AT391692B

AT391692B - Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: AT391692B
Application number: AT96789A
Authority: AT
Original assignee: Fleischhacker Wilhelm Dr; Noe Christian
Priority date: 1989-04-24
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1990-11-12
Also published as: WO1990012787A1; AU5526290A; ATA96789A

Description

Nr. 391 692

Die Patentschrift betrifft enantiomerenreine, in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester, deren Herstellung und Verwendung.

Pyrrolidinderivate sind wesentliche Strukturbestandteile einer Reihe von pharmakologisch wirksamen Substanzen, besonders vom Indikationstyp der Nootropica (vgl. US-PS 4,452,990, EP 0136073, US-PS 4,145,347). Die gegenständliche Patentschrift betrifft neue enantiomerenreine, in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrroUdinpnopansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel

worin Rj substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, worin R2 = H, eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminsalz oder eine Estergruppe bedeutet und worin Rj = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen enantiomerenreinen, in Position 1 alkylierten 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I, beziehungsweise deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Nootropica. Aufgrund der Alkylsubstitution in Position 1 lassen diese Verbindungen ein im Vergleich zu bisher bekannten Wirkstoffen verändertes physiologisches Verhalten, insbesondere bezüglich ihres Metabolismus erwarten.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I erfolgt, indem man einen enantiomerenreinen Pyroglutaminsäureester (D- oder L-Enantiomer) der allgemeinen Formel o^n

,u in welcher Rj dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I und R4 einen Alkylrest, vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet, mit einem selektiv die Estergruppe reduzierenden Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel

mit X = OH, worin R^ dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I, reduziert und diese Verbindung -2-

Nr. 391 692 der allgemeinen Formel m nach einer entprechenden für eine Alkylierung geeigneten Aktivierung, vorzugsweise mit X = O-Tosyl, CI, Br oder J mit einer C-H-aciden Komponente, vorzugsweise einem Malonester zur Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R2 eine Esterfunktion bedeutet und worin Rg ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise mit einem Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.

In einer Verfahrensvariante wird die Verbindung der Formel ΠΙ mit X = OH aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

.IV in welcher Rj die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I, in einer katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Metallkatalysatoren, durch Ringöffnung erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 eine Carboxylgruppe und deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet und worin Rg = H und ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder

Aminkation bedeutet, lassen sich durch milde Verseifung oder vorzugsweise durch hydrierende Abspaltung der Arylmethylsubstituenten aus den entsprechenden Diestern der allgemeinen Formel herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 = H und worin Rg = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise mit einem Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet, lassen sich entweder durch Alkoxydecarbonylierung der Diester der allgemeinen Formel I oder durch Decarboxylierung der Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I hersteilen.

Beispiel 1: (S)-2-[[Oxo-l-(phenyImethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-piopan-disäurediethylester 2 g Acetal IV (R = Phenyl) werden durch Hydrierung in Methanol unter Verwendung von Pd/C als Katalysator zu 1.6 g Alkohol III (X = OH, RI = Phenyl) ringgeöffnet. Dieser kann durch Umsetzung mit 2.2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin in einer Ausbeute von 2.4 g in das Tosylat ΙΠ (X = OTos, RI = Phenyl) übergeführt werden. Die Alkylierung des mit NaH deprotonierten Malonsäurediethylesters erfolgt in Gegenwart von Natriumiodid unter Rückfluß in absolutem THF, wobei ein etwa 9facher Überschuß an deprotoniertem Malonsäurediethylester während einer Reaktionszeit von drei Tagen portionsweise zugesetzt wird. Nach chromatographischer Reinigung auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) lassen sich 1.85 g der Verbindung I (Rl = Phenyl, R2 = Ethoxycarbonyl, R3 = Ethyl) als schwach gelb gefärbtes Öl isolieren.

Das Ausgangsprodukt kann folgendermaßen dargestellt werden: L-Pyroglutaminsäuremethylester wird mit NaB^ zum Alkohol reduziert (S. Saijo, M. Wada, J. Himizu u. A. Ishida, Chem. Pharm. Bull. 28, 1449 (1980)), dieser wird mit Benzaldehyd zum Acetal IV (R = Phenyl) acetalisiert (J. Thottathil, J. Moniot, R. Mueller, M. Wong u. T. Kissick, J. Org. Chem. 51,3140 (1986)). MS: 347 (M+) ^-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS): δ (ppm) = 7.3 (s, 5H), 5.05, 3.95 (AB-System, 2H, J = 15 Hz), 4.35-4.0 (q, q, 2H, 2H), 3.6-3.2 (m, 2H), 2.6-1.4 (m, 6H), 1.4-1.0 (t, t, 3H, 3H) [a]^D = +21° (Ethylacetat)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

Beispiel 2: (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pynolidinyl]methyl]-propandisäuredibenzylester Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren lassen sich, ausgehend von 2.4 g Tosylat III (X = OTos, Rl = Phenyl), wiederum in Gegenwart von Natriumiodid und unter Verwednung eines etwa 9fachen Überschusses an deprotoniertem Malonsäuredibenzylester, 2.6 g der Verbindung I (Rl = Phenyl, R2 = (Phenylmethyl)oxycarbonyl, R3 = Phenylmethyl), die nach chromatographischer Reinigung auf Kieselgel -3-

Nr. 391 692 (Elution mit Diethylether) als gelbes Öl anfällt, darstellen.

In Abwandlung zur Herstellung des Alkohols ΠΙ (X = OH, RI = Phenyl) durch - wie in Beispiel 1 beschrieben - katalytische Hydrierung, kann dieser auch aus dem L-Pyroglutaminsäureester Π (RI = Phenyl, R4 = Methyl; nach U. Burkard, I. Walther u. F. Effenberger, Liebigs Ann. Chem., 1030 (1986)) durch Reduktion mit NaBH^ in Ethanol gewonnen werden. Ausgehend von 2 g des betreffenden Esters Π erhält man 1.3 g des

Alkohols HI. MS: 471 (M+) 1H-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS): 6 (ppm) « 7.4-7.2 (s, s, 15H), 5.2-5.0 (s, s, 2H, 2H), 4.9, 3.9 (AB-System, 2H, J = 15 Hz), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.6-1.3 (m, 6H) [a]2®D = +20° (Ethylacetat)

Beispiel 3: (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyttolidinyl]methyl]-propandisäure 2 g der Verbindung I (RI = Phenyl, R2 = (Phenylmethyl)oxycarbonyl, R3 = Phenylmethyl) werden in 1HF bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von Pd/C als Katalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und Einengen des Lösungsmittels bleibt 1 g der Verbindung I (RI = Phenyl, R2 = Carboxyl, R3 = H) als weißer Schaum zurück.

Fp: schmilzt ab etwa 130°C unter Decarboxylierung 1H-NMR (80 MHz, dg-DMSO): δ (ppm) = 10-14 (breit, 2 OH), 7.35 (s, 5H), 4.8,4.15 (AB-System, 2H, J = 15 Hz), 3.6-3.2 (m, 2H), 2.6-1.5 (m, 6H)

Beispiel 4: (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pynolidinyl]methyl]-propansäureethyleste 1 g der Verbindung I (RI = Phenyl, R2 = Ethoxycarbonyl, R3 = Ethyl) wird in DMSO in Gegenwart von LiCl und H2O 7 h unter Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung können Spuren der Ausgangsverbindung durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) entfernt werden. 0.6 g der Verbindung I (RI = Phenyl, R2 = H, R3 = Ethyl) sind als gelbes Öl isolierbar. MS: 275 (M+) • 1H-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS): δ (ppm) = 7.25 (s, 5H), 4.9,4.0 (AB-System, 2H, J = 15 Hz), 4.3-3.9 (q, 2H), 3.7-3.3 (m, 1H), 2.5-1.4 (m, 8H), 1.35-1.05 (t, 3H) [a]^D = +17.9° (Ethylacetat)

Beispiel 5: (S)-2-t[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyiTolidinyl]methyl]-propansäure 1 g der Verbindung I (RI = Phenyl, R2 = Carboxyl, R3 = H) wird in einem offenen Kolben, der in ein 200°C heißes Silikonbad eingetaucht wird, so lange gerührt, bis keine Q^-Entwicklung mehr zu erkennen ist. Es bleiben 0.5 g der Verbindung I (RI = Phenyl, R2=R3 = H) als Öl zurück. ^-NMR (90 MHz, d6-DMSO, TMS): δ (ppm) = 10-14 (breit, 1 OH), 7.3 (s, 5H), 4.7,4.1 (AB-System, 2H, J = 15 Hz), 3.6-3.3 (m, 1 H), 2.4-1.3 (m, 8H)

Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden. -4-

Claims

Nr. 391 692 PATENTANSPRÜCHE 1. Enantiomerenreine, in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrrolidin-propansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel

,1 worin Rj substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, worin R2 = H, eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminsalz oder eine Estergruppe bedeutet und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
2. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R2 eine Esterfunktion bedeutet und worin R3 ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
3. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R2 eine Carboxylgruppe und deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet und worin R3 = H oder ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet
4. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R2 = H und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen enantiomerenreinen Pyroglutaminsäureester der allgemeinen Formel

,11 in welcher Rj dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I und R4 einen Alkylrest vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet mit einem selektiv die Estergruppe reduzierenden Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, -5- Nr. 391 692 zur Verbindung der allgemeinen Formel

mit X = OH, worin Rj dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I, reduziert und diese Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ nach einer entsprechenden für eine Alkylierung geeigneten Aktivierung, vorzugsweise mit X = O-Tosyl, CI, Br oder J mit einer C-H-aciden Komponente, vorzugsweise einem Malonester zur Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R2 eine Esterfunktion bedeutet und worin Rj ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet und dieses gegebenenfalls weiter verseift und/oder decarboxyliert oder alkoxydecarbonylieil
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rj eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet und worin R3 = H oder ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen durch milde Verseifung oder vorzugsweise durch hydrierende Abspaltung der Arylmethylsubstituenten aus den entsprechenden Diestern der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R9 = H und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen entweder durch Alkoxydecarbonylierung der Diester der allgemeinen Formel I oder durch Decarboxylierung der Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Nootropica.
9. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäure und das (R)-Enantiomer.
10. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäuredimethyiester und das (R)-Enantiomer.
11. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäurediethylester und das (R)-Enantiomer.
12. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäuredi(phenylmethyl)-ester und das (R)- Enantiomer.
13. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinpropansäure und das (R)-Enantiomer.
14. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinpropan-säuremethylester und das (R)-Enantiomer.
15. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-5-Oxo-l-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinpropansäureethylester und das (R)-Enantiomer. -6-