DE2640674A1

DE2640674A1 - Optisch aktive pyrrolidon- oder piperidonderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2640674A1
Application number: DE19762640674
Authority: DE
Inventors: Yoshinori Kato; Masahiko Saito; Toshio Wakabayashi; Kenzo Watanabe
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1976-04-19
Filing date: 1976-09-09
Publication date: 1977-10-20
Also published as: FR2348918B1; FR2348918A1

Description

¥. 42 646/76 13/hch 9. September 1976

Teijin Limited
Osaka (Japan)

Optisch aktive pyrrolidon- oder ?iperidonderiva'te und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue optisch aktive Pyrrolidon- oder Piperidonderivate und auf Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue optisch aktive Pyrrolidon- oder Piperidonderivate u.nä optisch aktive ß-Aainodicarbonsäuren als Zwischenprodukte sur Synthese dieser Derivate und auf neue Verfahren sur Synthese dieser Derivate und Zwischenprodukte.

Pyrroliaon-2-Sssigaäure der nachstehenden Formel

COOH

(A)

die ein optisch inaktives Pyrrolidonderivafe ist, war bekannt (vgl. J.A.C.S. 72, 2727 (195C)). Ss wird berichtet, d.a.% Pyrrolidcn-2-essigsäure durch Erhitzen von Anmonium-ß muconat in einem geschlossenen Rohr auf hohe Temperatur, z.B.

- Jf -

200 C, hergestellt wird. Das nach diesem Verfahren gewonnene Produkt ist optisch inaktiv und die Ausbeute beträgt höchstens etwa 40 fo. Überdies ist es außerordentlich schwierig, das Produkt aus der Reaktionsmischung abzutrennen und zu reinigen.

Gemäß der Erfindung wurde festgestellt, daß neue optisch aktive Pyrrolidonderivate und Piperidonderivate durch die in den nachstehend angegebenen Reaktionsschemen I und II dargestellten asymmetrischen Synthesen direkt hergestellt werden können. . .

Reakt ions sch.p-?.«

Stufe

' 1

COOH

CH₃-C⁺-C₆H₅ H

(EII-C )

(CH₂)n

Stufe 2 HOOC

Stufe 3

•(CH_o)n

COOH

(D

TO 9842/060 1

Reaktionsschema II (CH₂)_n

Stufeil

HOOC (D

V ^NVc*-NH. ι

0OH + γ 7—v—""ρ (2) CH₃

Stufe 13

Stufe

OH

(3)

Stufe

C*-HHCQ.

CH₃

Stufe

0OR ν, 2 ^

Stufe 8

H (6)

!stufe

Γ"

CH₃-C^C₆H₅ (7) ι

(π=2) Stufe

CH.

(8)

COOR,

(IY)

Stufe

Stufet

COOH

7098 4-2/0601

Die Erfindung wird nachstehend im einzelnen näher erläutert.

1. Stufe 1

Gemäß der Erfindung kann die Kristallisation von 1-(R)- oder l-(S)-cx-Methylbenzyl-lactam-2-essigsäure der nachstehenden Formel

COOH - (MI-C)

worin η 1 oder 2 bedeutet und das mit Sternchen versehene Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, zu der Trennung von 1-(R)- oder l-(S)-a-Methylbenzyl-lactara-2-e;ssigsäure mit verstärkter optischer Aktivität im Hinblick auf das asymmetrische Kohlenstoffatom rn der 2-Stellung am Lactamring führen.

Wenn in der Formel (III-C) η die Zahl 1 bedeutet, stellt der Lactamring einen Pyrrolidonring dar, und wenn η die Zahl 2 bedeutet, stellt er einen Piperidonring dar.

Es war früher ein Verfahren bekannt, bei welchem d£-1-Methyl-pyrrolidon-2-Essigsäure der nachstehenden Formel

(B)

CH-,

unter Verwendung von Bruzin optisch getrennt wurde, um Z-A-Methyl-pyrrolidon-2-essigsäure mit einem optischen Aktivitätszentrum an dem Kohlenstoffatom in der -Stellung zu erhalten, (vgl. EeIv. Chitn. Acta, 38, 312 (1955)). Dieses Verfahren

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ist jedoch, technisch nicht vorteilhaft, da z.B. das verwendete Bruzin eine sehr giftige Base ist und es schwierig ist, ein d-Isomeres von l-Methyl-pyrrolidon-2-e'ssigsäure au erhalten, obgleich das Verfahren für die Gewinnung des^-Isomeren brauchbar ist.

Gemäß der Erfindung wurde jedoch festgestellt, daß wenn eine diastereomere Mischung mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung von l-a-Methylbenzyl-lactaiii-2-essigsäuren mit einer optisch aktiven a-Methylbenzylgruppe als E-Substituent einfach kristallisiert wird, ein optisch aktives Produkt mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung erhalten werden kann. Es v/urde bestätigt, daß eine 1-a-Methylbenzyllactam-2-essigsäure, in welcher das absolute Konfiguraticnszeichen eines in der Ν-α-methylbenzylgruppe enthaltenen asymmetrischen Kohlenstoffatoms das gleiche ist wie dasjenige des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung (von gleichen Vorzeichen),und diejenige, in welche? die Konfigurationszeichen von diesen asymmetrischen Kohlenstoffatomen verschieden sind (verschiedene Torzeichen) unterschiedliche Löslichkeiten in einem Kristallisationslösungsmittel aufweisen und daß im Falle von .i-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäuren eine Verbindung mit gleichen Vorseichen \^reniger löslich ist als eine Verbindung mit verschiedenen Vorzeichen,und daß im Ealle von l-a-Methylbenzylpiperidon-2-e.ssigsäuren eine Verbindung mit verschiedenen Vorseichen weniger löslich ist als eine Verbindung mit gleichen Vorzeichen. Die vorliegende Erfindung kann zweckmäßig und bequem auf eine diasterecmere Mischung angewendet werden, in welcher die weniger lösliche Komponente wenigstens I/4 und insbesondere wenigstens die Hälfte der Gesamtmenge der Mischung ausmacht.

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Nach, dem Verfahren gemäß der Erfindung wird eine optisch inaktive oder aktive diastereomere Mischung von Verbindungen der vorstehenden Formel (III-C) unter Verwendung eines Lösungsmittels kristallisiert. Besonders bevorzugte Lösungsmittel für die Kristallisation sind niedere aliphatische Alkohole, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol, sec.-Butanöl, Isobutanol und tert.-Butanöl. -

Diese Lösungsmittel können in Form einer Mischung miteinander und gewünschtenfalls mit einem aprotischen polaren Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Aceton oder Methyläthylketon, einem Äther, z.B. Isopropyläther oder Dioxan, einem halogenieren! Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, einem Ester, z.B. Äthylacetat oder V/asser zur An- . Wendung gelangen.

Die Kristallisation kann wiederholt in den gleichen Lösungsmitteln oder in verschiedenen Lösungsmitteln ausgeführt werden. Die optische Reinheit des kristallisierten Produkts kann durch die Messung des/ä7jj -!wertes, des Schmelzpunktes öder des iiMR-Spektrums festgestellt werden.

In Annäherung können die folgenden Produkte als Isomere angesehen werden, die im wesentlichen rein sind mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung:

(1) Im !Falle von Pyrrolidonderivaten (n=1) Produkte mit einem absoluten /ä/L-V/ert (Äthanol, 0=1) von 162° oder mit einem Schmelzpunkt von.205 bis 206⁰C oder Produkte mit einem NMR-Spektrum, in welchem die charakter?.r.tische Absorption eines leicht löslichen Diastereoraeren verschwindet.

(2) Im Falle von Piperidonderivaten (n=2) Produkte mit einem absoluten /a/jj-Wert (Äthanol, C=1) von 82° oder mit

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einem Schmelzpunkt τοπ 162 bis 163⁰C oder Produkte mit einem NMR-Spektrum, in welchem die charakteristische Absorption eines leicht löslichen Diastereomeren im wesentlichen verschwindet.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die Gewinnung von Isomeren mit erhöhter optischer Reinheit aus der optisch aktiven oder inaktiven diastereomeren Mischung gemäß Formel (III-C) mit Sezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom in der 2-Stellung.

Demgemäß kann l-(R)-a-M.ethylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure mit erhöhter optischer Reinheit, welche hauptsächlich 1-(R)-a-Methylbenzylpyrrölidon-2-(R)-essigsäure (nachstehend mit R, R-M-substituierte Pyrrolidonessigsäure bezeichnet) der Formel (III-A) wie nachstehend angegeben, in Form von Kristallen abgetrennt werden, in—dem optisch inaktive oder optisch weniger reine l-(R)-a-Methylbenzylpyrrolidcn-2-essigsäure vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol mit einem Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel kristallisiert wird, wobei gewünschtenfalls die Kristallisation zweimal oder mehrmals wiederholt wird. Nach einem ähnlichen Kristallisationsarbeitsgang kann l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure mit erhöhter optischer Reinheit, die hauptsächlich 1-(S)-aT>l9thylbenzylpyrrolidon-2-(S)-essigsäure (nachstehend als S,S-iT-substituierte Pyrrolidonessigsäure bezeichnet) der Formel (III-A) in Form von Kristallen aus optisch inaktiver oder optisch weniger reiner l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure abgetrennt werden. Ferner kann die Kristallisation der optisch inaktiven oder optisch weniger reinen 1-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure i/j ähnlicher Weise die Abtrennung von l-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure mit erhöhter optischer Reinheit, die hauptsächlich l-(R)-a-Msthylbenzylpiperidon-2-(S)-essigsäure (nachstehend als R,S-N-substituierte Piperidonessigsäure bezeichnet) der Formel

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_ή3 264067Α

(HI-B) wie nachstellend angegeben, enthält, in Form von Kristallen erhalten werden. In ähnlicher Weise kann 1-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure mit erhöhter optischer Reinheit und einem hauptsächlichen Gehalt von l-(S)-cx-Kethylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäure (nachstehend als S,R-N-substituierte Piperidonessigsäure bezeichnet) der IOrmel (III-B) in Form von Kristallen aus optisch inaktiver oder optisch weniger reiner l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure erhalten werden.

COOH

(HI-A)

worin das durch ein Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist.

COOH

(HI-B)

worin das mit Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.

Nachstehend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: für l-(R)-a-Methylbenzylpyrrolidcn-2-(S)-essigsäure: R,S-N-substituierte Pyrrolidonessig3äure;

für l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon~2-(L.)-essigsäure: S,R-N-substituierte Pyrrolidonessigsäure;

für 1-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsaure: R,R-Ivsubstituierte Piperidonessigsäure;und für l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(S)-essigsäure: S,S-N-substituierte Piperidonessigsäure.

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Diese Verbindungen sind optisch aktive Verbindungen und können in höherer optischer Reinheit aus der Mutterlauge, die nach Abtrennen der Kristalle, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren, zurückbleibt, erhalten werden.

Wenn die optisch aktive N-substituierte Pyrrolidonessigsäure oder N-substituierte Piperidonessigsäure, welche in der vorstehend angegebenen Weise erhalten wurde, in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol mit einem Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert wird, kann der entsprechende optisch aktive K-substituierte Pyrrolidonessigsäureester oder N-substituierte Piperidonessigsäureester mit einer veresterten Carboxylgruppe erhalten werden.

Die optisch aktive l-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure der Formel (III-A) und optisch aktive 1-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure der Formel (III-B), die in Stufe 1 erhalten werden, sind neue Verbindungen, die aus der Literatur nicht bekannt sind. Über die Stufen 2 und 3 können die optisch aktive Pyrrolidon-2-essigsäure oder optisch aktive Piperidon-2-essigsäure, welche beide wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Pharmazeutika sind, aus diesen neuen Verbindungen hergestellt werden. Darüberhinaus ist die optisch aktive 1—a-Methylbenzyl-lactam—2-essigsäure der Formel (III—A) oder (III-B) ebenfalls als optisches Auflöse- oder Trennmittel für verschiedene razemische G-emische brauchbar. Wenn z.B. eine razemische Mischung von 2-Aminobutanol mit l-(R)-oc-Methylbenzylpyrrolidon-2-(R)-essigsäure entsprechend der Formel (III-A), worin η die Zahl 1 bedeutet, optisch gelöst oder aufgetrennt wird, kann d-2-Aminobutanol mit einer sehr hohen optischer. Reinheit erhalten werden. Nachstehend wird Beispielsweise eine solche Arbeitsweise erläutert:

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Versuch 1

17,9 g (72,5 mMol) von R,R-N-substituierter Pyrrolidonessigsäure wurden in 20 ml heißem Äthanol gelöst und die lösung wurde mit einer Lösung von 6,45 g (72,5 mMol) von d^-2-aminobutanol in IO ml heißem Äthanol vereinigt. Die Mischung wurde während etwa 8 Stunden bei Raumtemperatür stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet sobald 10,3 g eines körnigen Salzes von d-2-Aminobutanol und RjR-F-substituierter Pyrrolidonessigsaure erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 157".bis 160⁰C (Zers.) = + 110^2° (Äthanol, 0=1)

Das erhaltene rohe Salz wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,97 g eines reinen Salzes von d-2-Aminöbutanol und R,R-IT-substiuierter Pyrrolidonessigsäure erhalten wurden. -^;-. ■

Schmelzpunkt; 165 bis 166⁰C (Zers.) |° = + 114,3° (Methanol, C=I)

5,0 g des sich ergebenen Salzes von d-2-Aminobutanol und E,R-N-substituierter Pyrrolidonessigsäure wurden in 70 ml Methanol gelöst und 4,2 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt'. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Methanol bei verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand wurde.bei verringertem Druck destilliert, wobei 950 mg d-2-Aminobutanol erhalten wurden.

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Siedepunkt: 79 bis 80°C/l2 ramHg
^° = + 9,8° (Äthanol, C=1)

Die R,R-N-substituierte Pyrrolidonessigsäure wurde durch Auflösen des Athylacetatextraktionsrückstandes in Wasser, Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf etwa 3 und anschließendes Extrahieren der Lösung mit Methylenchlorid nahezu quantitativ gewonnen.

2. Stufe 2

Gemäß der Erfindung können eine optisch aktive ß-Aminodicarbonsäure der nachstehenden Formel

NH₂

HOOC (CE₂^ ^^ (H)

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und das mit Sternchen versehene Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, oder deren Mineralsäuresalze durch Hydrolysieren einer optisch aktiven a-Kethylbenzyl-lactam-2-e'ssigsäure oder deren Ester der nachstehenden !Formel

(J₁₁)

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R-, ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Säure hergestellt werden.

Wenn η in der vorstehenden Formel (II) die Zahl 1 bedeutet, ist die Verbindung eine optisch aktive ß-Aminoadipinsäure und wenn η die Zahl 2 bedeutet, ist die Verbindung eine optisch aktive ß-Aminopimelinsäure.

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S-ß-Aminoadipinsäure war bisher bekannt,(vgl. Coil. Czech.. Chein. Comtn.) 28, 2941 (1963)) und auch das Verfahren zu deren Herstellung ist bekannt. S-ß-Aminoadipinsäure wird über das Diazoketon, das durch Umsetzung eines Tosyl-S-pyroglutaminsäurehalogenid erhalten wird, synthetisiert. Dieses Verfahren ist schwierig technisch durchzuführen, da es die Verwendung von Diazomethan, v/elches eine gefährliche Substanz ist, erfordert.

(l) (R)-ß-Aminoadipinsäure, (2)·(R)-ß-Aminopimelinsäure und (3.) (S)-ß-Aminopimelinsäure, die nach dem Verfahren von Stufe 2 erhalten werden, sind insgesamt neue Substanzen, die in der Literatur nicht beschrieben sind.

Die Säurehjdrolyse in Stufe 2 kann zweckmäßig unter Verwendung einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserst off säure oder Schwefelsäure ausgeführt werden, wobei sämtliche Katalysatoren, die im allgemeinen zur Hydrolyse einer Amidverbindung brauchbar sind, bei dieser Hydrolyse zur Anwendung gelangen können.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise eine Verbindung, die keinen nachteiligen Einfluß auf die Säurehydrolysereaktion erteilt und ein hohes Auflösungsvermögen für die Ausgangsmaterialien und das Produkt besitzt. Bevorzugte Lösungsmittel sind V/asser und wäßrige Alkohole, z.B. niedrige Alkohole wie Methanol, Äthanol und Propanol. Hiervon wird V/asser insbesondere bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 50 bis 100⁰C. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 0,5 bis S Stunden, obgleich sie in Abhängigkeit von der Reakticnstemperatur und der Art und Konzentration der Säure variiert.

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Dier gewünschte optisch, aktive ß-Aminoadipinsäure kann in Form des Mineralsäuresalzes, beispielsv/eise durch Abdampfen des Lösungsmittels, nach der Reaktion erhalten werden. Erwünschtenfalls wird das Produkt einer Ionen-Austausch-Chromatographie zur Bildung der freien £-Aminoadipinsäure unterworfen .

Auf diese Weise kann nach dem Verfahren von Stufe 2 die optisch aktive ß—Aminodicarbonsäure der Formel (II) in einer so hohen Ausbeute, wie etwa TOfo bis 95^ aus der optisch aktiven a-Methylbenzyl-lactam-2-essigsäure oder deren Ester der Formel (III) hergestellt werden.

Diese optisch aktiven ß—Aminodicarbonsäuren können in ihre Alkalisalze durch Umsetzung mit Alkalien , z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumdicarbonat, Kaiiumhydroxid oder Kaliumcarbonat übergeführt werden.

Die ß-Aminocarbonsäuren oder deren Salze können in verschiedene wertvolle Pharmazeutika unter Anwendung der Yerfahrensstufe 3, wie nachstehend beschrieben, oder nach anderen Arbeitsweisen übergeführt werden.

3. Stufe 3

Optisch aktive Iactam-2-essigsäuren der Formel

COOH

(D

worin η und das Sternchen die vorstehend angegebene besitzen, können durch Zyklisierung uncsr Hitzeeinwirkung der optisch aktiven 3-Aminodicarbonsäuren der nachstehenden Formel jjjt

^\ IL^² COOH HOOC ^^CH2^n*

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oder von deren Mineralsäuresalzen, die in Stufe 2 erhalten wurden, hergestellt werden.

Wenn η in der vorstehenden Formel (1) die Zahl 1 bedeutet, ist die Verbindung eine optisch aktive Pyrrolidon-2-essigsäure und wenn η die Zahl 2 bedeutet, ist die Verbindung eine optisch aktive Piperidon-2-essigsäure. .

Bisher war ein Verfahren zur Herstellung von optisch inaktiver Pyrrolidon-2-essigsäure bekannt (vgl. Journal of American Chemical Society, 72, 2727 (195O)). Jedoch war eine optisch aktive Pyrrolidon-2-essigsäure nicht bekannt und auch ein Verfahren zu deren Herstellung war unbekannt. Optisch aktive Piperidon-2-essigsäure und das Verfahren zu ihrer Herstellung waren bisher nicht bekannt. Demgemäß sind die optisch aktiven Lactam-2-essigsäuren der Formel (i), die nach Stufe 3 erhalten werden, neuartige Verbindungen.

Diese optisch aktiven Lactam-2-essigsäuren können nach dem gleichen Verfahren wie das Verfahren zur Veresterung der optisch aktiven N-substituierten Lactam-2-e3sigsäuren in Stufe 1 in die Ester umgewandelt werden oder sie können in ihre Alkali- oder Erdalkalisalze durch Umsetzung mit Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Alkalimetallen oder mit Hydroxiden von Erdalkalimetallen umgewandelt werden.

Die Wärmezyklisierung in Stufe 3 wird durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird sie in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Äther, z.B. Dicxan oder Liglykoldimethyläther (diglyme), aprotische polare Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid,

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- üf -

Dime thy lac et am id, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und basische lösungsmittel, z.B. Pyridin, lutidin oder Kollidin. Besonders "bevorzugt werden Pyridin, Dimethylformamid, Dimethy!acetamid und Kollidin.

\Ieur± kein lösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einer Atmosphäre von einem inerten Gas, z.B. Stickstoff oder Argon, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 22O°C, vorzugsweise 70 bis 20O⁰C. Die Reaktionszeit variiert entsprechend der Reaktionstemperatur und liegt im Bereich von 1 bis 10 Stunden.

Es ist kein besonderer Katalysator bei dem Terfahren dieser Erfindung erforderlich. Wenn jedoch ein von der Aminogruppe gebildetes Salz einer Aminosäure verwendet wird, kann das Material in Gegenwart einer Base erhitzt werden. Geeignete Basen umfassen tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin und Pyridin,

Wenn das Lösungsmittel bei verringertem Druck nach der Umsetzung abgedampft wird, kann die optisch aktive Lactam-2-essigsäure der Formel (I) erhalten werden. Reine optisch aktive Lacta.m-2-essigsäuren können durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder durch Säulenchromatographiearbeitsweisen erhalten werden.

Die optisch aktiven Lactam-2-essigsauren der Formel (I), die gemäß der Erfindung geschaffen werden, sind sehr brauchbaure Verbindungen als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Pharmazeutika und auch für stereochemische Untersuchungen.

xJeispielsvcise können die optisch aktiven Lactam-2-essigsauren im überlegenen Antihistaminmittel durch Methylierung, Reduktion, Halogenierung, Kondensation und Reduktion in Übereinstimmung mit dem folgenden Schema umgewandelt werden!

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(D

Methylie-

rung
COOH - y

CH.

(C)

Haloge— nierung

Ίι

Br (E)

.Reduktion

ferner können Penicillinderivate der nachstehenden Formel 709842/060 1

(P)

worin PJ ein ¥asserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, durch Umsetzung der optisch aktiven Laetam-2-essigsäuren der formel (I) oder optisch aktiven N-alkylsubstituierten Iactam-2-essigsäure, die-hiervon abgeleitet ist,

z.B. Athylchlorformiat in Gegenwart einer Base unter Bildung von gemischtem Säureanhydriden und Umsetzung derselben mit 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (P) besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität. Die antibakteriellen Aktivitäten von (S)-5-(Pyrrolidonylacetamid)-penicillansäure (Probe P-I), (R)-5-(Ii-I'iethylpyrrolidonylacetamiQ)~penicillansäure (Probe P-2), (S)-6-(Piperidonylacetamid)-penioillansäure (Probe P-3) und (R)-6-(lt-Methylpiperidonylacetamid)-penicillansäure (Probe P-4) sind in der nachstehenden Tabelle zusammen mit denjenigen von 6-Aminopenicillansäure (6-APA), Carbenicillin und Penicillin G- gezeigt.

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Tabelle I

Minimale Wachstumshemmkonzentrationen (/ug/tnl)

Bacteria "^**"^*«^.	P-I	, P-2	...P-V.	< 0,4	6-APA	.Carbeni cillin	Peni-, cillin G
Staphylocpccus aureaus 2Ö9P	< 0,4	0,8	< 0,4	< 0,4	12,5	< 0,4	< 0,8
StaphylQcoccus aureaus Smith	< 0,4	3,03	< 0,4	1,65		< 0,4:	< 0,8
Staphylococcus · aureaus 1248			12,5	< 0,4	400	3,13	< 0,5
Staphylococcus epidermidis (ATCC-12,220)		< 0,8	< 0,4	< 0,4		< 0,4	ED
Bacillus subtilis (ΛΤΟΟ-6633)	< 0,4	0,8	< 0,4	25	< 0,4	< 0,8 ,

JO-CD CD

1-(R)- oder l-(S)-a-Methyrbenzyl-lactam-2-.essigsäuren der Formel (III-C), die gemäß der Erfindung verwendet werden, können zweckmäßig nach dem Verfahren gemäß dem R.eaktionsschema II hergestellt werden. Dieses Verfahren ist nachstehend mit Bezug auf das Reaktionsschema II beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (III-C) können, besonders bevorzugt nach einem Verfahren hergestellt werden, bei welchem eine Alkalihydrolyse eines Esters der nachstehenden Formel (IV) einer Carbonsäure der Formel (III-C) - (Stufe 4)

0H₃-C*-0₆H₅ (it)

worin η die Zahl 1 oder 2, Rp einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und das mit Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen, ausgeführt wird.

Ferner kann 1-(R)- oder l-( S)-Ot-Me thylbenzylpyrrclidcn-2-.essigsäure (Verbindung der Formel (III-C) , worin η die Zahl 1 bedeutet) direkt hergestellt werden, indem man fi-Hydromuconsäure der nachstehenden Formel

HOOC

und optisch aktives a-Methylbenzylamin i?er nachstehenden Formel

% 09842/0601

einer Zyklokondensation (Stufe 5) unterwirft.

Die Alkalihydrolyse in Stufe 4 wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 4 "bis 80⁰G unter Verwendung einer anorganischen Alkaliverbindung, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in Wasser oder einem Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol ausgeführt. In der Formel (IV) bedeutet R₂ einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl.

Vorzugsweise wird die Zyklokondensation in Stufe 5 in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Sie kann jedoch unter Verwendung eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. s-Kollidin, Dimethylacetamid oder o-Dichlorbenzol durchgeführt werden. Die Reaktion wird unter Erhitzen auf eine Temperatur von 160 bis 25O⁰C ausgeführt.

Die 1-(R)- oder l-(S)-a-Methylbenzyl-lactam-2-essigsäureester der Formel (IV), die als Ausgangssubstanzen in Stufe 4 verwendet werden, können nach den folgenden beiden Synthesewegen (A) und (B) hergestellt v/erden, wie dies aus dem Reaktionsschema II ersichtlich ist.

Syntheseweg (A)

Herstellung der 1-(R)- oder l-(3)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäureester, d.h. eine Verbindung der Pormel (IV), worin η die Zahl 1 bedeutet.

Die folgenden zwei Arbeitsweisen A-I und A-2 werden bevorzugt.

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(1) Die Arbeitsweise A-I umfaßt die aufeinanderfolgende Durchführung der Stufen 13, 12 und 9, wobei das gewünschte Produkt über die Terbindungen (1) und (2), und Verbindung (3) und (4) erhalten Wird.

(2) .Die Arbeitsweise A-2 umfaßt die aufeinanderfolgende Durchführung der Stufen 11, 10 und 8, wobei das gewünschte Produkt über die Verbindungen (5) und (2), Verbindung (6) und Verbindung (7) erhalten wird.

Insbesondere wird bei der Arbeitsweise A-I ß-HydromucGnsäure (Verbindung (I)) und optisch aktives a-Methylbenzylamin (Verbindung (2)) bei 10 bis 50⁰C in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Diexan, Dimethylacetamid oder Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensat ionsmittels, z.B. Diäthylphosphorcyanidat oder Dicyclohexylcarbodiimid (Stufe 13) umgesetzt, wobei trans-1-Carboxyl-4-(R)- oder trans-l-Carbcxyl-4-(S)-a-methylbenzylamid-2-buten der nachstehenden Formel

COOH

(3)

gebildet wird, worauf das Produkt unter gewöhnlichen Bedingungen (Stufe 12) zur Bildung eines Zsters (Verbindung (4)) der Verbindung der Formel (3) verestert und die sich ergebende Verbindung der Formel (4) in G-egenwart einer stark basischen Verbindung (Stufe 9) asymmetrisch zyklisiert wird.

Beispiele für die in Stufe 9 verwendete stark basische Verbindung sind organische Alkaliverbindungen, z.B. Lithiumdiisopropylamid oder Lithiuaisopropylcyclohexylamid, Alkalialkoxide, z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder ?^aliumtert.-butoxid, Metallhydride, z.B. 2iatriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiuml^drid, Eat-riumamid, Kaliumamid oder Lithium-

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amid und 1,5—Diazabicyel0/5.4.θ/ undecen-5· Zufriedenstellende Ergebnisse können erhalten /werden, selbst wenn die stark "basische Verbindung in einer Menge von nicht mehr als 1 Äquivalent zur Anwendung gelangt. Die Zunahme der Menge soll in Abhängigkeit von dem zu erwarteten G-rad an Hebenreaktionen betrachtet werden und variiert entsprechend der Art der stark basischen Verbindung, die verwendet wird.

Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines organischen Mediums durchgeführt. Die Art des zu verwendenden organischen Mediums wird in Abhängigkeit von der Art der stark basischen Verbindung bestimmt. Lösungsmittel, welche häufig verwendet werden, umfassen vorzugsweise aprotische organische Äther, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan, Diglykoldimethyläther (diglyme) und Äthyläther, Amide und Sulfoxide, z.B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, flüssige Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und n-Hexan und Alkohole, wie Methanol, Äthanol und tert.-Butanöl. Diese Lösungsmittel können in Vermischung von zwei oder mehreren zur Anwendung gelangen.

Die Reaktionstemperatur variiert entsprechend der Art der verwendeten Materialien und der Art der stark basischen Verbindung oder des Lösungsmittels. Üblicherweise werden Temperaturen im Bereich von -εο bis 14O⁰G bevorzugt.

Die Arbeitswelse A-2 umfaßt das Erhitzen von Bernsteinsäureanhydrid (Verbindung der Formel (5), worin η die Zahl 1 bedeutet) und optisch aktivem a-niethylbenzylamin auf eine Temperatur von 150 bis 25O⁰C in einer Atmosphäre eines Inertgases, z.B. Stickstoff, vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmittel (Stufe 11), wobei optisch aktives M-a-tnethylbenzylsuccinimid der nachstehenden Formel

9842/06

38

(6-A)

gebildet wird, und die Umsetzung des Produktes mit einem Alkaliborhydrid, z.B. Lithiumborhydrid oder Hatriumborhydrid bei einer Temperatur von -15 bis 35 C, insbesondere O bis 2O⁰C, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer katalytischen Menge einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise unter Verwendung eines niedrigen aliphatischen Alkohols, z.B. Methanol, Äthanol cder Isopropanol

ausgeführt wird
als Lösungsmittel (Stufe 10)«* wobei l-a-methylbenyzl-2-hydroxypyrrolidon der nachstehenden Formel

-IV^

_x-C H

-OH

C-K. ο 5

gebildet wird, und anschließendes Umsetzen des Produktes mit einer Phosphorverbindung der nachstehenden Formel

P - CH₂COOR₂ 0

worin R_? einen Kohlenwasserstoffrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl oder n-Eutyl bedeutet, bei Raumtemperatur (etwa 35⁰C) in Gegenwart einer Metallhydridverbindung, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, vorzugsweise unter Verwendung von Beisol oder einem Äther, z.B. Digylkoldimethyläther (diglyme)., I)iäthylather, tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Diniethoxyäthan als Lösungsmittel (Stufe δ) stattfinden wird

t-09842/0601

Nach, den "beiden Arbeitsweisen A-I und A-2 können 1-(R)- oder l-(S)-a^Iethylbenzylpyrrolidon-2-assigsäureester der Formel (IV),worin η die Zahl 1 bedeutet, hergestellt werden.

Synthesev?eg (B)

Herstellung von 1-(R)- oder l-(S)-a-Methylbenzyl-piperidon-2-essigsäureestern, d.h. Verbindungen der Formel (IY), worin η die Zahl 2 bedeutet:

Dieser Arbeitsweg umfaßt das aufeinanderfolgende Ausführen der Stufen 11, 10, 7 und 6, wobei das gewünschte Produkt über die Verbindungen (5) und (2), Verbindung (6), Verbindung (7) und Verbindung (8) erhalten wird.

Die Arbeitsweisen der Stufen 11 und 10 für die Herstellung von l-a-Methylbenzyl^-ir^droxypiperidon der nachstehender: Formel

⁰^f T)H (7-B)

CH₃- C* - C₆H

kann unter den gleichen Bedingungen wie mit Bezug auf die Arbeitsweise A-2 ausgeführt werden.

Beispielsweise wird optisch aktives N-a-Methylbenzylglutarimid der nachstehenden Formel

CH₃-C⁺-C₆H₅
H

f09842/0601

- 35 -

aus G-lutarsäureanhydrid (entsprechend einer Verbindung der Formel (5)» worin η die Zahl 2 bedeutet), und optisch aktivem a-Kethylbenzylamin (Stufe 11; die Umsetzungstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 200 bis 300⁰G) hergestellt. Dann wird dieses Produkt in eine Verbindung der Formel (7-B) in gleicher Weise wie in Stufe 10 bei der Arbeitsweise A-2, übergeführt. Wenn die Verbindung der Formel (7-B) mit einer Phosphorverbindung der nachstehenden Formel

worin R₂ einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen darstellt, wie in Stufe δ der Arbeitsweise A-2 beschrieben, unter genau den gleichen Bedingungen umgesetzt wird, wird ein optisch aktiver ungesättigter Ester der nachstehenden Formel

worin Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten (Stufe 7).

In Stufe 8 (im Falle der Pyrrolidonderivate) wird Pyrrolidon-2-essigsäure erhalten. Wenn Piperidonderivate der Stufe 7 unterworfen werden, die unter den gleichen Bedingungen wie Stufe 8 ausgeführt wird, können Piperidon-2-essigsäuren nicht erhalten werden, sondern es v/erden die ungesättigten Ester der Formel (8) erhalten.

1-(R)- oder l-(S)-a-Kethylbenzylpiperidon-2-essigsäureester (ivVerden durch asymmetrische Zyklisierung des sich.

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ergebenden ungesättigten Esters der Formel (S) in Gegenwart einer stark "basischen Verbindung (6) erhalten.

Die asymmetrische Zyklisierungsreaktion wird unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie in Stufe 9 ausgeführt. Vorzugsweise werden Kaliumalkoxide, z.B. Kaliumethoxid und Kalium-tert.-butoxid oder Metallhydride, wie Kaliumhydrid als stark basische Verbindungen verwendet.

Vorzugsweise wird die Umsetzung'in Gegenwart eines organischen Mediums ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel, die hierfür verwendet werden, sind aprotische organische Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan, Diglykolditnethyläther (diglyme) und Äthyläther, Amid- und SuIfoxidverbindungen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxidj flüssige Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol und η-Hexan und Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und tert.-Butancl

Bestimmung der absoluten Konfigurationen der Verbindungen (I), (II) und (III) ___

(l) Bestimmung der absoluten Konfiguration von Pyrr.Dlidin-2-essigsäure:

In"Helv. Chim. Acta 38 312 (1955)" ifft festgestellt * daß das Ecgoninsäure-methylester, abgeleitet von (-)-ecgonin eine optische Drehung von (-)-Wert aufweist und daß dessen absolute Konfiguration (S) ist. Dementsprechend wird die Pyrrolidin-2—essigsäure mit MethyIg οdid und Natriumhydrid in DimethylfOrmamid zur Bildung von Ecgoninsäure-methylester behandelt und dessen absolute Konfiguration durch Bestimmung seiner spezifischen Drehung bestimmt.

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- 27 -

(2) Bestimmung der absoluten Struktur von Piperidin-2-essigsäure:

In "Liebig Ann. Chem. 626 134 (1959)" ist (S)-(-)-sedamin der nachstehenden Strukturformel

CH OH

und (S)-(-)-allosedamin der nachstehenden Strukturformel

beschrieben.

Somit wird Piperidin-2-essigsäure in ihren K-Methylester übergeführt, welcher dann mit Natriumborhydrid behandelt wird, um die Methoxycarbonylgruppe in der Seitenkette in einer Hydrozymethylgruppe umzuwandeln, worauf das Produkt mit Chromoxid (CrO,) oxidiert wird, um die Hydroxymethylgruppe in eine Pormy!gruppe umzuwandeln, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel

CHO

gebildet wird. Diese Verbindung wird außerdem mit Phenyl-TnagnesiuTnbrcmid umgesetzt, wobei eine Verbindung der nachstehenden Formel

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°6^H5

gebildet wird. Die Verbindung wird dann mit Lithiumaluminiuishydrid "behandelt, um die Carbonylgruppe zu reduzieren. Dann wird das Produkt durch. Dünnschichtchromatographie in optische Isomere mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 8-Stellung aufgetrennt. Die absolute Konfiguration wird durch Messung der optischen Drehung bestimmt.

(3) Bestimmung der absoluten Konfiguration von ß-Aminoadipinsäure und U-substJfcuierter ■ Pyrrolidinessigsäure:

ß-Aminoadipinsäure, welche durch Zyklisierung Pyrrolidin-2-essigsäure liefert, hat die gleiche absolute Konfiguration v/ie die Pyrrclidin-2-essigsäure. Die absolute Konfiguration der N-substituierten Pyrrolidinessigsäure wird durch Hydrolyse derselben mit einer Säure zur Bildung ■von ß-lTninoadipinsäure und Bestimmung von deren optischer Drehung bestimmt.

(4) Bestimmung der absoluten Konfiguration von α,β-Aminopiraelinsäure und N-substituierter Piperidinessigsäure:

ß-Aminopimelinsäure, welche durch Zyklisierung die Piperidin-2-essigsäure liefert, hat die gleiche absolute Konfiguration v/ie die Piperidin-2-essigsäure. Die absolute Konfiguration der N-substituierten Piperidinessigsäure wird durch Hydrolyse derselben mit einer Säure und Bestimmung der optischen Drehung bestimmt.

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- 20 -

'' Beispiel 1

Herstellung von S,S-ÜT-substituierter Pyrrolidonessigsäure gemäß Stufe 1:

10,0 g einer diastereomeren Mischung (1:1 Mischung) von l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung wurde dreimal mit durchschnittlich 25 ecm· Äthanol jeweils kristallisiert und dann dreimal mit durchschnittlich 15 ecm einer 1:1 Mischung von Methanol und Äthanol jeweils kristallisiert, wobei 0,74 g einer Verbindung mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurden:

Schmelzpunkt: 205,5 bis 206,5°C /ä7^° : -161,7° (Äthanol, C=I)

NMR (cfV/ert von TMS in CDCl₃):

1,60 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6-2,8(6H, m), 4,08 (IH, m),

5,42 (IH₁ q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H, breit S).

IR-Spektrum (/,KBr f^"¹)).

max
3430, 3200 - 1900 (breit), 1710, 1615, 1452.

Massen-Spektrum (m/e):

247 (M⁺), 232, 188, 161, 160, 146,. (100£), Sd.

Aufgrund der vorstehend angegebenen charakteristischen Werte wurde diese Verbindung als l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-(S)-essigsäure identifiziert.

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Beispiel 2

Herstellung von R,R-F-substituierterPyrrolidonessigsäure nach Stufe 1

10,0 g einer 1:1 diastereomeren Mischung von l-(R)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung wurde dreimal mit durchschnittlich 25 ecm einer 1:2 Mischung von Isopropylalkohol und Methanol jeweils kristallisiert, wobei 4,2 g einer Verbindung tni-t dem folgenden charakteristischen Kennzeichen erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 198 bis 200⁰C. ⁵ : 146,3 (C=I, Äthanol)

IR-Spektrum -(ZrT^ (cm~ )):

3430, 3200 - 1900 (breit), 1710, 1615, 1452. Massen-Spektrum (m/e):

247 (M⁺), 232, 188, 161, 160, 146, 105 (100$),

84. ■■■-.-

Das EMR-Spektrum von dieser Verbindung zeigte eine Überlagerung von denjenigen von getrennt hergestellter reiner" R,R-H-substituierter Pyrrolidonessigsäure und R, S-H-substituierter Pyrrolidonessigsäure, die nachstehend angegeben sind:

UMR-Spektrum (S Werte von TMS in CDCl,):

RjR-N-substituierte Pyrrolidonessigsäure

1,60 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,8 (6H, m),

4,08 (IH, m), ■"

5,42 (IH, q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H breit s).

509842/0601.

R,S-ff-substituierte Pyrrolidonessigsäure

1,58 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,8 (6E, m),
3,64 (IH, m),
5,33 (IH, q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H, breit s).

Das Verhältnis von der integralen Intensität, von iOQ zu derjenigen voncT=3,64 in dem NMR-Spektrum betrug 85:15.

Aus den vorstehend aufgeführten charakteristischen Werten wurde diese Verbindung als Gemisch bestehend aus 85T& l-(R)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure" und 15% 1-(R)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-(S)-essigsäure identifiziert.

Beispiel 3

> Herstellung von S,R-li-substituierter Piperidonessigsäure:

490 mg einer 1:1 diastereomeren Mischung von 1-(S)-a-Methylbenzylpip.eridon-2-essigsäure wurde dreimal mit 1,5 ecm von 10 YoI.-^ dickem wäßrigem Äthanol jeweils kristallisiert, wobei 101 mg Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160⁰C und einem /ä7^ -Wert von -85,3° (Äthanol, C=I) so erhalten wurden.

Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und eine Ätherlösung von Diazomethan wurde in ausreichendem Ausmaß zu der sich ergebenden Lösung zugegeben, um die Kristalle in einen Methylester zu überführen. Der-Methyles^sr wurde bezüglich

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- yi -

seines NMR-Spektrums analysiert und der integrale V.'ert des Signals von dem Methylester in Deuterochloroform wurde gemessen. Das Verhältnis des integralen Wertes von O= 3,63 zu demjenigen von σ =3,53 "betrug 62:19.

Andererseits zeigte die Prüfung von Standardverbindungen daß l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäure-methyl ester den Wert (/"=3,63 gibt und l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(S)-essigsäure-methylester den Vert a =3,53 liefert.

Aus den vorstehenden Ergebnissen wurden die durch Kristallisieren der diastereomeren Mischung erhaltenen Kristalle als Gemisch mit einem Gehalt von 62 Mol-Teilen von l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäure und 19 Mol-Teilen von l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(S)-essigsaure identifiziert.

Beispiel 4

Herstellung von R,S-II-substituierter Piperidon-r essigsäure nach Stufe 1:

1,95 g einer diastereomeren Mischung von l-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure, bestehend aus 57% des 2-(R)-Isomeren und 437= des 2-(S)-Isomeren mit einer optischen Reinheit von I456 wurde fünfmal mit durchschnittlich 6 ecm einer 15 Vol.-Joigen wäßrigen A'than oll ö sung jeweils kristallisiert, wobei 276 mg Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162⁰C und einem /ä7|⁵-Wert von +83,1° (Äthanol, C=I) erhalten wurden.

Die Kristalle wurden in gleicher W<=ise,wie in Beispiel 3, in den Methylester übergeführt und das iJMR-Spektrum des Methylesters wurde gemessen. Aus dem Verhältnis ven dem integralen Wert vond=3,63 und demjenigen von (P =3,53 wurden die Kristalle

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als Gemisch, bestehend aus 86$ l-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(S)-essigsaure und 145o !-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäure mit einer optischen Reinheit von identifiziert.

Beispiel 5
Herstellung von R-fi-Aminoadipinsäure nach Stufe 2:

5 ml von 6 η-Salzsäure wurden zu 400 mg von l-(R)-cc-Methylbenzylpyrrolidon-2-(R)-essigsaure zugegeben und die erhaltene Suspension wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom erhitzt. Der Druck des Reaktionssystems wurde verringert, um flüchtige Substanzen zu verdampfen. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden durch Filtration unter Verwendung von Äthylacetat gesammelt. 250 mg Kristalle (i) mit den nachstehenden Eigenschaften wurden erhalten:

Schmelzpunkt: 172 - 174⁰C

^ : -18,2° (Äthanol, C=I) EMR (GDCl₇: Dimethylsulfoxid-d_g=l:2; /aus TMS): 1,95 (2H, m),

2,	50	(4H,	m),
3,	45	(IH,	m),
8,	50	(2H,	breit s
r,	_h	ΊΟ-V	(crn"¹))

3350 - 2500 (breit), 1715, 1613, 1495.

Das Produkt wurde in eine Säule von 150 ml DO'WEX 1x8 (200 - 400 mesh,(Korngröße entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,037 bis 0,074 mm) Aceta^fyp)

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gepackt und mit.0,5 η-Essigsäure eluiert, wobei Kristalle (II) mit den folgenden Eigenschaften in einer Ausbeute von 7S?£ erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 195 - 195,5⁰O ^=-28,1° (C=I, Wasser)

Aufgrund der vorstehenden Eigenschaften wurden die Kristalle (I) als R-ß-Aminoadipinsäure-hydrochiorid und die Kristalle (II) als R-ß-Aminoadipinsäure identifiziert.

Beispiel 6
Herstellung von R-ß-Aminopiraelinsäure nach Stufe 2:

6 ml einer 6 η-Salzsäure wurden zu 3SO mg einer kristallinen Mischung von 69,55° l-(S)-cc-Methylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäure und 30,5% von l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(S)-essigsäure mit einer optischen Reinheit mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der"" 2-Stellung von 39% und einem Schmelzpunkt von 155 "bis 156,5⁰C gegeben und die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom erhitzt. Die abgeschiedene ölige Substanz wurde durch Extraktion mit Äther entfernt und die wäßrige Phase wurde zur Trockene verdampft. Äthylacetat wurde dem sich ergebenden weißen Rückstand zugegeben und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Kristalle mit den folgenden Eigenschaften wurden in einer Menge von 295 mg (Ausbeute 95,5$) erhalten.

Schmelzpunkt: 134 bis 136⁰C ä7p : -7,8° (c=l, Wasser)

IR (KBr)- 1725, 1693 cm"¹

TO 9842/060 1

Aus diesen charakteristischen ¥erten wurde festgestellt, daß die erhaltenen Kristalle aus ß—Aminopimelinsäure-hydrochlorid mit einem hohen Gehalt an R-ß-Aminopimelinsäure-hydrochlorid bestanden.

111 mg von ß-Aminopimelinsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C und einem /äTn-Wert von -8,4° (C=I, Wasser) und mit einem überwiegenden Gehalt an R-ß-Aminopimelinsäure-hydrochlorid, hergestellt gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, wurden in eine wäßrige Lösung in einer Säule von ?O ml DOWEX 1x8 (Acetattyp) eingebracht und mit einer wäßrigen 0,5 n-Essigsäurelösung eluiert. Das Eluat wurde eines Ninhydrin-Test unterworfen und die Anteile, die in diesem Versuch reagierten, wurden gesammelt. Das V/asser wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 81 mg (Ausbeute 88,2^) von ß-Aminοpimelinsäure mit einem überwiegenden Gehalt an R-ß-Aminopimelinsäure in iform von Kristallen mit den nachstehenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 164 - 165⁰C

f -11,6° (0=1, V/asser)

NMR ((P, D₂O): 1,70 (4H, m), 2,45 (2H, m),

2,60 (2H, m), 3,55 (IH, m).

IR (KBr): 1703, 1596 cm"¹

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- yr -

Beispiel 7

Herstellung von S-ß-Aminopimelinsäure nach Stufe 2:

5 ml einer 6 η-Salzsäure wurden zu 250 mg einer Mischung, "bestehend aus 86£ l-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(S)-essig~ säure und 14 £ l-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäure, die mit einer optischen Reinheit mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung von .71$ und mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162 G gegeben, und die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden lang in einem Stickstofistrom unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6_ behandelt, wobei 179 mg (Ausbeute 88,3£) von ß-Aminopimelinsäure-hydrochlorid mit einem überwiegenden Gehalt an S-ß-Aminopimelinsäure-hydrochlorid und mit den nachfolgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurden:

Schmelzpunkt:136 - 137°G /UT₀: +13,0° (0=1, Wasser) IR (KBr): 1703, 1596 cm"¹

Beispiel S
Herstellung von &£-ß-Aminopimelinsäure nach Stufe 2:

5 ml einer 5 η-Salzsäure wurden zu 100 mg 1-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsä.ure gegeben und die erhaltene Suspension wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß in einem Stickstoff strom erhitzt. Das Produkt wurde in gleicher Weise v/ie in Beispiel 6. behandelt, wobei 69 mg (Ausbeute 85,5&^^:) von d-£-ß-Aminopimel\dsäure mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften ernalten v/urden, wobei diese Säure kein optisches Drehvermcgen zeigte.

Schmelzpunkt: 130 - 133°C IR (KBr): 1703, 1596 cm"¹

% 0 B 8 4 27 ü L· U 1

Beispiel

Herstellung von Pyrrolidon-2-(S)-essigsäure nach Stufe 3:

25o mg von S-ß-Aminoadi^insäure-hydrochlorid wurden unter Rückfluß in 5 ml Dinethvlformamid bei 16o°C während fünf Stunden in einem Stickstoffstrom erhitzt. Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in .ivthylacetat gelöst und auf Kieselgel filtriert. Das Piltrat wurde getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei 131 mg (Ausbeute 72%) Kristalle mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurden.

Massenspektrum (ra/4) :

143 Ci⁺), 115, lol, 97, 34 (loo%) IR (KBr, cm"¹) :

325o - 24oo (br), 171c, 157o.

NIIR (in CDCl₃: Dinethylsulfoxyd-d₆=l:l,

cT-Werte von TiS) :

1,4 - 2,1 (2H, ir.), 2,1 - 2,7 (4H, in),

4,0 (IH, m) 7,2 (IH, breit 3, ausgetauscht mit D₃O),

9,3 (IH, breit s, ausgetauscht mit D₃O)

Schmelzpunkt: Io4 bis lo5°C C^-J ρ³: +19,3° (Äthanol, C=I)

Aufgrund der vorstehenden Eigenschaften v/urden die Kristalle als Pyrrolidon-2-(S)-essigsäure identifiziert.

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Beispiel Io

Herstellung von Pyrrolidon-2-(R)-essigsäure nach Stufe 3:

2oo mg von R-ß-£minoadipinsäure wurden unter Rückfluß in 5,o ml von s-Kollidin während 4,ο Stunden in einer Stickstof fatmosphäre gekocht, Das Lösungsmittal wurde bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 9 angegeben, behandelt, wobei 12o mg Pyrrolidon-2-(P.)-essigsäure mit dem gleichen !'assenspektrum, IR-Spektrum und NKR-Spektrum wie bei dem in Beispiel 9 erhaltene: Produkt, einem Schmelzpunkt von Io3 bis Ic5 C und einem Wert von -13,3° (Äthanol, C=I) erhalten wurden.

' Beispiel 11

Herstellung von Piperidon-2-(H)-essigsäure nach Stufe 3:

28ο mg einer Mischung bestehend aus 7o% von R-ß-Aminopimelinsäurehydrochlorid und 3c% von S-ß-Z-iminopimelinsäurehydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 4o%, einem

P * ο — —25

Schmelzpunkt von 134 bis 135 C und einem ^od/_n -Viert von

-7,8° (C=I, Wasser) in Form von Kristallen wurden in 2,ο ml trockenem Pyridin gelöst und während 1,5 Stunden in einor Stickstoffatrr.osphäre unter Rückfluß gehalten. Das Pyridin wurde bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet und in 2 ml !!ethanol gelöst. 96mg pulverförmiges Kaliumcarbonat wurden zugegeben und die I'ischuna wurde gründlich gerührt. Die Lösung wurde bei verringerten Eruck verdampft und dar Rückstand wurde getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde in 2 ml Wasser gelöst und die Lösung auf

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it

einen pH-Wert von 1 rait 2n-Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft und eine 9 : 1-Mischung von Chloroform und !!ethanol wurde dem Rückstand zugesetzt, worauf mit Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das getrocknete Produkt wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert,wobei 2ol mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Das· Produkt i/urde durch Eluieren mit einer Mischung von Chloroform und !!ethanol unter Verwendung von loo g WAKOGEL C-2oo eluiert, wobei 183 mg (Ausbeute 88,6%) von Kristallen mit den folgenden charakterischen Eigenschaften erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 131 bis 133°C ^7q⁴: -8,5° (Äthanol, C=I) NMR (CDCl₂; cT-Werte von T^MS):

1,85 (4H, m) , 2,41 (4H, m), 3,93 (IH, m),

8,15 (IH, breit s), 9,8o (IH, breit s).

IR (Chloroform)s

3285, 17o6, 1623 cm"¹.

Aus den vorstehend angegebenen charakteristischen Eigenschaften wurde festgestellt, daß die erhaltenen Kristalle aus Piperidon-2-essigsäure mit einem überwiegenden Gehalt an Piperidon-2-(R)-essigsäure bestanden.

Beispiel 12

Herstellung von Piperidon-2-(S)-essigsäure nach Stufe 3:

15o mg einer Mischung, bestehend aus 86% S-ß-Aminopimelinsäure-hydrochlorid und 14% R-ß-Aminopimelinsäure·

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hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 71%, einem

ο - -25

Schmelzpunkt von 136 bis 137 C und einem /c</_n -Wert von

+13,o° (Äthanol, C=I) in Form von Kristallen, wurden in 1,5 ml trockenem Pyridin gelöst und während einer Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdaruoft, Der Rückstand wurde durch Cluiaran mit einer Mischung von Chloroform und Methanol unter Verwendung von Io g WAKOCEL C-2oo gereinigt, wobei Io2 mg Piperidon-2-(S)-essigsäure mit dem gleichem NllR-Spektrum und IR-Spektrum, wie bei dem in Beispiel 11 erhaltenen Produkt,einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C und einem ^Sc/,--Wert von 14,3° (Äthanol, C=I) erhalten wurde.

Versuch 2

Herstellung von 1-(S)-c^-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure nach Stufe 5:

Eine Mischung bestehend aus 4o g (o,278 FoI) von trans-Oi-Hydromuconsäure und 33,6 g (o,278 Mol) von S-oC -Methy 1-benzylamin wurde bei 22o°C während 3 Stunden in einem Druckglasgefäß in einer Atmosphäre von Argon erhitzt. Ein Teil (2,93 g) des viskosen Reaktionsprodulcts wurde herausgenorjaan und in einer Methanollösung unter Zugabe eines großen Überschusses einer Ätherlösung von Diazomethan methyliert.

Bei Zusatz von Äthanol zu dem Rest -i^s Reaktionsprodukte.«» wurden 16,ο g Kristalle erhalten. Äthanol wurde aus der Mutterlauge verdampft und Äthylacetat wurde zugegeben, wobei 5,77 g Kristalle zusätzlich erhalten wurden. Die Mutterlauge wurds

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konzentriert und durch Säulenchromatographie (WAKOGEL C-2oo; Benzol/Äthylacetat =1:1) gereinigt, wobei 1,72 g Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute der Kristalle betrug mehr als 34,2%. Das Produkt zeigte die folgenden charakteristischen Eigenschaften. .

Schmelzpunkt: 155 bis 16o°C IR-Spektrun (]/ jj£ * (cm )):

343o, 32oo - 19co (br), 171o, 1615, 1452.

Massenspektrum (in/e) :

247 (M⁺), 232, 1S3, 161, 16o, 146, Io5 (loo%), 84.

Das NMR-Spektrum des Produktes zeigte eine überlagerung von NMR-Spektren von den nachstehend angegebenen R-Isomeren und S-Isomeren mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung.

NMR (CDCl₃, ef-Werte aus TMS) :

Signale von dam R-Isomeren an dem Kohlenstoffatom in der l-StellunT

1,58 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,3 (6H, n), 3,64 (IH, m),
5,33 (IH, q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H, breit s) .

Signale von dem S-Isomeren an dem Kohlenstoffatom in der 2-S ^llung

l,6o (3H, d, J=7,5 Hz),

1,6 - 2,3 (611, ia) ,

4,o8 (IH, m),

5,42 (IH, q, J=7,5 H2) ,

7,22 (511, breit s) .

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Anschließend wurde der I'ethylester des Reaktionsgemisches, der wie zu Beginn des Beispiels beschrieben, erhalten wurde, mittels Dünnschichtsäulenchromatographie (Silicagel HF 254, Warenzeichen eines Produktes von Merck Co.) unter Verwendung eines Entwicklungslösungsmittels bestehend aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis von 1 : 1 gereinigt,

In dem NIlR-Spektrum (in CDCl₃), ist das Methylsianal des Methylesters bei cT = 3,53 und «T = 3,61 jeweils mit Bezug auf das S-Isomere und das R-Iscinere an dem Kohlenstoffatom in der 2-Stellung gegeben. Das Verhältnis von dem Integralwert von cT=3,53 zu demjenigen von cT=3,61 betrug 53 : 47 und daher wurde gefunden, daß die Disproportionierungsausbeute 7,o% betrug. -

Es wurde daher gefunden, daß das erhaltene kristalline' Produkt aus l-(S) -oC-iiethylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure bestand, das einen schwachen Überschuß an l-(S)- ©C-Methylbenzylpyrrolidon-2-(S)-essigsäure enthielt.

Versuch 3

Herstellung von l-(S)-oC-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure über die Stufen 13, 12, 9 und 4:

trans-ß-Hydromuconsäure wurde mit S-oC-iiethylbenzylamin in Diruethylformamid bei Raumtemperatur während 3 Stunden unter Verwendung von Diäthylphosphoicyanidat und Triäthylamin umgesetzt, wobei trans-l-Carboxy-4-(S)-cC-methylbenzylamid-2-buteri erhalten wurde (Stufe 13) , welches in einen Methylester mit i'-athanol unter gewöhnlichen Bedingungen übergeführt wurde (Stufe 12) ,

10 9842/06 01

Das erhaltene trans-l-'Iethoxycarbonyl-4-(S) - o£-methylbenzylamid-2-buten (loo mg, o,383 mlTol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2,ο ml) gelöst,und es wurden etwa 2 mg
Natriumhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei Paumtemperatur während 22,5 Stunden gerührt (Stufe 9). Eiswasser
wurde zugegeben und das Produkt wurde dreimal mit 'lethylenchlorid ejrtrahiert. Der Extrakt V7urde fcit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Ilagnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Dünnschichtsäulenchrortatographie (Silicagel HF 254) unter Verwendung eines Entwicklung:;lösungsmittel bestehend aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 98 χ 2 gereinigt, wobei 52 mg Kristalle mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurden.

IR-Spektrum (^f;®¹¹¹ (cm"¹)): max

3o5o, 3ooo, 1735, 163o.

Massenspektrun (m/e):

261 (M⁺), 246, 233, 218, 2o5, 187, 17o, 16o, 146, Io5

Das NMR-Spektrum des Produktes .zeigte eine überlagerung von denjenigen des R-Isomeren und des S-Isomeren mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung (C-2).

HI4R (in CDCl₅; rf Werte aus HiS):

Signale entsprechend C-2, S-Isomeres

l,6o (3H, d, J=7,5 Hz), .1,6 - 2,6 (6H, m), 3,53 (3H, s),
4,Io (IH, ei), . 5,44 (IH, q, J=7,5 Hz), 7,28 (5H, m).

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Signale entsprechend C-2, R-Isomeres

1.58 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 -2,6 (6H, m),

3.59 (3H, s), 3,61 (IH, m), 5,36 (1Ή, q, J=7,5 Hz), 7,28 (5H, m).

Das Verhältnis der integralen Intensität von a = 3,53 zu derjenigen von (P= 3,61 "betrug 2,17, und demgemäß wurde festgestellt, daß die optische Ausbeute 37$ war. Somit "bestand das Produkt von Stufe 9 aus Methyl-l-(S)-a-methylbenzylpyrrolidon-2-acetat mit einem überschüssigen Gehalt an Methy1-1-(S)-α-methylbenzylpyrrolidon-2-(S)-acetat.

Die Alkalihydrolyse von diesem Methylester nach einem gebräuchlichen Verfahren ergab die entsprechende l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure (Stufe 4).

Versuch 4

Herstellung von l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure über die Stufen 11, Io, 8 und 4:

Bernsteinsäureanhydrid und S-a-Methylbenzylamin wurden auf 2oo°C in 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt (Stufe 11). 8,o g des sich ergebenden N-(S)-a-Methylbenzylsuccinimids wurden in 35o ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde auf O⁰C gekühlt. Die Lösung wurde während 2 Stunden bei O⁰G (Stufe Io) gerührt. Dann wurde das Reaktionsprodukt in 2oo ml Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Magnesiumsulfat geti-ocknet. Das He thylenchlorid wurde verdampft, und das sich ergebende öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 4,ο g Kristalle(l)

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mit einem Schmelzpunkt von Uo⁰C und l,o g Kristalle (II) mit einem Schmelzpunkt von 99°C erhalten wurden. Die Kristalle (l) und (H) zeigten die folgenden charakteristischen Eigenschaften:

Kristalle (i)

/a/"^⁰ : +68,8° (Äthanol, G=I)

IR (KBr, cm"¹): 32oo, 164-0, 145o, 132o, BMR (CDCl^tfO: 1j67 (3H, d), 2,o2 (2H, m),

2,34 (2H, m), 3,82 (IH, d), 4,9o (IH, m), 5,32 (IH, oj, 7,3o (5H, s).

Massenspektrum (m/e): 2o5 (M⁺), 19o, 187, I6o.

2,5 g der sich ergebenden Kristalle (I) mit einem Schmelzpunkt von Ho⁰C /~l-(S)-a-Methylbenzyl-2-hydroxypyrrolidon7 und 2,5 g Methyldiäthylphosphonacetat wurden in 5o ml 1,2-Dimethoxyäthan in Gegenwart von 8oo mg Katriumhydrid (55$ige Mineralölmischung) bei einer Temperatur von -Io bis -2o°C während 3 Stunden (Stufe 8) gerührt. Dann wurde das Reaktionsprodukt auf Siswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft und durch Kieselgelchromatographie zur Bildung eines gereinigten Produktes mit den folgenden Eigenschaften gereinigt:

HMR (CDCl.*, loo MHz, 1,61 (3H, d), 1,89 - 2,6o (6H, m), 353 (3H, s), 4,o6 (IH, breit s), 5,38 (IH, s), 7,26 (5H, s).

IR (cm"¹): 1735, 168o. Massenspektrum (n/e): 261 (M )< >

09842/0601

Pie optische Reinheit des Produktes, "bestimmt aus der Spitze yon OGH., in dem UMR-Spektrum "betrug 53^.

Es wurde bestätigt, daß die absolute Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung eines Diastereomeren, das mit Bezug auf das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung einen Überschuß aufwies, ein S-Isomeres war.

Die Alkalihydrolyse dieses Produktes nach einem üblichen Verfahren ergab die entsprechende l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolydon-2-essigsäure (Stufe 4).

Versuch 5

Herstellung yon l-(R)~a-Methyrbenzylpiperidon-2-essigsäure über die Stufen 11, Io, 7, 6 und 4 s

Glutarsäureanhydrid und R-a-Methylbenzylamin wurden bei 26o°C während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt (Stufe 11). 2,5 g des sich ergebenden N-(R)-a-Methylbenzylglutarimids wurden in loo ml Äthanol gelöst, und unter Eiskühlung wurden 1,4g Watriumborhydrid zugegeben. Dann wurdeno,3 ml 2n-Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde während 4 Stunden bei etwa 0 bis 5°0 gerührt (Stufe lo). Das Reaktionsprodukt wurde auf loo ml Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das sich ergebende Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 1,7 g l-(R)-a-Methylbenzyl-2-hydroxypiperidon mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurden:

Schmelzpunkt: 125⁰C (umkristallisiert aus Aceton

und Hexan) /Έ/ |⁰:..+ 99,6° (Äthanol, G=I)

10 9842/06 01

SZ

IE (rein): 33oo, 298o, 273o, 1715, 1635 cm"¹, HMR (CDGl₃, 6o MHz, (Γ ):

1,51 (3H, d), 1,5 - 2,4o (6H, m), 3,35 (IH,s),

4,7o (IH, breit s), 5,82 (IH, q), 7,2o (5H, s).

Massenspektrum (m/e): 219 (M⁺), 2ol, Io5

Eine Lösung τοη 8,1 g des sich ergebenden l-(R)-cc-Methylberizyl-2-hydroxypiperidons in 2o ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9 g Methyldiäthylphosphonacetat und 2 g iTatriumhydrid in 4o ml Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung wurde "bei Raumtemperatur während 3o min gerührt (Stufe 7). Dann wurden 4 ml 4n-Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wurde mit Wasser und Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde mit wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das konzentrierte Produkt wurde abgetrennt und durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat gereinigt, wobei 9,46 g (Ausbeute 93$) eines Produktes mit den nachstehenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 6o bis 61⁰C (umkristallisiert aus Äther

und Hexan) UMR (loo MHz, CDCl₃ p ):

1,47 (d, 3H, J=7Hz), 1,7 - 2,4 (m, 6H)

3,69 (s, 3H), 5,11 (m, IH), 5,76 (d, IH, 16 Hz),

6,7 - 7,1 (m, IH), 7,27 (s, 5H). IR (Chloroformlösung):

1655, 1714, 342o cm"¹. Elementarar<alyse

	gefunden (%	) berechnet
C:	69,68	69,79
H:	7,69	7,69
N:	5,22	5,o9

T09842/0601

2840:67

Aus diesen charakteristischen Daten wurde das Produkt als ungesättigter Sster der nachstehenden Formel identifiziert

. COOCH_x 5

4,2o g des sich ergehenden ungesättigten Esters wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Außentemperatur wurde auf -3o his -35°G erniedrigt, und 225 mg Kalium-tert.-butoxyd wurden zugegeben. Die Mischung wurde während 11 min gerührt (Stufe 6). Io ml 2n-Salzsäure wurden zugegehen, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit V/asser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde konzentriert und durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat gereinigt, wobei 2,o3 g (Ausheute 48$) eines Produkts mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten wurden.

IJMR (loo MHz, CDCl₃, (P ):

1.67 (d, J=7 Hz, 3H),

1.68 (d, J=7 Hz, 3H),

1,6 - 2,8 (m, 8H), 3,531

3,63 )

etwa 3,65 (breit s, IH), 4,o2 (breit s, IH), 5,91 (q, IH), 5,29 (s, 5H).

f 0.9-842/06 0 1

IR (CHCl₅-Losung): -1732, 1623 cm"¹.

Durch. Berechnung des Intensitätsverhältnisses τοη 3,53 Teilen/Hill, und 3,63 Teilen/l-Iill. wurde bestätigt, daß ein Produkt, das 3,63 Teile/Mill. anzeigte, in Qfo Überschuß gebildet worden war. Demgemäß wurde das vorstehende Produkt als Methyl-l-(R)-a-methylbenzylpiperidon-2-acetat identifiziert, welches reich an Methyl-1-(E)-a-methylbensylpiperidon-2-(S)-acetat war.

Die Alkalilrydrolyse dieses Produktes nach einem üblichen Verfahren ergab die entsprechende l-(R)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essigsäure (Stufe 4). -

109842/0601

Claims

Patentansprüche

1· Optisch, aktive Lactam-2-3Ssigsäuren und deren Derivate der nachstehenden Formel

worin τα die Zahl 1 oder 2, und R-, ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Optisch aktive Lactam-2-essigsäuren oder deren Derivate nach Anspruch 1, dadurch geleennzeichnet, daß sie R-Isomere sind.

3. Optisch aktive Lactam-2-essigsäuren oder deren Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie S-Isomere sind.

4« Optisch aktive ß-Aminopimelinsäure der nachstehenden Formel

HXKT ^^ ^f ^ _C00H ...cll-a3

oder deren Mineralsäuresalze an der Aminogruppe.

5. R-ß-Aminoadipinsäure der nachstehenden Formel

ORIGINAL IMSPECTED

7098.42/0601

COOH

oder deren Mineralsäuresalse an der Aminogruppe.

6. 1- (R) -a-I-Tethylbensylpyrrolidon-2- (R)-essigsauren oder 1-(S)-α-HethyIbenzylpyrrolidon-2-(S)-essigsäuren oder deren Dex'ivate der nachstehenden Formel

COOi

³I Clll-al!

^CH3~

worin R, ein V/asserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoff— rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und das mit Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuten.

7. l-(R)-a-Methylbensylpiperidon-2-(S)-essigsäuren oder l-(S)-a-Methyrbenzylpiperidon-2-(R)-essigsäuren oder deren Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel

COOR₁

Clll-bl!

v.^Torin R-, ein Was s er st off atom oder einen Kohlenwasserstoff— rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und das mit Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.

7 09842/0601

ORlGSNAL INSPECTED

2GA06.7A

/8/ Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Lactam-2-essigsäuren oder deren Derivate der nachstehenden Formel

COOH ΠΙ

■worin η die Zahl 1 oder 2 "bedeutet, dadurch, gekennzeichnet_s daß man optisch aktive ß-Aminodicarbonsäuren der nachstehenden Formel

HOOC ■ (CH₂)n

worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder die Mineralsäuresalze hiervon einer Wärinecyclisierung unterwirft.

9. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ß-Aminodicarbonsäuren der nachstehenden Formel

HOOC

v^orin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder von deren Mineralsäuresalsen, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive ά-Methvlber ^r/.yllaatani-2~esGigsäuren oder deren Derivate der nachstehenden 3'ornel

f 0 9 8 4 2 /0601 original inspected

worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₁ ein Wasser st off atom oder einen Kohlenv/asserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels Säuren hydrolysiert.

lo. Verfahren zum Abtrennen einer 1-(R)- oder 1-(S)-a-Methylbenzyllactaia-2-essigsäure mit erhöhter optischer Aktivität mit Bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Lactamringe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1-(R)- oder l-(S)-a-Methylbenzyllactam-2-essig säure der nachstehenden Formel

ι—^(<?ΗΛ

CH₂-C *-C_clL. H

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, kristallisiert.

11. Verfahren zum Abtrennen einer l-(R)-a-KethylbenzyI-pyrrolidon-2-essigsäure mit erhöhter optischer Aktivität, die !hauptsächlich l-(R)-a-Iiethylbenzylpyrrolidon-2-(R)-essigsäure ent?.alt, nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß man eine l-(R)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure in einem aliphatischen Alkohol mit einem Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kristallisiert.

$09842/0601

264Ü674

12. Verfahren zum Abtrennen einer l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsaure mit einer erhöhten optischen Aktivität, die hauptsächlich l-(S)-a-Methylbenzylpyrrolidon-2~ (S)-essigsäure enthält, nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, dais man eine l-(S)~a-Methylbenzylpyrrolidon-2-essigsäure in einein aliphatischen Alkohol mit einem Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kristallisiert»

13. Verfahren zum Abtrennen einer 1-(R)-a-MethyIbenzylpiperidon-2-essigsäure mit einer erhöhten optischen Aktivität, die hauptsächlich 1-(R)-a-MethyIbenzylpiperidon-2-(S)-essigsäure enthält, nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß man eine l-(R)-a-Hethylbenzylpiperidon-2-essigsäure in einem aliphatischen Alkohol mit einen Gehalt von

1 bis 4 Kohlenstoffatomen kristallisiert.

14. Verfahren zum Abtrennen einer !-(S)-a-Hethylbenzylpiperidon-2-essigsäure mit erhöhter optischer Aktivität, die hauptsächlich l-(S)-a-Methyl"benzylpiperidon-2-(R)-essigsäure enthält, nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß man eine l-(S)-a-Methylbenzylpiperidon-2-essig£^!äure in einem aliphatischen Alkohol mit einem Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kristallisiert.

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ORIGINAL