DE68912843T2 - Parabansäure-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit. - Google Patents

Parabansäure-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit.

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DE68912843T2
DE68912843T2 DE68912843T DE68912843T DE68912843T2 DE 68912843 T2 DE68912843 T2 DE 68912843T2 DE 68912843 T DE68912843 T DE 68912843T DE 68912843 T DE68912843 T DE 68912843T DE 68912843 T2 DE68912843 T2 DE 68912843T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Derivate, Salze und Komplexe als Wirkstoff enthalten.
  • Diabetische Neuropathie, diabetischer Katarakt und diabetische Mikroangiopathie, wie z.B. diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie oder diabetische Dermopathie sind hartnäckige Krankheiten, die mit Diabetes in Verbindung stehen. Eine der Ursachen dieser diabetischen Komplikationen schliesst Polyolstoffwechsel ein. Unter nicht-physiologischen, hyperglykämischen Bedingungen bei Diabetes, nimmt der Glukoseabbau über den Polyolweg, im Vergleich zu Normalbedingungen, stark zu, so dass die Herstellung von Sorbitol durch Aldosereduktase erhöht wird. Demzufolge tritt eine überschüssige Anhäufung an intrazellulärem Sorbitol in Geweben, wie z.B. die periphären Nerven, die Retina, die Nieren, die Linsen und die Arterien, auf. Unter diesen Bedingungen können zelluläre Ödeme und funktionelle Störungen durch anomalen intrazellulären osmotischen Druck hervorgerufen werden.
  • Auf der Suche nach Inhibitoren gegen Aldosereduktase und folglich auch gegen die Sorbitolherstellung und um neue Arzneimittel für die Behandlung und Vorbeugung besagter diabetischer Komplikationen zu entwickeln, wurden neue Parabansäurederivate gefunden, die eine ausgezeichnete aldosereduktaseinhibierende Wirkung besitzen.
  • EP-A 0 194 226 beschreibt Imidazolidintrionderivate, die in der Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes und/oder Lipoidspiegelerhöhung verwendbar sind, welche sich von den Verbindungen dieser Erfindung dadurch unterscheiden, dass der Substituent an der 3-Stellung Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylmethyl ist.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Parabansäurederivate, sowie auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe vorzusehen, welche eine hervorragende aldosereduktaseinhibierende Wirkung besitzen. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen vorzusehen, die diese Parabansäurederivate oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Metallkomplexe als Wirkstoff enthalten, um diabetische Komplikationen zu behandeln.
  • Die Parabansäurederivate der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel (I) dargestellt:
  • worin R Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, X Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub1; -Alkylcycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, welche gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder Halogen substituiert sein kann, ist, und n eine ganze Zahl zwisdhen 1 bis 4 darstellt.
  • Die Alkylgruppe von R kann eine gerade oder eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl.
  • Die Alkylgruppe von X kann eine gerade oder eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl; Cycloalkylgruppen können Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cylcohexyl, Cylcoheptyl oder Cyclooctyl; Alkylcycloalkylgruppen können Alkylcycloalkylgruppen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituiert sind; Phenylalkylgruppen können Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen an eine Phenylgruppe gebunden besitzen, wie z.B. Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl oder Phenylhexyl, welche gegebenenfalls durch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituiert sein kann; Alkoxygruppen können gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy substituiert sein können, oder Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein.
  • Die Parabansäurederivate der vorliegenden Erfindung schliessen pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der oben gegebenen Formel (I) ein, zum Beispiel Salze wie Säureadditionssalze mit einer Säure wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Thiocyansäure, Borsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Haloessigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glykonsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalensulfonsäure oder Sulfanilsäure, Salze mit einem Alkalimetall wie z.B. Natrium oder Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie z.B. Kalzium, Magnesium oder Barium, oder Salze mit anderen Metallen wie z.B. Aluminium.
  • Die Parabansäurederivate der Erfindung können auch in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Metallkomplexe verwendet werden, wie zum Beispiel Komplexe mit Zink, Nickel, Kobalt, Kupfer, Eisen, usw.
  • Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze und Metallkomplexe können von den freien Parabansäurederivaten auf herkömmliche Weise hergestellt werden oder sie können mittels Austauschreaktionen von einander hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung in der Form von optischen Isomeren vorhanden sein können, schliesst die vorliegende Erfindung d-, l- und dl-Isomere ein.
  • Die Parabansäurederivate der vorliegenden Erfindung könne durch jedes geeignetes Verfahren hergestellt werden. Sie können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
  • (i) In einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht hemmt, werden Oxalylchlorid und N-substituierter Harnstoff mit einem Substituenten, der X in der obigen Formel (I) entspricht, bei niedriger Temperatur unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur gerührt, oder Oxalsäurediester und der besagte N-substituierte Harnstoff werden bei Raumtemperatur oder bei einer geeigneten Temperatur über der Raumtemperatur durch Erhitzen in der Gegenwart einer Base, wie z.B ein Amin oder ein Alkalimetallalkoxid, gerührt.
  • Nachfolgend werden, in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht hemmt, wie z.B. Äthanol, die Verbindung, die durch das obige Verfahren erhalten wird und ein Halogencarbonsäurealkylester, wie z.B. Bromacetat, Äthylbromacetat, Äthylchloracetat oder Äthylbrombutylat, in der Gegenwart einer Base wie z.B. Kaliumhydroxid, rückfliessen gelassen, falls gewünscht mit gleichzeitigem Erwärmen, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu ergeben, die durch die Formel (I) dargestellt sind, worin R eine Niederalkylgruppe ist.
  • Die resultierenden Alkylester dieser Erfindung können mit einer Säure hydrolisiert werden, zum Beispiel, indem die Verbindung in einer Mischung aus Essigsäure und konzentrieter Salzsäure gelöst wird und rückfliessen gelassen wird, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu ergeben, die durch die Formel (I) dargestellt sind, worin R Wasserstoff ist. Diese Verbindung, die Wasserstoff als R hat, kann auch auf eine ähnliche Weise, wie oben erwähnt, zubereitet werden, indem eine Halogencarbonsäure anstatt eines Halogencarbonsäurealkylesters verwendet wird, d.h. nicht via der besagten Alkylesterverbindung.
  • (ii) Oxalylchlorid und N,N'-disubstituierter Harnstoff, welche mit beiden Guppen, die X und -(CH&sub2;)n-COOR in der Formel (I) entsprechen, substituiert sind, werden bei niedriger Temperatur, indem gekühlt wird oder bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht hemmt, wie z.B. Tetrahydrofuran, gerührt, oder der besagte N,N'-disubstituierte Harnstoff und Oxalsäurediester werden bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in der Gegenwart eines Amins oder eines Alkalimetallalkoxids gerührt, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
  • (iii) Darauffolgend können die so erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, worin X Wasserstoff ist, mit einer halogenierten Verbindung von X, wie z.B. ein halogeniertes Alkyl oder halogeniertes Benzyl, umgesetzt werden, um das Parabansäurederivat dieser Erfindung zu ergeben, worin X nicht Wasserstoff ist.
  • Die resultierenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels herkömmlichen Verfahren, wie z.B. eine Destillation, Chromatographie und Umkristallisation, gereinigt werden. Bestimmungen können unter anderem durch Elementaranalyse, Schmelzpunkt, IR, NMR, Massenspektrum, usw. vollzogen werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch die Verwendung von Parabansäurederivaten der Formel I, sowie auch deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Metallkomplexe, zur Hemmung der Aldosereduktaseaktivität vor, sowie auch die Verwendung besagter Verbindungen für die Behandlung von diabetischen Leiden vor.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren für die Behandlung von Säugetieren, die an Diabetes leiden vor, welches umfasst, dass besagte Säugetiere mit Parabansäurederivaten der Formel I, sowie mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Metallkomplexen davon, behandelt werden.
  • Die Erfindung wird nun, mit Verweis auf die folgenden Zubereitungsbeispiele, veranschaulicht.
    • Beispiel 1.
  • 2,7 g Kaliumhydroxid wurden in 150 ml Äthanol gelöst. 5,1 g 1-Methylparabansäure und 10 ml Äthylbromacetat wurden dazugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss während 6 Std. erhitzt. Nach Abkühlung wurde die unlösliche Substanz abfiltriert und Äthanol wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit 5% Natriumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über eine Silikagelsäule laufen gelassen. Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 3,1 g Äthyl-1-methyl-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat zu ergeben.
    • (Verbindung 1)
  • Schmelzpunkt: 97 - 98.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 44.86 4.71 13.08
  • Gefunden 44.87 4.82 12.96
  • MS (EI, 70eV): 214 (M&spplus;), 142, 113, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2950, 1725, 1450, 1430, 1215, 1140 NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 3.03(s,3H), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.39(s,2H)
  • Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
    • Äthyl-1-butyl-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 2)
  • Schmelzpunkt 66 - 67 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.56 6.29 10.93
  • Gefunden 51.29 6.51 10.65
  • MS (EI, 70eV): 256 (M&spplus;), 201, 184, 183, 182, 155, 140, 127, 100, 70, 56, 41, 29
  • IR (KBr): 2950, 2860, 1745, 1720, 1445, 1425, 1405, 1220, 1130
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.88(t,3H,J=7.1Hz), 1.22(t,3H,J=7.1Hz), 1.29(sex,2H,J=7.1Hz), 1 .56(quin,2H,J=7.1Hz), 3.54(t,2H,J=7.1Hz), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.38(s,2H)
    • Äthyl-1-isobutyl-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 3)
  • Schmelzpunkt: 116 - 117 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.56 6.29 10.93
  • Gefunden 51.48 6.45 10.74
  • MS (EI, 70eV): 256 (M&spplus;), 201, 183, 155, 140, 127, 102, 70, 56, 43, 41, 29
  • IR (KBr): 2960, 2870, 1745, 1720, 1445, 1430, 1410, 1220, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.88(t,6H,J=7.1Hz), 1.21(t,3H,J=7.1Hz), 1.95(m,1H), 3,36(d,2H,J=7.1Hz), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 4.40(s,2H)
  • Äthyl-1-hexyl-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 4)
    • Äthyl-1-(4-methylcyclohexyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 5)
  • Schmelzpunkt: 114 - 115 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.75 6.80 9.45
  • Gefunden 56.68 6.83 9.69
  • MS (EI, 70eV): 296 (M&spplus;), 223, 201, 155, 127, 96, 81, 67, 55, 41, 29
  • IR (KBr): 2950, 2920, 2860, 1750, 1720, 1440, 1125
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.88(d,3H,J=6.5Hz), 1.03(m,2H), 1.22(t,3H,J=7.2Hz), 1.36(m,IH), 1.73(m,4H), 1.97(m,2H), 3.88(m,1H), 4.17(q,2H,J=7.2Hz), 4.36(s,2H)
    • Äthyl-1-benzyl-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 6)
  • Schmelzpunkt: 150 - 151 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 57.93 4.86 9.65
  • Gefunden 58.23 4.94 9.64
  • MS (EI, 70eV): 290 (M&spplus;), 216, 132, 91, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 1745, 1720, 1440, 1420, 1400, 1225, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.41(s,2H), 4.75(s,2H), 7.31-7.47(m,5H)
    • Äthyl-1-(2-methylbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 7)
  • Schmelzpunkt: 158 - 160 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 59.21 5.30 9.21
  • Gefunden 59.07 5.47 9.07
  • MS (EI, 70eV): 304 (M&spplus;), 286, 147, 146, 105, 104, 91, 77, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2950, 1720, 1445, 1425, 1400, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 2.34(s,3H), 4.16(g,2H,J=7.1Hz), 4.42(s,2H), 4.72(s,2H), 7.14- 7.25(m,5H)
    • Äthyl- 1-(4-methylbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 8)
  • Schmelzpunkt 117.5 - 118.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 59.21 5.30 9.21
  • Gefunden 59.04 5.39 9.15
  • MS (EI, 70eV): 304 (M&spplus;), 147, 146, 132, 118, 105, 91, 77, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2950, 1750, 1725, 1445, 1420, 1440, 1230, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 2.28(s,3H), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 4.41(s,2H), 4.69(s,2H), 7.16 und 7.22(beide d,4H,J=8.3Hz)
    • Äthyl-1-(2-methoxylbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 9)
  • Schmelzpunkt: 121 - 122 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub6;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.25 5.03 8.75
  • Gefunden 56.45 5.12 8.75
  • MS (EI, 70ev): 320 (M&spplus;), 218, 162, 148, 134, 121, 102, 91, 78, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2945, 2830, 1720, 1445, 1405, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 3.80(s,3H), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 4.42(s,2H), 4.70(s,2H), 6.89- 7.31 (m,4H)
    • Äthyl-1-(3-methoxylbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 10)
  • Schmelzpunkt: 116 - 117 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub6;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.25 5.03 8.75
  • Gefunden 56.30 5.14 8.70
  • MS (EI, 70eV): 320 (M&spplus;), 163, 162, 148, 134, 121, 102, 91, 78, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 3030, 2945, 2830, 1750, 1720, 1440, 1420, 1400, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ=1.20(t,3H,J=7.1Hz), 3.74(s,3H), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 4.42(s,2H), 4.72(s,2H), 6.89- 7.29(m,4H)
    • Äthyl-1-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3- acetat (Verbindung 11)
  • Schmelzpunkt: 118 - 123 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 54.86 5.18 8.00
  • Gefunden 54.73 5.19 7.82
  • MS (EI, 70eV): 350 (M&spplus;), 192, 178, 162, 151, 135, 107, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2950, 2840, 1750, 1725, 1445, 1420, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 3.73(2xs,beide 3H), 4.16(g,2H,J=7.1Hz), 4.41(s,2H), 4.67(s,2H), 6.85(dd,1H,J=8.3, 2.0Hz), 6.91(d,1H,J=8.3Hz), 6.92(d,1H,J=2.0Hz)
    • Äthyl-1-(2-chlorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 12)
  • Schmelzpunkt: 142 - 143 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.78 4.04 8.63
  • Gefunden 51.91 4.12 8.48
  • MS (EI, 70eV): 324 (M&spplus;), 289, 166, 132, 125, 102, 89, 70, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2940, 2900, 1745, 1725, 1440, 1420, 1400, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 4.17(g,2H,J=7.1Hz), 4.43(s,2H), 4.82(s,2H), 7.32-7.51 (m,4H)
    • Äthyl-1-(3-chlorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 13)
  • Schmelzpunkt: 136 - 137 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.78 4.04 8.63
  • Gefunden 51.89 4.07 8.58
  • MS (EI, 70eV): 324 (M&spplus;), 250, 166, 132, 125, 102, 89, 70, 59, 29
  • IR (KBr): 2980, 2940, 1725, 1440, 1420, 1400, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 4.17(q,2H,J=7.lHz), 4.41(s,2H), 4.77(s,2H), 7.31- 7.46(m,4H)
    • Äthyl-1-(4-chlorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 14)
  • Schmelzpunkt: 130 - 131 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.78 4.04 8.62
  • Gefunden 51.91 4.04 8.56
  • MS (EI, 70eV): 324 (M&spplus;), 250, 166, 132, 125, 102, 89, 70, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 1740, 1720, 1440, 1420, 1225, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,j=7.1Hz), 4.16(g,2H,J=7.1Hz), 4.41(s,2H), 4.77(s,2H), 7.38 und 7.42(beide d,4H,J=8.3Hz)
    • Äthyl-1-(4-brombenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 15)
  • Schmelzpunkt: 143 - 144 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;Br
  • C % H % N %
  • Berechnet 45.55 3.55 7.59
  • Gefunden 45.54 3.58 7.53
  • MS (EI, 70eV): 368 (M&spplus;), 294, 210, 169, 132, 102, 90, 89, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2950, 1745, 1720, 1440, 1420, 1400, 1230, 11 45
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ=1.20(t,3H,J=7.1Hz), 4.16(g,2H,J=7.1Nz), 4.41(s,2H), 4.72(s,2H), 7.31 und 7.56(beide d,1H,J=8.4Hz)
    • Äthyl-1-(4-fluorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 16)
  • Schmelzpunkt: 102 - 104 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;F
  • C % H % N %
  • Berechnet 54.55 4.25 9.09
  • Gefunden 54.55 4.26 9.08
  • MS (EI, 70eV): 308 (M&spplus;), 234, 150, 109, 102, 83, 70
  • IR (KBr): 2980, 2950, 1740, 1720, 1440, 1420, 1400, 1235, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 4.40(s,2H), 4.74(s,2H), 7.17- 7.42(m,5H)
    • Äthyl-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 17)
  • Schmelzpunkt: 170 - 171 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 46.82 3.37 7.80
  • Gefunden 46.88 3.38 7.79
  • MS (EI, 70eV): 358 (M&spplus;), 323, 284, 200, 166, 159, 123, 102, 89, 70, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2945, 1750, 1725, 1445, 1420, 1400, 1225, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 4.17(g,2H,J=7.lHz), 4.43(s,2H), 4.80(s,2H), 7.44(dd, 1H,J=8.3, 2.0Hz), 7.53(d, 1H,J=8.3Hz), 7.66(d,1H,J=2.OHz)
    • Äthyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 18)
  • Schmelzpunkt: 136 - 137 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 46.82 3.37 7.80
  • Gefunden 46.94 3.32 7.81
  • MS (EI, 70eV): 358 (M&spplus;), 284, 200, 166, 159, 123, 102, 89, 70, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2950, 1750, 1725, 1450, 1425, 1400, 1235, 1150
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 4.17(g,2H,J=7.1Hz), 4.41(s,2H), 4.77(s,2H), 7.36(dd,IH,J=8.3, 2.0Hz), 7.63(d,1H,J=8.3Hz), 7.66(d,IH,J=2.OHz)
    • Äthyl-1-(3-nitrobenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 19)
  • Schmelzpunkt: 124.5 - 125.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 50.15 3.91 12.53
  • Gefunden 50.40 3.79 12.62
  • MS (EI, 70eV): 335 (M&spplus;), 318, 262, 233, 161, 136, 90, 89, 77, 70, 56, 29
  • IR (KBr): 3070, 2980, 2950, 1740, 1720, 1525, 1350, 1220, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.2Hz), 4.17(q,2H,J=7.2Hz), 4.41(s,2H), 4.91(s,2H), 7.64- 8.26(m,4H)
    • Äthyl-1-(2-phenyläthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 20)
  • Schmelzpunkt: 106 - 108 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 59.21 5.30 9.21
  • Gefunden 58.94 5.44 8.88
  • MS (EI, 70eV): 304 (M&spplus;), 231, 160, 104, 91, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 3030, 2960, 2930, 1720, 1440, 1430, 1410, 1230, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ=1.21(t,3H,J=7.1Hz), 2.89(t,2H,J=7.4Hz), 3.77(t,2H,J=7.4Hz), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.39(s,2H), 7.20-7.31(m,5H)
    • Äthyl-1-(2-(4-methylphenyl)äthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3- acetat (Verbindung 21)
  • Schmelzpunkt: 98 - 99 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 60.37 5.70 8.80
  • Gefunden 59.84 5.88 8.52
  • MS (EI, 70eV): 318 (M&spplus;), 118, 105, 91, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 2950, 2920, 2850, 1750, 1720, 1450, 1410, 1230, 1130
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 2.26(s,3H), 2.84(t,2H,J=7.4Hz), 3.73(t,2H,J=7.4Hz), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.39(s,2H), 7.10(s,5H)
    • Äthyl-1-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin- 3-acetat (Verbindung 22)
  • Schmelzpunkt: 141 - 142 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.04 5.53 7.69
  • Gefunden 55.67 5.65 7.42
  • MS (EI, 70eV): 364 (M&spplus;), 164, 151, 91, 77, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 3000, 2950, 2840, 1745, 1720, 1440, 1430, 1405, 1215, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 2.82(t,2H,J=7.2Hz), 3.71 and 3.73(each s,6H), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 4.39(s,2H), 6.71(dd,1H,J=8.3, 2.0Hz), 6.81(d,1H,J=2.0Hz), 6.84(d,1H,J=8.3Hz)
    • Äthyl-1-(2-(2-chlorphenyl)äthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin- 3-acetat (Verbindung 23)
  • Schmelzpunkt: 140 - 141 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 53.19 4.46 8.27
  • Gefunden 52.92 4.56 8.15
  • MS (EI, 70eV): 338 (M&spplus;), 138, 125, 103, 89, 77, 56, 29
  • IR (KBr): 3000, 2950, 1720, 1445, 1430, 1410, 1230, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ=1.21(t,3H,J=7.1Hz), 3.03(t,2H,J=7.2Hz), 3.80(t,2H,J=7.2Hz), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.39(s,2H), 7.25-7.44(m,5H)
    • Äthyl-1-(2-(4-bromphenyl)äthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin- 3-acetat (Verbindung 24)
  • Schmelzpunkt 112.5 - 113.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub5;Br
  • C % H % N %
  • Berechnet 47.02 3.95 7.31
  • Gefunden 47.19 4.05 7.21
  • MS (EI, 70eV): 382, 384 (M&spplus;), 309, 311, 238, 240, 182, 184, 169, 171, 103, 90, 77, 56, 29
  • IR (KBr): 2950, 1725, 1440, 1420, 1400, 1240, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.2Hz), 2.88(t,2H,J=6.9Hz), 3.77(t,2H,J=6.9Hz), 4.17(q,2H,J=7.2Hz), 4.39(s,2H), 7.20 und 7.47(beide d, 4H,J=8.3Hz)
    • Äthyl-1-(2-(3,4-dichlorphenyl)äthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin- 3-acetat (Verbindung 25)
  • Schmelzpunkt 104 - 105 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 48.28 3.78 7.51
  • Gefunden 48.19 3.82 7.50
  • MS (EI, 70eV): 372 (M&spplus;), 172, 159, 123, 102, 89, 56, 29
  • IR (KBr): 2940, 1725, 1440, 1405, 1220, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1 .20(t,3H,J=7.2Hz), 2.91 (t,2H,J=6.9Hz), 3.80(t,2H,J=6.9Hz), 4.16(q,2H,J=7.2Hz), 4.38(s,2H), 7.23(dd,1H,J=8.3, 2.0Hz), 7,53(d,1H,J=8.3Hz), 7.56(d, 1H,J=2.0Hz)
    • Äthyl-1-(2-(3-nitrophenyl)äthyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin- 3-acetat (Verbindung 26)
  • Schmelzpunkt: 102 - 104 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.58 4.33 12.03
  • Gefunden 51.83 4.35 12.20
  • MS (EI, 70eV): 349 (M&spplus;), 332, 276, 149, 136, 103, 90, 77, 56, 29
  • IR (KBr): 3300, 2990, 2945, 1780, 1720, 1520, 1445, 1340, 1225, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ=1.20(t,3H,J=7.2Hz), 3.07(t,2H,J=6.9Hz), 3.87(t,2H,J=6.9Hz), 4.15(g,2H,J=7.2Hz), 4.37(s,2H), 7.56-8.15(m,4H)
    • Äthyl-1-(3-phenylpropyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 27)
  • Schmelzpunkt: 93 - 94 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 60.37 5.70 8.80
  • Gefunden 60.14 5.87 8.70
  • MS (EI, 70eV): 318 (M&spplus;), 201, 140, 118, 117, 105, 102, 91, 56, 29
  • IR (KBr): 3000, 2950, 2930, 1720, 1450, 1430, 1410, 1230, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.21(t,3H,J=7.1Hz), 1.88(q,2H,J=7.4Hz), 2.61(t,2H,J=7.4Hz), 3.57(t,2H,J=7.4Hz), 4.17(g,2H,J=7.1Hz), 4.39(s,2H), 7.16-7.30(m,5H)
    • Äthyl-1-(4-phenylbutyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 28)
  • Schmelzpunkt: 92.5 - 94 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 61.44 6.07 8.43
  • Gefunden 61.28 6.23 8.31
  • MS (EI, 70eV): 332 (M&spplus;), 314, 130, 117, 104, 91, 65, 56, 29
  • IR (KBr): 2980, 2930, 2850, 1725, 1450, 1430, 1410, 1230, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =1.20(t,3H,J=7.1Hz), 1.58(m,4H), 2.59(m,2H), 3.56(m,2H), 4.15(g,2H,J=7.1), 4.38(s,2H), 7.14-7.29(m,5H)
    • Äthyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-3-acetat (Verbindung 29) Beispiel 2.
  • 2,9 g der Verbindung 1 wurden einer Mischung aus 8 ml Essigsäure und 4 ml konzentrierter Salzsäure zugefügt. Nach Erhitzen unter Rückfluss während 2 Stunden wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Weiter wurden 4 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierte Salzsäure dazugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Der durch Destillation des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 10% Natriumcarbonat extrahiert. Nachdem mit Äthylacetat gewaschen wurde, wurde die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die präzipitierten Kristalle wurden mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Äther wurde dem Rückstand zugefügt und der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, um 0,9 g 3-Carboxymethyl-1-methylparabansäure zu ergeben (Verbindung 30).
  • Schmelzpunkt: 191 - 193 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub6;H&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 38.72 3.25 15.05
  • Gefunden 38.73 3.26 14.93
  • MS (EI, 70eV): 186 (M&spplus;), 142, 113, 70, 58, 57, 56, 45, 29
  • IR (KBr): 3000-2400, 1780, 1730, 1710, 1460, 1425, 1390, 1260, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =3.03(s,3H), 4.28(s,2H), 13.33(bs,1H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
    • 1-Butyl-3-carboxymethylparabansäure (Verbindung 31)
  • Schmelzpunkt: 123 - 124 ºC
  • Elementaranalyse C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 47.37 5.30 12.28
  • Gefunden 47.42 5.56 12.15
  • MS (EI, 70eV): 228 (M&spplus;), 186, 173, 155, 140, 127, 102, 74, 70, 56, 41, 29, 27
  • IR (KBr): 3000-2400, 1770, 1730, 1720, 1450, 1430, 1405, 1250, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.88(t,3H,J=7.4Hz), 1.29(sex,2H,J=7.4Hz), 1.55(quin,2H,J=7.4Hz), 3.54(t,2H,J=7.4Hz), 4.28(s,2H), 13.40(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-isobutylparabansäure (Verbindung 32)
  • Schmelzpunkt: 162 - 163 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 47.37 5.30 12.28
  • Gefunden 47.42 5.59 12.07
  • MS (EI, 70eV): 228 (M&spplus;), 186, 173, 155, 140, 127, 102, 84, 74, 70, 56, 43, 41, 27
  • IR (KBr): 3000-2500, 1770, 1720, 1440, 1405, 1225, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.88(d,6H,J=6.9Hz), 1.95(m,1H), 3.36(d,2H,3=6.9Hz), 4.28(s,2H), 13.41(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-hexylparabansäure (Verbindung 33)
  • Schmelzpunkt 104 - 106 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.56 6.29 10.93
  • Gefunden 51.73 6.72 10.93
  • MS (EI, 70eV): 256 (M&spplus;), 186, 173, 155, 140, 127, 102, 84, 74, 56, 55, 43, 41, 29, 27
  • IR (KBr): 3000-2500, 2950, 2920, 2850, 1770, 1730, 1710, 1445, 1430, 1400, 1250, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.86(m,3H), 1.26(m,6H), 1.57(m,2H), 3.53(t,2H,J=7.lHz), 4.27(s,2H), 13.41 (bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(4-methylcyclohexyl)parabansäure (Verbindung 34)
  • Schmelzpunkt 190.5 - 191.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 53.73 6.01 10.44
  • Gefunden 53.67 5.99 10.71
  • MS (EI, 70eV): 268 (M&spplus;), 174, 155, 127, 96, 81, 67, 55, 41
  • IR (KBr): 3000-2500, 2950, 2925, 2860, 1770, 1720, 1440, 1260, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =0.88(d,3H,J=6.5Hz), 1.02(m,2H), 1.37(m,1H), 1.73(m,4H), 1.97(m,2H), 3.88(m,1H), 4.31(s,2H), 13.17(bs,1H)
    • 3-Benzyl-3-carboxymethylparabansäure (Verbindung 35)
  • Schmelzpunkt: 207.5 - 209.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 54.97 3.84 10.68
  • Gefunden 55.15 3.87 10.65
  • MS (EI, 70eV): 262 (M&spplus;), 133, 104, 91, 77, 65, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1730, 1710, 1440, 1425, 1400, 1260, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =4.30(s,2H), 4.74(s,2H), 7.34(m,4H), 13.40(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-methylbenzyl)parabansäure (Verbindung 36)
  • Schmelzpunkt: 198 - 199 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.52 4.38 10.14
  • Gefunden 56.88 4.48 10.15
  • MS (EI, 70eV): 276 (M&spplus;), 147, 132, 104, 91, 77
  • IR (KBr): 3000-2400, 1770, 1725, 1710, 1440, 1425, 1400, 1240, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =2.35(s,3H), 4.31(s,2H), 4.73(s,2H), 7.13-7.26(m,4H), 13.43(bs, 1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(4-methylbenzyl)parabansäure (Verbindung 37)
  • Schmelzpunkt: 192 - 193.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.52 4.38 10.14
  • Gefunden 56.61 4.41 10.02
  • MS (EI, 70eV): 276 (M&spplus;), 147, 132, 118, 105, 91, 77, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1770, 1735, 1715, 1450, 1425, 1400, 1245, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =2.28(s,3H), 4.29(s,2H), 4.69(s,2H), 7.16 und 7.22(beide d,4H,J=8.4Hz), 13.43(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-methoxybenzyl)parabansäure (Verbindung 38)
  • Schmelzpunkt: 185 - 186 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub6;
  • C % H % N %
  • Berechnet 53.43 4.14 9.59
  • Gefunden 53.14 4.02 9.46
  • MS (EI, 70eV): 292 (M&spplus;), 218, 162, 148, 134, 121, 107, 91, 77, 65, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1770, 1720, 1710, 1445, 1430, 1400, 1245, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =3.80(s,3H), 4.31(s,2H), 4.69(s,2H), 6.89-7.31(m,4H), 13.44(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(3-methoxybenzyl)parabansäure (Verbindung 39)
  • Schmelzpunkt: 189 - 190 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub6;
  • C % H % N %
  • Berechnet 53.43 4.14 9.59
  • Gefunden 53.31 3.99 9.62
  • MS (EI, 70eV): 292 (M&spplus;), 163, 148, 134, 121, 105, 91, 77, 65, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1765, 1730, 1710, 1445, 1425, 1400, 1245, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): δ =3.74(s,3H), 4.30(s,2H), 4.72(s,2H), 6.86-7.29(m,4H), 13.45(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(3,4-dimethoxybenzyl)parabansäure (Verbindung 40)
  • Schmelzpunkt: 163 - 164 ºC
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 52.18 4.38 8.69
  • Gefunden 52.21 4.71 8.30
  • MS (EI, 70ev): 322 < M+), 192, 178, 162, 151, 135, 107, 56
  • IR (KBr): 3350, 2930, 1760, 1720, 1450, 1405, 1255, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =3.73(s,6H), 4.30(s,2H), 4.67(s,2H), 6.86(dd, 1H,J=8.4, 2.0Hz), 6.90(d, 1H,J=2.0Hz), 6.92(d, 1H,J=8.4Hz), 13.46(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-chlorobenzyl)parabansäure (Verbindung 41)
  • Schmelzpunkt: 227 - 228 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 48.58 3.06 9.44
  • Gefunden 48.44 2.86 9.76
  • MS (EI, 70eV): 296 (M&spplus;), 261, 166, 138, 132, 125, 89, 77, 63, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1770, 1710, 1430, 1420, 1390, 1260, 11 45
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.33(s,2H), 4.82(s,2H), 7.32-7.51(m,4H), 13.44(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(3-chlorbenzyl)parabansäure (Verbindung 42)
  • Schmelzpunkt: 207 - 208 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 48.58 3.06 9.44
  • Gefunden 48.43 2.84 9.65
  • MS (EI, 70eV): 296 (M&spplus;), 250, 167, 132, 125, 89, 77, 74, 63, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1770, 1720, 1440, 1425, 1400, 1250, 1150
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.30(s,2H), 4.77(s,2H), 7.31-7.45(m,4H), 13.46(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(4-chlorbenzyl)parabansäure (Verbindung 43)
  • Schmelzpunkt: 185 - 186 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 48.58 3.06 9.44
  • Gefunden 48.23 2.93 9.64
  • MS (EI, 70ev): 296 (M&spplus;), 167, 132, 125, 89, 77, 74, 63, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1780, 1740, 1720, 1440, 1405, 1250, 1150
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.29(s 2H), 4.74(s,2H), 7.37 und 7.43(beide d,4H,J=8.4Hz), 13.46(bs, 1H) 1-(4-Brombenzyl)-3-carboxymethylparabansäure (Verbindung 44) Schmelzpunkt: 200.5 - 201.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub2;O&sub5;Br
  • C % H % N %
  • Berechnet 42.25 2.66 8.21
  • Gefunden 42.37 2.58 8.39
  • MS (EI, 70eV): 340, 342 (M&spplus;), 294, 296, 211, 213, 182, 184, 169, 171, 132, 90, 89, 77, 74, 56
  • IR (KBr): 2950, 2400, 1770, 1730, 1700, 1435, 1420, 1400, 1240, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.30(s,2H), 4.72(s,2H), 7.31 und 7.56(beide d,4H,J=8.4Hz), 13.41(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(4-fluorbenzyl)parabansäure (Verbindung 45)
  • Schmelzpunkt 173 - 174 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub2;O&sub5;F
  • C % H % N %
  • Berechnet 51.44 3.24 10.00
  • Gefunden 51.65 3.19 9.99
  • MS (EI, 70eV): 280 (M&spplus;), 151, 122, 109, 95, 83, 74, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1770, 1730, 1710, 1440, 1420, 1400, 1255, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.30(s,2H), 4.74(s,2H), 7. 17-7.42(m,4H), 13.43(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2,4-dichlorbentyl)parabansäure (Verbindung 46)
  • Schmelzpunkt: 230.5 - 232 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 43.53 2.44 8.46
  • Gefunden 43.47 2.28 8.64
  • MS (EI, 70eV): 330 (M&spplus;), 295, 284, 166, 159, 123, 102, 74, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1780, 1735, 1720, 1450, 1430, 1390, 1255, 1150
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.31(s,2H), 4.80(s,2H), 7.44(dd, 1H,J=8.4, 2.0Hz), 7.52(d, 1H,J=8.4Hz), 7.67(d, 1H,J=2.0Hz), 13.43(bs, 1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)parabansäure (Verbindung 47)
  • Schmelzpunkt: 196.5 - 197.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 43.53 2.44 8.46
  • Gefunden 43.36 2.14 8.48
  • MS (EI, 70eV): 330 (M&spplus;), 248, 201, 166, 159, 123, 102, 89, 74, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1780, 1730, 1710, 1440, 1420, 1390, 1255, 1150
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.30(s,2H), 4.77(s,2H), 7.36(dd, 1H,J-8.4, 2.0Hz), 7.63(d, IH,J=8.4Hz), 7.66(d, IH,J=2.0Hz), 13.44(bs, 1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(3-nitrobenzyl)parabansäure (Verbindung 48)
  • Schmelzpunkt: 192 - 194 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 46.91 2.95 13.68
  • Gefunden 47.15 2.88 13.98
  • MS (EI, 70eV): 307 (M&spplus;), 290, 263, 233, 177, 161, 136, 90, 89, 77, 70, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1725, 1705, 1525, 1440, 1420, 1400, 1340, 1250, 1145
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.30(s,2H), 4.91(s,2H), 7.65-8.25(m,4H), 13.42(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-phenyläthyl)parabansäure (Verbindung 49)
  • Schmelzpunkt: 154.5 - 155.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 56.52 4.38 10.14
  • Gefunden 56.29 4.44 10.06
  • MS (EI, 70eV): 276 (M&spplus;), 104, 91, 77, 65, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1775, 1720, 1710, 1440, 1425, 1400, 1240, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =2.89(t,2H,J=7.2Hz), 3.77(t,2H,J=7.2Hz), 4.28(s,2H), 7.19-7.31(m,5H), 13.43(bs, 1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-(4-methylphenyl)äthyl)parabansäure (Verbindung 50)
  • Schmelzpunkt: 158 - 159 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 57.93 4.86 9.65
  • Gefunden 57.95 5.05 9.55
  • MS (EI, 70eV): 290 (M&spplus;), 118, 105, 77, 56
  • IR (KBr): 3250, 2925, 1730, 1715, 1455, 1440, 1425, 1405, 1205, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =2.26(s,3H) 2.84(t,2H,J-7.4Hz), 3.73(t,2H,J=7.4Hz), 4.29(s,2H), 7.10(s,4H), 13.46(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl)parabansäure (Verbindung 51)
  • Schmelzpunkt 141 - 142 ºC
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 53.57 4.80 8.33
  • Gefunden 53.28 4.91 8.21
  • MS (EI, 70eV): 336 (M&spplus;), 164, 151, 107, 91, 77, 65, 56
  • IR (KBr): 3250, 2930, 1725, 1440, 1425, 1405, 1260, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =2.82(t,2H,J=7.2Hz), 3.71(s,3H), 3.73(s,3H), 3.75(t,2H,J=7.2Hz), 4.28(s,2H), 6.72(dd,1H,J=8.4, 2.0Hz), 6.80(d,IH,J=2.0Hz), 6.85(d,1H,J=8.4Hz), 13.42(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-(2-chlorphenyl)äthyl)parabansäure (Verbindung 52)
  • Schmelzpunkt: 148 - 149 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub5;Cl
  • C % H % N %
  • Berechnet 50.26 3.57 9.02
  • Gefunden 50.28 3.56 9.02
  • MS (EI, 70eV): 310 (M&spplus;), 138, 125, 103, 89, 77, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1770, 1725, 1710, 1440, 1425, 1405, 1250, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =3.02(t,2H,J=7.2Hz), 3.80(t,2H,J=7.2Hz), 4.28(s,2H), 7.24-7.45(m,4H), 13.42(bs,1H)
    • 1-(2-(4-Bromphenyl)äthyl)-3-carboxymethylparabansäure (Verbindung 53)
  • Schmelzpunkt: 172 - 173 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub5;Br
  • C % H % N %
  • Berechnet 43.97 3.12 7.89
  • Gefunden 44.18 3.11 7.92
  • MS (EI, 70eV): 354 (M&spplus;), 356, 182, 184, 169, 171, 103, 90, 77, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1770, 1720, 1435, 1400, 1250, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =2.88(t,2H,J=6.9Hz), 3.77(t,2H,J=6.9Hz), 4.29(s,2H), 7.20 und 7.46(beide d,4H,J=8.4Hz), 13.46(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-(3,4-dichlorphenyl)äthyl)parabansäure (Verbindung 54)
  • Schmelzpunkt 136 - 138 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 45.24 2.92 8.12
  • Gefunden 45.33 2.96 8.12
  • MS (EI, 70eV): 344 (M&spplus;), 172, 159, 89, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1770, 1730, 1710, 1445, 1430, 1405, 1210, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta;=2.91(t,2H,J=6.9Hz), 3.80(t,2H,J=6.9Hz), 4.28(s,2H), 7.23(dd, 1H,J-8.4, 2.0Hz), 7.51(d,1H,J=8.4Hz), 7.56(d,1H,J=2.0Hz), 13.44(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-(3-nitrophenyl)äthyl)parabansäure (Verbindung 55)
  • Schmelzpunkt: 139 - 142 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub7;
  • C % H % N %
  • Berechnet 48.60 3.45 13.18
  • Gefunden 48.47 3.56 13.30
  • MS (EI, 70eV): 321 (M&spplus;), 303, 149, 136, 103, 90, 77, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1725, 1520, 1440, 1420, 1400, 1250, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =3.06(t,2H,J=6.9Hz), 3.87(t,2H,J=6.9Hz), 4.26(s,2H), 7.55-8.15(m,4H), 13.43(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(3-phenylpropyl)parabansäure (Verbindung 56)
  • Schmelzpunkt: 145.5 - 146.5 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 57.93 4.86 9.65
  • Gefunden 58.21 5.08 9.66
  • MS (EI, 70eV): 290 (M&spplus;), 186, 173, 140, 118, 117, 105, 91, 77, 74, 65, 56
  • IR (KBr): 3000-2400, 1775, 1725, 1705, 1440, 1410, 1255, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =1.88(tt,2H,J=7.2, 7.2Hz), 2.61 (t,2H,J=7.2Hz), 3.57(t,2H,J=7.2Hz), 4.28(s,2H), 7.16-7.30(m,5H), 13.44(bs,1H)
    • 3-Carboxymethyl-1-(4-phenylbutyl)parabansäure (Verbindung 57)
  • Schmelzpunkt: 102 - 103 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 59.21 5.30 9.21
  • Gefunden 59.15 5.35 9.20
  • MS (EI, 70eV): 304 (M&spplus;), 130, 117, 104, 91, 77, 65, 56
  • IR (KBr): 3360, 2980, 2940, 1840, 1765, 1750, 1705, 1450, 1420, 1400, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =1.58(m,4H), 2.58(m,2H), 3.56(m,2H), 4.27(s,2H), 7.14-7.28(m,5H), 13.43(bs,1H)
    • 3-Carboxypropyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)parabansäure (Verbindung 58)
  • Schmelzpunkt 118.5 - 120 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;
  • C % H % N %
  • Berechnet 46.82 3.37 7.80
  • Gefunden 46.51 3.38 7.54
  • MS (EI, 70eV): 358 (M&spplus;), 340, 312, 284, 255, 200, 166, 159, 123, 112, 89, 70, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1730, 1700, 1440, 1410, 1400, 1245, 1130
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =1.79(quin,2H,J=6.9Hz), 2.32(t,2H,J=6.9Hz), 3.54(t,2H,J-6.9Hz), 4.69(s,2H), 7.39(dd,1H,J=8.4, 2.0Hz), 7.61(d,1H,J=8.4Hz), 7.69(d,1H,J=2.0Hz), 12.10(bs,1H)
    • Beispiel 3.
  • 7,0 g Glycinäthylesterhydrochlorid wurden in 100 ml Benzol gelöst und 10 ml Phenylisocyanat und 8 ml Triäthylamin wurden dazugefügt. Die Mischung wurde 5 Stunden gerührt und das Benzol wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurde Äthylacetat zugefügt, er wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Äthylacetat wurde abdestilliert und 100 ml wässrige 1N Natriumhydroxidlösung wurde dem resultierenden Rückstand zugefügt. die Lösung wurde bei 50ºC 2 Stunden gerührt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die präzipitierten Kristalle wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, um 6,8 g Phenylcarbamoylglycin zu ergeben.
  • 3,9 g Phenylcarbamoylglycin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlung wurden 2,0 ml Oxalylchlorid in kleinen Portionen unter Rühren zugefügt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, um 4, 4 g 3-Carboxymethyl-1-phenylparabansäure zu ergeben (Verbindung 59).
  • Schmelzpunkt: 202 - 203 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 53.23 3.25 11.29
  • Gefunden 53.32 3.07 11.11
  • MS (EI, 70eV): 248 (M&spplus;), 119, 91, 64, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1780, 1730, 1720, 1430, 1255, 1140
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.38(s,2H), 7.42-7.57(m,4H), 13.44(bs,1H)
    • Beispiel 4.
  • 5,9 g Hydantoinsäure wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Kühlung wurden 5,1 ml Oxalylchlorid in kleinen Portionen unter Rühren zugefügt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der resultierende Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, um 3,1 g 1-Carboxymethylparabansäure zu ergeben (Verbindung 60).
  • Schmelzpunkt: 155 - 158 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub5;H&sub4;N&sub2;O&sub5;
  • C % H % N %
  • Berechnet 34.90 2.34 16.28
  • Gefunden 34.78 2.09 16.13
  • MS (EI, 70eV): 172 (M&spplus;), 127, 128, 100, 70, 56
  • IR (KBr): 3000-2500, 1740, 1710, 1440, 1260, 1120
  • NMR (DMSO-d&sub6;/TMS): &delta; =4.23(s,2H), 12.41(bs,1H), 13.36(bs,1H)
  • Die Erfindung wird nun weiter im Hinblick auf die folgenden pharmakologischen Ergebnisse veranschaulicht.
    • (1) Akuter Toxizitätstest
  • Die Versuchsverbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Gruppen aus 8 männlichen "Wistar"-Ratten oral verabreicht und die LD&sub5;&sub0;-Werte wurden, basierend auf der Sterberate nach 7 Tagen, berechnet. Typische Ergebnisse werden in Tafel 1 gezeigt. Tafel 1 Verbindung der Erfindung
    • (2) Hemmwirkung auf Aldosereduktase
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf Aldosereduktase wurde bestimmt, indem Aldosereduktase, die aus Rattenlinsen isoliert wurde, verwendet wurde. Die Versuchsverbindungen wurden einer Reaktiönsmischung, die aus Phosphatpuffer, NADPH und Aldosereduktase bestand, zugefügt. Nachdem die Stabilität der Absorption während ein paar Minuten bestätigt wurde, wurde Glyceraldehyd der Reaktionsmischung zugefügt und dann wurde die Abnahme der Absorption bei 340 nm mit dem Verstreichen der Zeit gemessen, um die Hemmwirkung der Versuchsverbindungen auf Aldosereduktase zu untersuchen.
  • Ein Beispiel der Ergebnisse wird in Tafel 2 gezeigt: Die Hemmungsrate (%) der Aldosereduktase in der Tafel ist der Wert bei 5 x 10&supmin;&sup7; M jeder Versuchsverbindung. Versuchsverbindung Hemmungsrate (%) Verbindung
  • Wie durch die oben erwähnten Ergebnisse gezeigt, besitzen die Parabansäurederivate der vorliegenden Erfindung sowohl ausgezeichnete Aldosereduktasehemmwirkung, als auch niedrige Toxizität.
  • Deshalb sind die Verbindungen in der Behandlung und Vorbeugung von diabetischen Komplikationen, zum Beispiel diabetische Neuropathie, diabetischer Katarakt und diabetische Mikroangiopathie wie z.B. diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie oder diabetische Dermopathie, welche durch übermässige Ansammlung von intrazellulärem Sorbitol hervorgerufen werden, verwendbar. Da die Verbindungen der Erfindung niedrige Toxizität und vorteilhafte Sicherheit besitzen, sind Langzeitverabreichung und orale Verwendung möglich, so dass sie vorteilhaft verwendet werden können, speziell in der Behandlung von chronischen Krankheiten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Kombination mit geeigneten medizinischen Trägern oder Lösungsvermittlern zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet werden und zu Zubereitungen in fester, halbfester, flüssiger oder gasförmiger Form wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granuli, Salben, Lösungen, Zäpfchen, Injektionen, Inhalationsmittel, Aerosole und Packungen auf gewöhnliche Weise für die orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden.
  • Bei pharmazeutischen Dosierungsformen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Metallkomplexe verwendet werden und sie können auch sowohl alleine oder in geeigneter Verbindung, als auch kombiniert mit anderen pharmazeutisch wirksamen Komponenten verwendet werden.
  • Im Falle von oralen Zubereitungen können die Verbindungen alleine oder kombiniert mit geeigneten Additiven verwendet werden, um Tabletten, Pulver, Granuli oder Kapseln herzustellen, z.B. mit herkömmlichen Additiven wie z.B. Laktose, Mannitol, Maisstärke oder Kartoffelstärke; mit Bindemitteln wie z.B. kristalline Zellulose, Zellulosederivate, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatinen; mit Desintegratoren wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxymethylcellulose; mit Gleitmittel wie z.B. Talkum oder Magnesiumatearat; und falls gewünscht mit Lösungsvermittlern, Pufferstoffen, Befeuchtungsmitteln, Konservierungsstoffen und Geschmackstoffen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zu Zäpfchen verarbeitet werden, indem sie mit einer Vielfalt von Basen, z.B. fettigen und öligen Basen wie z.B. Kakaobutter, emulgierenden Basen oder wasserlöslichen Basen wie z.B. Macrogol gemischt werden
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Zubereitungen für Injektionen formuliert werden, indem sie in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmitteln, wie z.B. destilliertes Wasser für Injektionen, physiologische Kochsalzlösung, Pflanzenöl, synthetische, aliphatische Säureglyzeride, Ester höherer aliphatischer Säuren oder Propylenglykol, gelöst, suspendiert oder emulgiert werden.
  • Im Falle von Inhalationsmitteln oder Aerosolzubereitungen können die Verbindungen der Erfindung in Form einer Flüssigkeit oder eines feinen Pulvers zusammen mit einem Gas oder flüssigen Sprühmittel in den Aerosolbehälter gefüllt werden, und falls gewünscht auch zusammen mit herkömmlichen Adjuvans wie z.B. Befeuchtungsmittel oder Dispersionsmittel. Sie können auch als Pharmazeutika für nicht druckverpackte Zubereitungen verwendet werden, z.B. in einem Zerstäuber oder einem Vernebler.
  • Um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu Collyrium zu verarbeiten, können sie als Lösung oder Suspension zubereitet werden, zusammen mit einem wässrigen Lösungsmittel wie z.B. steriles, gereinigtes Wasser und physiologische Kochsalzlösung oder mit einem nicht-wässrigen Lösungsmittel für Injektionen, falls gewünscht mit Konservierungsstoffn, Sterilisatoren, usw.
  • Zudem, abhängig vom zu behandelnden Zustand, können die Verbindungen der Erfindung zu anderen Zubereitungen formuliert werden, die geeignet für die Behandlung des Zustands sind, z.B. Salben oder Packungen.
  • Die wünschenswerte Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung variiert mit dem Subjekt, der Arzneimittelform, der Methode und Dauer der Verabreichung. Um jedoch die gewünschten Wirkungen zu erhalten, ist es im allgemeinen empfohlen, täglich 10 bis 4000 mg, vorzugsweise 20 bis 2000 mg oral zu verabreichen.
  • Im Falle von parenteraler Verabreichung, z.B. Injektion, liegen die bevorzugten täglichen Dosen der Verbindungen in der Grössenordnung eines zehntels bis eines drittels der obigen Dosis.
  • Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff enthalten, werden nachfolgend gegeben. Rezeptbeispiel 1 (Tablette) Komponente Menge in einer Tablette (mg) Verbindung dieser Erfindung Laktose Maisstärke Magnesiumstearat Total Rezeptbeispiel 2 (Kapseln) Komponente Menge in einer Kapsel (mg) Verbindung dieser Erfindung Laktose Total Rezeptbeispiel 3 (Injektion) Komponente Menge in einer Injektion (mg) Komponente dieser Erfindung Natriumchlorid Destilliertes Wasser für Injektionen Total richtige Menge

Claims (16)

1. Parabansäurederivate mit der Formel (I):
worin R Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, X Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylcycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, welche gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder Halogen substituiert sein kann, ist, und n eine ganze Zahl zwischen 1 bis 4 darstellt;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe.
2. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff ist.
3. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n eine ganze Zahl 1 ist.
4. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe ist.
5. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl substituierte Phenylalkylgruppe ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
6. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy substituierte Phenylalkylgruppe ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
7. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch eine Nitrogruppe substituierte Phenylalkylgruppe ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
8. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch ein Halogen substituierte Phenylalkylgruppe ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
9. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenylalkylgruppe Benzyl ist.
10. Parabansäurederivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenylalkylgruppe Phenyläthyl ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine wirksame Menge wenigstens eines Parabansäurederivats der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares(r) Salz oder Metallkomplex davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, enthält.
12. Verwendung eines Parabansäurederivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Metallkomplexes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von diabetischen Leiden.
13. Verwendung eines Parabansäurederivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Metallkomplexes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung der Aldosereduktaseaktivität in Säugetieren.
14. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Rezepts, das die Verwendung eines Parabansäurederivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Metallkomplexes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels umfasst.
15. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Rezepts, das die Verwendung eines Parabansäurederivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Metallkomplexes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels umfasst, welches die Zubereitung besagter Verbindungen mittels herkömmlicher chemischer Verfahren umfasst.
16. Verfahren zur Herstellung eines Parabansäurederivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Metallkomplexes davon, welches umfasst, (i) dass man Oxalylchlorid mit N-substituierter Urea mit einem Substituenten, der X in der Formel I entspricht, umsetzt und nachfolgend die so erhaltene Verbindung mit einem Halogencarbonsäurealkylester umsetzt und falls gewünscht das so erhaltene Alkylesterprodukt mit einer Säure hydrolysiert, (ii) dass man Oxalylchlorid mit N,N'-disubstituierter Urea, die mit den Gruppen X und -(CH&sub2;)n-COOR der Formel I subsitutiert ist, umsetzt und falls gewünscht eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin X Wasserstoff darstellt, mit einer halogenierten Verbindung von X umsetzt.
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