NO159587B - Fremgangsm te for fremstilling av 2-(parasubstituersy)-2-alkylpropionsyrederivater. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1-aminoadamantanderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 1-aminoadamantanderivater, samt av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser.

Adamantan kan også betegnes som tri-

cyclo -(3,3,l,l<3>'<7>)-decan. Fremstilling av den-

ne forbindelse er beskrevet i U.S. patent nr. 2 937 211.

Det har vist seg at en rekke adamantan-derivater har ytterst verdifulle terapeutiske egenskaper, så at de er fordelaktige til anvendelse i farmasien. Det er funnet at pro-duktene fra fremgangsmåten ifølge oppfin-

nelsen er særlig effektive til behandling av virusinfeksjoner, og lignende tilstander som er skadelige for helse og velbefinnende.

De forbindelser som fremstilles ved den-

ne fremgangsmåte tilsvarende følgende gene-

relle formel:

R

(1) —N

Z

hvor R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1—12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med 1—4 carbonatomer i hvilken substituenten er en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1—3 carbonatomer,, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1—2 carbonatomer, en dialkylaminogruppe hvor hver alkylaminogruppe inneholder 1—2 carbonato-

mer, eller en hydroxyalkoxyalkylgruppe, hvor alkoxydelen har 1—3 carbonatomer, mens alkyldelen inneholder 1—4 carbonatomer, og Z betegner en alkylgruppe med 1—12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med 1—4 carbonatomer i hvilken substituenten er en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1—

3 carbonatomer, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1—2 carbonatomer, en dialkylaminogruppe i hvilken hver alkylgruppe inneholder 1—2 carbonatomer, eller en hydroxyalkoxyalkylgruppe i hvilken alkoxydelen inneholder 1—3 carbonatomer, mens alkyl-

delen inneholder 1—4 carbonatomer, idet

— NR*Z maksimalt inneholder 12 carbonatomer eller

hvor n er et positivt helt tall fra 3 til 6, eventuelt avbrutt av et oxygenatom. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med den generelle formel i hvilken R har samme betydning som ovenfor, og Y betegner en acylgruppe som ved reduksjon omdannes til Z, eller

i hvilke formler n har samme betydning som ovenfor, hvorefter man om ønskes overfører den herved erholdte forbindelse til et syre-addisjonssalt.

Man kan således redusere et 1-N-alkyl-acetamidoadamantan som bekvemt kan fremstilles fra 1-bromadamantan, et carboxylsyre-amid og sølvsulfat, med LiAlH4 efter følgende reaksjonsligning:

Omsetningen utføres i et egnet oppløs-ningsmiddel, f. eks. diethylenglycoldimethylether og ved forhøyet temperatur.

Det vil forståes at forbindelsene med den generelle formel I som inneholder en basisk aminogruppe, danner salter med ikke-toksiske syrer, og fremstillingen av sådanne salter faller innenfor oppfinnelsens ramme. Disse salter øker forbindelsenes farmasøytiske an-vendelighet. Eksempler på sådanne salter er hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fos-fatet, acetatet, lactatet, succinatet, propiona-tet, tartratet, citratet og bikarbonatet. Blant de nevnte salter foretrekkes hydrokloridet og acetatet, fordi disse salter tåles best av le-vende organismer.

1-aminoadamantan som er en kjent forbindelse kan fremstilles av 1-acetamidoadamantan ved hydrolyse ved høye temperaturer. 1-acetamidoadamantan kan fremstilles fra 1-bromadamantan, acetonitril og svovelsyre.

De nevnte salter kan fremstilles i en oppløsning av et organisk oppløsningsmiddel. Man kan f. eks. oppløse l-(methylamino)-adamantan i ethanol og tilsette en alkoholisk oppløsning av en molar ekvivalent eddiksyre. Det erholdte l-(methylamino)-adamantanace-tat kan isoleres ved inndampning av oppløs-ningen i vakuum ved moderate temperaturer.

Ytterligere eksempler på forskjellige salter som kan fremstilles under anvendelse av passende syrer på den ovenfor beskrevne kon-vensjonelle måte er følgende: 1-dimethylaminoadamantan-hydroklorid 1-methylaminoadamantan-succinat 1-diethylaminoadamantan-citrat 1-dodecylaminoadamantan-tartrat 1-octylaminoadamantan-lactat 1- (dimethylaminopropylamino) -

adamantan-acetat

1- (dimethylaminoethylamino) -

adamantan-hydroklorid

1- (2-hydroxyethyl) -aminoadamantan-propionat '

1-hydroxyethoxythylaminoadamantan-sulfat

1- (3-hydroxypropy<1>) -aminoadamantan-bikarbonat

1-(dimethylaminopropylamino) -

adamantan-diacetat

1- (2-klorethyl) -aminoadamantan-hydroklorid

1- (4-niethoxybutyl) -aminoadamantan-acetat.

De ovenfor nevnte salter kan også anvendes som modifiseringsmidler i elektroplette-ringsbad.

De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har uventede, øn-skelige egenskaper. Som et eksempel på dette kan nevnes at gunstige forhold med hensyn til giftighet, særlig ved forholdsvis høye doser, setter disse forbindelser i en klasse for seg selv. Absorpsjonshastigheter, lett hånd-tering, stabilitet og forenelighet med farma-søytiske tilsetningsmidler er også forbedret hos mange av disse forbindelser.

Disse forbindelser kan også anvendes som antioxydasjonsmidler.

De forbindelser med den generelle formel I som inneholder alkoxysubstituenter har vist seg å være i besittelse av fremragende hydrofile egenskaper.

Blant forbindelsene med den generelle formel I er dialkylaminoforbindelsene særlig fordelaktige og foretrekkes til bekjem-pelse av virusinfeksjoner, særlig på grunn av at de er meget aktive og i bemerkelsesverdig grad ikke gir uønskede bivirkninger, hva der er påvist ved forsøk. Monoethylamino- og høyere molekylære monoalkylaminoforbindelser gir likeledes vesentlige fordeler i denne henseende.

Mens de forannevnte fordeler hos usub-stituerte monoalkylaminoforbindelser gjør disse forbindelser foretrukne, har andre av de her omhandlede forbindelser særlig nyttige kombinasjoner av egenskaper under visse om-stendigheter. Substituerte alkylaminoforbin-delser har f. eks. egenskaper som er fordelaktige ved deres opparbeidelse til preparater, som f. eks. en lett oppløselighet i vann. Dette gjelder særlig de hydroxy- og alkoxy-substituerte forbindelser.

Blant de her omhandlede forbindelser foretrekkes særlig saltene på grunn av deres fremragende kombinasjon av egenskaper, spe-sielt hydrokloridet og acetatet av følgende forbindelser: 1-methylaminoadamantan 1-ethylaminoadamantan 1-dimethylaminoadamantan Forbindelsene med den generelle formel I kan ved behandlingen av virusinfeksjoner anvendes på en hvilkensomhelst måte som frembringer kontakt mellom den aktive forbindelse og det sted hvor virusinfeksjonen befinner seg i legemet. Man kan utføre behandlingen før eller efter infeksjonen har ut-bredt seg. Anvendelsen kan skje parenteralt, dvs. subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonalt. Forbindelsene er også effektive ved oral anvendelse, eventuelt sammen med en parenteral anvendelse. De er særlig effektive mot infeksjoner i åndedretts-organene som f. eks. virusinfluensa og virus-pneumoni, og kan tilføres i dampform eller i forstøvet tilstand gjennom munnen eller passasjene i nesen.

Videre er de her omhandlede forbindelser verdifulle til profylakse mot virusinfek-

sjoner samt til annen terapeutisk behandling.

Den anvendte dose er avhengig av den virus som bekjempes, pasientens alder, helse-tilstand og vekt, infeksjonsgraden, arten av en eventuell samtidig behandling, behand-lingens hyppighet og den ønskede virknings natur. Man anvender i alminnelighet en daglig dose av den aktive forbindelse fra ca. 1 til 200 mg pr. kg legemsvekt, men der kan anvendes mindre mengder, f. eks. 0,5 mg. En mengde på 1—50, fortrinnsvis 1—20 mg pr. kg legemsvekt pr. døgn, fordelt over en eller flere doser pr. døgn, er i alminnelighet effek-tiv til oppnåelse av det ønskede resultat.

Forbindelser med den generelle formel I kan opparbeides til preparater som tabletter, kapsler, pulvere eller oppløsninger, suspensjoner eller miksturer for oral anvendelse eller til oppløsninger for parenteral bruk og, i visse tilfelle, suspensjoner til parenteral anvendelse med unntagelse av intra-venøs tilførsel. I slike preparater er den aktive bestanddel i alminnelighet alltid til-stede i en mengde på minst 0,0001 vekt% på basis av preparatets totalvekt og høyst i en mengde på 99 vekt%.

Foruten forbindelser med den generelle formel I kan preparater for behandling av virusinfeksjoner inneholde en fast eller flytende, ikke-giftig farmasøytisk bærer for denne aktive bestanddel.

I preparater som inneholder forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan den faste bærer være en kapsel, som kan være av den alminnelige gelatintype. Preparatene kan og-så være i form av tabletter med eller uten tilsetningsstoffer, eller være pulvere — som ovenfor nevnt. Slike kapsler, tabletter og pulvere inneholder fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, idet det foretrekkes å anvende en mengde fra ca. 25 til .250 mg, og den aktive bestanddel kan utgjøre fra 5 til 95 vekt% av preparatenes totalvekt.

Den farmasøytiske bærer kan som foran nevnt være en steril væske, f. eks. vann eller en olje, blant annet væsker av mineralsk, ani-malsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, som f. eks. jordnøttolje, soyabønneolje, mi-neralolje og torskeleverolje. I alminnelighet er vann, saltoppløsninger og vandige dextrose-(glucose) og lignende sukkeroppløsninger å foretrekke som flytende bærere, særlig til injiserbare oppløsninger. Sterile, injiserbare oppløsninger inneholder i alminnelighet fra 0,5 til 25 vekt% av den aktive bestanddel, fortrinnsvis fra ca. 5 til 10 vekt%.

Som ovenfor nevnt kan der for oral til-førsel anvendes egnede suspensjoner eller si-ruper i hvilken den aktive bestanddel i alminnelighet utgjør fra 0,5 til 10 vekt%, fortrinnsvis ca. 2—5 vekt%. Den farmasøy-tiske bærer i slike preparater kan være et vandig medium, f. eks. et aromatisk vann, en sirup eller et slimstoff av den art som anvendes i farmasien.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i «The Pharmacological Basis of Thera-peutics» av L. G. Goodman og A. Gilman, som er en velkjent håndbok på dette område.

De forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig effektive overfor svineinfluensa. Denne sykdom kan bekjempes ved å innblande en aktiv forbindelse i det angrepne dyrs for. Til de fleste formål kan der anvendes en slik mengde aktiv forbindelse at man får fra ca. 0,0001 til 0,1 vekt% aktiv forbindelse beregnet på den totale vektmengde fortært for, fortrinnsvis fra 0,001 til 0,02 vekt%.

Et særlig viktig preparat for dette formål og til behandling av andre virussykdom-mer hos husdyr er et konsentrat, som er egnet til salg til gårdbrukere og andre som driver feavl, for tilsetning av dyrenes for i passende mengder. Slike konsentrater inneholder i alminnelighet fra 0,5 til 95 vekt% av den aktive bestanddel sammen med et findelt fast stoff, fortrinnsvis mel, f. eks. hvetemel, maismel, soyabønnemel eller bom-ullsfrømel. I avhengighet av ' det dyr som skal fores kan det faste tilsetningsstoff være formalt korn, trekull, Fullerjord, østersskall eller lignende. Findelt attapulgit og bentonit kan anvendes. Disse materialer virker også som faste dispergeringsmidler.

Forstoffene og de ovenfor beskrevne konsentrater kan som ytterligere bestanddeler inneholde stoffer som anvendes i forkonsen-trater eller i ferdig kreaturfor. Blant andre særlig viktige tilsetningsmidler er protein-stoffer, kullhydrater, fettstoffer, vitaminer, mineraler og antibiotika.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

I en 250 ml kolbe forsynt med tilbakeløps-kjøler, tørrerør og røreverk føres der inn 19,3 g (0,10 mol) 1-acetamidoadamantan, 100 ml diethylenglycoldimethylether og 5,7 g (0,15 mol) lithiumaluminiumhydrid. Blandingen oppvarmes i oljebad i 8 timer ved 60° C og derefter i 2 timer ved 120° C Reaksjonsblandingen avkjøles derpå og behandles med vann for spaltning av overskuddet av lithiumaluminiumhydrid. De uoppløselige alu-miniumforbindelser oppløses ved tilsetning av en 20 %'s kaliumnatriumtartratoppløsning. Den organiske base ekstraheres med ether. Etheroppløsningen befries for vann med vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og inndampes. Residuet oppløses i 120 ml 1 N saltsyre, og der tilsettes 10 ml 70 %'s perklorsyre. Pro-duktet avkjøles i kjøleskap, og krystallene frafiltreres og tørres, hvorved man får 19,7 g (70 %) av perkloratet av 1-N-etmylamino-adamantan, med smeltepunkt 285—290° C (under spaltning).

Den frie base regenereres med 60 ml 10 %'s natriumhydroxydoppløsning. Basen

ekstraheres med ether, og etheren tørres med vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og inndampes. Ved destillasjon av det oljeaktige residuum får man 8,96 g (totalt 50 %) av en farveløs væske med kokepunkt 101—102,5° C ved et trykk på 7,0 mm Hg. Denne væske størkner til et lavtsmeltende fast stoff ved romtemperatur. Det kjernemagnetiske reso-nansspektrum viser ethylgruppen og et en-kelt N-H-proton.

Aanalyse:

Beregnet for C12H2iN:

C = 80,38; H = 11,81.

Funnet:

C = 80,39; H = 11,67.

Den forbindelse man får ved å gå frem som angitt i eksempel 1 er bemerkelsesverdig på grunn av sin sterke aktivitet in vivo på mus med influensa D (Sendai-stamme) og også mot influensa A (svineinfluensa) samt influensa A-2 (Michigan A/AA), med både terapeutisk og profylaktisk virkning.

Andre av de her omhandlede N-alkyl-aminoadamantaner kan fremstilles på den eksempel 1 beskrevne måte. Eksempler er propyl-, butyl-, octyl- og dodecyl-substituerte aminoadamantaner.

Eksempel 2.

Vannfritt hydrogenklorid ledes inn i en oppløsning av 1-N-methylaminoadamantan i ether. Det herved dannede hydroklorid opp-løses i varm acetonitril ved hjelp av en liten mengde methanol. Hydrokloridet utkrystalli-serer fra den avkjølede oppløsning i form av grå krystaller med smeltepunkt 226° C (tem-peraturgradientblokk) og i et utbytte på 11,1 g (79 %). Til analyse omkrystalliseres der en porsjon én gang fra ethanol og én gang fra en blanding av acetonitril og methanol. Denne porsjon tørres derefter ved 100° C i 24 timer under anvendelse av en oljepumpe. Smp. 250—251° C.

-analyse :

Beregnet for CnH2oNCl:

C = 65,48; H~= 9,99; N = 6,94

Funnet:

C = 65,74; H = 10,36; N = 6,73

C = 65,57; H = 9,98; N = 7,11.

Denne forbindelse viser utmerket aktivitet ved standard-vevkulturforsøk med influ-5nsa A (WSN, svineinfluensa) og influensa k- 2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA), og for-Dindelsen viser også utmerket in vivo-aktivitet los mus mot influensa A (svineinfluensa) og influensa A-2 (JPC, Michigan A/AA).

Eksempel S.

En blanding av 43 vektsdeler 1-brom-idamantan, 60 vektsdeler pyrrolidin-2-on og 32 vektsdeler sølvsulfat omrøres i et reak-sjonskar og oppvarmes forsiktig. Når temperaturen er steget til 60° C, finner der sted 5n eksoterm 'reaksjon og temperaturen stiger raskt til 110° C tiltross for kjøling med et koldt vannbad. (Forsiktighetsregel: der bør invendes en spesiell kjølingsteknikk når denne reaksjon utføres i stor målestokk). Når temperaturen er sunket til 94° C, omrøres blandingen og oppvarmes slik at denne temperatur opprettholdes i 2 timer. Den erholdte blanding filtreres i varm tilstand, og filtra-tet helles i 800 vektsdeler vann. Det herved srholdte bunnfall fjernes ved filtrering og tørres over kalsiumklorid under forminsket trykk. Som produkt får man 36 vektsdeler l-(l-adamantyl)-pyrrolidin-2<:>on som smelter ved 75—85° C. En prøve renses for analyse ved gjentagne gangers omkrystallisasjon fra vann og har da smeltepunkt 99,6—100,4° C.

Under vannfrie betingelser behandles en omrørt oppløsning av 19,2 vektsdeler 1-(1-adamantyl)-pyrrolidin-2-on i 100 vektsdeler diethylenglycol-dimethylether (diglyme) med 5 vektsdeler lithium-aluminiumhydrid, por-sjonsvis ved 32° C og i løpet av 20 minutter (utvendig kjøling er nødvendig). Efterat alt er tilsatt, holdes temperaturen på 40° C inntil den eksoterme reaksjon avtar. Blandingen oppvarmes derefter til 55° C i 18 timer, hvorpå den avkjøles, og ikke reagert lithium-aluminiumhydrid spaltes med vandig diglyme. Reaksjonsblandingen helles så i en fortynnet vandig oppløsning av kaliumnatriumtartrat og blandingen ekstraheres med ether. Etherek-straktet isoleres, vaskes med en vandig base, befries for vann og oppløsningsmidlet fjernes under forminsket trykk, hvorved man får et residuum bestående av praktisk talt rent 1-(1-pyrrolidinyl)-adamantan.

Det observeres at denne forbindelse er

aktiv mot Jap 305-influensa.

l-(l-azetindinyl)-adamantan fremstilles syntetisk fra l-(l-adamantyl)-azetidin-2-on ved å gå frem således som angitt i det fore-gående avsnitt i dette eksempel. l-(l-adamantyl)-azetidin-2-onet fåes ved omsetning av

1-aminoadamantan med acrylonitril og på-følgende hydrolyse samt ringslutning av det resulterende N- (1-adamantyl) -beta-alanin med ethionylklorid.

Eksempel 4.

Lithium-aluminiumhydrid (6,2 g, 0,163 mol) suspenderes i 200 ml diethylenglycol-dimethylether i en 500 ml rundkolbe forsynt med røreverk, termometer og kjøler og som oppvarmes med en mantel. Derpå tilsettes

13,45 g N-[adamantyl-(l)]-caprolactam. Temperaturen stiger da til 45° C i løpet av 30

minutter, hvorpå den synker. Blandingen om-røres så ved romtemperatur i 5 timer, hvorpå den omrøres ved 55° C i 15 timer. Derefter omrøres den i et bad bestående av en blanding av is og vann inntil temperaturen faller til 10° C. Der tilsettes da 18 ml vann dråpevis, idet man holder temperaturen under 17° C ved tilsvarende regulering av tilsetningen. 32 ml vann tilsettes så og derpå en oppløsning av 100 g natriumkaliumtartrat i 400 ml vann. Den erholdte blanding ekstraheres med fem

100 ml porsjoner ether. Etherekstraktene blandes, befries for vann med vannfritt mag-nesiumsulfat og inndampes i vakuum (bad-temperatur 60° C). Man får et farveløst, olje-aktig stoff som inneholder litt tilbakeværen-de diethylenglycoldimethylether. Denne fjernes ved destillasjon ved 80° C og et trykk på 7 mm Hg.

Det farveløse, oljeaktige stoff som man får tilbake destilleres ved 1 mm Hg. Man får et forløp og derpå N-[adamantyl-(l)]-hexamethylenimin, k.p. 125° C/l mm Hg. Denne forbindelse går over i fast tilstand ved avkjøling, hvorved man får 8,5 g farveløst, krystallinsk, fast stoff med smeltepunkt 50,5 —52,4° C.

For fremstilling av hydrokloridet suspenderes sistnevnte farveløse, krystallinske produkt i 50 ml vann og nøytraliseres til en . pH-verdi på 1 med konsentrert saltsyre. Den herved erholdte uklare oppløsning ekstraheres med to 10 ml porsjoner ether, og ekstrak-tet inndampes til krystallisasjon i vakuum ved 60° C. Disse krystaller tørres ved opp-varmning til 50° C under et trykk på mindre enn 1 mm Hg. Utbyttet av N-[adamantyl-(l)]-hexamethyleniminhydroklorid som er et farveløst, krystallinsk, fast stoff, er 11,61 g.

Analyse:

Beregnet for C16H2gClN:

C 71,21 % ; H 10,46 % ; N 5,19 %

Funnet:

C 71,05 % ; H 10,47 % ; N 5,20 %.

Dette hydroklorid er aktivt mot pseudo-rabies, Michigan A/AA- og Sendai-influensa.

Forbindelser som omfattes av den foran

angitte generelle formel I, eller nærliggende

forbindelser kan også fremstilles således som

beskrevet i patentinnehaverens patenter nr.

113 375, 113 376, 113 378, 113 379.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1-aminoadamantanderivater med den generelle formel

   i hvilken X betegner en av gruppene: hvor R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1—12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med 1—4 carbonatomer i hvilken substituenten er en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1—3 carbonatomer, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1—2 carbonatomer, en dialkylaminogruppe, hvor hver alkylgruppe inneholder 1—2 carbonatomer, eller en hydroxyalkoxyalkylgruppe, hvor alkoxydelen har 1—-3 carbonatomer, mens alkyldelen inneholder 1—4 carbonatomer, og Z betegner en alkylgruppe med 1—12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med 1—4 carbonatomer i hvilken substituenten er en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1— 3 carbonatomer, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1—2 carbonatomer, en dialkylaminogruppe i hvilken hver alkylgruppe inneholder 1—2 carbonatomer, eller en hydroxyalkoxyalkylgruppe i hvilken alkoxydelen inneholder 1—3 carbonatomer, mens alkyldelen inneholder 1—4 carbonatomer, idet — NR*Z maksimalt inneholder 12 carbonatomer eller hvor n er et positivt helt tall fra 3 til 6, eventuelt avbrutt av et oxygenatom, samt av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med den generelle formel i hvilken R har samme betydning som ovenfor, og Y betegner en acylgruppe som ved reduksjon omdannes til Z, eller som ved reduksjon omdannes i i hvilke formler n har samme betydning som ovenfor, hvorefter man om ønskes • overfører den herved erholdte forbindelse til et syre-addisjonssalt.