CN102803243A - 二硫辛酸哌嗪酯及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二硫辛酸哌嗪酯及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物，二硫辛酸哌嗪酯是一种新型的硫辛酸与碱加成的盐。本发明的二硫辛酸哌嗪酯具有良好的热稳定性和水稳定性且具有高的水溶性，其剂量的增加也低于其它加成盐，因此二硫辛酸哌嗪酯可以有效地用于制备抗氧化作用的药物组合物，或制备预防或治疗糖尿病性多发性神经病等的药物组合物。

Description

二硫辛酸哌嗪酯及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物
技术领域
本发明涉及二硫辛酸哌嗪酯（piperazine dithioctate）及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物，二硫辛酸哌嗪酯具有良好的稳定性和高溶解度，从而能有效地用于制备具有抗氧化作用的药物组合物，或制备预防或治疗糖尿病性多发性神经病等的药物组合物。
背景技术
硫辛酸（或曰硫代辛酸，例如α-硫辛酸，6,8－二硫辛酸）在丙酮酸脱氢酶复合体、 α-酮戊二酸脱氢酶复合体和氨基酸氢化酶复合体中起着辅酶的作用，硫辛酸用作抗氧化剂及用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病的药剂。用以下化学式(II)表示的硫辛酸具有清除自由基、抑制脂质过氧化作用从而减少氧化应激、减少因高血糖引起的蛋白质糖基化、改善葡萄糖移去率使神经元ATP能量产量正常化和改善神经元的电导率的药理作用。
 
Figure 109414DEST_PATH_IMAGE001
  (II)
硫辛酸被称作抗氧化剂，其可以抑制氧化应激或氧化性损伤，对糖尿病性多发性神经病、肝病、痴呆、阿尔茨海默氏症、类风湿关节炎、血管内脂质的增加等有效，而且据报道硫辛酸还对治疗肥胖症或与肥胖症有关的失调和偏头痛有效（见美国专利6,251,935）。
然而，由于硫辛酸显示出差的热稳定性和低水溶性，因此难以提供药物剂型。硫辛酸的消旋体具有的熔点范围为58～61℃，硫辛酸的异构体形式具有更低的熔点范围47～49℃。当硫辛酸的消旋体和异构体融化时，它们迅速聚合从而变得不活跃。而且，当硫辛酸被制成用于口服给药的液体剂型时，其具有刺激患者食道的问题。因此，需要开发一种具有更好的稳定性和更高的生物利用度的硫辛酸的新型晶形或碱加成盐。
作为硫辛酸的碱加成盐，美国专利5,990,152公开了金属盐，美国专利5,990,152, 3,562,273和3,718,664教导了氨基丁三醇盐。
然而，由于硫辛酸的高脂溶性，硫辛酸的碱加成盐难以制成固体形式。因此，硫辛酸已知的碱加成盐主要是非晶态的形式，其具有低的热稳定性和水稳定性。在所述已知的碱加成盐中，只有硫辛酸氨基丁三醇（tromethamine thioctate）具有晶形，从而具有较高的热稳定性和水稳定性，因此硫辛酸氨基丁三醇可以用于临床，但是由于氨基丁三醇的酶抑制作用（见Structure 2002, 10: 1063-1072 and Protein Peptide Lett. 2008, 15: 212-214），临床应用时需谨慎。而且，由于氨基丁三醇相对高的分子量(121.14g/mol)，硫辛酸氨基丁三醇具有分子量明显增加的问题。根据指示，由于硫辛酸在100～600 mg的高剂量范围内使用，因碱加成造成的总的剂量增加58.7%，使硫辛酸氨基丁三醇难以被开发成一种药物剂型。
考虑到在体内吸收时的衰变率，活性成分在pH值1～7的范围内通常应具有3 mg/ml或更高的溶解度，以显示在药物组合物中的最佳效果。然而，已知的硫辛酸氨基丁三醇在pH值1.2 (胃部条件)时和pH值5.2(肠道条件)时，其溶解度低于上述溶解度，因此在口服给药时表现出低的生物利用度，从而根据所述活性成分的用量难以达到充分的效果。
因此，需要开发一种新型碱加成盐，所述新型碱加成盐具有良好的热稳定性和水稳定性的及高水溶性，同时因碱的加入仅使剂量轻微增加，且使用的是药学上安全的有机碱。特别地，如果是用于长期口服给药的药物如硫辛酸，由于药物在使用之前要长期储存和运送，因此其对热和水的稳定性尤为重要。
发明内容
技术问题       
本发明的发明人经过努力已经克服了已知硫辛酸及其碱加成盐的问题，如其稳定性和溶解度差，以及由于剂量增加引起的剂型困难，而且本发明人还发现硫辛酸的一种新型加成盐——二硫辛酸哌嗪酯（piperazine dithioctate），具有良好的热稳定性及水稳定性和高的水溶性，且其剂量增加低于其它加成盐。
因此，本发明的一个目的在于提供二硫辛酸哌嗪酯，其具有优越的稳定性和水溶性。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的二硫辛酸哌嗪酯，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物用于抗氧化作用；用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病、肝病、肥胖症、痴呆、阿尔茨海默氏症或类风湿关节炎；或用于抑制血管内脂质的增加。
技术方案
本发明一方面涉及具有以下化学式(I)的二硫辛酸哌嗪酯。
Figure 692842DEST_PATH_IMAGE002
(I)
本发明所用的硫辛酸酯可以以消旋体或旋光体如R-(+)-硫辛酸酯和S-(-)-硫辛酸酯形式存在。
如果以外消旋硫辛酸酯形式存在时，本发明的二硫辛酸哌嗪酯的优选实施例为晶体形式，其显示出的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱的特点在于，在衍射角(2θ)为13.9±0.2，16.3±0.2，17.1±0.2，17.3±0.2，18.2±0.2，18.9±0.2，20.5±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，24.2±0.2和39.3±0.2处，峰具有至少为10%的I/Io值（I为每个峰的强度；Io为最高峰的强度）。
如果以R-(+)-硫辛酸酯形式存在时，本发明的二硫辛酸哌嗪酯的优选实施例为一种晶形，其显示出的XRPD图谱的特点在于，在衍射角(2θ)为14.0±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，22.2±0.2和22.7±0.2处，峰具有至少为10%的I/Io值（I为每个峰的强度；Io为最高峰的强度）。
本发明的二硫辛酸哌嗪酯已经克服了所述已知硫辛酸及其碱加成盐的稳定性及溶解度差的问题，并且二硫辛酸哌嗪酯含有哌嗪，一种具有药学上良好的优点的、最安全的有机碱。本发明所用的哌嗪非常安全，因为其具有1900 mg/kg的LD50（口服给药时能够引起50%的老鼠死亡的致死剂量）（见Handbook of Pharmaceutical Salts, p321 (2008)），而且哌嗪具有相对低的分子量86.14 g/mol，从而有利于用于提供碱加成盐。特别地，本发明的二硫辛酸哌嗪酯具有连接至一个哌嗪分子的两个硫辛酸分子，从而最大限度地将因碱加成引起的剂量增加减少至20.9%，以在需要高剂量的硫辛酸剂型时提供药学上良好的优点。
具有上述化学式(I)的本发明的二硫辛酸哌嗪酯可以通过具有以下化学式(II)的硫辛酸与具有以下化学式(III)的哌嗪在有机溶剂中反应而制备。
Figure 880241DEST_PATH_IMAGE003
  (II)
Figure 865514DEST_PATH_IMAGE004
   (III)
下面详细描述本发明的二硫辛酸哌嗪酯的制备方法。
本发明的二硫辛酸哌嗪酯优选地通过将硫辛酸和哌嗪溶解于有机溶剂里然后搅拌而制备。硫辛酸和哌嗪可以各自溶解于有机溶剂里再进行混合，或一并溶解于有机溶剂里。在本发明中，基于硫辛酸的量，优选使用0.44～0.5当量的哌嗪。
在硫辛酸和哌嗪在有机溶剂里反应后，本发明的二硫辛酸哌嗪酯的制备方法可进一步包括以下步骤：
(i)        搅拌反应溶液并过滤生成的固体；
(ii)      降低反应溶液的温度，接着进行搅拌，并过滤生成的固体；或
(iii)    搅拌反应溶液时加入沉淀剂，并过滤生成的固体。
本发明所用的有机溶剂可以包含一种或多种选自以下的物质：醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和己醇；醚类，如四氢呋喃、二氧六环和异丙醚；腈类，如乙腈；酮类，如丙酮和2-丁酮；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；和氯化烃类，如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷。
本发明所用的沉淀剂可以包含一种或多种选自以下的物质：醚类，如四氢呋喃、二氧六环和异丙醚；腈类，如乙腈；酮类，如丙酮和2-丁酮；烃类，如正戊烷和正己烷；芳香烃类，如苯、甲苯和二甲苯；和酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
反应时间优选为1～5个小时，反应温度优选为0～40℃。
本发明的二硫辛酸哌嗪酯的制备方法可以进一步包括清洗和干燥经过滤所得固体的步骤。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括发明的二硫辛酸哌嗪酯及其药学上可接受的载体。特别地，本发明的药物组合物可以用于抗氧化作用；用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病、肝病、肥胖症、痴呆、阿尔茨海默氏症或类风湿关节炎；或用于抑制血管内脂质的增加。
在本发明的药物组合物中，二硫辛酸哌嗪酯可以单独使用，或与其它生物活性物质一起使用，优选地，同与其共同使用时能显示出协同效应的物质一起使用。
本发明的药物组合物可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂等。本发明的药物组合物的上述各种剂型可以以本领域公知的技术，使用每种剂型通常所使用的药学上可接受的载体制备。所述药学上可接受的载体包括赋形剂、填充剂、稀释液、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲液、涂层剂、甜味剂、溶剂、碱、分散剂、润湿剂、悬浮剂、稳定剂、着色剂、调味剂等。
本发明药物组合物根据其剂型，包含发明的二硫辛酸哌嗪酯的质量分数为1～90 wt%，优选为10～80 wt%。
本发明药物组合物的具体剂量根据包括人类的哺乳动物的种类、体重、性别、年龄、疾病的严重程度、医生的诊断等而有所不同。优选地，每千克体重每天的口服给药量为0.5～30 mg的活性成分。根据疾病的严重程度、医生的诊断等因素，可对总的日剂量进行一次给药，或分几次给药。
有益效果
本发明的二硫辛酸哌嗪酯在包括胃和肠道的pH条件的广泛的pH值范围内具有高的水溶性，从而显示出体内的吸收及生物利用度的提高。而且，所述发明的二硫辛酸哌嗪酯具有良好的热稳定性及水稳定性，从而有利于制备，储存及运送，且因碱加成引起的其剂量的增加最大限度地减少到20.9%，从而在需求高剂量的硫辛酸时能提供药学上良好的优点。
因此，本发明的二硫辛酸哌嗪酯能有效地用于制备药物组合物，所述药物组合物用于抗氧化作用；用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病、肝病、肥胖症、痴呆、阿尔茨海默氏症或类风湿关节炎；或用于抑制血管内脂质的增加。
附图说明
图1为从实施例1中获得的结晶的二硫辛酸哌嗪酯的X-射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图2为从实施例1中获得的结晶的二硫辛酸哌嗪酯的差示扫描量热（DSC）温度自记曲线。
图3是为实施例2中获得的结晶的二-R-(+)-硫辛酸哌嗪酯的X-射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图4为从实施例2中获得的结晶的二-R-(+)-硫辛酸哌嗪酯的差示扫描量热（DSC）温度自记曲线。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不可以解释为限制本发明的范围。
实施例1：二硫辛酸哌嗪酯的制备
将10.00 g（48.5 mmol）的硫辛酸加入100 ml的丙酮中并充分溶解，并将该反应溶液冷却到10～15℃。在另一个反应器内，使1.90g (21.8mmol)的哌嗪完全溶解于100 ml的丙酮中，然后用1小时的时间将该溶液滴加入上述获得的硫辛酸溶液中。使所述反应溶液冷却到0～5℃并搅拌两小时。过滤生成的白色结晶固体，并用50 ml冷却的丙酮清洗所述结晶，然后在35℃下真空干燥24小时，获得10.52 g的目标化合物（产率：96.7%）。
对上述获得的结晶的二硫辛酸哌嗪酯进行X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热仪（DSC）分析，结果分别列于图1和2中。
M.P.: 105~106 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 3.57 ~ 3 .56 (m, 2 H), 3.15 ~ 3.06 (m, 4 H), 2.69 (s, 8 H), 2.40 ~ 2.35 (m, 2 H), 2.10 ~ 2.06 (m, 4 H), 1.85 ~ 1.80 (m, 2 H), 1.68 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.55 ~ 1.44 (m, 6 H), 1.36 ~ 1.30 (m, 4 H)
实施例2：二-R-(+)-硫辛酸哌嗪酯的制备
将10.00g（48.5mmol）的R-(+)-硫辛酸酯加入100ml的丙酮中并充分溶解，然后使该反应溶液冷却到10～15℃。在另一个反应器内，使1.90g(21.8mmol)的哌嗪完全溶解于100 ml的丙酮中，然后用1小时时间将该溶液滴加入上述获得的R-(+)-硫辛酸酯溶液中。使所述反应溶液冷却到0～5℃，并搅拌两小时。过滤生成的白色结晶固体，并用50 ml冷却的丙酮清洗所述结晶，然后在35℃下真空干燥24小时，获得10.04g的目标化合物（产率：92.3%）。
对上述获得的结晶的二-R-(+)-硫辛酸哌嗪酯进行X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热（DSC）仪分析，结果分别列于图3和图4中。
M.P.: 103~104 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ= 3.57 ~ 3.56 (m, 2 H), 3.15 ~ 3.06 (m, 4 H), 2.69 (s, 8 H), 2.40 ~ 2.35 (m, 2 H), 2.10 ~ 2.06 (m, 4 H), 1.85 ~ 1.80 (m, 2 H), 1.68 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.55 ~ 1.44 (m, 6 H), 1.36 ~ 1.30 (m, 4 H)
[α]D 20 = + 73.5 ~ + 74.5o (在甲醇中c = 1.0)
对比实施例1：氨基丁三醇硫辛酸的制备
使20.00g(96.9mmol)的硫辛酸完全溶解于200ml的乙醇中，并向其中加入11.75g(96.9mmol)的氨基丁三醇，然后在20～25℃下搅拌1小时。浓缩所述反应溶液，并向其中加入100ml的丙酮，然后在20～25℃下搅拌1小时。过滤生成的白色结晶固体，并在35℃下真空干燥24小时，获得27.74g的目标化合物（产率：87.4%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ= 5.50 (brs, 6 H), 3.57 ~ 3.54 (m, 1 H), 3.28 (s, 6 H), 3.15 ~ 3.03 (m, 2 H), 2.39 ~ 2.35 (m, 1 H), 2.04 ~ 2.00 (m, 2 H), 1.86 ~ 1.80 (m, 1 H), 1.63 ~ 1.29 (m, 6 H)
实验实施例1:结晶型二硫辛酸哌嗪酯的X-射线结构分析
如图1和图3所示，分别从实施例1和实施例2获得的结晶的二硫辛酸哌嗪酯和结晶的二-R-(+)-硫辛酸哌嗪酯在X-射线粉末衍射（XRPD）图谱中具有显著的特征峰。在图1和图3中所示的X-射线粉末衍射（XRPD）图谱中检测到的特征峰分别列于表1和表2，其中“2θ”指衍射角，“d”指晶面距离， “I/I0”指峰的相对强度。
表1
 表2
Figure 183680DEST_PATH_IMAGE008
实验实施例2：水稳定性和热稳定性的测试
由于在药物组合物中活性成分对水和热的稳定性是影响药物组合物生产过程和药物组合物的长期储存的一个重要因素，因此对从实施例1中所得的结晶的二硫辛酸哌嗪酯的稳定性进行测量，并与已知的硫辛酸和硫辛酸氨基丁三醇的稳定性进行对比。特别地，将每种化合物储存于加速条件之下的密封环境中（40℃的温度和75%的相对湿度），经过0、3、7、14和28天之后，利用高效液相色谱法(HPLC)分析所述活性成分的残留率。结果列于表3。
表3
化合物 最初 3 天 7 天 14 天 28 天
硫辛酸 100.0 99.8 99.6 98.9 97.8
硫辛酸氨基丁三醇 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
二硫辛酸哌嗪酯 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
如表3所示，同已知的硫辛酸相比，即使在加速条件下暴露28天，所述结晶的二硫辛酸哌嗪酯也非常稳定。这种结果说明本发明的结晶的二硫辛酸哌嗪酯具有良好的化学稳定性，从而用于抗氧化作用的药剂或用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病的药剂。
实验实施例3：体内pH范围内的溶解度测试
由于药物组合物的活性成分的水溶性会影响所述药物组合物的溶出率和生物利用度，因此对从实施例1中所得的结晶的二硫辛酸哌嗪酯的溶解度进行测量，并与已知的硫辛酸和硫辛酸氨基丁三醇的溶解度进行对比。特别地，溶解度的测量将在体内吸收所需要的pH值范围内进行，也就是说，在胃的pH值为1.2，肠道的pH值为5.2和在血液的pH值为7.4的条件下测量溶解度。每种化合物单独地溶解到饱和状态，然后利用高效液相色谱法(HPLC)分析饱和溶液，并且基于自由的硫辛酸，测量每种化合物的溶解量。结果列于表4。
表4
Figure 237087DEST_PATH_IMAGE010
 如表4所示，同已知的硫辛酸相比，所述结晶的二硫辛酸哌嗪酯在所有pH值下都更易于溶解。而且，同已知的硫辛酸氨基丁三醇相比，本发明的结晶的二硫辛酸哌嗪酯在所有pH值下具有3 mg/ml或更高的最佳溶解度，这表明发明的结晶的二硫辛酸哌嗪酯可以有效地用于药物组合物。

Claims (6)

1.如化学式(I)所示的二硫辛酸哌嗪酯：
Figure 326203DEST_PATH_IMAGE001
(I)。
2.根据权利要求1所述的二硫辛酸哌嗪酯，其特征在于，所述二硫辛酸哌嗪酯为消旋体。
3.根据权利要求1所述的二硫辛酸哌嗪酯，其特征在于，所述二硫辛酸哌嗪酯为R-(+)-硫辛酸酯或S-(-)-硫辛酸酯。
4.根据权利要求2所述的二硫辛酸哌嗪酯，其特征在于：所述二硫辛酸哌嗪酯为晶体形式，其X-射线粉末衍射图谱的特征是，在衍射角为13.9±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、17.3±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、20.5±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、24.2±0.2和39.3±0.2处的峰具有至少为10%的I/I0值，其中I为每个峰的强度，I0为最高峰的强度。
5.根据权利要求3所述的二硫辛酸哌嗪酯，其特征在于，所述二硫辛酸哌嗪酯为R-(+)-硫辛酸酯，并且该二硫辛酸哌嗪酯为晶体形式，其X-射线粉末衍射图谱的特征是，在衍射角为14.0±0.2、19.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2和22.7±0.2处的峰具有至少为10%的I/I0值，其中I为每个峰的强度，Io为最高峰的强度。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1～5中任意一项所述的二硫辛酸哌嗪酯以及药学上可接受的载体，所述药物组合物用于抗氧化；或用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病、肝病、肥胖症、痴呆、阿尔茨海默氏症或类风湿关节炎；或用于抑制血管内脂质的增加。
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