AT364819B - Verfahren zur stereospezifischen synthese von optisch aktiven, n-substituierten pyrrolidinen - Google Patents
Verfahren zur stereospezifischen synthese von optisch aktiven, n-substituierten pyrrolidinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereospezifischen Synthese von optisch aktiven, N-substituierten pyrrolidinen. der folgenden symmetrischen allgemeinen Formel
EMI1.1
in denen R 11 entweder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom dar- stellt oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.2
bedeutet, worin A für eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2, R, und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Trimethylfluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 2,3, 4 oder 5 darstellen ;
das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prolin der Formel
EMI1.3
mit Alk. OH und SO 2CI unter alkalischen Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der Alk für Methyl oder Äthyl steht, verestert, den so erhaltenen Ester mit Ammoniak unter Bildung eines Amids der Formel
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
umsetzt, dieses Amid mit einer Säure der allgemeinen Formel R"COOH, wobei in dieser und den nachstehenden Formeln R" obige Bedeutung hat, oder mit dem Chlorid oder Anhydrid dieser Säure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
acyliert und letztere Verbindung zu einer Verbindung der Formel I (R) oder 1 (5) reduziert.
Wenn man von Prolin (S) ausgeht, erhält man das Amin der allgemeinen Formel I (S). In gleicher Weise führt Prolin (R) zu dem Amin der allgemeinen Formel I (R).
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht.
EMI2.2
Eine stereospezifische Synthese von Verbindungen der Formeln KR) und I (S) war bisher nicht bekannt. Bekannt ist lediglich ein Verfahren, nach welchem racematisches l-Äthyl-2-aminomethyl- pyrrolidin über die entsprechenden Tartrate in dessen links-und rechtsdrehende Isomeren überführt wird. Bei der erfindungsgemässen Synthese erübrigt sich. die Herstellung von racematischen Gemischen und die nachfolgende Isomerenauftrennung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I (R) und I (S) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von optisch aktiven, substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
X ein Chloratom, eine Gruppe der allgemeinen Formel SO 2 R. oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SO 2 NR R7 bedeutet, wobei Rs für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R s und R,, die gleichartig oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A) erhält man durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel (I) mit einer o-Methoxy-benzoesäure oder einem Derivat dieser Verbindung.
Die Benzamide der allgemeinen Formel (A) sind bereits bekannte Verbindungen mit therapeutischer Wirkung.
Die Pyrrolidine der allgemeinen Formeln KR) und I (S), in denen R" eine Alkylgruppe bedeutet, können zu den Benzamiden der folgenden allgemeinen Formel
EMI3.2
umgewandelt werden, in der R"eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
C, D und E Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Alkanoylaminogrup- pen, Acylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Sulfamoylgruppen, Alkyl- sulfamoylgruppen, Dialkylsulfamoylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Trihalogenmethylgrup- pen, Alkylthiogruppen, Polyfluoralkylgruppen oder Polyfluoralkylsulfonylgruppen bedeuten.
Die absolute Konfiguration der Enantiomeren der allgemeinen Formeln I (R) und I (S) wurde durch kontinuierliche Verwandtschaft zwischen dem L-Prolinol, dessen absolute Konfiguration bekannt ist, und dem linksdrehenden Enantiomeren der allgemeinen Formel I (S) (-) ermittelt.
Nach der Regel von Cahn, Ingold und Prelog besitzt L-Prolinol die absolute Konfiguration (S) (Sinister), da diese Verbindung von L-Prolin abgeleitet ist, dessen Konfiguration (S) durch Röntgenbeugungsuntersuchung festgestellt wurde (Buckingham et al., Comm. [1969] 583).
Die Folge der chemischen Reaktionen, die auf die absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und seine Bezeichnung (R) oder (S) nach den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog keinen Einfluss hat, kann somit nur zu dem Enantiomeren der allgemeinen Formel I (S) führen, das seinerseits das Derivat der allgemeinen Formel A (S) ergibt.
Die Erfindung soll an Hand eines Beispieles näher erläutert werden.
1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (S) (-)
Stufe 1 : 2-Äthoxycarbonyl-pyrrolidin (S)
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 34, 8 g (0, 3 Mol) L-Prolin (S) und 360 ml Äthanol.
<Desc/Clms Page number 4>
Unter Abkühlung mit Hilfe eines Eisbades gibt man tropfenweise 54, 8 g (0, 46 Mol) Thionylchlorid zu. Man rührt während 1 h bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 3 h zum Sieden am Rückfluss. Dann dampft man zur Trockne ein, löst das zurückbleibende Öl in Chloroform und sättigt mit Ammoniak. Man filtriert das Ammoniumchlorid ab und dampft die organische Phase ein. Man gewinnt ein Öl, das man destilliert. Kp. 2, 66 KPa = 82OC.
Stufe 2 : 2-Carbamoyl-pyrrolidin (S) (-)
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 200 ml Methanol, das man unter Kühlen mit Ammoniak sättigt. Dann gibt man 17, 2 g (0, 12 Mol) des in der Stufe 1 erhaltenen Esters in Methanol zu. Man rührt 2 h und lässt dann über Nacht stehen. Dann dampft man zur Trockne ein und erhält einen Feststoff, den man aus Benzol umkristallisiert. Fp. = 101, 5 bis 102OC.
EMI4.1
: [ (x]D = -780["] 3 ? s=-258, 5 (c = 1, Wasser)
Stufe 3 : 1-Cyclopropylcarbonyl-2-carbamoyl-pyrrolidin (S) (-)
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 11, 4 g (0, 1 Mol) Prolinamid (S), 13, 8 g (0, 1 Mol) Kaliumcarbonat und wasserfreiem Aceton. Dann kühlt man mit einem Eisbad und gibt tropfenweise 10, 45 g (0, 1 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid in Aceton zu.
Man rührt während 1 h bei dieser Temperatur und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend dampft man zur Trockne ein (wobei man die Temperatur nicht über 30 C ansteigen lässt). Man extrahiert mit Chloro- form und wäscht mit der minimalen Menge Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magne- siumsulfat und dampft ein. Man gewinnt einen Feststoff, der bei 129 bis 1300C schmilzt.
Drehwert : [a] : : 6= -130, 90 (c = 1, Dimethylformamid)
Stufe 4 : 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (S) (-)
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 13, 3 g (0, 35 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml wasserfreiem Äther. Dann gibt man in kleinen Portionen 16 g (0, 088 Mol) des in der vorher- gehenden Stufe erhaltenen Diamids zu und erhitzt während 16 h zum Sieden am Rückfluss. Man hydrolysiert mit einer 10%igen Kaliumnatriumtartratlösung und filtriert den Feststoff ab. Man wäscht den Feststoff mehrfach mit Äther, vereinigt die Ätherphasen und dampft sie ein. In die- ser Weise gewinnt man ein Öl, das man destilliert.
Kp. 2, 66 KPa = 88 C.
20 Drehwerte : [a] s=-201, 5 (c = 1, Dimethylformamid)
EMI4.2
Synthese von N- [ (l-Cyclopropylmethyl-pyrrolidin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benz- amid (S) (-)
EMI4.3
aus dem erhaltenen 1-Cyclopropylmethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin (S) (-) :
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 8, 8 g (0, 057 Mol) des in der Stufe 4 erhaltenen Amins, 14, 07 g (0, 054 Mol) des Äthylesters der 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure und 18 ml Wasser. Man erhitzt während 10 h auf 120 C. Beim Abkühlen tritt ein Feststoff auf. Man gibt Äther und Wasser zu und rührt.
Dann filtriert man den Feststoff ab, löst ihn in Chloroform, trocknet
EMI4.4
In der folgenden Tabelle sind Daten von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben. Die Analysen und IR- und NMR-Spektren haben in allen Fällen die Struktur der erhaltenen Verbindungen bestätigt. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe der Vorrichtung nach Tottoli bestimmt (fit).
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> bedeutet, worin A für eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R 2'R, und RU unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Trimethylfluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 2,3, 4 oder 5 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prolin der Formel EMI6.1 mit Alk-OH und SO 2CI unter alkalischen Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 in der Alk für Methyl oder Äthyl steht, verestert, den so erhaltenen Ester mit Ammoniak unter Bildung eines Amids der Formel EMI6.3 umsetzt,dieses Amid mit einer Säure der allgemeinen Formel R"COOH, wobei in dieser und den nachstehenden Formeln R" obige Bedeutung hat, oder mit dem Chlorid oder Anhydrid dieser Säure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 acyliert und letztere Verbindung zu einer Verbindung der Formel I (R) oder I (S) reduziert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung L-Prolin (S) einsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln KR) und I (S) oder I (S), in denen R"eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI6.5 darstellt, worin A, R, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Acylierung eine Säure der allgemeinen Formel R"COOH, in der R" obige Bedeutung hat, oder deren Chlorid oder Anhydrid einsetzt. <Desc/Clms Page number 7>4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I (R) und I (S) oder I (S), in denen RU eine. Gruppe der allgemeinen Formel EMI7.1 darstellt, in der A und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Acylierung eine Säure der allgemeinen Formel R"COOH, in der R" obige Bedeutung hat, oder deren Chlorid oder Anhydrid einsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel ItS), in der R" für Cyclopropyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Acylierung eine Säure der allgemeinen Formel R"COOH, in der R"Cyclopropyl bedeutet, oder deren Chlorid oder Anhydrid einsetzt. EMI7.2 oder ein Wasserstoffatom steht. dadurch gekennzeichnet, dass man zur Acylierung eine Säure der allgemeinen Formel R"COOH, in der R" obige Bedeutung hat, oder deren Chlorid oder Anhydrid einsetzt.
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| AT281580A AT364819B (de) | 1976-08-05 | 1980-05-27 | Verfahren zur stereospezifischen synthese von optisch aktiven, n-substituierten pyrrolidinen |
Publications (2)
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|---|---|
| ATA281580A ATA281580A (de) | 1981-04-15 |
| AT364819B true AT364819B (de) | 1981-11-25 |
Family
ID=27421832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT364819B (de) |
-
1980
- 1980-05-27 AT AT281580A patent/AT364819B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
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|---|---|
| ATA281580A (de) | 1981-04-15 |
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