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Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Imidazolverbindung
und zwar einer optischen aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure, die
als Thromboxansynthetaseinhibitor und ein Mittel zur Prophylaxe
und Behandlung diabetischer Komplikationen brauchbar ist, auf ein
Synthesezwischenprodukt dafür
und ein Herstellungsverfahren dafür.
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Stand der Technik
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Die geprüfte japanische Patentveröffentlichung
Nr. 41143/1993 offenbart, daß 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure und
pharmazeutische Salze davon pharmakologische Wirkungen wie etwa
eine starke TXA2-Biosynthesehemmwirkung, Blutplättchenaggregationshemmwirkung
und gefäßerweiternde
Wirkung aufweisen und daß sie
zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombose, zerebraler Apoplexie,
Myokardinfarkt, akutem Herztod, Angina pectoris, Bluthochdruck,
Asthma, Nephritis und dergleichen brauchbar sind. Außerdem ist
von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure, einer
optisch aktiven Verbindung davon und einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz davon gefunden worden, daß sie
zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen wie etwa
diabetische Neuropathie, Nephropathie, Ophthalmopathie und Arteriosklerose
(japanische Patentanmeldung Nr. 340161/1995) brauchbar sind.
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Diese pharmazeutisch brauchbare 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure weist
in der Molekülstruktur
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Wenn eine Verbindung mit
einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als pharmazeutisches Mittel
entwickelt wird, wird die entsprechende optisch aktive Verbindung
im Hinblick auf die Bereitstellung einer chemisch reinen Verbindung,
der Verstärkung
der pharmakologischen Aktivität,
des Beseitigens einer Nebenwirkung, Verringerns der Toxizität, Vereinfachung der
Absorption, des Metabolismus, der Verteilung und Ausscheidung, Verbesserns
der Löslichkeit
usw. verwendet. Dies wiederum macht die Trennung eines optischen
Isomers zu einer wichtigen Angelegenheit für die Entwicklung einer Verbindung
mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als ein pharmazeutisches
Mittel.
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Als ein Verfahren zum Trennen des
optischen Isomers der 4-[α-Hydroxy-5-(1-i-midazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure offenbart
die ungeprüfte
japanische Patentveröffentlichung
Nr. 215771/1990 ein Verfahren zum Abtrennen des optischen Isomers
von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure, dass
das Verestern der an das asymmetrische Kohlenstoffatom von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
gebundenen Hydroxygruppe und einer optisch reinen, chiralen Carbonsäureverbindung
unter Ergeben zweier Arten Diastereomeren, das Unterziehen der Diastereomeren
der Säulenchromatographie
und anschließend
einer Hydrolysereaktion umfasst.
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Diese optische Trennung durch Säulenchromatographie
erfordert jedoch eine große
Menge eines Füllmaterials,
eine große
Lösungsmittelmenge
und eine große
Trennvorrichtung für
eine kleine Menge aufzutrennender Substanz. Dieses Verfahren ist
zur Trennung einer Spurenmenge wirkungsvoll, wenn jedoch der Betrieb
und die Kosten in Betracht gezogen werden, ist es für eine industrielle
Massenproduktion ungeeignet.
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Es besteht daher ein Bedarf nach
einem praktischen und brauchbaren Verfahren zur Trennung der optischen
Isomeren von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure.
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Offenbarung der Erfindung
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Zum Lösen der vorstehenden Probleme
haben die Erfinder verschiedene Untersuchungen zur optischen Trennung
durch fraktionierende Kristallisation unter Ausnützen der Unterschiede bei den
physikalischen Eigenschaften zwischen zwei Arten von Diastereomeren,
die durch das Verestern der an das asymmetrische Kohlenstoffatom
gebundenen Hydroxygruppe und einer optisch reinen, chiralen Carbonsäureverbindung
erzeugt werden, bei dem Versuch ausgeführt, ein Verfahren zur industriellen
Herstellung einer optisch aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1- imidazolyl)-2-methylbenzyl)-3,5-dimethylbenzoesäure in großer Menge
bereitzustellen und vervollständigten
die vorliegende Erfindung.
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Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung
folgendes bereit:
- (1) eine Verbindung der Formel
(I) worin
R1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl,
wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
oder substituiertes Phenylalkyl ist,
wobei die Alkylstruktureinheit
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;
R2 Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
Ar Phenyl, substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis
3 Substituenten des substituierten Phenylalkyl, des substituierten
Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bestehenden Gruppe ausgewählt
sind,
und ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)-
darstellt, eine optische aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon;
- (2) ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure der
Formel (II) worin
ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt, oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das das Unterziehen
der Verbindung des Anspruchs 1 einer optischen Trennung durch eine
fraktionierende Kristallisation, die in einem Lösungsmittel zum Ergeben einer
optisch aktiven Verbindung davon ausgeführt wird, und das Unterziehen
der erhaltenen, optisch aktiven Verbindung einer Hydrolysereaktion
umfaßt,
und
- (3) ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung aus (1), das
das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) worin
R1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist, oder substituiertes Phenylalkyl ist, wobei die Alkylstruktureinheit
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die 1 bis 3 Substituenten
aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
und einer Verbindung der Formel (IV) umfaßt, worin
R2 Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
Ar Phenyl, substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist,
wobei die
1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenyl und des substituierten
Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
und ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt
oder eines reaktionsfähigen
Derivats davon.
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Von den Verbindungen der Formel (I)
in der vorliegenden Erfindung ist 0 eine Verbindung, bei der R1 Nieder-C1-4-alkyl
ist, ➁ eine Verbindung, bei der Ar Phenyl, substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, insbesondere ➂ eine
Verbindung, bei der R1 Nieder-C1-4-alkyl
ist, R2 Nieder-C1-4-alkyl,
Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, Ar Phenyl, substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, bevorzugt.
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Insbesondere bezieht sich die vorliegende
Erfindung auf die vorstehende Verbindung (1), eine optisch aktive
Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
und das vorstehende Herstellungsverfahren (2)–(3), wobei die Verbindung
der Formel (I)
Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat,
Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
und
Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
ist.
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In der vorliegenden Beschreibung
ist Niederalkyl als R1 Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl und tert-Butyl,
wobei Methyl der Vorzug gegeben wird.
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Phenylalkyl als R1 ist
Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist, wie etwa Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und 4-Phenylbutyl.
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Das substituierte Phenylalkyl als
R1 ist Phenylalkyl mit denselben oder verschiedenen
1 bis 3 aus Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkyl
(dasselbe wie das vorstehende Niederalkyl als R1)
und Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy
und tert-Butoxy) ausgewählten
Substituenten am Benzolring, wobei 2-Chlorbenzyl der Vorzug gegeben
wird.
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Niederalkyl als R2 ist
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, wobei Methyl der Vorzug
gegeben wird.
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Das substituierte Phenyl als Ar ist
Phenyl mit denselben oder verschiedenen 1 bis 3 aus Halogen (z. B.
Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkyl (dasselbe wie das vorstehende
Niederalkyl als R1) und Niederalkoxy (z.
B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy)
ausgewählten
Substituenten am Benzolring, das durch 4-Chlorphenyl und 4-Methylphenyl
veranschaulicht wird, wobei 4-Chlorphenyl
und 4-Methylphenyl besonderer Vorzug gegeben wird.
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Naphthyl als Ar ist 1-Naphthyl oder
2-Naphthyl, wobei 2-Naphthyl der Vorzug gegeben wird.
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Das substituierte Naphthyl als Ar
ist Naphthyl mit denselben oder verschiedenen 1 bis 3 aus Halogen (z.
B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkyl (dasselbe wie das vorstehende
Niederalkyl als R1) und Niederalkoxy (z.
B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy)
ausgewählten
Substituenten am Naphthalinring, wobei 6-Methoxy-2-naphthyl der
Vorzug gegeben wird.
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Das pharmazeutisch annehmbare Salz
der Verbindung der vorliegenden Efindung wird durch Salze mit anorganischen
Säuren
wie etwa Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure
oder organischen Säuren
wie etwa Fumarsäure,
Maleinsäure,
Mandelsäure,
Citronensäure,
Weinsäure
und Salicylsäure,
Salze mit Metallen wie etwa Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium,
Zink und Aluminium und Salze mit Aminosäuren wie etwa Lysin und Ornithin
veranschaulicht. Außerdem
sind auch Hydrate davon (1/2-Hydrat, Monohydrat und Dihydrat) umfaßt.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung
wird im folgenden genau erläutert.
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Das Diastereomer der Formel (I) kann
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
worin
R
1 wie vorstehend definiert ist, die durch
das in zum Beispiel der geprüften
japanischen Patentveröffentlichung
Nr. 41143/1993 offenbarte Verfahren synthetisiert werden kann, und
einer Verbindung der Formel (IV)
worin R
2 und
Ar wie vorstehend definiert sind, oder einem reaktionsfähigen Derivat
davon (z. B. Säurehalogenid,
Säureanhydrid,
gemischtes Säureanhydrid,
aktiver Ester) synthetisiert werden.
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Das erhaltene Diastereomer der Formel
(I) wird durch fraktionierende Kristallisation in jedes optische Isomer
der Formel (I) getrennt und der Hydrolyse unter Ergeben der optisch
aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure der
Formel (II) unterzogen.
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Die Reaktion der Verbindung der Formel
(III) und der Verbindung der Formel (IV) kann durch Verwenden eines
zur Estersynthese verwendeten Dehydratisierungsmittels wie etwa
Dicyclohexylcarbodiimid (nötigenfalls
werden N-Hydroxysuccinimid,
1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und dergleichen zugesetzt),
Carbonyldiimidazol, Vilsmeier-Reagenz, Tosylchlorid-Pyridin, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Dimethylformamid-diethylacetal, Mukaiyama-Reagenz
und die Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden. Unter dem industriellen
Aspekt wird die Verbindung der Formel (IV) vorteilhafterweise mit
Thionylchlorid unter Ergeben eines Carbonsäurechlorids davon umgesetzt
und mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Verbindung
der Formel (IV) kann durch Umsetzen mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur
oder unter Rückfluß ohne Lösungsmittel
oder in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie etwa Halogenalkane (z. B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichlorethan),
Benzol und Toluol in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden. Wenn die Verbindung
der Formel (IV) ein Säurehalogenid
ist, verläuft
die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung
der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol,
Toluol, Methylenchlorid, Dichlorethan und Dimethylformamid oder
einem Lösungsmittelgemisch
daraus) in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Triethylamin
und Pyridin) 1–24
Stunden bei 0–40°C ab.
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Das erhaltene Diastereomer der Formel
(I) wird durch fraktionierende Kristallisation in jedes optische Isomer
der Formel (I) getrennt. Die fraktionierende Kristal lisation kann
in Abhängigkeit
von dem angestrebten Isomer und der Art dessen Substituenten in
einem geeigneten Lösungsmittel
wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Toluol, Ethylacetat,
Hexan, Isopropylether, Acetonitril, Dioxan und Aceton oder einem
Lösungsmittelgemisch
daraus ausgeführt
werden. Die Hydrolyse jedes optischen Isomers der Formel (I), das
durch die vorstehend angeführte
fraktionierende Kristallisation erhalten wurde, verläuft unter
allen Bedingungen, solange keine Epimerisierung auftritt. Sie verläuft vorzugsweise
in einem geeigneten Lösungsmittel
(z. B. Wasser, Methanol, Ethanol und Dioxan oder einem Lösungsmittelgemisch
daraus) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (z. B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid) oder eines Alkalimetallsalzes (z.
B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) bei Raumtemperatur bis zu einer
Temperatur ab, die nicht höher
als der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ist. Sie verläuft auch
unter sauren Bedingungen unter Verwenden von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und
Schwefelsäure.
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Die so erhaltene Verbindung der Formel
(I) und eine optisch aktive 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure können durch
ein herkömmliches
Verfahren wie etwa Umkristallisation und dergleichen isoliert und
gereinigt werden. Weiter können
die entsprechenden Salze durch Behandeln mit einer anorganischen
Säure wie
etwa Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure,
einer organischen Säure
wie etwa Fumarsäure,
Maleinsäure,
Mandelsäure,
Citronensäure,
Weinsäure
und Salicylsäure,
einem Metallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid,
Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid und Aluminiumhydroxid
oder einer Aminosäure
wie etwa Lysin und Ornithin erhalten werden.
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Insbesondere wenn ein Calciumsalz,
Magnesiumsalz, Zinksalz oder Aluminiumsalz hergestellt werden soll,
wird die Verbindung durch Behandlung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
zuerst in das entsprechende Salz umgewandelt und dem Salzaustausch
unter Verwenden eines Metallchlorids wie etwa Calciumchlorid, Magnesiumchlorid,
Zinkchlorid und Aluminiumchlorid und dergleichen unter Ergeben des
entsprechenden Salzes unterzogen.
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Die so erhaltene Verbindung der Formel
(I) wird durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht. Die vorliegende
Erfindung umfaßt
jedes dieser Diastereomeren und Diastereomerengemische daraus.
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(1)
Methyl-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
[Beispiel 1 und 5: (S)-Verbindung und Diastereomerengemisch daraus,
Beispiel 3: (R)-Verbindung]
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(2)
Methyl-4-[5-(1-imidazolyl)-2-methyl-α-{(S)-2-phenylpropionyloxy}benzyl]-3,5-dimethylbenzoat
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(3)
2-Chlorbenzyl-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
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Gemäß dem im Voranstehenden beschriebenen
Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die angestrebte optisch
aktive 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure wirkungsvoll und
in großen
Mengen hergestellt werden, ohne an den Problemen herkömmlicher
Verfahren zu leiden.
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Die vorliegende Erfindung wird im
Folgenden durch Beispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht eingeschränkt ist,
genau erläutert.
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Beispiel 1
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Methyl-(±)-4-[a-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
(70 g) wurde in Dimethylformamid (350 ml) und Pyridin (23,7 ml)
suspendiert und eine Lösung
von (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid (59,7 g) in Toluol
(250 ml) wurde der Suspension tropfenweise während 10 Minuten unter Rühren unter
Eiskühlen
zugefügt.
Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
in Wasser (1400 ml) gegossen. Die ausgeschiedene ölige Substanz
wurde mit Toluol extrahiert und nacheinander mit 5%iger Citronensäure, 5%igem
Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde
abgetrennt und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck verdampft, um 113 g Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
als blaßgelbes Öl zu ergeben.
Dieses wurde aus Ethylacetat (330 ml) und Isopropylether (1300 ml)
kristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol
(300 ml) kristallisiert, um 47 g Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
als weiße
Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 156–158°C; optische Drehung [α] 24 / D +87,3° (c = 1,
Chloroform)
IR (KBr, cm–1): 3436, 3118, 1714,
1508, 1307
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59
(3H, d), 2.11 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.90 (3H, s),
3.92 (3H,
s), 3.85–4.00
(1H, m), 6.80–7.70
(15H, m)
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Beispiel 2
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In Beispiel 1 erhaltenes Methyl-(5)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
(47 g) wurde in Methanol (376 ml) suspendiert und eine Natriumhydroxid
(8 g) enthaltende wäßrige Lösung (95
ml) wurde zugefügt,
was von 2 Stunden Rühren
bei 60°C
gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand
wurde Dimethylformamid (300 ml) und Wasser (300 ml) zugefügt, was
von der Neutralisierung mit Eisessig (23 ml) gefolgt wurde. Die
ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser
und Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert,
um 25,3 g (5)-4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure zu ergeben;
Schmelzpunkt 286–288°C (Zersetzung):
optische Drehung [α] 21 / D –261,5° (c = 1,0,
Dimethylformamid).
IR (KBr, cm–1):
3530, 2400, 1700, 1505
1H-NMR (D2O + NaOH) δ (ppm): 1.73 (3H, s), 2.12 (6H,
s), 6.10 (1H, s), 6.90–7.80
(8H, m)
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Die so erhaltene Verbindung wurde
in Wasser (150 ml) suspendiert. Es wurde Natriumhydroxid (3 g) zugefügt und das
Gemisch wurde gerührt.
Das unlösliche
Material wurde abfiltriert und eine wasserfreies Calciumchlorid
(4,2 g) enthaltende wäßrige Lösung (40
ml) wurde zugefügt.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und
unter Ergeben des entsprechenden Calciumsalzes als weißes Pulver
getrocknet; optische Drehung [α] 24 / D –136,7° (c = 0,3,
H2O).
IR (KBr, cm–1):
3394, 1594, 1544, 1508
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm):
1.89 (3H, s), 2.18 (6H, s), 5.94 (1H, s), 6.09 (1H, s), 7,08–8,09 (8H,
m)
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Beispiel 3
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Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
wurde gemäß dem in
Beispiel 1 offenbarten Verfahren aus Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
kristallisiert. Die erhaltene Mutterlauge ließ man 2 Tage im Kühlschrank
stehen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt.
Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol (200 ml) umkristallisiert,
um 35 g Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat als
weiße
Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 115–117°C, optische Drehung [α] 25 / D –57,7° (c = 1,
Chloroform).
IR (KBr, cm–1): 2966, 1720, 1606,
1506, 1307
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.57
(3H, d), 1.85 (3H, s), 2.35 (6H, s), 3.92 (3H, s),
3.94 (3H,
s), 3.89–3.97
(1H, m), 6.66–7.73
(15H, m)
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Beispiel 4
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In Beispiel 3 erhaltenes Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
wurde in Methanol (280 ml) suspendiert und eine Natriumhydroxid (6,2
g) enthaltende wäßrige Lösung (70
ml) wurde zugefügt,
was von 2 Stunden Rühren
bei 60°C
gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand
wurde Dimethylformamid (210 ml) und Wasser (210 ml) zugefügt, was
von der Neutralisierung mit Eisessig (17,5 ml) gefolgt wurde. Die
ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser
und Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert,
um 17,8 g (R)-4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure zu ergeben;
Schmelzpunkt 286–288°C (Zersetzung),
optische Drehung [α] 21 / D +260,5° (c = 1,0,
Dimethylformamid).
IR (KBr, cm 1):
3530, 2400, 1700, 1505
1H-NMR (D2O + NaOH) δ (ppm): 1.73 (3H, s), 2.12 (6H,
s), 6.10 (1H, s), 6.90–7.80
(8H, m)
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Beispiel 5
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Methyl-(±)-4-[α-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
(70 g) wurde in Dimethylformamid (350 ml) und Pyridin (23,7 ml)
suspendiert und eine Lösung
von (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid (59,7 g) in Toluol
(250 ml) wurde der Suspension tropfenweise während 10 Minuten unter Rühren unter
Eiskühlen
zugefügt.
Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in
Wasser (1400 ml) gegossen und die ausgeschiedene ölige Substanz
wurde mit Toluol extrahiert und nacheinander mit 5%iger Citronensäure, 5%igem
Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde
abgetrennt und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck verdampft, um 113 g Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
als blaßgelbes Öl zu ergeben.
Dieses wurde aus Isopropylalkohol (560 ml) kristallisiert und die
erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol (300 ml) umkristallisiert,
um 42 g Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
als weiße
Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 156–158°C; optische Drehung [α] 24 / D +87,3° (c = 1,
Chloroform).
IR (KBr, cm–1): 3436, 3118, 1714,
1508, 1307
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59
(3H, d), 2.11 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.90(3H, s),
3.92 (3H,
s), 3.85–4.00
(1H, m), 6.80–7.70
(15H, m)