuberculosis que incluye formas de tuberculosis atípicas y resistentes a la rifamicina.