HU189688B - Process for producing 5-oxo-2-pyrrolidin-propionic acid and derivatives and compositions for activating memory containing them - Google Patents
Process for producing 5-oxo-2-pyrrolidin-propionic acid and derivatives and compositions for activating memory containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU189688B HU189688B HU831809A HU180983A HU189688B HU 189688 B HU189688 B HU 189688B HU 831809 A HU831809 A HU 831809A HU 180983 A HU180983 A HU 180983A HU 189688 B HU189688 B HU 189688B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- preparation
- compound
- priority
- Prior art date
Links
- CSBJIXVKDCZBPF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCC(=O)N1 CSBJIXVKDCZBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 50
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 1-oxo-butyl Chemical group 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- DXQDARZYROCLRP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCC1NC(=O)CC1 DXQDARZYROCLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNLSYIPLMRFZFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)-n-pyridin-4-ylpropanamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=O)CCC1CCC(=O)N1 NNLSYIPLMRFZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzyl alcohol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1 KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQVJNXVYXJCUNY-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 PQVJNXVYXJCUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- AHUHRRXWUQSMHC-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 AHUHRRXWUQSMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- IOUSNVRNQGPHID-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 IOUSNVRNQGPHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYIRYJYNIUINNL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N1CCCC1=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N1CCCC1=O)=O GYIRYJYNIUINNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims 1
- RZOMYJXVRHHMFP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCC1CCC(=O)N1 RZOMYJXVRHHMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- DFIPKFMAIKHPTC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1CCC(=O)N1 DFIPKFMAIKHPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 4
- IEZDOKQWPWZVQF-UHFFFAOYSA-N rolziracetam Chemical compound C1CC(=O)N2C(=O)CCC21 IEZDOKQWPWZVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940057400 trihydroxystearin Drugs 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYZZJAQBPGMCDN-UHFFFAOYSA-N 18,18,18-trihydroxyoctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)(O)O OYZZJAQBPGMCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIMUINWKILYBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=N1 KRIMUINWKILYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARFMZXKQYNOQT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium-3-amine Chemical compound NC1=C[N+]([O-])=CC=C1[N+]([O-])=O BARFMZXKQYNOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPDKVNBMKICQD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-3h-pyrrolizine-1,2-dione Chemical compound C1CCC2C(=O)C(=O)CN21 QGPDKVNBMKICQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- SAWJCSDXSNMJFO-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=[N+]([O-])C=C1[N+]([O-])=O Chemical compound NC1=CC=[N+]([O-])C=C1[N+]([O-])=O SAWJCSDXSNMJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZIYNRHOMVVAT-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(3-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CCC1NCCC1=O)=O URZIYNRHOMVVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZYYBSGYCZGL-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCN1CCCC1 BOXZYYBSGYCZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 5-oxo-2-pírrolidin-piopánsav és származékai, valamint az ezeket tartalmazó emlékezet-aktivátor készítmények előállítására.
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előállítását - amelyet abban az időben pirrolidin-2-on-5-propánsavként ismertek - a Chem. Bér, 88, 509, 1955 irodalmi helyen írják le. A pirrolidin -2-on-5-propánsav metilészterének előállítását a JAm.Chem.Soc. (69, 690, (1947) ismerteti. A ,pirrolidín-2-on-5-porpánsav-etilészter előállítása a Coll.Czeh.Chem.Comm. 12, 278, 1947 irodalmi helyen található leírva. A pirrolídin-2-on-5-propánsavamidot a Chem.Ber. 558, 3950-3960, 1922, a pirrolidin-2-on-5-propánsav-pfperididet pedig az Ann. 581, 225-237, 1953 irodalmi hely írja el. A hivatkozott irodalmi helyek szerint a vegyületeket intermedierként vagy kristályos származékként használják fel.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, e képletben
R jelentése (A) általános képletű csoport - eképletben X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy -NRiH általános képletű csoport
Rí jelentése di(l—5 szénatomos)alkilamino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport, két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített 1-oxo-piridil-csoport vagy adott esetben amínocsoporttal helyettesített piridilcsöport.
Az R] jelentésében szereplő helyettesített fenilcsoportra példaként előnyösen a következőt említjük meg: 2,6-dimetil-fenil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek közül az alábbiakat emeljük ki:
-oxo-2-piridin -propánsav-benzil észter,
-oxo-2-pirrolodín -propánsav-N-benzílamid,
-oxo -2 -pirrolidin -pro pánsa v-N -{N ’ ,N’-diizopropiÍ-a minő -etila mid,
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(L)alfa-metil-benzilamid,
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N(4-amino-piridinil)-amid,
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(2,6-dimetil-fenil)amid,
5-oxo -2-pirrolidin -propánsav-N -(3 -amino-piridinil)amid és
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-3-(4-amino-pirídinil)amid.
A találmány tárgya továbbá: eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt egy (II) általános képletű vegyületet tartalmaznak, e képletben
R« jelentése (A) általános képletű csoport - e képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, vagy trilluor-metil-csoport, vagy -NR'iH általános képletű csoport, e képletben k\ jelentése dialkil-amíno-csoporttal — ahol az alkilcsoport 1—5 szénatomos — helyettesített 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített 1-oxo-piridil-csoport vagy adott esetben aminocso porttal helyettesített piridilcsoport.
A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a szenilitás kezelésére szintén alkalmas 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt.
A találmány szrinti eljárással előállított készítmények szenilitás kezelésére vagy az emlékezetvesztés visszafordítására alkalmas, úgy hogy a kezelésre szoruló emlősnek az előbbiekben meghatározott gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adagoljuk be.
A találmány szerinti észterek és amidok könnyen, a hagyományos módszerekkel állíhatók elő az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavból. Ennek a savnak az előállítátást a Coll. Czech. Chem.Comm. 12, 278,1947 helye ismerteti. A sav hagyományos eljárással alakítható át az (I) általános képletű vegyüfetekké, azaz észterekké és amidokká. Az észterek és amidok például úgy állíthatók elő, hogy a savat először egy savhelogeniddé, pl. a savkloriddá alakítjuk át, pl. tionil-kloriddal. Az így előállított savklorid ezután a kívánt alkohollal vagy aminnal kezelhető, előnyösen egy megfelelő savmegkötő szer, pl. trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatók egy másik előnyös eljárással is, amely abból áll, hogy (III) képletű vegyületet legalább moláris egyenértéknyl mennyiségű alkohollal vagy aminnal kezeljük, észter ill. amid előállítására..
Az észterek előállítása előnyösen savas katalizátor, pl. nyomnyi mennyiségű sósav, hidrogén-bromid vagy más erős sav jelenlétében történik. A reagensek ekvimoláris mennyiségben lehetnek jelen, bár előnyben részesítjük víz vagy a kívánt alkohol feleslegben oldószerként való alkalmazását.
Az amidokat közvetlenül állítjuk elő, a kívánt amin ekvimoláris mennyiségével, aránylag közömbös vagy lassabban reagáló oldószerben pl. egy alkoholban vagy acetonitrilben.
A reakciót 25-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, 1 -96 órán át, előnyösen az oldószer forráspontján vagy legfeljebb 150 °C-on. Megfelelő időt kell hagyni az egyszerűbb tisztítás érdekében arra, hogy a (III) képletű kiindulási anyag reakciója teljesen végbemenjen.
A termék kristályosítással, kromatografálással vagy bázis-addiciós sóként — szabad sav esetében, a pH megfelelő beállításával - különíthető el.
A szükséges kiindulási anyag a (III) képletű vegyület ismert anyag, amely a követekző irodalmi helyek alapján állítható elő:
JAmer,Chem.Soc. 69,690-692,1947,
Coll. Czech.Chem.Comm. 12,278-291,1947 és Chem.Ber. 88, 509-510, 1955.
A találmány szerinti vegyületek nem-szolvatált és szolvatált alakban - ideértve a hidratált alakokat — egyaránt előfordulhatnak. A szolvatált alakok, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható oldószereket - pl. vizet, etanolt stb. — tartalmaznak, általában egyenértékű a nem-szolvatált alakokkal, a találmány céljai szempontjából.
A találmány szerinti vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a gyűrű 2, helyzetű szénatomját, amelyet csillaggal jelölünk (/IV/ általános képlet). A találmány oltalmi körébe tartozik egyaránt a tiszta S-izomer, a tiszta R-izomer és ezek elegyei, ideérté ve a racém elegyeket is.
Gyógyszerkészítményeknek a találmány szerinti vegyületekből való előállítása során akár szilárd, akár cseppfolyós közömbös, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A szi-21 lárd alakú készítmények porokat, tablettákat, diszpergálható granulumokat, kapszulákat, ostyákat és kúpokat foglalnak magukban. A szilárd hordozó egy vagy több anyagot jelenthet, amely hordozóként, ízanyagként, oldószerként, kenőanyagként, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy tabletta-szétesést elősegítő szerként is képes hatni, ez jelentheti a kapszulázó anyagot is. A porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású aktív vegyülettel keveréket alkot. A tablettában az aktív vegyületet olyan hordozóval elegyítjük, amely rendelkezik a szükséges kötő tulajdonságokkal. Megfelelő arányokat alkalmazunk és a tablettát a kívánt alakban és méretben készítjük ki. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10 kb. 70% aktív komponenst tartalmaznak. Megfelelő szüárd hordozók pl. a következők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj stb. A készítmény kifejezés az aktív vegyület kapszilázóanyaggal mint hordozóval kikészített alakját Is magában foglalja, az így előállított kapszulában a hordozóanyag körülveszi az aktív vegyületet (más hordozókkal együtt vagy azok nélkül) és így azzal asszociációt képez. Ugyancsak idetartoznak az ostyák. A tabletták, porok, ostyák és kapszulák szilárd adagolási formákként alkalmazhatók, amelyek alkalmasak az orális bevitelre.
Kúpok előállítására egy alcsony olvadáspontú viasA — pl. zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat — először megolvasztunk, majd az aktív komponenst ebben kevertetés mellett homogénen diszpergáljuk. A megolvadt homogén keveréket ezután megfelelő alakú öntőformákba öntjük és hagyjuk lehűlni, ily módon megszilárdulni.
A cseppfolyós alakú készítmények oldatokat, szuszpenziokat és emulziókat foglalnak magukban. Példaként megemlíthetjük a parenterális injekció céljából használt vizes vagy vizes-propilén-glikolos oldatokat. A cseppfolyós készítmények kikészíthetők vizes poli-etilén-glikolos oldat alakjában is. Az orális bevitelre alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív komponenst vízben oldjuk és megfelelő színezőanyagokat, ízanyagokat, stabilizáló és sűrítő anyagokat adunk az oldathoz, tetszés szerint. Az orális bevitelre alkalmas vizes szuszpenziók úgy állíthatók elő, hogy a finom eloszlású aktív komponenst vízben diszpergáljuk egy viszkózus anyaggal, azaz természetes vagy mesterséges gumival, gyantával, metilcellulózzal, nátrium-karboximetil-cellulózzal vagy más ismert szuszpendálószerrel.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak azok a szilárd alakú készítmények, amelyeket kevéssel felhasználás előtt kívánunk orális vagy parentális bevitelre alkalmas folyékony készítménnyé átalakítani. Az ilyen folyékony készítmények oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat jelenthetnek. Ezeket a különleges szilárd alakú készítményeket legelőnyösebben egység-adagolási alakban bocsátjuk rendelkezésre és mint ilyeneket használjuk fel egyszeri cseppfolyós adagolási egység előállítására. Egy másik megoldás szerint megfelelő mennyiségű szilárd anyagot mérhetünk ki úgy, hogy a folyékony alakká való átalakítás után több egyedi folyékony dózishoz juthatunk, ha a folyékony készítmény előre meghatározott mennyiségét mérjük ki fecskendővel, teáskanállal vagy más térfogatmérő eszközzel. Ha többszöri folyékony dózist állítunk elő oly módon, a cseppfolyós dózisok fel nem használt hányadát előnyösen alacsony hőmérsékleten (azaz hűtés mellett) tároljuk, a lehetséges bomlás késleltetésére. A szilárd alakú készítmények, amelyeket folyékony alakká kívánunk átalakítani, az aktív anyagon kívül ízanyagokat, színezőanyagokat, stabilizál ószereket, puffereket, mesterséges és természetes édesítőket, diszpergálószereket, sűrítőket, oldószereket stb. tartalmazhatnak. A folyékony alakú készítmények előállításához használt folyadék víz, izotóniás víz etanol, glicerin, propilén-glikol stb. ill. ezek elegye lehet. A használt folyadékot természetesen a beviteli mód figyelembevételével kell kiválasztani, a nagymennyiségű etanolt tartalmazó folyékony készítmények pl. nem alkalmasak parenterális felhasználásra.
A gyógyszerkészítményt előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki. A készítményt ilyen alakban egység-dózisokra osztjuk szét, amelyek az aktív komponens megfelelő mennyiségét tartalmazzák. Az egység-adagolási alak csomagolt készítmény lehet, mimellett a csomag meghatározott mennyiségű készítményt tartalmaz. Ilyenek pl. a csomagolt tabletták, kapszulák és az ampullákban vagy fiolákban levő porok. Egység-adagolási alak lehet maga a kapszula, osztya vagy tabletta vagy megfelelő számú ilyen alak csomagolt formában.
Az aktív komponens mennyisége az egység-adagolási alakban 1-500 mg, előnyösen 5-100 mg között változtatható vagy állítható be, a készítmény konkrét adagolásától és az aktív komponens aktivitásától függően. A készítmények kívánt esetben más kompatibilis gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak.
Emlékezet-aktivátorként való gyógyászati felhasználás esetében az emlősök dózis-tartománya, 70 kg-os páciens esetében 1 -1500 mg/testsúly-kg/nap vagy előnyösen 25—75 mg/testsúly-kg/naponta. Az adagolás azonban változhat a beteg igényeitől, a kezelendő betegság súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően.
A megfelelő dózis meghatározása egy konkrét esetben a szakember tudásához tartozik. A kezelést általában kisebb adagokkal kezeljük, amelyek a vegyületből az optimálisnál kisebb dózist tartalmazzák. A dózist ezután kis mennyiségekkel növeljük, amíg a körülményekhez képest optimális hatást el nem érjük. A teljes napi dózis egyszerűség kedvéért több adagra osztható és a nap folyamán kívánt esetben ily módon vihető be.
Az említett vegyületek hatékonyságát egy olyan próbával mutatjuk ki, amelynek rendeltetése a vegyület azon képességének kimutatása, hogy visszafordítsa az elektromos görcs által kiváltott emlékezet-kiesést. A próba teljes leírása a 4,145,347 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban található meg, amelyre itt hivatkozunk. A vizsgálandó vegyületeket esetünkben perorálisan visszük be és az elektromos görcs időtartamát 1,0 mp-ben állapítjuk meg.
Az emlékezetvesztés megfordításában mutatkozó hatás (%) értelmezése során a következő kritériumokat alkalmazzuk: 40% vagy efölött — aktív (A), 2 25-39% - határeset (C), 0-24% - inaktív (N).
A következő 1. táblázat az orálisan bevitt 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav által előidézett emlékezet-viszszafordítás százalékos adatait mutatja be.
A következő 2, táblázat perorálisan bevitt 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-észterek emlékezetkiesés-viszszaforditó hatását (%) mutatja be.
A következő 3. táblázat orálisan bevitt 5mxo-2-pirrolidin-propánsav-amidok emlékezetvesztés-visszafordító hatását (%) mutatja be.
Vegyületek
A. példa
Az 5-ox-2-pirrolidin-propánsav előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 150 ml ionmentesített vízben szuszpendálunk (részlegesen oldunk) és a szuszpenziót 0,1 ml tömény sósavval kezeljük, A keveréket 8β órán át visszafolyató hűtő alatt (100 ’C) forraljuk. 0,5 g aktív szenet adagolunk és a keveréket szűrést elősegítő anyagon szűrjük át. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, az 5-oxo-2-pirrolidín-propánsav kikristályosodik és ekkor szűréssel elkülönítjük. Vákuumban való szárítás után az 5oxo-2-pirrolidin-propánsav op.-ja 125-127 ’C. (Hozam: 92%)
B példa
Az 5-oxo-2-pírrolidin-propánsav-benzilészter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 76 g benzilalkoholban oldunk és az oldathoz 0,2 ml tömény sósavat adunk. Az oldatot 104 órán 98 ’Con tartjuk. A keveréket lehűtjük és a felesleges benzilalk'oholt 0,1 mm nyomáson 100 ’C maximális fürdőhőmérséklet elérése mellett desztilláljuk. A maradék olajat 1 liter vízmentes dietiléterben oldjuk, az oldathoz 1 g aktívszenet adagolunk és a kapott szuszpenziót szűrési segédanyagon szűrjük át. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük. 12% metilén-kloridot tartalmazó ciklohexánból való átkristályositás 79-80 ’C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert eredményez. (Hozam: 61%)
C. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-o-klór-benzilészterének előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 31 g o-klór-benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 71 órán át 100 ’C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. Az oldatot a kristályosítás megindítására lehűtjük és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Toluol/dietléterből való átkristályositás 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav•o-klór-benzilésztert eredményez, op. 99-100 °C. (Hozam: 63%)
D. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-m-klór-benzilészterének előállítása
288 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 600 mg m-klór-benzilalkoholban oldunk és az oldatban hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 40 órán át 100 ’C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és 50 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. A szűrletet a kristályosítás megindítására lehűtjük és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Toluol/petroléter elegyből végzett átkristályosítással 90 91 ’C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-in-klór-bcn/ilésztert kapunk. (Hozam:
h. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-klór-benzilészterének előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (Ι1Π 31 g p-klór-benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 65 órán át 100 °C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és diklór-metánban szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási p-klpr-benzil-alkoholt diklór-metánnal a terméket pedig 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó olaj állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot toluol/die tiléter elegyből átkristályosítjuk, így 63-64 °C op.-ú 5-o xo - 2 -pirro lidin -pro pánsa v -p-kló r -be n zilészte rt kapunk. (Hozam: 71%).
F. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-tritluor-metil-benzilészterének előállítása g diliidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 29 g benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 72 órán át 100 ’C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és diklór-metánban szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási p-trifluor-metil-benzil-alkoholt diklór-metánnal a terméket pedig 1,0% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Λ terméket tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradó olaj állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot toluol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk, így 81-81 °C op -ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-trifluor-metíl-benzi’észtert kapunk. (Hozam: 65%).
G. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-metil-benzilészterének előállítása g dihidro-lH-pírrolizin-3,5(2H,6Hj-diont (IU) 27 g p-metil-benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat, Az oldatot 48 órán át 100 ’C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és diklór-metánban szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási p-metil-benzilalkoholt diklór-metánnal, a terméket pedig 1,0% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot csökkenteti nyomáson betöményítjük és a kapott olaj állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot toluol/dietílétei elegyből átkristályosítjuk, így 71-72 °C op.-ú 5-oxo-2-pirroIidin-propánsav-p-metil-henzilésztert kapunk. (Hozam: 66%).
J. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-benzilainid elő7,0 g (0,05 mól) dihidro-IH-3,5-(211,6H)-dioxopirrolizint 50 ml etanolban oldunk és az oldatot 5,4 g (0,5 mól) benzil-aminnal kezeljük. A keveréket 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot kloroformmal szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A csökkentett nyomáson való betöményítés után kapott 5-oxo-2-pirroIifin-propánsav-N-benzilamid op.-ja 140- 142 °C. (Hozam: 79%).
H. példa
Az5-oxo-2-pirrolidin-propánsav- H-(N ,N -diizopropil-amino)-etilamid előállítása
7,0 g (0,05 mól) dihidro-1 ll-3,5-(2H,6H)-dioxo-pirrolizint 50 ml etanolban oldunk és az oldatot 7,2 g (0,05 mól) N-(N .N’-düzopropil-aminoJ-etil-amlnnal kezeljük.
A keveréket 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk metanolban és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízmentes dietiléterben oldjuk, aktívszénnel kezeljük és a szárazjég hőmérsékletre, hűtjük le. Az 5-oxo-2 -pirrolidin -propánsav-N-(N ’,N ’-dii zo propil -amino)-etilamid kristályokat szűréssel elkülönítjük és vákuumszekrényben való szárítás után 62-65 °C op.-ú terméket kapunk. (Hozam: 16%)
I. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(L)alfa-metil-benzilamid előállítása
7,0 g (0,05 mól) dihidro-lH-3,5(2H,6H)-dioxo-pirrolizin és 8,4 g (0,07 mól) L-alfa-metíl-benzilamíd keverékét 16 órán át 110 °C-on és 24 órán 160 °Con tartjuk. A maradékot csökkentett nyomáson melegítjük, hűtés közben 100-107 °C-on olvad. A maradék szilikagélen való kromatografálása és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal való eluálása. 108-112 °C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(L)-alfa-metil-benzilamidot eredményez. (Hozam: 78%).
J. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(4-piridinil)-amid előállítása
1,5 g (0,0108 mól) dihidro-lH-3,5(2H,6H)-dioxo-pirrolizin és 1,14 g (0Ό12 mól) 4-amino-piridin keverékét 24 órán át 150 bC-on tartjuk. A maradék op.ja 180-184 °C. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz 10% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Acetonitrilből való átkristályosítás után a kristályos 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(4-píridinil)-amidot kapjuk op.-ja 187-188 °C.
K. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(2,6-dimetil-fenil)-amid előállítása
7,0 g (0,05 mól) dihidro-lH-3,5-(2H,6H)-dioxopírrolizin és 13,3 g (0,11 mól) 2,6-dimetil-anilin keverékét 72 órán át 140 °C-on tartjuk. A maradékot homogenizáljuk és forró diklór-metánnal extraháljuk. A maradékot (1:1) izopropanol metanol elegyből kristályosítjuk át, így 206-208 °C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin -propánsav-N-(2,6-dimetil-fenil)-amidot kapunk. (Hozam: 61%)
L. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N4-(3-nitro-loxid-piridinil)-amid előállítása
7,0 g (0,05 mól) dihidro-lH-3,5-(2H,6H)-dioxo•pirrolizín és 7,3 g (0,75 mól) 4-amino-3-nitro-piridin-l-oxid (előállítását 1.: Chem.Pharm.Bull. Tokyo, 12, 866, 872, 1964, Chem.Abstr. 61, 14661a, 1964) keverékét 18 órán át 160 °C-on tartjuk és a maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. Kristályos 5-oxo-2-pirrolodin-propánsav N4-(2-nitro-l-oxid-piridinil)-amidot kapunk.
M. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(3-amino-piridinil)-amid előállítása
14,3 g (0,05 mól) S-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N4-(3-mtro-l -oxid-piridinil) amidot 200 ml etanolban oldjunk és az oldatot Raney nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük. A keveréket szűrjük és bepá/oljuk. Ily módon 5-ox»-2-pirrolidin-propansav4-(3amino-piridinil)-amidot kapunk.
N. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidln-propánsav-N-3-(4-nítro-l-oxid-piridinil)-amid előállítása
7,0 g (0,05 mól) dihidro-lH-3,5-(2H,6H)-dioxo-pirrolizin és 7,3 g (0,05 mól) 3-amino4-nitro-piridin-l-oxid keverékét (elállítását 1.: Roczniki Chem. 777-784, 1964, Chem. Abstr. 61, 10653c, 1964) 18 órán át 160 °C-on tartjuk. A maradékot acetinitriíból átkristályositjuk, ilymódon kristályos 5-oxo-2-pirrolidin-porpánsav-N-3-(4-nitro-l -oxid-piridinil)amidot kapunk.
O. példa
Az 5-oxo-2-pirrolidín-propánsav-3-(4-amino-piridi· níl)-amid előállítása
14,3 g (0,05 mól) 5-oxo-pirrolidin-2-propánsav-N-3-(4-nitro-l-oxid-piridinii)-amidot 200 ml etanilban oldunk és az oldatot Raney nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük. A keveréket szűrjük és betöményítjük, így 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-3-(4-amino-pÍridinil)-amidot kapunk.
A találmány a továbbiakban a következő készítmények előállítására irányuló példákkal illusztráljuk: 1,0, 2,5, 25, 50 mg aktív komponenst tartalmazó tabletták, 1,0, 2,5, 25, 50 mg aktív komponenst tartalmazó kapszulák, egy parenterális készítmény, egy végbélkúp, egy szuszpenziós készítmény és egy rege neráló szirup.
Gyógyszerkészítmények
1. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 150g laktóz 1124g kukoricakeményítő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanol víz 50:50 kv.satis
Az S-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összeverjük és 50:50 etanol: víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra átszitáljuk. A kapott száraz granulátumot magnézium-sztearáttal és kukoricakeményítővel keverjük össze és a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával kb. 6000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 25,0 mg 5-oxo-2-pírrolidin-propánsavat tartalmaz.
2. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 15 g laktóz 1249g kukoricakeményítő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanol:víz 50:50 kv. satis
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, laktózt és a hidroxi-inetil-celluíózt összekevetjük és 50:50etanolvíz eleggyel granuláljuk.A nedves granulátumot szitáljuk szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keveréket 225 mg-os tablettákká préseljük, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával. Kb. 6000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 2,5 mg 5-oxo-2-pirrolidm-propánsavat tartalmaz.
3. példa
Komponens Mennyiség
-oxo-2-pirrolidin -propánsav 6g laktóz 1268g kukoricakeményítő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanol víz 50:50
Az S-oxo-pirrolidin-prepánsavat, a laktózt és a hidroxi-pripil-cellulózt összekeverjük és50:50 etanol. víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szűrjük, szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával kb. 600- db tablettát kaEunk, amelyek közül mindegyik 1,0 mg 5-oxo-2pirrodin-propánsavat tartalmaz.
4. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 300 g laktóz 974 g kukoricakeményítő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanol víz 50:50 kv. satis
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktóz és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és 50:50 etanol: víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával. Kb. 6000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 50,0 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat tartalmaz.
5. példa
Komponens Mennyiség
-oxo-2-pirrolidin -propánsav 250 g laktóz 1723 g magnézium-sztearát 27 g
A keverékét összekeverjük és 4. sz. kemény zselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 200 mg-ot mérünk be a por-keverékből. Kb 10,000 db kapszulát kapunk, amelyek közül mindegyik 25,0‘mg 5-oxo-2•pirrolidin-propánsavat tartalmaz.
6. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 25 g laktóz 1948 g magnézium-sztearát 27 g
A komponenseket összekeverjük és a keveréket 4. sz. kemény zselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 200 mg por-keveréket mérveKb 10,0000 db kapszulát kapunk, amelyek mindegyike 2,5 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat tartalmaz.
7. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 10 g laktóz 1963 g magnézium-sztearát 27 g
A komponenseket összekeverjük és 4. sz. kemény zselatin kapszulákba töltjük a keveréket, kapszulánként 200 mg-t mérve be a porból. Kb. 10,0000 db kapszulát kapunk, amelyek közül mindegyik 1,0 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat tartalmaz.
8. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 500 g laktóz 1473 g magnézium-sztearát 27 g
A komponenseket összekeverjük és a keveréket 4. sz. kemény zselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 200 mg por-keveréket mérve be. Kb. 10,000 db kapszulát kapunk, amelyek mindegyike 50,0 mg 5 -oxo-2-pirrolidin -propánsavat tartalmaz.
A találmányt a továbbiakban egy 2 g-os végbélkúp előállítására vonatkozó példává illusztráljuk. A kúp 30-500 mg aktív komponenst tartalmazhat.
9. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 30 mg
Witepsol H 35 1,97 mg
A Witepsol H35-t 38 °C-ra való melegítéssel megolvasztjuk, az olvadékhoz hozzáadjuk az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat és az elegyet a hatóanyag teljes dtszpergálásáig keveijük, majd 33-34 °C-ra öntőformába öntjük.
A találmányt a továbbiakban egy szuszpenziós készítmény előállítására példával illusztráljuk. A szuszpenzió az aktív komponenst az 50mg/5 ml 1 g/5 ml koncentráció-tartományban tartalmazhatja.
10. példa
Komponens Mennyiség
50oxo-2-pirrolidin-propánsav 10,00 g nátrium-szacharát 0,50 g trihidroxi-sztearin 0,75 g propil-parabén 0,10 g cseresznye(aroma) 2,00 ml
Neobee M-5 kv. satis ad 100,00 ml
A propil-parabént feloldjuk a Neobee M-5 egy részletében az oldathoz hozzáadjuk a trihidroxi-sztearátot és a keveréket 30 percen át homogenizáljuk, miközben a hőmérsékletet 50-60 °C között tartjuk. A keveréket lehűtjük és hozzáadjuk az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a nátrium-szacharátot és a cseresznyearomát. A térfogatra az elegyet Neobee M-5tel töltjük fel.
A találmányt a továbbiakban egy regeneráló szirup előállítására vonatkozó példával illusztráljuk. A szirup az aktív komponenst az 50 mg/5 ml - 500 mg/15 ml tartományban tartalmazhatja.
11. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 10 g granulált cukor, Bottlers minőség 60 g mesterséges vízoldható mentaíz (American Flavor and Fragrance minőség) 0,4 g víz kv. statis ad 100 ml
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a granulált cukrot és a mesterséges mentaízt szárazon összekeverjük. A keveréket egy 100 ml-es kalibrációs jellel ellátott 4 oz térfogatú üvegbe mérjük be. A kiadás időpontjában az üveg tartalmát vízzel jelig töltjük fel és addig rázogatjuk, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. A keveréket lehűtjük-és 7 napon belül felhasználjuk.
A találmányt a továbbiakban a következő készítmények előállítására vonatkozó példákkal illusztráljuk: 1,0, 2,5, 25, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, 1,0, 2,5, 25, 50 mg aktív komponenst tartalmazó kapszulák, egy parenterális készítmény, egy végbélkúp, egy szuszpenzió és egy regeneráló szirup.
12. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 150 g laktóz 1124 g kukoricakeményítő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g tanol :víz 50:50 kv. satis
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és 50:50 etanol.-víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium•sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keveréket 225 mg-os tablettákká préseljük, 11(32 inch méretű stahdard konkáv bélyegző alkalmazásával. Kb. 6000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 25,0 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert tartalmaz. 13. példa
| Komponens | Mennyiség |
| 5-oxo-2-pírrolidin-propánsav-benzilészter | 15g |
| laktóz | 1249g |
| kukoricakeményitő | 39 g |
| hidroxi-propil-cellulóz | 30 g |
| magnézium-sztearát | 7 g |
| etanol.-víz 50:50 | kv. satis |
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert, a laktózt és a hidroxil-propil-cellulózt összekeverjük és 50:50 etanol-víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keverékből 225 mg-os tablettákat préselünk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával. Kb. 6000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 2,5 mg
-oxo-2 -pirr öli din -propánsav-ben zil észt ért tartalmaz. 14. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter 6 g laktóz 1268 g kukoricakeményítő 39 g hidroxil-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanolrvíz 50:50 kv. satis
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészteit, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük cs 50:50 etanolMz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. A kapoti száraz granulátumot összekeverjük a magnéziunr-sztearáttal és a kukoricakeményítövel és a keverékből 225 mg-os tablettákat préselünk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával. Kb. 6000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyik 1,0 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert tartalmaz.
15. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter 300 g laktóz 974 g kukoricakeményitő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanol :víz 50:50 kv. satis
Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert, a laktózt és a Iridroxj-propil-ceŰulózt összekeverjük és az 50:50 etanol:víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keveréket 225 mg-os tablettákká sajtoljuk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával. Kb. 6000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 50,0 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert tartalmaz.
példa
Komponens Mennyiség
5OXo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter 250 g
l.rktóz 1723 g magnézium-sztearát 27 g
A komponenseket összekeverjük és 4. sz. kemény zselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 200 mg porkeveréket mérve be. Kb. 10,0000 db kapszulát kapunk, amelyek mindegyike 25,0 mg 5-oxo-2-pirrolidín-propánsav-benzilésztert tartalmaz.
17. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-proánsav-benzilészter 25 g laktóz 1948g magnézium-sztearát 27 g
A komponenseket összekeverjük és 4. sz. kemény zselatin kapszulákba töljük, kapszulánként 200 mg porkeveréket mérve be. Kb. 10,000 db kapszulát kapunk, amelyek mindegyike 2,5 mg 5-oxo-2-pirroIidin-propánsav-benzilésztert tartalmaz.
példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benziIészter 500 g laktóz 1473 g magnézium-sztearát 27 g
A komponenseket összekeverjük és 4. sz. zselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 200 mg porkevereket mérbe be. Kb 10,000 db kapszulát kapunk, amelyek mindegyike 50,0 mg 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert tartalmaz.
A találmányt a továbbiakban a következő példával illusztráljuk, amely 2 g-os végbélkúp előállítását mutatja be. A kúp 30 mg - 5-- meg aktív komponenst tartalmazhat.
19. példa
Komponens Mennyiség oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter 30 mg
Wilepsol 1135 1,96 g
A Witepsol H35-t 38 °C-ra való melegítéssel meg-
olvasztjuk és ez olvadékhoz hozzáadjuk az 5-oxo-2-pirrolídin-propánsav-benzilésztert, majd a hatóanyag diszpergálódásáig alaposan kevertetjük és 33 -34 ’Con öntőformában öntjük.
A találmányt a továbbiakban egy szuszpenziós készítmény előállítására irányuló példával illusztráljuk. A szuszpenzió az aktív komponenst az 50 mg/5 ml - 1 g/5 ml koncentráció-tartományban tartalmazhatja.
20. példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin -propánsav-benzilészter 10 g nátrium-szacharát 0,5 g trihidroxi-sztearin 0,75 g propil-parab én 0,1 g cseresznyearoma 2 ml
Neobee M-5 kv. satis ad 100 ml
A propil-parabént feoldjuk a Neobee M-5 egy részletében, az oldathoz hozzáadjuk a tríhidroxi-sztearint és a keveréket 30 percen át homogenizáljuk, miközben a hőmérsékletet 50-60 °C között tartjuk. A keveréket lehűtjük és hozzáadjuk az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert, a nátrium-szacharátot és a csereszenyearomát. A térfogatot Neobee Μ-5-tel töltjük fel.
A találmányt a továbbiakban egy regeneráló szirup előállítására vonatkozó példával illusztráljuk. A szirup az aktív komponenst az 50 mg/5 ml - 500 mg/15 ml tartományban tartalmazhatja.
• 21 példa
Komponens Mennyiség
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter 10 g granulált cukor, Botllers minőség 60 g mesterséges vízoldható mentaíz 0,4 g (Americal Flavor and Fragance minőség) víz, kv. satis ad 100 ml
Az 5-oxo-2-pírrolidin-propánsav-benzilésztert, a granulált cukrot és a mesterséges mentaízt szárazon összekeverjük. A keveréket egy 100 ml-néi kalibrációs jellel ellátott 4 oz térfogai’’ üvegbe töltjük. A kiadás időpontjában az üveg tartalmát vízzel jelre töltjük és a szilárd anyag teljes feloldódásáig rázzuk. A keveréket lehűtjük és 7 napon belül felhasználjuk.
Claims (14)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására - e képletbenR jelentése (A) általános képletű csoport — e képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport vagy -NRjH általánosképlet ű csoport — e képletbenRj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely dialkil-amino-csoporttal - ahol az alkilcsoport 1-5 szénatomot tartalmaz - vagy feniícsoporttal van helyettesítve, két 1-4 szénatomos akilcsoporttal helyettesített 1-oxo-pridil-csoport vagy adott esetben aminocsoporttal helyettesített piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (IH) képletű vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű ROH általános képletö vegyülettel vagy egy HNRjH általános képletű aminnal - ahol R és Rj jelentése az előbbiekben megadott - kezeljük. (Elsőbbsége: 1983.111. 24.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általánps képletű vegyületek előállítására, amelyekbenR jelentése (A) általános képletű csoport - e képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy -NRjH általános képletű csoport - e képletbenRí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely dialkil-amino-csoporttal van helyettesítve - ahol az alkilcsoport 1-5 szénatot tartalmaz—, 2,6-dimetil-fenii-, 4-amino-3-piridinil-, 3-amino-4-piridinil-vagy 4-piridinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület egy, az említett R helyettesítőt tartalmazó alkohollal vagy Rj helyettesítőt tartalmazó aminnal kezeljük. (Elsőbbsége: 1983. III. 24.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidii -propánsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet benzilalkohollal kezeljük. (Elsőbbsége: 1982. V. 24.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-klór-benzilészter előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet p-klór-benzilakohollal kezeljük. (Elsőbbsége: 1982. V. 24.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-trifluor-metil-benzilészter előállítására ,azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet p-trifluor-metil-benzilakohollal kezeljük. (Elsőbbsége: 1982. Vi. 24.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-metil-benzilészter elő állít ásáára, azzal jellemezve, hogya (ΙΠ) képletű vegyületet p-metil-benzilalkohollal kezeljük. (Elsőbbsége: 1982 V. 24.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-metil-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Ili) képletű vegyületet o-klór-benzilalkohollal kezeljük. (Elsőbbsége: 1982. V. 24.)
- 8 Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidin propánsav-m-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet m-klór-benzilakohollal kezeljük. (Elsőbbség: 1982. V. 24.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-benzilamid-előállitására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet N-benzilaminnal kezeljük. (Elsőbbség: 1982. III. 24.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-pirrolidon propánsav-N-(N’,N’-diizopropil-amino)-etií-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a (111) képletű vegyületet N-(N’,N-diizopropil-amino)-etilaminral kezeljük (Elsőbbség: 1983. III. 24.)II Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-plrrolidin-propánsav-N(L)alfa-metil-benzilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet N-(L)alfa-metil-benzilaminnal kezeljük. (Elsőbbség: 1983. III. 24.)
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-plrrolidin-propánsav-N-(4-piridinil)-amid előállítására, a z zal jellemezve, hogy a (111) képletű vegyületet 40amino-píridinnel kezeljük. (Elsőbbsége: 1983.III. 24)
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 5-oxo-2-ptrrolidin-porpánsav-N-(2,6-dlmetil-fenil)-amid előállítására, azz aljellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet (2,6-dimetiIFanilinnaI kezeljük,.189.688
- 14. Eljárás emlékezet-áktivátor gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,' hogy az 1. Igénypont szerint előállított, az (I) általános képlet körébe tartozó (II) általános képletű hatóanyagot - e képletbenR4 jelentése (A) általános képletű csoport - ahol X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy -NRj H általános képletű csoport - e képletbenRj dialkil-amino-csoporttal - ahol az alkilcsoport 1-5 siénatomos - helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített 1-oxo-piridil-csoport vagy adott esetben aminocsoporttal helyettesített piridinilcsoport gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egy vagy több, a gyógyszergyártásban szoká5 sós adalékanyaggal keverjük össze. (Elsőbbsége: 1983.III. 24.)
- 15. Eljárás emlékezet-áktivátor gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással, dihidro-lH-pirroIizin-3,5(2H,6H)-díon vízben való szuszpendálá1 ” sával és a szuszpenzió savas közegben végzett melegítésével előállított 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásos adalékanyaggal keverünk össze. (Elsőbbsége: 1982. V.15 24 ·)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38166282A | 1982-05-24 | 1982-05-24 | |
| US06/476,524 US4559358A (en) | 1982-05-24 | 1983-03-24 | 5-Oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid and derivatives for reversing electroshock amnesia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189688B true HU189688B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=27009474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831809A HU189688B (en) | 1982-05-24 | 1983-05-23 | Process for producing 5-oxo-2-pyrrolidin-propionic acid and derivatives and compositions for activating memory containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559358A (hu) |
| EP (1) | EP0095278B1 (hu) |
| KR (1) | KR870000742B1 (hu) |
| AU (1) | AU563605B2 (hu) |
| CA (1) | CA1240329A (hu) |
| DE (1) | DE3378577D1 (hu) |
| DK (1) | DK228583A (hu) |
| ES (1) | ES8407021A1 (hu) |
| FI (1) | FI79097C (hu) |
| GR (1) | GR79263B (hu) |
| HU (1) | HU189688B (hu) |
| IL (1) | IL68520A (hu) |
| NO (1) | NO159588C (hu) |
| NZ (1) | NZ204320A (hu) |
| PH (1) | PH18562A (hu) |
| PT (1) | PT76746B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3718563A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten lactamen |
| AT391692B (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-12 | Fleischhacker Wilhelm Dr | Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung |
| CA2069912A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | A. Richard Chamberlin | Method of inhibiting the transport of l-glutamate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2496163A (en) * | 1948-03-30 | 1950-01-31 | Du Pont | Synthesis of a 2-substituted-5-oxopyrrolidine |
| US2948714A (en) * | 1954-02-19 | 1960-08-09 | Roussel Uclaf | New n-benzyl peptides and a process of making same |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
-
1983
- 1983-03-24 US US06/476,524 patent/US4559358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-28 IL IL68520A patent/IL68520A/xx unknown
- 1983-05-10 DE DE8383302629T patent/DE3378577D1/de not_active Expired
- 1983-05-10 EP EP83302629A patent/EP0095278B1/en not_active Expired
- 1983-05-20 DK DK228583A patent/DK228583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-20 AU AU14815/83A patent/AU563605B2/en not_active Ceased
- 1983-05-20 NO NO831794A patent/NO159588C/no unknown
- 1983-05-20 FI FI831794A patent/FI79097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-23 NZ NZ204320A patent/NZ204320A/en unknown
- 1983-05-23 PH PH28948A patent/PH18562A/en unknown
- 1983-05-23 PT PT76746A patent/PT76746B/pt unknown
- 1983-05-23 ES ES522620A patent/ES8407021A1/es not_active Expired
- 1983-05-23 GR GR71428A patent/GR79263B/el unknown
- 1983-05-23 HU HU831809A patent/HU189688B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-23 KR KR1019830002256A patent/KR870000742B1/ko active
- 1983-05-24 CA CA000428718A patent/CA1240329A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES522620A0 (es) | 1984-09-01 |
| US4559358A (en) | 1985-12-17 |
| IL68520A (en) | 1986-09-30 |
| NO831794L (no) | 1983-11-25 |
| CA1240329A (en) | 1988-08-09 |
| GR79263B (hu) | 1984-10-22 |
| DE3378577D1 (en) | 1989-01-05 |
| NO159588B (no) | 1988-10-10 |
| FI831794A0 (fi) | 1983-05-20 |
| DK228583D0 (da) | 1983-05-20 |
| PT76746A (en) | 1983-06-01 |
| KR870000742B1 (ko) | 1987-04-13 |
| IL68520A0 (en) | 1983-07-31 |
| EP0095278A3 (en) | 1985-05-02 |
| PH18562A (en) | 1985-08-09 |
| EP0095278A2 (en) | 1983-11-30 |
| FI79097B (fi) | 1989-07-31 |
| NO159588C (no) | 1989-01-18 |
| ES8407021A1 (es) | 1984-09-01 |
| AU1481583A (en) | 1983-12-01 |
| FI79097C (fi) | 1989-11-10 |
| FI831794L (fi) | 1983-11-25 |
| DK228583A (da) | 1983-11-25 |
| EP0095278B1 (en) | 1988-11-30 |
| NZ204320A (en) | 1986-06-11 |
| KR840004721A (ko) | 1984-10-24 |
| AU563605B2 (en) | 1987-07-16 |
| PT76746B (en) | 1985-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3131748C2 (hu) | ||
| EP0043123B1 (en) | Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-ones, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| CA2107223C (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EA009981B1 (ru) | Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора | |
| HRP20041048A9 (hr) | POLIMORF 4-[2-[4-[1-(2-ETOKSIETIL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α- DIMETIL- BENZENOCTENE KISELINE | |
| US3712924A (en) | Halo-substituted 2-amino-benzylamineamides and salts thereof | |
| HU189688B (en) | Process for producing 5-oxo-2-pyrrolidin-propionic acid and derivatives and compositions for activating memory containing them | |
| EP0537532B1 (en) | 2,2'-Alkylenediindole derivatives, process for their production, medicines containing them and their use as anti-ulcer agents | |
| SI9300542A (en) | Benzofuran derivatives for medical use | |
| JPS58208275A (ja) | ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| RU2164795C2 (ru) | Применение n-(пиридинил)-1h-индол-1-аминов для получения медикамента для лечения обсессивно-компульсивных расстройств | |
| US5238962A (en) | Benzamide derivatives | |
| US3789125A (en) | Pharmaceutical compositions containing halo-substituted 2-amino-benzylamine-amides | |
| SK18672001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)-amóniumchloridu ako antagonisty receptora NK-1 | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| US4361575A (en) | Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof | |
| JP2005539010A (ja) | デスロラタジンヘミフマレートの新規な塩及び多形体 | |
| KR910008202B1 (ko) | 벤즈아미드 유도체의 제조방법 | |
| US4551470A (en) | Hexahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-2-carboxylic acid and derivatives, and use for reversing electroconvulsive shock amnesia | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| DE69223422T2 (de) | Benzothiadiazinderivate | |
| JPH0739415B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| US4380548A (en) | N-(2,6-Dimethylphenyl)-4,5-dihydro-4,4-dialkyl-2-methylthio-1H-imidazole-1-carboxamides, anticonvulsive composition and method | |
| JPS5916873A (ja) | ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸および誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |