NO159588B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159588B NO159588B NO831794A NO831794A NO159588B NO 159588 B NO159588 B NO 159588B NO 831794 A NO831794 A NO 831794A NO 831794 A NO831794 A NO 831794A NO 159588 B NO159588 B NO 159588B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compounds
- aminoadamantane
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- BCVXYGJCDZPKGV-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)acetamide Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)C)C3 BCVXYGJCDZPKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZOLSRPWNVZXTK-UHFFFAOYSA-N n-methyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC)C3 NZOLSRPWNVZXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ONPRFAGFWVXEOK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1-(4-methylphenyl)hex-5-en-1-yn-3-amine Chemical compound CCN(CC)C(CC=C)C#CC1=CC=C(C)C=C1 ONPRFAGFWVXEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZVPKSLBSRXIG-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC1CC23N=CC1=CC=CC=C1 ARZVPKSLBSRXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNIFAABSYOPSM-UHFFFAOYSA-N n-benzyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NCC1=CC=CC=C1 OFNIFAABSYOPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGGWVBRICYCGO-UHFFFAOYSA-N n-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NCC)C3 VXGGWVBRICYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1 -aminoadamantanderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 1-aminoadamantanderivater, samt av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser.
Adamantan kan også betegnes som tri-cyclo-(3,3,l,l<3>'<7>)-decan. Fremstilling av denne forbindelse er beskrevet i U.S. patent nr. 2 937 211.
Det har vist seg at en rekke adamantan-derivater har ytterst verdifulle terapeutiske egenskaper, så at de er fordelaktige til anvendelse i farmasien. Det er funnet at pro-duktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig effektive til behandling av virusinfeksjoner, og lignende tilstander som er skadelige for helse og velbefinnende.
De forbindelser som fremstilles ved denne fremgangsmåte tilsvarer følgende, generelle formel:
i hvilken Rj betegner en alkylgruppe med fra 1 til 12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer i hvilken substituenten er et halogenatom, en hy-droxylgruppe, en alkoxygruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, en dialkylaminogruppe i
hvilken hver alkylgruppe har 1 eller 2 carbonatomer eller en hydroxyalkoxyalkylgruppe i hvilken alkoxydelen har fra 1 til 3 carbonatomer, mens alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, en benzylgruppe, en fenylethyl-gruppe eller en fenylpropylgruppe.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter 1-aminoadamantan med en passende carbonylforbin-delse og reduserer den resulterende Schiffske base til en tilsvarende alkylert forbindelse og, om ønskes, overfører det herved erholdte produkt til et syreaddisjonssalt.
I en utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppvarmer man ekvimole-kylære mengder av 1-aminoadamantan og et
aldehyd eller et keton i et egnet oppløsnings-middel. Utbyttene økes i høy grad når man i denne reversible reaksjon fjerner vann etter-som det dannes. I den derpå følgende reduk-sjon av den erholdte Schiffske base kan man som reduksjonsmiddel anvende lithiumalumi-niumhydrid.
Det vil forståes at forbindelsene med den generelle formel I som inneholder en basisk aminogruppe, danner salter med ikke-toksiske syrer, og fremstillingen av sådanne salter faller innenfor oppfinnelsens ramme. Disse salter øker forbindelsenes farmasøytiske anvendelighet. Eksempler på sådanne salter er hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fos-fatet, acetatet, lactatet, succinatet, propiona-tet, tartratet, citratet og bikarbonatet. Blant de nevnte salter foretrekkes hydrokloridet og acetatet.
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av
blandinger av forbindelser som tilsvarer den : ovenfor angitte generelle formel.
Utgangsmaterialet < 1-aminoadamantan kan fremstilles av 1-acetamido-adamantan ved hydrolyse ved høye temperaturer. 1-acetami-doadamantan kan fremstilles fra 1-bromada-mantan, acetonitril og svovelsyre.
Fremstillingen av saltene av 1-amino-adamantanderivatene kan utføres ved å opp-løse vedkommende derivat i vann eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder en eller flere ekvivalenter av en syre. Man kan f. eks. omrøre derivatet med en liten mengde vann og tilsette en molar ekvivalent mengde konsentrert saltsyre. Det herved erholdte materiale kan inndampes i vakuum ved moderate temperaturer, hvorved der dannes hydrokloridet av 1-aminoadaman-tanderivatet i form av et fast stoff.
Til ytterligere illustrasjon kan nevnes at de nevnte salter kan fremstilles i en oppløs-ning av et organisk oppløsningsmiddel. Man kan f. eks. oppløse l-(methylamino)-adamantan i ethanol og tilsette en alkoholisk opp-løsning av en molar ekvivalent eddiksyre. Det erholdte l-(methylamino)-adamantanace-tatet kan isoleres ved inndampning av opp-løsningen i vakuum ved moderate temperaturer.
Ytterligere eksempler på forskjellige salter som kan fremstilles under anvendelse av passende syrer på den ovenfor beskrevne kon-vensjonelle måte er følgende: 1-dodecylaminoadamantan-tartrat 1-octylaminoadamantan-lactat
1- (dimethylaminopropylamino) -adamantan-acetat
1- (dimethylaminoethylamino) -adamantan-hydroklorid
1- (2-hydroxyethyl) -aminoadamantan-propionat
1-hydroxyethoxyethylaminoadamantan-sulfat
1- (3-hydroxypropyl) -aminoadamantan-bikarbonat
1- (dimethylaminopropylamino) - adamantan-diacetat
1-benzylaminoadamantan-lactat
1- (2-klorethyl) -aminoadamantan-hydroklorid
1- (4-methoxybutyl) -aminoadamantan-acetat
De ovenfor nevnte salter kan også anvendes som modifiseringsmidler i elektro-pletteringsbad.
De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har uventede, øn-skelige egenskaper. Som et eksempel på dette kan nevnes at gunstige forhold med hensyn til giftighet, særlig ved forholdsvis høye doser, setter disse forbindelser i en klasse for seg selv.
Absorpsjonshastigheter, lett håndtering, stabilitet og forenelighet med farmasøytiske tilsetningsmidler er også forbedret hos mange av disse forbindelser.
Disse forbindelser adskiller seg fra den kjente forbindelse 1-aminoadamantan ved at de er mindre flyktige og har lavere smeltepunkt, hva der gjør dem særlig anvendelige til formål hvor sådanne egenskaper er ønske-lige. Damptrykket for denne klasse forbindelser er vesentlig bedre enn for 1-aminoadamantan ved anvendelse til f. eks. behandling av nesen, herunder påføring ved sprøyt-ning og i dampform.
Disse forbindelser kan også anvendes som
antioxydasjonsmidler.
De forbindelser med den generelle formel I som inneholder hydroxyl- eller alkoxy-substituenter eller begge deler, har vist seg å være i besiddelse av fremragende hydrofile egenskaper.
Blant forbindelsene med den generelle formel I er monoalkylaminoforbindelser som monoethylaminoforbindelsen særlig fordelaktige og foretrekkes til bekjempelse av virusinfeksjoner, særlig på grunn av at de er meget aktive og i bemerkelsesverdig grad ikke gir uønskede bivirkninger, hva der er påvist ved forsøk.
Mens de forannevnte fordeler hos de u-substituerte monoalkylaminoforbindelser gjør disse forbindelser foretrukne, har andre av de her omhandlede forbindelser særlig nyttige kombinasjoner av egenskaper under visse omstendigheter. Substituerte alkylaminofor-bindelser har f. eks. egenskaper som er fordelaktige ved deres opparbeidelse til preparater, som f. eks. en lett oppløselighet i vann. Dette gjelder særlig de hydroxy- og alkoxy-substituerte forbindelser.
Blant de her omhandlede forbindelser foretrekkes særlig saltene på grunn av deres fremragende kombinasjon av egenskaper, spe-sielt hydrokloridet og acetatet av 1-methylaminoadamantan og 1-ethylaminoadamantan.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ved behandlingen av virusinfeksjoner anvendes på en hvilkensomhelst måte som frembringer kontakt mellom den aktive forbindelse og det sted hvor virusinfeksjonen befinner seg i legemet. Man kan utføre behandlingen før eller efter infeksjonen har utbredt seg. Anvendelsen kan skje parenteralt, dvs. subcutant, intravenøst, intramusku-lært eller intraperitonalt. Forbindelsene er også effektive ved oral anvendelse, eventuelt sammen med en parenteral anvendelse. De er særlig effektive mot infeksjoner i åndedretts-organene som f. eks. virusinfluensa og virus-pneumoni, og kan tilføres i dampform eller i forstøvet tilstand gjennom munnen eller passasjene i nesen.
Videre er de her omhandlede forbindelser verdifulle til profylakse mot virusinfeksjoner samt til annen terapeutisk behandling.
Den anvendte dose er avhengig av den virus som bekjempes, pasientens alder, helse-tilstand og vekt, infeksjonsgraden, arten av en eventuell samtidig behandling, behandlin-gens hyppighet og den ønskede virknings na-tur. Man anvender i alminnelighet en daglig dose av den aktive forbindelse fra ca. 1 til 200 mg pr. kg legemsvekt, men der kan anvendes mindre mengder, f. eks. 0,5 mg. En mengde på 1—50, fortrinnsvis 1—20 mg pr. kg legemsvekt pr. døgn, fordelt over én eller flere doser pr. døgn, er i alminnelighet ef-fektiv til oppnåelse av det ønskede resultat.
Forbindelser med den generelle formel I kan opparbeides til preparater som tabletter, kapsler, pulvere eller oppløsninger, suspensjoner eller miksturer for oral anvendelse eller til oppløsninger for parenteralt bruk og, i visse tilfelle, suspensjoner til parenteral anvendelse med unntagelse av intra-venøs tilførsel. I slike preparater er den aktive bestanddel i alminnelighet alltid tilstede i en mengde på minst 0,0001 vekt% på basis av preparatets totalvekt og høyst i en mengde på 99 vekt%.
Foruten forbindelser med den generelle formel I kan preparater for behandling av virusinfeksjoner inneholde en fast eller flytende, ikke-giftig farmasøytisk bærer for denne aktive bestanddel.
I preparater som inneholder forbindelser . fremstillet ifølge oppstillingen kan den faste bærer være en kapsel, som kan være av den alminnelige gelatintype. Preparatene kan også være i form av tabletter med eller uten til-setningsstoffer; eller være pulvere — som ovenfor nevnt. Slike kapsler, tabletter og pulvere inneholder fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, idet det foretrekkes å anvende en mengde fra ca. 25 til 250 mg, og den aktive bestanddel kan utgjøre fra 5 til 95 vekt% av preparatenes totalvekt.
Den farmasøytiske bærer kan som foran nevnt være en steril væske, f. eks. vann eller en olje, blant annet væsker av mineralsk, ani-malsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, som f. eks. jordnøttolje, soyabønneolje, mi-neralolje og torskeleverolje. I alminnelighet er vann, saltoppløsninger og vandige dextrose-(glucose) og lignende sukkeroppløsninger å foretrekke som flytende bærere, særlig til injiserbare oppløsninger. Sterile, injiserbare oppløsninger inneholder i alminnelighet fra 0,5 til 25 vékt% av den aktive bestanddel, fortrinnsvis fra ca. 5 til 10 vekt%.
Som ovenfor nevnt kan der for oral til-førsel anvendes egnede suspensjoner eller siruper i hvilken den aktive bestanddel i alminnelighet utgjør fra 0,5 til 10 vekt%, fortrinnsvis ca. 2—5 vekt%. Den farmasøytis-ke bærer i slike preparater kan være et van-dig medium, f. eks. et aromatisk vann, en sirup eller et slimstoff av den art som anvendes i farmasien.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i «The Pharmacological Basis of Thera-peutics» av L. G. Goodman og A. Gilman, som er en velkjent håndbok på dette område.
De forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig effektive overfor svineinfluensa.- Denne syk-dom kan bekjempes ved å innblande en aktiv forbindelse i det angrepne dyrs for. Til de fleste formål kan der anvendes en slik mengde aktiv forbindelse at man får fra ca. 0,0001 til 0,1 vekt% aktiv forbindelse beregnet på den totale vektmengde fortært for, fortrinnsvis fra 0,001 til 0,02 vekt%.
Et særlig viktig preparat for dette formål og til behandling av andre virussykdommer hos husdyr er et konsentrat, som er egnet til salg til gårdbrukere og andre som driver feavl, for tilsetning av dyrenes for i passende mengder. Slike konsentrater inneholder i alminnelighet fra 0,5 til 95 vekt% av den aktive bestanddel sammen med et findelt fast stoff, fortrinnsvis mel, f. eks. hvetemel, mais-mel, soyabønnemel eller bomullsfrømel. I av-hengighet av det dyr som skal fores kan det faste tilsetningsstoff være formalt korn, tre-kull, Fullerjord, østersskall eller lignende. Findelt attapulgit og bentonit kan anvendes. Disse materialer virker også som faste dis-pergeringsmidler.
Forstoffene og de ovenfor beskrevne konsentrater kan som ytterligere bestanddeler inneholde stoffer som anvendes i forkonsen-trater eller i ferdig kreaturfor. Blant andre særlig viktige tilsetningsmidler er protein-stoffer, kullhydrater, fettstoffer, vitaminer, mineraler og antibiotika.
I det følgende beskrives som eksempler to utførelsesformer for fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1.
a) En oppløsning av 151 vektsdeler 1-aminoadamantan og
154 vektsdeler nylig destillert benzalde-hyd i 450 vektsdeler toluen oppvarmes i en
kolbe forsynt med en Dean-Stark-oppfanger ( inntil dannelsen av vann opphører (efter ca. i 45 timer). Reaksjonsblandingen befries der- ] efter for oppløsningsmiddel, og residuet om- i krystalliseres fra methanol under avkjøling 1 i tørr is. Man får 201 deler 1-(benzyliden- - amino)-adamantan med sm.p. 58,4—60° C. En i prøve av denne forbindelse sublimeres ved 100° C og et trykk på 0,25 mm Hg, for analyse. Denne prøves spektrum i det infrarøde I område viser C-N-absorpsjon ved 6,09 mikron, i Analyse: Beregnet for C17H2iN: C 85,30 % ; H 8,85 %
Funnet: C 84,93 %.; H 8,79.%.
b) I en kolbe forsynt med røreverk, til-bakeløpskjøler og tørrerør føres der inn 12,0 i
g (0,050 mol) 1-adamantylbenzaldimin (se under a) ovenfor), 100 ml diethylenglycol-dimethylether og 1,90 g (0,050 mol) lithium-aluminiumhydrid. Den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorpå den herved erholdte forbindelse hy-drolyseres med vann og oppløsningen inndampes delvis. Residuet omrøres med 200 ml 20 %s natriumkaliumtartratoppløsning, og den organiske base ekstraheres med
sther. Etherekstraktet befries for vann ned vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Det herved erholdte oljeaktige residuum de-stilleres, hvorved man får 8,9 g (74 %) 1-benzylaminoadamantan i form av en farveløs væske med kokepunkt 91° C (0,13 mm Hg), a 2D5 = 1,5548. Produktets spektrum i det in-frarøde område viser absorpsjonsbånd ved 3,02 (N-H), 3,25 og 3,30 (aromatisk C-H), 3,45 og 3,52 (mettet C-H), samt 6,20 og 6,67 mikron (aromatisk C = C).
Aanalyse:
Beregnet for C17H23N:
C 84,60 % ; H 9,61 %
Funnet:
C 84,59 %; H 9,37 %.
Den forbindelse som fås ifølge dette eksempel viser i vevkultur hos mus aktivitet mot pseudorabies (Aujesky-stamme) såvel som aktivitet mot WSN, svin og Michigan A/AA influensa ved standardundersøkelser.
Ved å gå frem således som angitt i eksempel 1 (a) og redusere de herved erholdte Schiffske' baser på den under b) ovenfor angitte måte kan der under anvendelse av car-bonylforbindelser som nedenfor angitt fremstilles sluttprodukter som likeledes angitt nedenfor :
Eksempel 2.
1-N-methylaminoadamantan oppløses i ether, og vannfritt hydrogenklorid ledes gjen-
nom den erholdte oppløsning. Det herved erholdte hydroklorid oppløses i varmt acetonitril ved hjelp av en liten mengde methanol.
Hydrokloridet utkrystalliserer fra den avkjøl-te oppløsning i form av grå krystaller, sm.p.
226° C (temperaturgradientblokk). Utbyttet
er 11,1 g tilsvarende 79 % av det teoretiske.
For analyse omkrystalliseres en prøve en gang
fra ethanol og en gang fra en blanding av
acetonitril og methanol, hvorpå krystallene
tørres ved 100° C i 24 timer under oljepum-pe. Deres smeltepunkt er da 250—251° C.
Analyse:
Beregnet for CnH2oNCl:
C 65,48 % ; H~ 9,99 % ; N 6,94 %
Funnet:
C 65,74 % ; H 10,36 % ; N 6,73 %.
Denne forbindelse som fremstilles ifølge
dette eksempel viser en meget god aktivitet
i standard vevkulturprøvninger mot influensa A (WSN, svin) og influensa A-2 (Jap
305, JPC, Michigan A/AA) og en meget god
aktivitet på mus in vivo mot influensa A
(svin)- og influensa A-2 (JPC, Michigan A/
AA).
Forbindelser som omfattes av den foran
angitte generelle formel I, eller nærliggende
forbindelser kan også fremstilles således som
beskrevet i pateninnehaverens patenter nr.
113 375, 113 376, 113 377, 113 379.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1-aminoadamantanderivater med den generelle formel:i hvilken R, betegner en alkylgruppe med fra 1 til 12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer i hvilken substituenten er et halogenatom, en hy-droxylgruppe, en alkoxygruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, en dialkylaminogruppe i hvilken hver alkylgruppe har 1 eller 2 carbonatomer eller en hydroxyalkoxyalkylgruppe i hvilken alkoxydelen har fra 1 til 3 carbonatomer, mens alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, en benzylgruppe, en fenylethyl-gruppe eller en fenylpropylgruppe, samt av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser,karakterisert ved at man omsetter 1-aminoadamantan med en passende carbo-nylforbindelse og reduserer den resulterende Schiffske base til en tilsvarende alkylert forbindelse og, om ønskes, overfører det herved erholdte produkt til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38166282A | 1982-05-24 | 1982-05-24 | |
| US06/476,524 US4559358A (en) | 1982-05-24 | 1983-03-24 | 5-Oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid and derivatives for reversing electroshock amnesia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831794L NO831794L (no) | 1983-11-25 |
| NO159588B true NO159588B (no) | 1988-10-10 |
| NO159588C NO159588C (no) | 1989-01-18 |
Family
ID=27009474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831794A NO159588C (no) | 1982-05-24 | 1983-05-20 | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559358A (no) |
| EP (1) | EP0095278B1 (no) |
| KR (1) | KR870000742B1 (no) |
| AU (1) | AU563605B2 (no) |
| CA (1) | CA1240329A (no) |
| DE (1) | DE3378577D1 (no) |
| DK (1) | DK228583A (no) |
| ES (1) | ES522620A0 (no) |
| FI (1) | FI79097C (no) |
| GR (1) | GR79263B (no) |
| HU (1) | HU189688B (no) |
| IL (1) | IL68520A (no) |
| NO (1) | NO159588C (no) |
| NZ (1) | NZ204320A (no) |
| PH (1) | PH18562A (no) |
| PT (1) | PT76746B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3718563A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten lactamen |
| AT391692B (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-12 | Fleischhacker Wilhelm Dr | Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung |
| CA2069912A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | A. Richard Chamberlin | Method of inhibiting the transport of l-glutamate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2496163A (en) * | 1948-03-30 | 1950-01-31 | Du Pont | Synthesis of a 2-substituted-5-oxopyrrolidine |
| US2948714A (en) * | 1954-02-19 | 1960-08-09 | Roussel Uclaf | New n-benzyl peptides and a process of making same |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
-
1983
- 1983-03-24 US US06/476,524 patent/US4559358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-28 IL IL68520A patent/IL68520A/xx unknown
- 1983-05-10 EP EP83302629A patent/EP0095278B1/en not_active Expired
- 1983-05-10 DE DE8383302629T patent/DE3378577D1/de not_active Expired
- 1983-05-20 FI FI831794A patent/FI79097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 NO NO831794A patent/NO159588C/no unknown
- 1983-05-20 AU AU14815/83A patent/AU563605B2/en not_active Ceased
- 1983-05-20 DK DK228583A patent/DK228583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-23 HU HU831809A patent/HU189688B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-23 GR GR71428A patent/GR79263B/el unknown
- 1983-05-23 PH PH28948A patent/PH18562A/en unknown
- 1983-05-23 KR KR1019830002256A patent/KR870000742B1/ko active
- 1983-05-23 NZ NZ204320A patent/NZ204320A/en unknown
- 1983-05-23 ES ES522620A patent/ES522620A0/es active Granted
- 1983-05-23 PT PT76746A patent/PT76746B/pt unknown
- 1983-05-24 CA CA000428718A patent/CA1240329A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840004721A (ko) | 1984-10-24 |
| PT76746B (en) | 1985-12-27 |
| NZ204320A (en) | 1986-06-11 |
| DE3378577D1 (en) | 1989-01-05 |
| FI831794L (fi) | 1983-11-25 |
| NO159588C (no) | 1989-01-18 |
| NO831794L (no) | 1983-11-25 |
| AU563605B2 (en) | 1987-07-16 |
| CA1240329A (en) | 1988-08-09 |
| IL68520A (en) | 1986-09-30 |
| EP0095278B1 (en) | 1988-11-30 |
| KR870000742B1 (ko) | 1987-04-13 |
| ES8407021A1 (es) | 1984-09-01 |
| IL68520A0 (en) | 1983-07-31 |
| FI831794A0 (fi) | 1983-05-20 |
| PH18562A (en) | 1985-08-09 |
| FI79097C (fi) | 1989-11-10 |
| FI79097B (fi) | 1989-07-31 |
| AU1481583A (en) | 1983-12-01 |
| US4559358A (en) | 1985-12-17 |
| EP0095278A2 (en) | 1983-11-30 |
| GR79263B (no) | 1984-10-22 |
| EP0095278A3 (en) | 1985-05-02 |
| PT76746A (en) | 1983-06-01 |
| DK228583D0 (da) | 1983-05-20 |
| DK228583A (da) | 1983-11-25 |
| ES522620A0 (es) | 1984-09-01 |
| HU189688B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0015124B1 (en) | Parasiticidal heterocyclic ether derivatives, processes for the manufacture thereof and compositions thereof | |
| CN1243541C (zh) | 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| NO148583B (no) | Kohesive, bare til seg selv og ikke til fremmedlegemer klebende bind for fremstilling av fikseringsbandasjer, og fremgangsmaate til fremstilling av slike bind | |
| CN107652283B (zh) | 用于代谢综合征的治疗的化合物 | |
| JPS6028836B2 (ja) | ５−メチル−イソフラボン誘導体の製造方法 | |
| JPS60166663A (ja) | 新規な３，４，５−トリヒドロキシピペリジン化合物 | |
| WO1999002512A1 (en) | Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans | |
| CN102803243A (zh) | 二硫辛酸哌嗪酯及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物 | |
| EP0117196B1 (fr) | Nouveaux dérivés de bétaines n-iminopyridinium, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| NO159588B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. | |
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
| JPS64949B2 (no) | ||
| JPS6334865B2 (no) | ||
| RU2256451C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии | |
| US3463861A (en) | Compositions and method of treating mycobacterium tuberculosis with 2,2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols | |
| NO159587B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 2-(parasubstituersy)-2-alkylpropionsyrederivater. | |
| NO159586B (no) | Fremgangsm te ved anaerob rensing av avloepsvann. | |
| CN111233820A (zh) | 含有冠醚和二（2-甲氧基乙氧基）结构的芬戈莫德衍生物 | |
| US4031249A (en) | Compositions containing certain 2,4-halo-6-nitrophenols or derivatives thereof and methods for using same to eradicate internal parasites in warm-blooded animals | |
| US11926578B1 (en) | 8-(4-nitroxybenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound | |
| US11987543B1 (en) | 8-(4-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound | |
| EP4186503A1 (en) | Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives | |
| RU2255086C1 (ru) | 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием | |
| US3291688A (en) | Anthelmintic tetrahydropyrimidines |