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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phthalimidinderivate der allgemeinen Formel
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worin Ri für Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino stehen, Rg Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, oder Phenyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tri-
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steht, worin R6 undR7 unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen, oder zusammen eine"CH-Ket- te mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,
und Rg Methyl, Vinyl oder Allyl bedeutet oder Q für eine Gruppe der Formel
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steht, worin Rg eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass i) nicht mehr als 2 der Substituenten Ri bis R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, ii) falls einer der Substituenten Ri und R3 für Fluor oder Chlor steht, der andere nicht Fluor oder
Chlor bedeuten darf, iii) nur einer der Substituenten Ri und R3 oder R2 und R4 für Alkoxy steht, iv) 2 Trifluormethylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen, v) nur einer der Substituenten R2 und R3 jeweils für Nitro oder Amino steht und vi) falls die Substituenten Ri bis R5 für Wasserstoff stehen, dann Q nicht tert. Butyl bedeuten darf.
Erfindungsgemäss gelangtmanzuVerbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R4 und Q obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenid einer anorganischen Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstandene Reaktionsprodukt (Addukt) mit einem Amin der allgemeinen Formel RgNH, worin Rg obige Bedeutung besitzt, reagieren lässt.
Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Halogenid einer anorganischen Säure ist zweckmässigerweise Thionylchlorid oder-bromid oder Phosphorpentachlorid, und das inerte organische Lösungsmittel
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ist zweckmässigerweise Benzol, Diäthyläther oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Abtrennungdes Reaktionsproduktes (Adduktes) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll zwischen OOC und Siedetemperatur betragen, die Reaktionsdauer zweckmässigerweise zwischen 1 und 3 h, unter bevorzugten Bedingungen zirka 2 h. Weder die verwendeten Lösungsmittel, noch die Temperaturen sind kritisch.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in ihrer tautomeren Form der Formel
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worin R1 bis R5 und Q obige Bedeutung besitzen, auftreten. Einfachheitshalber umfassen die Verbindungen der Formel (I) ebenfalls deren tautomere Form der Formel (It).
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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chende Verbindungen der Formel
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worin R1 bis R4 und Q obige Bedeutung besitzen und R 5'für Methyl oder Phenyl steht, mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem ein-oder zweiwertigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder Äthylenglykol, behandelt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 500C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 12 und 72 h unter bevorzugten Bedingungen zwischen 18 und 40 h.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierten Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, versetzt.
Die von der Formel (Ha) nicht umfassten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt.
Zu Verbindungen der Formel (la), worin R g'für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R4 obige Bedeutung besitzen, und Rg'für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel Q-CO-X, worin Q obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
In diesem Verfahren wird als Lösungsmittel zweckmässigerweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in Stickstoff-, Helium-, oder Argonatmosphäre durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise zwischen -60 und -400C, vorzugsweise zwischen -55 und -450C. Die Reaktionsdauer soll zweckmässigerweise zwischen 1 und 3 h, vorzugsweise jedoch zirka 2 h betragen. Die anschliessende Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Hilfe einer wässerigen Ammoniumchloridlösung durchgeführt. Weder die verwendete Temperatur noch das Lösungsmittel sind für die Umsetzung kritisch.
Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R4 obige Bedeutung und Rg'die in Formel (m) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Lithiumalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Di- äthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan in Abwesenheit von Sauerstoff, vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoff-, Helium-oder Argonatmosphäre, umsetzt. Geeignete Reaktionstempe- raturen liegen zwischen-70 und + 200C.
Die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Auskristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben ist, sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (1) besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer schwach beruhigenden sedativ/hypnotischen Wirkung äussern.
Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als leichte Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkungsrichtung verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel (1) beträgt zwischen 60 und 3000 mg, die zweckmässigerweise in gleichen Dosen zwischen 15 und 1500 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen
3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin,
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2-Äthyl-5-methyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidin besonders wirksam.
Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel (I) auch in Form ihrer Alkalimetallsalze verabreicht werden. Solche Salze erhält man, indem man Verbindungen der Formel (1) mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd behandelt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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In einen Kolben versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, lurch den Stickstoff geleitet wird, gibt man 50 g 4-Chlorbenzanilid und 1000 ml Tetrahydrofuran. Das Genisch wird auf -600C abgekühlt und mit 318 ml n-Butyllithium (15% in Hexan) tropfenweise versetzt, wobei
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-50 und -600moniumcbloridlösung versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, die Phasen getrennt und die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft.
Der zurückbleibende weisse Rückstandwird mit Äther behandelt. Das erhaltene 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy- 2-phenylphthalimidin schmilzt bei 198, 5 bis 200, 50. b) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid
Ein Gemisch von 42 g 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin, 50 g Kaliumhydroxyd, 300 ml Äthylenglykol und 150 ml Wasser wird während 24 h zum Sieden erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampftund der Rückstand mit Wasser versetzt. Danach wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und der weisse Niederschlag abfiltriert.
Nach Umkri- stallisierenauslsopropanol/Wasser (1 : 1) erhält man das 3-t-Butyl-5-cblor-3-hydroxyphthalidvomSchmelz- punkt 160 bis 161 . c) 2- Äthyl-3-t-butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalim. idin
Ein Gemisch von 4, 09 g 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid, 3 ml Thionylchlorid und 100 ml Benzol wird während 2h zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Äther gelöst. Zu der ätherischen Lösung gibt man 25 g einer 70%igen Lösung von Äthylamin in Wasser. Das erhaltene Gemisch wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird durch Behandeln mit Wasser gereinigt.
Das erhaltene 2-Äthyl-3-t-butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalimidin schmilzt bei 144 bis 1450.
Beispiel 2 :
A. Unter Verwendung des im Beispiel la) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 4-Chlorbenzanilids durch a) 4-Methoxy-N-methylbenzamid, b) 4-Chlor-N-methylbenzamid,
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d) 4-Fluor-N-methylbenzamid, e) N-Methyl-4-phenylbenzamid, f) N-Methyl-4-dimethylaminobenzamid, g) 5-Methoxy-N-methylbenzamid, h) N, 4-Dimethylbenzamid, i) 4, 5-Dichlor-N-methylbenzamid, j) 4-t-Butyl-N-methylbenzamid, k) 4-Äthyl-N-methylbenzamid, l) N-Methylbenzamid, m) 3, 4-Dimethoxy-N-methylbenzamid oder n) N-Methyl-4-oder-5-nitrobenzamid gelangt man zu folgenden Verbindungen
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n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5- oder -6-nitrophthalimidin.
B. Unter Verwendung des im Beispiellb) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl- 5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2A erhält man
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n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5- oder -6-nitrophthalid.
G. Unter Verwendung des im Beispiel le) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Äthylamin durch Methylamin und bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2B gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) :
a) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 165 bis 166, 50, b) 3-t- Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 1920, c) 3-t- Butyl-7-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 202, 5 bis 203, 5 , d) 3-t-Butyl-5-fluor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 165 bis 1670,
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Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5-phenylphthalimidinvom Schmelzpunkt 150 bis 151, 50 oder n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5- oder -6-nitrophthalimidin vom Schmelzpunkt 210 bis 2120.
Beispiel 3 :
A. Unter Verwendung des im Beispiel la) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 4-Chlorbenzanilid durch N-Methylbenzamid und bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch folgende Verbindungen :
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Unter Verwendung des im Beispiel la) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 4-Chlorbenzanilid durch 4-Chlor-N-methylbenzamid und bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch folgende Verbindungen : c) 2,2-Dimethyl-4-pentoylchlorid oder d) Methacryloylchlorid gelangt man zu folgenden Verbindungen :
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B. Unter Verwendung des in Beispiel1b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl- 5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidindurchentsprechende Verbindungen des Beispiels 3A erhält man folgende Verbindungen der Formel (in) : a) 3- [1, l- (Cyclopentamethylen) äfhyl]-3-hydroxyphthalid,
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[1, l- (Cyclohexamethylen) äthyl]-3-hydroxyphthalid,c) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(1,1-dimethyl-3-butenyl)phthalid oder d) 5-Chlor-3-hydroxy-3-isopropenylphthalid.
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le)durch Methylamin und bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 3B gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (1) :
a) 3-[1,1-(Cyclopentamethylen)äthyl]-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 145, 5 bis 146, 50,
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vom Schmelzpunkt 175 bis 1770.
Beispiel 4 : Unter Verwendung des im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch 3-t-Butyl-3-hydroxyphthalidund bei Ersatz von Äthylamin durch a) Allylamin, b) Benzylamin, c) Äthanolamin, d) N-Methylcarbamoyloxyäthylamin oder e) Carbäthoxymethylamin gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) :
a) 2-Allyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 126 bis 1270, b) 2- Benzyl-S-t-butyl-S-hydroxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 172, 5 bis 173 , c) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxyäthyl)phthalimidin vom Schmelzpunkt 121 bis 1240, d) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-[(N-methyl)carbamoyloxyäthyl]-phthalimidin vom Schmelzpunkt 98 (unter Zersetzung) oder e) 3-t-Butyl-2-carbäthoxymethyl-3-hydroxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 140 bis 1410.
Beispiel 5 : Unter Verwendung des im Beispiel le) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von i) Äthylamin durch a) Propylamin, b) Allylamin, c) Anilin gelangt man zu a) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-propylphthalimidin vom Schmelzpunkt 129 bis 131 ,
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gelangt man zu d) 2-Äthyl-3-t-butyl-3-hydroxy-5-methoxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 180 bis 1820, e) 2-Äthyl-3-t-butyl-3-hydroxy-5-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 143 bis 144 , iii) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch 3-t-Butyl-3-hydroxyphthalid und Ersatz von Äthylamin durch
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f) Propylamin, g) Isopropylamin, h) Anilin gelangt man zu f) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-propylphthalimidin vom Schmelzpunkt 134 bis 135, 50,
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vom Schmelzpunkt 160 bis 161, 50, h)
3-t-Butyl-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin vom Schmelzpunkt 165 bis 165, 60.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Phthalimidin-Derivate der allgemeinen Formel
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worin R1 für Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino stehen, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, oder Phenyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tri-
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Rzthylcarbamoyloxyäthyl oder Carbäthoxymethy1 bedeutet, Q für die Gruppe
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steht,
worin Rg und R7 unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen, oder zusammen eine
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ii) falls einer der Substituenten Rl und R3 für Fluor oder Chlor steht, der andere nicht Fluor oder
Chlor bedeuten darf, iii) nur einer der Substituenten Ri und Rg oder R2 und R4 für Alkoxy steht, iv) 2-Trifluormethylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen, v) nur einer der Substituenten R2 und R3 jeweils für Nitro oder Amino steht, vi) falls die Substituenten R, bis R5 für Wasserstoff stehen, dann Q nicht tert. Butyl bedeuten darf,
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