CN107840854A - 3‑甲酰基利福霉素sv的3‑(4‑肉桂基‑1‑哌嗪基)氨基衍生物的用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备包含作为活性物质的3‑甲酰基利福霉素SV和3‑甲酰基利福霉素S的3‑(4‑肉桂基‑1‑哌嗪基)‑氨基衍生物的药学上可接受的制剂的方法,所述药学上可接受的制剂具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物以及针对结核分枝杆菌(tuberculous micobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的)的高活性,并且涉及用于制备3‑甲酰基利福霉素SV和3‑甲酰基利福霉素S的3‑(4‑肉桂基‑1‑哌嗪基)‑氨基衍生物的方法。用于制备药物组合物的方法容易可行并且不需要用于其实施的特定设备。用于制备所述化合物的方法的特征是高收率和纯度,在物质的制备和分离中使用环境清洁的溶剂‑乙醇和水,以及在终产物中没有残留有机溶剂。
Description
本申请是2013年8月9日申请的PCT国际申请PCT/BG2013/000041于2015年4月10日进入中国国家阶段的、申请号为201380053241.6且发明名称为“包含3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)氨基衍生物的药物制剂以及它们的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及制备包含作为活性物质的3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的药学上可接受的制剂的方法,所述药学上可接受的制剂具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物以及针对结核分枝杆菌(tuberculousmicobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的)的高活性,并且涉及用于制备所述活性化合物的方法。本发明的主题,即包含活性化合物的药物组合物可以在医疗实践中作为药物使用,用于预防和治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物和由结核分枝杆菌(tuberculous mycobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的)引起的各种疾病。
发明背景
在文献中描述了用于治疗和预防上述疾病的各种药物组合物。
已知化合物3-(4-甲基-1-哌嗪基(piperazinil))-亚氨基甲基利福霉素SV–利福平[US 4,193,020],其特征为针对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物并且针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tbc)的活性。
已知具有式Ia的化合物[US 5,095,108],3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素SV:
其中
R=H且R1=CH3COO
其在体内测试中已显示比利福平更好的治疗效果,并显示相当长的血清半衰期和低的急性毒性。
已知具有式Ib的上述化合物的钠盐[US 6,476,036]
其中
R=Na并且R1=CH3COO
其特征为在水中的良好溶解性,更快的再吸收和在体内实验中更好的药代动力学特性。
用于制备利福霉素衍生物,包括化合物Ia的方法是已知的,其中溶解于四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿或这些溶剂中的两种的混合物中的3-甲酰基利福霉素SV与适当取代的N-氨基哌嗪(N-aminopiperazin)缩合,然后浓缩反应混合物,并从有机溶剂,如丙酮或异丙醇中重结晶产物[US4193920、US4002752、BG 48618]。已知方法的缺点是收率相对低(55%至80%)和必须通过重结晶纯化产物以及进一步处理母液,这使得工艺大大复杂化。通过应用所述方法要使用大量的有机溶剂,所述有机溶剂在再生和环境方面产生额外的困难。
显著的缺点是在终产物中存在残留溶剂(四氢呋喃、氯仿、丙酮、异丙醇),所述残留溶剂由于袢霉素(anzamycin)分子的特定结构,即使在减压的条件下,在延长干燥之后也不能被去除。通过气相色谱法发现,这些溶剂的含量仍然在EP 5.0/5.4中设定的限度以上。
用于制备钠盐(化合物Ib)的方法是已知的[US 6,476,036],其包括使等摩尔量的化合物Ia与甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠在相应的醇介质中反应。通过减压蒸馏出溶剂并从异丙醇中重结晶来分离产物。
就给出相对低的产物收率而言,该方法不够有效,同时需要重结晶,此外,在终产物中观察到存在残留有机溶剂,所述残留有机溶剂的含量在EP 5.0/5.4中设定的限度以上。
以上提及的专利申请[US 6,476,036]描述了用于制备钠盐的另一种方法,该方法在水性介质中进行,向3-甲酰基利福霉素SV的悬浮液中加入氢氧化钠的水溶液并对所得到的水溶液进行冷冻干燥。
在该情况下的收率差不多是定量的,但由于强碱性反应介质,产物包含大量的杂质并需要从异丙醇中重结晶,其导致收率显著降低和在终产物中存在残留溶剂。
已知方法的缺点是相对低的收率(55%至80%),和必须通过重结晶纯化产物以及进一步处理母液,其使工艺大大复杂化。所述方法的另一个缺点是使用大量的有机溶剂,这在保护环境方面,同时在它们各自的再生中产生困难。另一个主要缺点是在终产物中存在残留溶剂(四氢呋喃、氯仿、丙酮、异丙醇),所述残留溶剂由于袢霉素(anzamycin)分子的特定结构,在减压条件下,在延长干燥之后也不能被去除。通过气相色谱法发现这些溶剂的含量保持在EP 5.0/5.4中设定的限度以上。
由于利福霉素在乙醇中的低溶解性,使用乙醇导致终产物作为晶体残留物沉降并通过过滤直接将其分离,而无需事先蒸馏出溶剂。同时,乙醇使其难以用常规方式进行缩合。一般接受向3-甲酰基利福霉素SV的四氢呋喃溶液或氯仿溶液中加入N取代的氨基哌嗪的溶液。使用乙醇作为反应介质,3-甲酰基利福霉素SV保持不溶解,并且反应在悬浮液中进行。
这导致方法的不完全进行和在终产物中存在未反应的3-甲酰基利福霉素SV,其需要通过重结晶来纯化。
没有包含3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的已知制剂。
发明概述
考虑到本领域中的现有技术,本发明的任务是提出包含作为活性化合物的3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的药物制剂,该药物制剂具有高的生物活性。
本发明的另一个目的是提供用于制备活性化合物3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的方法,所述活性化合物具有高的生物活性,该方法提供非常高的收率和非常高的纯度,在进行所述方法时技术简单并且其持续时间减少。
该目的通过药物制剂来解决,所述药物制剂包括在赋形剂的混合物中的活性物质,其取决于活性成分的物理-化学性质和赋形剂的功能。
根据本发明,所述活性物质是以式I和II表示的化合物,作为取代基,R为氢或Na并且R1-氢或CH3COO,并且所述活性物质在药物组合物中的量为100至600mg,并且所述赋形剂的量为基于混合物的总重量的1.5%至25%。
作为活性物质使用的是具有式Ic、Id、IIa、IIb、IIc和IId的新的利福霉素衍生物以及式Ia和Ib的化合物。
根据本发明的优选实施方案,活性物质的量为150至300mg。
根据本发明的一个实施方案,作为赋形剂使用的是微晶纤维素、玉米淀粉、富马酸十八酯钠、硬脂酸镁。
根据本发明的优选实施方案,来自所述活性化合物的群组的活性物质直接与所述赋形剂混合(干共混)并且将所生成的混合物装填至胶囊中,然后以适合的方式封装所述胶囊。
本发明还通过用于制备新颖的利福霉素衍生物的方法来实现,所述方法通过N1-肉桂基-N4-氨基哌嗪和3-甲酰基利福霉素SV的反应来进行,其中向氨基哌嗪的溶液中分批加入固体形式的3-利福霉素SV,并在每批之后等待其进入溶液中。所述反应在少量的乙酸的存在下,在20-30℃的温度下进行约2小时。获得作为深红色结晶沉淀物的产物,反应混合物用等体积的水稀释并在冷却至5-10℃后过滤并干燥至恒重。
化合物Ib通过等摩尔量的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素SV(Ia)与甲醇钠在乙醇介质中,在室温下的反应来制备。在减压和不高于60℃的温度下蒸馏所生成的化合物Ia的钠盐溶液,直到完全去除乙醇,在少量抗坏血酸钠的存在下将残留物溶解于水中,并冷冻干燥所生成的溶液。
3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐(化合物Ib)的收率是定量的,产物具有非常高的纯度并且不含任何残留有机溶剂。
新的式IIa和IIb的化合物通过化合物Ia和Ib与二氧化锰在醇介质中的氧化来制备,其中氢醌结构变成醌。
式Ic、Id、IIc和IId的化合物通过化合物Ia和IIa与氢氧化钠或碳酸钠的稀释溶液在水-醇介质中的反应来制备,其中使分子的25位的酯基水解以提供相应的钠盐形式的25-去乙酰基(desacetil)衍生物(化合物Id和IId)。在后两种化合物的乙醇溶液用稀盐酸酸化时,得到化合物Ic和IIc。
新合成的利福霉素衍生物可以通过式Ic、Id、IIa、IIb、IIc和IId表示。这些新的化合物具有高抗菌活性,与化合物Ia和Ib的抗菌活性相当。所有合成的化合物均通过元素分析、IR和紫外光谱验证。
其中
Ic-R=H,R1=H
Id-R=Na,R1=H
其中
IIa-R=H,R1=COCH3
IIb-R=Na,R1=COCH3
IIc-R=H,R1=H
IId-R=Na,R1=H
3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐(化合物Ib)的收率是定量的,产物具有非常高的纯度并且不含任何残留有机溶剂。
根据本发明的方法的特征在于操作按顺序和工艺参数进行,得到高纯度的产物,不需要进一步纯化,并且没有残留量的有机溶剂。收率差不多是定量的(理论上为98%),产物具有非常高的纯度并且不需要进一步纯化,其简化了工艺并减少了其持续时间。除了高收率和纯度以外,该方法的优点是在物质的制备和分离中使用对环境安全的溶剂-乙醇和水,并且在终产物中没有残留的有机溶剂。该方法从技术角度来讲容易实施并且在经济上有利。
所生成的产物适合用于预防和治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物引起的疾病以及适合于预防和治疗由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(包括非典型的和利福霉素抗性菌株)引起的疾病,因为根据本发明适合以适合的药学上可接受的制剂制备产品。在大多数情况下,这可以包括但不限于,硬的明胶胶囊和相应的佐剂,如微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁和富马酸十八酯钠等,所述硬的明胶胶囊的剂量取决于化合物的活性,单剂量为100至600mg,如150、300或600mg。
适当地,将所生成的混合物装填至胶囊中,所述胶囊可以以适合的方式包装,如以铝泡罩(aluminum blisters)的形式包装。
发明的优选实施方案
说明书将进一步提供药物制剂的实施方案的实施例和获得式I和II的活性化合物的实施例,并且药物制剂不限于所描述的实施例并且还可以在以上列出的参数和比例内应用这样的实施方案。
实施例1
将微晶纤维素(5.60g)和富马酸十八酯钠(1.40g)过筛并与预先称重的量(30.0g)的活性成分3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐(化合物Ib)干混。在均质化之后将包含15.1%的微晶纤维素、3.8%的富马酸十八酯钠和81.1%的活性物质的混合物装填至胶囊中,然后以适合的方式例如铝/铝泡罩的方式包装胶囊。获得180±5个胶囊,内容物平均重量为~185±9mg。
实施例2
将之前过筛的淀粉(6.00g)和富马酸十八酯钠(1.00g)与预先称重的量(30.0g)的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素S(化合物IIb)的钠盐干混。在均质化之后,获得含量为16.2%淀粉、富马酸十八酯钠2.7%和81.1%的上述活性剂。将混合物装填至胶囊中,然后以适合的方式,以铝/铝泡罩的方式包装胶囊。获得180±5个胶囊,内容物平均重量为~185±9mg。
实施例3
将微晶纤维素(3.0g)和富马酸十八酯钠(1.0g)过筛并与预先称重的量(60.0g)的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基-25-去乙酰利福霉素SV的钠盐(化合物Id)干混均匀。将包含微晶纤维素4.7%、1.6%富马酸十八酯钠和作为活性成分的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基-25-去乙酰利福霉素SV的钠盐93.8%的所生成的均质混合物装填至胶囊中,以适合的方式包装在铝/铝泡罩中。获得180±5个胶囊,内容物平均重量为~320mg±16mg。
实施例4
将淀粉(12.50g)和硬脂酸镁(0.75g)过筛并与预先称重的量(37.0g)的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基-25-去乙酰利福霉素S的钠盐(化合物IId)干混均匀。将由12.5%淀粉、硬脂酸镁1.5%和74%的活性物质组成的所生成的均质混合物装填至胶囊中,以适当的方式包装胶囊。获得180±5个胶囊,内容物平均重量为~320mg±16mg。
类似地,使用在该专利说明书中已经公开的所有其他衍生物制备组合物。
实施例5
向6.3g(0.0289gM)N1-肉桂基-N4-氨基哌嗪的200ml的乙醇溶液中加入1.2ml的冰醋酸。在搅拌下和在20-30℃下,向乙醇溶液中分批加入20g(0.0276gM)3-甲酰基利福霉素SV,在每批之后等待溶解。加入花费约30min并通过薄层色谱法监测起始利福霉素SV的消耗。连续搅拌2h,其中有深红色结晶沉淀物形成。反应混合物用200ml水稀释,搅拌15min并冷却至5℃。过滤所生成的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的沉淀物并用20ml水洗涤。在70℃的真空下干燥之后,获得25g的深红色沉淀物,显示98%的理论收率。产物的纯度大于98%。
实施例6
在搅拌下,向25g(24.7g作为100%)的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV(0.0264gM)的200ml的乙醇悬浮液中,加入4.88ml的30%的甲醇钠(0.0264gM)溶液,其中所述悬浮液差不多立即变成溶液。过滤反应混合物并在真空下蒸馏溶剂直到完全消除。向所产生的胶质残留物中加入200ml水和1g抗坏血酸钠。搅拌混合物,直到完全溶解,并对混合物进行冷冻干燥。获得98%纯度的、25.2g(理论上为99.2%)的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐。
实施例7
向5g的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的150ml的乙醇溶液中,加入3g的二氧化锰,反应混合物搅拌4小时,并通过薄层色谱法监测氢醌到醌形式的转变。将反应混合物加热至50-60℃并过滤,并用温热乙醇彻底洗涤MnO2的沉淀物。在真空下蒸馏所生成的溶液至接近干燥。在50℃的真空烘箱中干燥沉淀物。获得4.9g(理论上为98.2%)的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素S。产物为深紫色的结晶沉淀物。
实施例8
向5g的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐的150ml的乙醇溶液中加入5g MnO2,并搅拌混合物4小时以完成到醌形式的转变(TLC)。将混合物加热至50-60℃,过滤,并用热乙醇彻底洗涤MnO2的沉淀物。将溶液蒸馏至初始体积的约1/3。在50℃的真空烘箱中干燥残渣。获得3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素S的钠盐的深紫色晶体。产量5g(理论上为97.6)。
实施例9
向5g氢氧化钠的100ml的50%乙醇水溶液中,加入5g的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV。混合物差不多立即变成溶液,其中在10min之后,亮红色沉淀物开始下沉。将混合物冷却至10℃,过滤,并在50℃的真空烘箱中干燥沉淀物。获得4.5g(理论上为92%)的25-去乙酰基(desacetyl)-3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐。
实施例10
向加热至40℃下的、3.5g的25-去乙酰基-3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的钠盐的100ml的乙醇溶液中,加入2ml用10ml水稀释的盐酸。获得橘红色溶液,其在冷却时结晶。将得到的25-去乙酰基-3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV的亮橙色沉淀物过滤,并在50℃的真空烘箱中干燥。产量3.3g(理论上为96.5%)。
实施例11
步骤与实施例5相同,但是不是使用3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV,而是使用3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素S。获得理论收率为90%的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素的钠盐。
实施例12
对实施例7的产物进行实施例6中所描述的步骤。制备了95%收率的25-去乙酰基-3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素S。
Claims (7)
1.一种通过使3-甲酰基利福霉素SV与N1-肉桂基-N4-氨基哌嗪反应制备3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基利福霉素SV的方法,其特征在于,在少量的乙酸的存在下和在20-30℃的温度下,向N1-肉桂基-N4-氨基哌嗪的乙醇溶液中分次加入3-甲酰基利福霉素SV,所述反应混合物用等体积的水稀释、过滤并用水洗涤沉淀物。
2.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的钠盐的方法,其特征在于,使所述3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素SV与等摩尔量的甲醇钠的乙醇溶液在20-30℃的温度下反应,接着蒸馏出乙醇,在抗坏血酸钠的存在下将残留物溶于水中,并冷冻干燥水溶液。
3.通式I的化合物在制备用于治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性菌引起的疾病和病症的药物中的用途,
其中R可以为H或Na,且R'为H。
4.通式I的化合物在制备用于治疗由结核分枝杆菌(tuberculous micobacterium)引起的疾病和病症的药物中的用途,
其中R可以为H或Na,且R'为H。
5.通式I的化合物在制备用于治疗结核病的药物中的用途,所述结核病包括结核病的非典型的和利福霉素抗性形式,
其中R可以为H或Na,且R'为H。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的用途,其中R=Н且R'=Н。
7.根据权利要求3-5中任一项所述的用途,其中R=Na且R'=Н。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
CN110770244A (zh) * | 2017-06-26 | 2020-02-07 | 倍尔福股份公司 | 吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI731295B (zh) * | 2019-01-24 | 2021-06-21 | 宏碁股份有限公司 | 顯示裝置以及控制顯示裝置的方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179439A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-18 | Intreprinderea De Antibiotice Iasi | Rifamycins and method for their preparation |
US4193920A (en) * | 1977-04-15 | 1980-03-18 | Dso "Pharmachim" | Azomethine derivatives of rifamycin SV |
EP0119571A1 (en) * | 1983-03-24 | 1984-09-26 | SPA SOCIETA' PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A. | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
CN88100328A (zh) * | 1987-01-26 | 1988-09-28 | Spa抗菌素产品公司 | 利福霉素衍生物盐 |
US5095108A (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-10 | Technologichen Kombinat Za Promishlena Microbiologia | Non-solvated crystalline form "A" of 3-(4-cynnamyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycine SV and a method of its production |
US6476036B1 (en) * | 1998-11-04 | 2002-11-05 | Roumiana Gueorguieva Konstantinova | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV |
CN101031572B (zh) * | 2004-07-22 | 2010-12-08 | 坎布里Ip风险投资有限合伙公司 | (r/s)利福霉素衍生物,它们的制备和药物组合物 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1478563A (en) | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
US4193020A (en) | 1978-05-22 | 1980-03-11 | Sperry Rand Corporation | Phase lock control system with trajectory correction |
JPS5738742A (en) * | 1980-08-21 | 1982-03-03 | Kawasaki Kasei Chem Ltd | Preparation of 1,4-dihydroanthraquinone |
JPS5695190A (en) * | 1980-09-17 | 1981-08-01 | Intorepurinderea De Anteibiote | Manufacture of rifamycin derivative |
JPS6143132A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
EP0244398B1 (de) * | 1985-10-18 | 1989-11-08 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte 4-benzyl-piperazinyl-verbindungen |
EP0284552A1 (de) * | 1987-03-06 | 1988-09-28 | Ciba-Geigy Ag | 4-Benzyl-piperazinyl-Hydrazone |
BG48618A1 (en) | 1988-02-23 | 1991-04-15 | Nauchen Inst Promishlena Mikro | Method for preparing riphampycin |
JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | 3―(n―ピペリジノメチル―アジノ)メチルリファマイシンsを活性成分として含有する薬剤組成物 |
DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE10038101A1 (de) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methyl-3-pentenyl)-anthrachinon |
UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4193920A (en) * | 1977-04-15 | 1980-03-18 | Dso "Pharmachim" | Azomethine derivatives of rifamycin SV |
US4179439A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-18 | Intreprinderea De Antibiotice Iasi | Rifamycins and method for their preparation |
EP0119571A1 (en) * | 1983-03-24 | 1984-09-26 | SPA SOCIETA' PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A. | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
CN88100328A (zh) * | 1987-01-26 | 1988-09-28 | Spa抗菌素产品公司 | 利福霉素衍生物盐 |
US5095108A (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-10 | Technologichen Kombinat Za Promishlena Microbiologia | Non-solvated crystalline form "A" of 3-(4-cynnamyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycine SV and a method of its production |
US6476036B1 (en) * | 1998-11-04 | 2002-11-05 | Roumiana Gueorguieva Konstantinova | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV |
CN101031572B (zh) * | 2004-07-22 | 2010-12-08 | 坎布里Ip风险投资有限合伙公司 | (r/s)利福霉素衍生物,它们的制备和药物组合物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110770244A (zh) * | 2017-06-26 | 2020-02-07 | 倍尔福股份公司 | 吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂 |
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