FI79097B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 5-oxo-2-pyrrolidin-propansyra-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 5-oxo-2-pyrrolidin-propansyra-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79097B FI79097B FI831794A FI831794A FI79097B FI 79097 B FI79097 B FI 79097B FI 831794 A FI831794 A FI 831794A FI 831794 A FI831794 A FI 831794A FI 79097 B FI79097 B FI 79097B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- acid
- preparation
- formula
- pyrrolidinepropanoic
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- CSBJIXVKDCZBPF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCC(=O)N1 CSBJIXVKDCZBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 amine cation Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGPDKVNBMKICQD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-3h-pyrrolizine-1,2-dione Chemical compound C1CCC2C(=O)C(=O)CN21 QGPDKVNBMKICQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- RZOMYJXVRHHMFP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCC1CCC(=O)N1 RZOMYJXVRHHMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YCLSXALAJDKMSK-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 YCLSXALAJDKMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHUHRRXWUQSMHC-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 AHUHRRXWUQSMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzyl alcohol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1 KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQVJNXVYXJCUNY-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 PQVJNXVYXJCUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- DFIPKFMAIKHPTC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1CCC(=O)N1 DFIPKFMAIKHPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- DXQDARZYROCLRP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCC1NC(=O)CC1 DXQDARZYROCLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUSNVRNQGPHID-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)CCC1NC(=O)CC1 IOUSNVRNQGPHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDCPRXEOXKHBI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,1-di(propan-2-yl)hydrazine Chemical compound CCNN(C(C)C)C(C)C MGDCPRXEOXKHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLSYIPLMRFZFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)-n-pyridin-4-ylpropanamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=O)CCC1CCC(=O)N1 NNLSYIPLMRFZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADFPZXPYVSADT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanamide Chemical class NC(=O)CCC1CCC(=O)N1 AADFPZXPYVSADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRSKDXVJFXXUKX-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCC1 BRSKDXVJFXXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARFMZXKQYNOQT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium-3-amine Chemical compound NC1=C[N+]([O-])=CC=C1[N+]([O-])=O BARFMZXKQYNOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QJBKFNISRICGTI-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1CCCCC1.CN1CCN(CC1)C Chemical compound C(CCC)N1CCCCC1.CN1CCN(CC1)C QJBKFNISRICGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- SAWJCSDXSNMJFO-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=[N+]([O-])C=C1[N+]([O-])=O Chemical compound NC1=CC=[N+]([O-])C=C1[N+]([O-])=O SAWJCSDXSNMJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
79097
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 5-okso-2-pyrro-lidiini-propaanihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva 5-oxo-2-pyrrolidin-propansyra-derivat 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihapon, tällöin tunnettu pyrrolidin-2-oni-5-propaanihappona, synteesit on esitetty julkaisussa Chem.Ber., 88, 509 (1955). Pyrrolidin-2-oni-5-propaanihappometyyliesterin synteesi on esitetty julkaisussa J.Am.Chem.ooc., 69, 690 (1947). Pyrrolidin-2-oni-5-propaani-happoetyylisesterin synteesi on esitetty julkaisussa Coll. Czech.Chem.Comm., 12, 278 (1947). Pyrrolidin-2-oni-5-propaa-nihappoamidi on esitetty julkaisussa Chem.Ver., 55B, 3950-3960 (1922) ja pyrrolidin-2-oni-5-propaanihapon piperididi on esitetty julkaisussa Ann., 581, 225-237 (1953). Yhdisteitä käytetään näissä julkaisuissa kemiallisina väliaineina tai kiteisinä johdannaisina.
Keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joiden kaava I on
H
jossa R on O- suolana farmaseuttisesti sopivan metalli- tai amiinikationin kanssa; o-ch^T* missä X on vety, alempialkyyli, halogeeni tai trifluorime-tyyli; -NHR', missä R' on alempialkyyli, joka on substitu-oitu dialempialkyyliaminolla tai fenyylillä; pyridinyyli, joka mahdollisesti on substituoitu aminolla tai nitrolla; tai fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alempial-kyylillä.
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kemiallisina yhdisteinä seuraavat yhdisteet: 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-bentsyyli-amidi; 2 79097 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-N', Ν'-di-isopropyyli-aminoetyyli-amidi; 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-(L)-a-(aminopyridinyy-li)-amidi; 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amidi; 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-4-(3-aminopyridinyyli)-amidi, ja 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-3-(4-aminopyridinyyli)-amidi.
Keksinnön esterit, suolat ja amidit voidaan valmistaa helposti 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihaposta vakiomenetel-millä. Tämän hapon synteesi on esitetty julkaisussa Coll. Czech,Cern.Comm., 12, 278 (1947). oiten happo voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, so. suoloiksi, estereiksi ja amideiksi vakiomenetelmillä. Esimerkiksi suolat voidaan valmistaa käsittelemällä happo sopivan emäksen ekvi-valenttisella määrällä. Esterit ja amidit voidaan valmistaa muuntamalla ensin happo happohalidiksi, kuten happokloridiksi esimerkiksi tionyylikloridilla. Näin valmistettu happo-kloridi voidaan sitten käsitellä halutulla alkoholilla tai amiinilla, mieluummin sopivan happoakseptorin, kuten trietyy-liamiinin tai pyridiinin kanssa.
Keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa myös vaihtoehtoisella edullisella menetelmällä, missä käsitellään kaavan III mukaista yhdistettä alkoholin tai amiinin vähintään lähes ekvimolaarisella määrällä esterin tai vastaavasti amidin tuottamiseksi.
3 79097 I I I 808 tal I-1/—\.
Yy h2«R· ' (Ah'7 cor
0 0 H
III
Estereiden synteesi suoritetaan mieluummin happo-katalyytin, kuten kloorivedyn, bromivedyn tai muun vahvan hapon pienen määrän läsnäollessa. Reaktioaineet voivat olla läsnä ekvimolaarisina määrinä, vaikka liuottimena 5 käytetyn veden tai halutun alkoholin käyttöä ylimääränä pidetään parempana.
Amidit voidaan valmistaa suoraan halutun amiinin ekvimolaarisen määrän kanssa suhteellisen inertissä tai hitaammin reagoivassa liuottimessa, kuten alkoholissa 10 tai asetonitriilissä.
Reaktio suoritetaan 25 - 100°C:n lämpötilassa 1-96 tunnin aikana, mieluummin liuottimen kiehumispisteessä tai korkeintaan 150°C:ssa. Tulisi antaa kulua riittävästi aikaa lähtömateriaalin III täydellisen reak-15 tion aikaansaamiseksi helpompaa puhdistusta varten.
Tuote voidaan eristää kiteyttämällä, kromatogra-fian avulla tai emäsadditiosuolana säätämällä pH-arvo sopivasti vapaan hapon ollessa kyseessä.
Tarvittava lähtöaine III on tunnettu yhdiste.· joka 20 valmistetaan seuraavissa julkaisuissa esitettyjen mene telmien mukaisesti: J. Amer. Chem. Soc., 69, 690-692 (1947); Coll. Czech. Chem. Comm. , T_2, 278-291 (1947); ja Chem. Ber., 98, 509-510 (1955).
Hapon farmaseuttiset sopivat suolat valmistetaan 25 esimerkiksi suspensoimalla happo veteen ja säätämällä pH-arvo farmaseuttisesti sopivalla emäksellä, tai saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan farmaseuttisesti sopivan emäksen yhden ekvivalentin kanssa liuottimessa ja poistamalla liuotin alennetussa paineessa.
30 Farmaseuttisesti sopivat emäkset ovat orgaanisia 4 79097 tai epäorgaanisia emäksiä. Esimerkkejä sopivista epäorgaanisista emäksistä suolan muodostamiseksi ovat nat-riumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbo-5 naatti ja vastaavat.
Käsite farmaseuttisesti sopiva amiinikationi tarkoittaa positiivisesti varautunutta ammoniumionia tai vastaavia ioneja, jotka on johdettu orgaanisista typpi-emäksistä, jotka ovat tarpeeksi vahvoja tällaisten ka-10 tionien muodostamiseksi. Emäkset, joita voidaan käyttää farmaseuttisesti sopivien ei-toksisten additiosuolojen muodostamiseksi tällaisista vapaita karboksyyliryhmiä sisältävistä yhdisteistä, muodostavat luokan, jonka rajat tekniikan tason tuntevat helposti ymmärtää. Pelkäs-15 tään havainnollistamiseksi niiden voidaan sanoa käsit tävän kationisessa muodossa kaavan ®/Ra H-N— R,
\ b R
c mukaiset emäkset, joissa Ra, Rb ja Rc merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, n. 1 - n. 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, n. 3 - n. 6 hiiliatomia sisältävää 20 sykloalkyyliä, n. 6 hiiliatomia sisältävää aryyliä, n.
7 - n. 11 hiiliatomia sisältävää aralkyyliä, n. 2 - n. 4 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliä tai n. 8 - n. 15 hiiliatomia sisältävää monoaryylihydroksialkyy-liä, tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat 25 liittyneet, kaksi substituenteista Ra, ja Rc voi muodostaa osan 5- tai 6-jäsenisestä heterosyklisestä renkaasta, joka sisältää hiilen, vedyn, hapen tai typen ja mainitut heterosykliset renkaat ja mainitut aryyliryhmät ovat substituoimattomia tai mono- tai dial-30 kyylisubstituoituja, jolloin alkyyliryhmät sisältävät n. 1 - n. 6 hiiliatomia. Esimerkkejä Ra~, Rb- ja Rc~ ryhmistä, jotka sisältävät ammoniakista tai emäksisestä amiinista johdettuja farmakologisesti sopivia katio-.
5 79097 neja, ovat tästä syystä ammonium, mono-, di- ja trime-tyyliammonium, mono-, di- ja trietyyliammonium, mono-, di- ja tripropyyliammonium (iso ja normaali), etyyli-dimetyyliammonium, bentsyylidimetyyliammonium, syklo-5 heksyyliammonium, bentsyyliammonium, dibentsyyliammo- nium, piperidiini, morfoliini, pyrrolidiini, piperat-siini, 1-metyylipiperidiini, 4-etyylimorfoliini, 1-iso-propyylipyrrolidiini, 1,4-dimetyylipiperatsiinif 1-n-bu-tyylipiperidiini, 2-metyylipiperidiini, 1-etyyli-2-me-10 tyylipiperidiini, mono-, di- ja trietanoliammonium, etyylidietanoliammonium, n-butyylimonoetanoliammonium, tris(hydroksimetyyli)metyyliammonium, fenyylimonoeta-noliammonium ja vastaavat.
Käsite farmaseuttisesti sopiva metallikationi kä-15 sittää positiivisesti varautuneet ionit, jotka on johdettu sellaisista metalleista, kuten natrium, kalium, kalsium, magnesium, alumiini, sinkki, rauta ja vastaavat. Suolat valmistetaan saattamalla yhdisteen vapaa muoto kosketuksiin halutun emäksen ekvivalenttisen mää-20 rän kanssa tavanomaisella tavalla. Vapaat muodot voidaan ottaa talteen käsittelemällä suolamuoto hapolla. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita vesipitoisia happamia liuoksia vapaan muodon talteenottamiseksi vastaavasta suolasta. Laimea vesipitoinen kloorivetyhappo 25 on sopiva tähän tarkoitukseen. Vapaat muodot poikkeavat niiden vastaavista suolamuodoista hieman fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisissa liuottimissa, mutta suolat ovat muutoin ekvivalenttisia niiden vastaavien vapaiden emäsmuotojen kanssa keksinnön 30 tarkoituksiin.
Keksinnön yhdisteet voivat esiintyä soIvatottumattomassa samoin kuin solvatoituneissa muodoissa, mukaanlukien hydratut muodot. Yleensä soivatoituneet muodot farmaseuttisesti sopivien liuottimien, kuten veden,etano-35 Iin ja vastaavien kanssa ovat ekvivalenttisia solvatoitu-mattonien muotojen kanssa keksinnön tarkoituksiin.
6 79097
Alkyyliryhmät, jotka sisältyvät keksintöön, käsittävät »mikäli toisin ei ole esitetty, sekä suoria että haarautuneita, 1 - n. 6 hiiliatomia sisältäviä hiiliket-juja. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, 5 etyyli, isopropyyli, pentyyli, 3-metyyli-pentyyli ja vas taavat.
Keksinnön yhdisteet sisältävät asymmetrisen hiili-atomin, joka on asteriskillä merkityn renkaan 2-aseman hiiliatomi. Keksintö tarkoittaa puhdasta S-isomeeriä, 10 puhdasta R-isomeeriä ja näiden seoksia mukaanlukien raseeminen seos.
r~y~^
0^ N CC^R
H
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi keksinnön esittämistä yhdisteistä inertit farmaseuttisesti sopivat kantoaineet voivat olla joko kiinteitä ' tai nes-15 temäisiä. Kiinteän muodon valmisteet sisältävät jauheita, tabletteja, dispergoituvia rakeita, kapseleita, ja suppo-sitorioita. Kiinteänä kantoaineena voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimentimina, makua parantavina aineina, liukoiseksi tekevinä aineina, 20 voiteluaineina, suspendoimisaineina, sideaineina tai tabletteina tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kapselointimateriaalia. Jauheissa kantoaine on hienosti jakautunutta kiintoainetta, joka voi olla seoksena hienosti jakautuneen aktiivisen yhdisteen kanssa. Table-25 teissä aktiivinen yhdiste on sekoitettu kantoaineeseen, jolla on tarvittava sitomisominaisuudet sopivissa suhteissa, ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon.Jauheet ja tabletit sisältävät mieluummin 5 tai 10 - n 70% aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat mag-30 nesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, 7 79097 tragantti, raetyyliselluloosa,natriumkarboksimetyylisel-luloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" on tarkoitettu sisältämään aktiivisen yhdisteen valmisteen yhdessä kantoai-5 neena käytetyn kapselointimateriaalin kanssa, joka saa aikaan kapselin,jossa aktiivinen aineosa (yhdessä muiden kantoaineiden kanssa tai ilman näitä) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä tähän. Tabletteja, jauheita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä 10 annostelumuotoina, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti .
Suppositorioita valmistettaessa alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien tai kaakaovoin sekoitus sulatetaan ensin ja aktiivinen aine-15 osa dispergoidaan homogeenisesti siihen sekoittamalla.
Sulatettu homogeeninen seos kaadetaan sitten sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä, jolloin ne jähmettyvät .
Nestemäisen muodon valmisteet käsittävät liuoksia, 20 suspensioita ja emulsioita. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoliliuokset parenteraalisia injektioita varten. Nestemäiset valmisteet voidaan muokata myös liuoksiksi vesipitoisissa polyeteeniglykoli-liuoksissa. Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoisen 25 liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen aineosa veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriaineita, makua parantavia aineita, stabilointi- ja sakeutus-aineita. Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa dispergoimalla hienoksi jakautu-30 nut aktiivinen aineosa veteen viskoosin materiaalin, s.o. luonnon- ja synteettisten kumien, hartsien, me-tyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoimisaineiden kanssa.
Myös mukaan luetaan kiinteän muodon valmisteet, 35 jotka on tarkoitettu muunnettaviksi vähän ennen käyttöä 8 79097 nestemäisen muodon valmisteiksi joko oraalisesti tai parenteraalisesti annettaviksi. Tällaiset nestemäiset muodot käsittävät liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Nämä erityiset kiinteän muodon valmisteet järjeste-5 tään sopivimmin yksikköannosmuotoon ja niitä käytetään sellaisinaan yksittäisen nestemäisen annosyksikön muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti riittävä kiintoaine voidaan muodostaa siten, että nestemäiseen muotoon muuntamisen jälkeen useita yksittäisiä nesteannoksia 10 voidaan saada mittaamalla ennalta määrätyt määrät nestemäisen muodon valmistetta esim. injektioruiskulla, teelusikalla tai muulla tilavuusmitalla. Kun useita nestemäisiä annoksia valmistetaan näin, on sopivaa pitää käyttämätön osa nestemäisistä annoksista alhaisessa 15 lämpötilassa (s.o. jäähdytyksessä) mahdollisen hajaantumisen estämiseksi. Kiinteän muodon valmisteet, jotka on tarkoitettu muunnettaviksi nestemäiseen muotoon, voivat sisältää aktiivisen aineen lisäksi makua parantavia aineita, väriaineita, stabilointiaineita, puskuriaineita, 20 keinotekoisia tai luonnollisia makeuttimia, dispergoi-via aineita, sakeuttimia, liukoiseksi tekeviä aineita ja vastaavia. Nestemäisen muodon valmisteen valmistamiseksi käytetty neste voi olla vettä, isotonista vettä, etanolia, glyseriiniä, propyleeniglykolia ja vastaavia 25 samoin kuin näiden seoksia. Luonnollisesti käytetty neste valitaan ottaen huomioon antotapa, esimerkiksi suuria etanolimääriä sisältävät nestemäiset valmisteet eivät sovi käytettäviksi parenteraalisesti.
Mieluummin farmaseuttinen valmiste on yksikköan-30 nosmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yK-sikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista aineosaa. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin palkkaus sisältää erotettuja määriä valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita 35 tai jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikkömuoto voi olla myös itse kapseli tai tabletti tai se voi olla 9 79097 sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatussa muodossa.
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköan-noksessa voi vaihdella tai olla säädetty 1 mgrsta 500 mg:an, mieluummin 5 - 100 mg, erityisen käyttötarkoituk-5 sen ja aktiivisen aineosan tehokkuuden mukaan. Koostu mukset voivat haluttaessa sisältää myös muita yhteensopivia terapeuttisia aineita.
Käytettäessä terapeuttisesti havaitsemiskykyä aktivoivina aineina annokset ovat 70 kg painavalle nisäk-10 käälle 1 - 1500 mg/kg/päivä tai mieluummin 25 - 750 mg/ kg/päivä. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytettävästä yhdisteestä.
Sopivan annoksen määrittäminen erityiseen tilan-15 teeseen on tekniikan tason puitteissa. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Tämän jälkeen annosta lisätään pienin lisäyksin, kunnes optimivaikutus vallitsevissa olosuhteissa on saavutettu. Päivittäinen kokonais-20 annos voidaan jakaa sopivasti ja antaa haluttaessa annoksina päivän kuluessa.
Yllä mainittujen yhdisteiden tehokkuus määritettiin testillä, joka oli suunniteltu osoittamaan yhdisteen kyky parantaa muistinmenetystä, joka oli tuotettu sähkö-25 konvulsiivisella shokilla. Testi on esitetty kokonaan US-patentissa n:o 4,145,347 (myönnetty 20.3.1979) ja se on tässä esitetty viitteenä. Testiyhdisteet annettiin tässä yhteydessä oraalisesti ja sähkökonvulsiivi-sen shokin kesto oli 1,0 sekunttia.
30 Käytettiin seuraavia kriteereitä tulkittaessa muis tin palautumissuhteiden prosentteja: 40% tai yli (aktiivinen = A), 25 - 29% (rajatapaus = C) ja 0 - 24% (inaktiivinen = N).
Taulukko 1 esittää oraalisesti annetun 5-okso-2-35 pyrrolidiinipropaanihapon muistin palauttamisprosenttia.
1° 79097
Taulukko 1
Annos mg/kg 0.63 1.25 ' 2.50 5.00 20.00 80.00 " ‘ "" ' .-------- % palauttamista 1 58 83 91 89 100 67
arviointi ! A A A A A A
Taulukko 2 esittää oraalisesti annetun 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappoesterin muistin palauttamis--prosenttia.
Taulukko 2
CH9CH9CR H Z Z
Estereiden Annos' 0.63 j 1.25 j 2.5 0 j 5.00 .'20.00 | 80.00 R ryhmä mg/kgi ι ι ι ι ! '1111 ι ---l·---4--1-1--— —f--- % palautta- (arvi-' ι ι ι ι ι mistä ointi)ι j | | J j 'tili ι OCH3 i ! j [ 75(A)j100(A)|75(A) OCH2C6H5 | 44 (A)| 56 (A)| 67 (A)' 64 (A) ! 64 (A)! 71 (A) OCH2C6H4-p-Cl ! j ! ! 25(C)] 0(N)j42(A)
'1111 I
--1--1---_ 4-I- \---)- 11 79097
Taulukko 3 esittää oraalisesti annettujen 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappoamidien muistin palauttamis-prosenttia.
t < Z «t < < o .cr <\f o mco vo c\j o in·? IO ^ • < . < 2 CO CO O t— +-1 in in T- w > O ^ ro
• Z C P
O ·— ^ +> t\l co c\j lΛ
I\C> P
o o «t < < << «3 o o~, o ^ co en
«- ro m o in -H
*— /) ----------------- * 2 ^ c o <c z o c • w ·— (0 in o o en in m oi M — M V. ----------------- \ <
Ai —^ G — ι—I ZX o <c <c <e «a; *i z cp r- S / T- Ln O^r^x E rö
Eh -^ vO X Οιβιβ «- ,— -n ° § ~
_ 0‘ H
0 SP oo G -* P nj G ^ -n S 25 _“___ _ _ _ ^ O a 0=^ z z s z z I ° ° -----------------j ^ I o i2 " = °
ifj] O ^ 3 ! 5 C
mV V O g *1
F *- Z Z Z Z
iz 0 — 0 O Z 8 m 2
' ' ' J? =8 P
Γ) V Σ>ί G) nj I ^ m
x I
I 'i I « 12 79097
ESIMERKKI A
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappobentsyy1iesterin valmistus 28 g dihydro-1H-pyrrolidiini-3,5(2H,6H)-dionia (III)liuotetaan 76 g:an bentsyylialkoholia ja lisätään 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuosta kuumennetaan 98°C:ssa 104 tuntia. Seos jäähdytetään ja bentsyyli-alkoholin ylimäärä tislataan 0,1 mm:n paineessa 100°C:n maksimihaudelämpötilaan. Jäljellä oleva öljy liuotetaan 1 litraan vedetöntä dietyylieetteriä, Lisätään 1 g aktivoitua hiiltä ja tuloksena saatu suspensio suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja tuloksena saatavat kiteet eristetään suodattamalla. Kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, joka sisältää 12% metyylikloridia, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappobentsyy1iesteriä, jonka sulamispiste on 79-80°C.
ESIMERKKI B
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-o-kloo r i bentsyyii-esterin valmis L ti s 5 g dihydro-1H,pyrrolidiini~3,5(2H,6H)-dionia (III) liuotetaan 31 g:an o-klooribentsyylialkoholia ja lisätään 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuosta kuumenne- 13 79097 taan 100°C:ssa 71 tuntia. Seos jäähdytetään ja liuotetaan 150 ml:an vedetöntä dietyylieetteriä. Liuos jäähdytetään kiteytyksen käynnistämiseksi ja tuloksena saatavat kiteet eristetään suodattamalla. Kiteytetään uudel-5 leen tolueeni-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-o-klooribentsyylies-teriä, jonka sulamispiste on 99-100°C.
ESIMERKKI C
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-m-klooribent-10 syyliesterin valmistus 280 g dihydro-1H-pyrrolidiini-3,5(2H,6H)-dionia (III) liuotetaan 600 mg:an m-klooribentsyylialkoholia ja lisätään 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 40 tuntia. Seos jäähdytetään 15 ja liuotetaan 50 ml:an vedetöntä dietyylieetteriä. Suo-dos jäähdytetään kiteytymisen käynnistämiseksi ja tuloksena saatavat kiteet eristetään suodattamalla. Kiteytetään uudelleen tolueeni-petrolieetteristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-m-klooribentsyy-20 liesteriä, jonka sulamispiste on 90-91°C.
ESIMERKKI D
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-klooribent-syyliesterin valmistus 5 g dihydro-1H-pyrrolidiini-3,5(2H,6H)dionia (III) 25 liuotetaan 31 g:an p-klooribentsyylialkoholia ja lisä tään 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 65 tuntia. Seos jäähdytetään ja kro-matografoidaan silikageelin avulla dikloorimetaanissa. Lähtö-p-klooribentsyylialkoholi eluoidaan dikloorimetaa-30 nin kanssa ja tuote eluoidaan 2,5%:sen metanolin kanssa dikloorimetaanissa. Eluaatti, joka sisältää tuotteen, konsentroidaan allennetussa paineessa ja jäljellä oleva öljy kiinteytyy seistessään. Kiintoaine kiteytetään uudelleen tolueenidietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-35 okso-2-2pyrrolidiinipropaanihappo-p-klooribentsyyliesteriä, jonka sulamispiste on 63-64°C.
14 79097
ESIMERKKI E
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-trifluorime-tyylibentsyyliesterin valmistus 5 5 g dihydro-1H-pyrrolidiini-3,5(2H,6H)-dionia (III) liuotetaan 29 g:an bentsyylialkoholia ja lisätään 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 72 tuntia. Seos jäähdytetään ja kromatografoi-daan silikageelin avulla dikloorimetaanissa. Lähtö-p-10 trifluorimetyylibentsyylialkoholi eluoidaan dikloorime- taanin kanssa ja tuote eluoidaan 1,0%:sen metanolin kanssa dikloorimetaanissa. Tuotteen sisältävä eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy kiinteytyy seistessään. Kiintoaine kiteytetään uudelleen 15 tolueenidietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyr- rolidiinipropaanihappo-p-trifluorimetyylibentsyyliesteriä, jonka sulamispiste on 81-82°C.
ESIMERKKI F
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-p-metyylibent-20 syyliesterin valmistus 5 g dihydro-1H-pyrrolidiini-3,5(2H,6H)-dionia liuotetaan 27 g:an p-metyylibentsyylialkoholia ja lisätään 0,2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuosta kuumennetaan 100°C:ssa 48 tuntia. Seos jäähdytetään ja kromato-25 grafoifaan silikageelin avulla dikloorimetaanissa. Lähtö- p-metyylibentsyylialkoholi eluoidaan dikloorimetaanin kanssa ja tuote eluoidaan 1,0%:sen metanolin kanssa dikloorimetaanissa. Tuotteen sisältävä eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy 30 kiinteytyy seistessään. Kiintoaine kiteytetään uudelleen tolueeni-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrro1idiinipropaanihappo-p-metyylibentsyyliesteriä, jonka sulamispiste on 71-72°C.
is 79097
ESIMERKKI G
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-bentsyyliamidin valmistus
Liuos, jossa on 7,0 g (0,05 moolia) dihydro-1H-3,5(2H.6H)dioksopyrrolitsidiiniä 50 mlrssa etanolia, käsitellään 5,4 grlla (0,5 moolia) bentsyyliamiinia. Seosta palautusjäähdytetään 48 tuntia ja se konsentroidaan alennetussa paineessa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelin avulla kloroformissa, minkä jälkeen eluoidaan 5%:sen metanolin kanssa kloroformissa. Konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-bent-syyliamidia, jonka sulamispiste on 140-142°C.
ESIMERKKI H
5-okso-2-pyrrolidiinlpropaanihappo-N-N1,N1-di-isopropyy-liaminoetyyliamidin valmistus
Liuos, jossa on 7,0 g (0,05 moolia) dihydro-1H-3,5-(2H,6H)dioksipyrrolitsidiiniä 50 ml:ssa etanolia käsitellään 7,2 g:lla (0,05 moolia) N-N',N'-di-isopropyyliamino-etyyliamiinia.
Seosta palautusjäähdytetään 24 tuntia ja se konsert-roidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelin avulla metanolissa ja konsertroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan vedettömään dietyyli- ie 79097 eetteriin, hiilletetään ja jäähdytetään hiilihappojään lämpötiloihin. 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo N-N',N'-di-isopropyyliaminoetyyliamidin kiteet eristetään suodattamalla ja tyhjöuunissa suoritetun kuivatuksen jälkeen 5 niiden sulamispisteenä on 62-65°C.
ESIMERKKI I
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo-N-(L)alfa-metyyli-bentsyyliamidin valmistus
Seosta, jossa on 7,0 g (0,05 moolia) dihydro-lH-3,5-10 (2H,6H)dioksipyrrolitsidiiniä ja 8,4 g (0.07 moolia) L-alfa-metyylibentsyyliamiinia, kuumennetaan 110°C:ssa 16 tuntia ja 160°C:ssa 24 tuntia. Jäännöstä kuumennetaan alennetussa paineessa ja jäähtyessään se sulaa 100-107° C:ssa. Jäännöksen kromatografia silikageelin avulla ja 15 eluutio 5%:sen metanolin kanssa metyleenikloridissa tuot taa 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo N-(L)alfa-metyyli-bentsyyliamidia, jonka sulamispiste on 108-112°C.
ESIMERKKI J
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo N-(4-pyridinyy-20 li)amidin valmistus
Seosta, jossa on 1,5 g (0.0108 moolia) dihydro-lH-3,5-(2H,6H)dioksipyrrolitsidiiniä ja 1,14 g (0,012 moolia) 4-aminopyridiiniä, kuumennetaan 150°C:ssa 24 tuntia. Jäännöksen sulamispiste on 180-184°C. Jäännös kromatografoi-25 daan silikageelin avulla käyttämällä 10%:sta metanolia metyleenikloridissa eluointiin. Kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä, jonka jälkeen kiteisen 5-okso-2-pyrrolidii-nipropaanihappo N-(4-pyridinyyli)amidin sulamispiste on 187-188°C.
30 ESIMERKKI K
5-okso-2-pyrrolidiini-propaanihappo N-(2,6-dimetyyli- 17 79097 fenyyli)amidin valmistus
Seosta, jossa on 7,0 g (0.05 moolia) dihydro-lH-3,5-(2H,6H)dioksopyrrolitsidiiniä ja 13,3 g (0,11 moolia) 2,6-dimetyylianiliiniä, kuumennetaan l40°C:ssa 72 tuntia. Jään-5 nös murskataan ja uutetaan kiehuvalla dikloorimetaanilla.
Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja metanolin 1:1-seoksessa, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipro-paanihappo N-(2,6-dimetyylifenyyli)amidia, jonka sulamispiste on 206-208°C.
10 ESIMERKKI L
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo N-4- ( 3-nitro-1-oksidi-pyridinyyli)amidin valmistus
Seosta, jossa on 7,0 g (0,05 moolia) dihydro-1H-3,5-(2H,6H)dioksopyrrolitsidiiniä ja 7,3 g (0,05 moolia) 15 4-amino-3-nitro-pyridiini-1-oksidia (valmistettu julkai suissa Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 12, 866-872 (1964),
Chem. Abstr., 6_1_, 1 4661a (1 964) esitetyllä tavalla), kuumennetaan 160°C:ssa 18 tuntia, ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan kiteistä 20 5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo 4-(3-amino-pyridinyy- li)amidia.
ESIMERKKI M
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo 4-(3-aminopyri-dinyyli) amidin valmistus 25 Liuos, jossa on 14,3 g (0,05 moolia) 5-okso-2- pyrrolidiinipropaanihappo N-4-(3-nitro-1-oksidi-pyridi-nyyli)amidia 200 ml:ssa etanolia, käsitellään vedyllä Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa. Seos suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiini-30 propaanihappo 4-(3-aminopyridinyyli)amidia.
ie 79097
ESIMERKKI N
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo N-3-(4-nitro-1-oksidi-pyridinyyli)amidin valmistus
Seoste, jossa on 7,0 g (0,05 moolia) dihydro-1H-5 3,5-(2H,6H) dioksopyrrolitsidiiniä ja 7,3 g (0,05 moolia) 3-amino-4-nitro-pyridiini-1-oksidia (valmistettu julkaisuissa Roczniki Chem. , .38, 777-784 (1 964), Chem. Abstr., 6J , 1 0653c (1 964) esitetyllä tavalla), kuumennetaan 160°C:ssa 18 tuntia. Jäännös kiteytetään uudelleen ase-10 tonitriilistä, jolloin saadaan kiteistä 5-okso-2-pyrro- 1idiinipropaanihappo N-3-(4-nitro-1-oksidi-pyridinyyli) amidia.
ESIMERKKI O
5-okso-2-pyrrolidiinipropaanihappo 3-(4-aminopyri- 15 dinyyli) amidia
Liuos, jossa on 14,3 g (0,05 moolia) 5-okso-pyrro-1idiini-2-propaanihappo N-3-(4-nitro-1-oksidi-pyridinyyli) amidia 200 ml:ssa etanolia, käsitellään vedyllä Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa. Seos suodatetaan ja kon-20 sertroidaan, jolloin saadaan 5-okso-2-pyrrolidiinipropaa- nihappo 3-(4-amino-pyridinyyli)amidia.
Claims (2)
19 79097 Patenttivaatimus t Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 5-okso-2-pyrroli-diini-propaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden rakennekaava on o^h^^or H jossa R on O- suolana farmaseuttisesti sopivan metalli- tai amiinikationin kanssa; missä X on vety, alempialkyyli, halogeeni tai tr ifluorimetyy-li; -NHR', missä R’ on alempialkyyli, joka on substituoitu dialempialkyyliaminolla tai fenyylillä; pyridinyyli, joka mahdollisesti on substituoitu aminolla tai nitrolla; tai fe-nyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, tunnettu siitä, että käsitellään kaavan lvvl
0 O mukaista yhdistettä kaavan RÖH mukaisen alkoholin tai kaavan H2NR' mukaisen amiinin vähintään suunnilleen yhtä suurella molaarisella määrällä, ja haluttaessa pelkistetään saadussa yhdisteessä nitroryhmä substituentissa R' aminoryhmäksi, ja haluttaessa muunnetaan tunnetuilla menetelmillä saatu esteri tai amidi farmaseuttisesti sopivan metalli- tai amiinikationin suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38166282A | 1982-05-24 | 1982-05-24 | |
| US38166282 | 1982-05-24 | ||
| US06/476,524 US4559358A (en) | 1982-05-24 | 1983-03-24 | 5-Oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid and derivatives for reversing electroshock amnesia |
| US47652483 | 1983-03-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831794A0 FI831794A0 (fi) | 1983-05-20 |
| FI831794L FI831794L (fi) | 1983-11-25 |
| FI79097B true FI79097B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79097C FI79097C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=27009474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831794A FI79097C (fi) | 1982-05-24 | 1983-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 5-oxo-2-pyrrolidin-propansyra-derivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559358A (fi) |
| EP (1) | EP0095278B1 (fi) |
| KR (1) | KR870000742B1 (fi) |
| AU (1) | AU563605B2 (fi) |
| CA (1) | CA1240329A (fi) |
| DE (1) | DE3378577D1 (fi) |
| DK (1) | DK228583A (fi) |
| ES (1) | ES8407021A1 (fi) |
| FI (1) | FI79097C (fi) |
| GR (1) | GR79263B (fi) |
| HU (1) | HU189688B (fi) |
| IL (1) | IL68520A (fi) |
| NO (1) | NO159588C (fi) |
| NZ (1) | NZ204320A (fi) |
| PH (1) | PH18562A (fi) |
| PT (1) | PT76746B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3718563A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten lactamen |
| AT391692B (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-12 | Fleischhacker Wilhelm Dr | Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung |
| WO1991006536A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-05-16 | The Regents Of The University Of California | Method of inhibiting the transport of l-glutamate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2496163A (en) * | 1948-03-30 | 1950-01-31 | Du Pont | Synthesis of a 2-substituted-5-oxopyrrolidine |
| US2948714A (en) * | 1954-02-19 | 1960-08-09 | Roussel Uclaf | New n-benzyl peptides and a process of making same |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
-
1983
- 1983-03-24 US US06/476,524 patent/US4559358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-28 IL IL68520A patent/IL68520A/xx unknown
- 1983-05-10 DE DE8383302629T patent/DE3378577D1/de not_active Expired
- 1983-05-10 EP EP83302629A patent/EP0095278B1/en not_active Expired
- 1983-05-20 NO NO831794A patent/NO159588C/no unknown
- 1983-05-20 FI FI831794A patent/FI79097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 AU AU14815/83A patent/AU563605B2/en not_active Ceased
- 1983-05-20 DK DK228583A patent/DK228583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-23 GR GR71428A patent/GR79263B/el unknown
- 1983-05-23 NZ NZ204320A patent/NZ204320A/en unknown
- 1983-05-23 ES ES522620A patent/ES8407021A1/es not_active Expired
- 1983-05-23 PT PT76746A patent/PT76746B/pt unknown
- 1983-05-23 KR KR1019830002256A patent/KR870000742B1/ko active
- 1983-05-23 PH PH28948A patent/PH18562A/en unknown
- 1983-05-23 HU HU831809A patent/HU189688B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-24 CA CA000428718A patent/CA1240329A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840004721A (ko) | 1984-10-24 |
| AU1481583A (en) | 1983-12-01 |
| PT76746B (en) | 1985-12-27 |
| FI831794L (fi) | 1983-11-25 |
| DK228583A (da) | 1983-11-25 |
| US4559358A (en) | 1985-12-17 |
| EP0095278B1 (en) | 1988-11-30 |
| PH18562A (en) | 1985-08-09 |
| NO159588B (no) | 1988-10-10 |
| KR870000742B1 (ko) | 1987-04-13 |
| EP0095278A3 (en) | 1985-05-02 |
| ES522620A0 (es) | 1984-09-01 |
| NZ204320A (en) | 1986-06-11 |
| IL68520A (en) | 1986-09-30 |
| GR79263B (fi) | 1984-10-22 |
| NO831794L (no) | 1983-11-25 |
| DE3378577D1 (en) | 1989-01-05 |
| ES8407021A1 (es) | 1984-09-01 |
| CA1240329A (en) | 1988-08-09 |
| FI831794A0 (fi) | 1983-05-20 |
| EP0095278A2 (en) | 1983-11-30 |
| DK228583D0 (da) | 1983-05-20 |
| FI79097C (fi) | 1989-11-10 |
| IL68520A0 (en) | 1983-07-31 |
| AU563605B2 (en) | 1987-07-16 |
| PT76746A (en) | 1983-06-01 |
| NO159588C (no) | 1989-01-18 |
| HU189688B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| US5519038A (en) | N,N'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
| IE58788B1 (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives | |
| GB1566307A (en) | Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| NO317395B1 (no) | Alfa-aryl - eller heteroaryl-substituerte amid-ester ACAT-inhibitorer | |
| FI79097B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 5-oxo-2-pyrrolidin-propansyra-derivat. | |
| AU624978B2 (en) | N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| NZ286340A (en) | Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions | |
| US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
| US4297357A (en) | N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof | |
| US4547519A (en) | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia | |
| US4582838A (en) | Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators | |
| US4393210A (en) | 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US4957928A (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds | |
| US4617310A (en) | 5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid derivatives and use as cognition activators | |
| US4621097A (en) | Saturated cycloalkyl[c] pyrrole-2(1H)-acetic acid amides and derivatives thereof | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US4551470A (en) | Hexahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-2-carboxylic acid and derivatives, and use for reversing electroconvulsive shock amnesia | |
| US4454327A (en) | 5-Oxo-2,2-pyrrolidinedipropanoic acid and ester derivatives thereof | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| EP0001585A1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |