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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phthalimidinderivate der allgemeinen Formel
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worin Ri für Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino stehen, Rg Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, oder Phenyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tri-
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EMI1.3
steht, worin R6 undR7 unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen, oder zusammen eine"CH-Ket- te mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,
und Rg Methyl, Vinyl oder Allyl bedeutet oder Q für eine Gruppe der Formel
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steht, worin Rg eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass i) nicht mehr als 2 der Substituenten Ri bis R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, ii) falls einer der Substituenten Ri und R3 für Fluor oder Chlor steht, der andere nicht Fluor oder
Chlor bedeuten darf, iii) nur einer der Substituenten Ri und R3 oder R2 und R4 für Alkoxy steht, iv) 2 Trifluormethylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen, v) nur einer der Substituenten R2 und R3 jeweils für Nitro oder Amino steht und vi) falls die Substituenten Ri bis R5 für Wasserstoff stehen, dann Q nicht tert. Butyl bedeuten darf.
Erfindungsgemäss gelangtmanzuVerbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R4 und Q obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenid einer anorganischen Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstandene Reaktionsprodukt (Addukt) mit einem Amin der allgemeinen Formel RgNH, worin Rg obige Bedeutung besitzt, reagieren lässt.
Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Halogenid einer anorganischen Säure ist zweckmässigerweise Thionylchlorid oder-bromid oder Phosphorpentachlorid, und das inerte organische Lösungsmittel
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ist zweckmässigerweise Benzol, Diäthyläther oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Abtrennungdes Reaktionsproduktes (Adduktes) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll zwischen OOC und Siedetemperatur betragen, die Reaktionsdauer zweckmässigerweise zwischen 1 und 3 h, unter bevorzugten Bedingungen zirka 2 h. Weder die verwendeten Lösungsmittel, noch die Temperaturen sind kritisch.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in ihrer tautomeren Form der Formel
EMI2.1
worin R1 bis R5 und Q obige Bedeutung besitzen, auftreten. Einfachheitshalber umfassen die Verbindungen der Formel (I) ebenfalls deren tautomere Form der Formel (It).
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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EMI2.3
chende Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin R1 bis R4 und Q obige Bedeutung besitzen und R 5'für Methyl oder Phenyl steht, mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem ein-oder zweiwertigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder Äthylenglykol, behandelt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 500C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 12 und 72 h unter bevorzugten Bedingungen zwischen 18 und 40 h.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierten Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, versetzt.
Die von der Formel (Ha) nicht umfassten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt.
Zu Verbindungen der Formel (la), worin R g'für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R4 obige Bedeutung besitzen, und Rg'für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel Q-CO-X, worin Q obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
In diesem Verfahren wird als Lösungsmittel zweckmässigerweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in Stickstoff-, Helium-, oder Argonatmosphäre durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise zwischen -60 und -400C, vorzugsweise zwischen -55 und -450C. Die Reaktionsdauer soll zweckmässigerweise zwischen 1 und 3 h, vorzugsweise jedoch zirka 2 h betragen. Die anschliessende Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Hilfe einer wässerigen Ammoniumchloridlösung durchgeführt. Weder die verwendete Temperatur noch das Lösungsmittel sind für die Umsetzung kritisch.
Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R1 bis R4 obige Bedeutung und Rg'die in Formel (m) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Lithiumalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Di- äthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan in Abwesenheit von Sauerstoff, vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoff-, Helium-oder Argonatmosphäre, umsetzt. Geeignete Reaktionstempe- raturen liegen zwischen-70 und + 200C.
Die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Auskristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben ist, sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (1) besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer schwach beruhigenden sedativ/hypnotischen Wirkung äussern.
Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als leichte Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkungsrichtung verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel (1) beträgt zwischen 60 und 3000 mg, die zweckmässigerweise in gleichen Dosen zwischen 15 und 1500 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen
3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin,
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2-Äthyl-5-methyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidin besonders wirksam.
Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel (I) auch in Form ihrer Alkalimetallsalze verabreicht werden. Solche Salze erhält man, indem man Verbindungen der Formel (1) mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd behandelt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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In einen Kolben versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, lurch den Stickstoff geleitet wird, gibt man 50 g 4-Chlorbenzanilid und 1000 ml Tetrahydrofuran. Das Genisch wird auf -600C abgekühlt und mit 318 ml n-Butyllithium (15% in Hexan) tropfenweise versetzt, wobei
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-50 und -600moniumcbloridlösung versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, die Phasen getrennt und die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft.
Der zurückbleibende weisse Rückstandwird mit Äther behandelt. Das erhaltene 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy- 2-phenylphthalimidin schmilzt bei 198, 5 bis 200, 50. b) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid
Ein Gemisch von 42 g 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin, 50 g Kaliumhydroxyd, 300 ml Äthylenglykol und 150 ml Wasser wird während 24 h zum Sieden erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampftund der Rückstand mit Wasser versetzt. Danach wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und der weisse Niederschlag abfiltriert.
Nach Umkri- stallisierenauslsopropanol/Wasser (1 : 1) erhält man das 3-t-Butyl-5-cblor-3-hydroxyphthalidvomSchmelz- punkt 160 bis 161 . c) 2- Äthyl-3-t-butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalim. idin
Ein Gemisch von 4, 09 g 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid, 3 ml Thionylchlorid und 100 ml Benzol wird während 2h zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Äther gelöst. Zu der ätherischen Lösung gibt man 25 g einer 70%igen Lösung von Äthylamin in Wasser. Das erhaltene Gemisch wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird durch Behandeln mit Wasser gereinigt.
Das erhaltene 2-Äthyl-3-t-butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalimidin schmilzt bei 144 bis 1450.
Beispiel 2 :
A. Unter Verwendung des im Beispiel la) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 4-Chlorbenzanilids durch a) 4-Methoxy-N-methylbenzamid, b) 4-Chlor-N-methylbenzamid,
EMI4.2
d) 4-Fluor-N-methylbenzamid, e) N-Methyl-4-phenylbenzamid, f) N-Methyl-4-dimethylaminobenzamid, g) 5-Methoxy-N-methylbenzamid, h) N, 4-Dimethylbenzamid, i) 4, 5-Dichlor-N-methylbenzamid, j) 4-t-Butyl-N-methylbenzamid, k) 4-Äthyl-N-methylbenzamid, l) N-Methylbenzamid, m) 3, 4-Dimethoxy-N-methylbenzamid oder n) N-Methyl-4-oder-5-nitrobenzamid gelangt man zu folgenden Verbindungen
EMI4.3
n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5- oder -6-nitrophthalimidin.
B. Unter Verwendung des im Beispiellb) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl- 5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2A erhält man
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n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5- oder -6-nitrophthalid.
G. Unter Verwendung des im Beispiel le) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Äthylamin durch Methylamin und bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2B gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) :
a) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 165 bis 166, 50, b) 3-t- Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 1920, c) 3-t- Butyl-7-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 202, 5 bis 203, 5 , d) 3-t-Butyl-5-fluor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 165 bis 1670,
EMI5.2
Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5-phenylphthalimidinvom Schmelzpunkt 150 bis 151, 50 oder n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5- oder -6-nitrophthalimidin vom Schmelzpunkt 210 bis 2120.
Beispiel 3 :
A. Unter Verwendung des im Beispiel la) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 4-Chlorbenzanilid durch N-Methylbenzamid und bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch folgende Verbindungen :
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Unter Verwendung des im Beispiel la) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 4-Chlorbenzanilid durch 4-Chlor-N-methylbenzamid und bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch folgende Verbindungen : c) 2,2-Dimethyl-4-pentoylchlorid oder d) Methacryloylchlorid gelangt man zu folgenden Verbindungen :
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B. Unter Verwendung des in Beispiel1b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl- 5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidindurchentsprechende Verbindungen des Beispiels 3A erhält man folgende Verbindungen der Formel (in) : a) 3- [1, l- (Cyclopentamethylen) äfhyl]-3-hydroxyphthalid,
EMI6.1
[1, l- (Cyclohexamethylen) äthyl]-3-hydroxyphthalid,c) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(1,1-dimethyl-3-butenyl)phthalid oder d) 5-Chlor-3-hydroxy-3-isopropenylphthalid.
EMI6.2
le)durch Methylamin und bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 3B gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (1) :
a) 3-[1,1-(Cyclopentamethylen)äthyl]-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 145, 5 bis 146, 50,
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vom Schmelzpunkt 175 bis 1770.
Beispiel 4 : Unter Verwendung des im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch 3-t-Butyl-3-hydroxyphthalidund bei Ersatz von Äthylamin durch a) Allylamin, b) Benzylamin, c) Äthanolamin, d) N-Methylcarbamoyloxyäthylamin oder e) Carbäthoxymethylamin gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) :
a) 2-Allyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 126 bis 1270, b) 2- Benzyl-S-t-butyl-S-hydroxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 172, 5 bis 173 , c) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxyäthyl)phthalimidin vom Schmelzpunkt 121 bis 1240, d) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-[(N-methyl)carbamoyloxyäthyl]-phthalimidin vom Schmelzpunkt 98 (unter Zersetzung) oder e) 3-t-Butyl-2-carbäthoxymethyl-3-hydroxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 140 bis 1410.
Beispiel 5 : Unter Verwendung des im Beispiel le) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von i) Äthylamin durch a) Propylamin, b) Allylamin, c) Anilin gelangt man zu a) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-propylphthalimidin vom Schmelzpunkt 129 bis 131 ,
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gelangt man zu d) 2-Äthyl-3-t-butyl-3-hydroxy-5-methoxyphthalimidin vom Schmelzpunkt 180 bis 1820, e) 2-Äthyl-3-t-butyl-3-hydroxy-5-methylphthalimidin vom Schmelzpunkt 143 bis 144 , iii) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch 3-t-Butyl-3-hydroxyphthalid und Ersatz von Äthylamin durch
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f) Propylamin, g) Isopropylamin, h) Anilin gelangt man zu f) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-propylphthalimidin vom Schmelzpunkt 134 bis 135, 50,
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vom Schmelzpunkt 160 bis 161, 50, h)
3-t-Butyl-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin vom Schmelzpunkt 165 bis 165, 60.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Phthalimidin-Derivate der allgemeinen Formel
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worin R1 für Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino stehen, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, oder Phenyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tri-
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Rzthylcarbamoyloxyäthyl oder Carbäthoxymethy1 bedeutet, Q für die Gruppe
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steht,
worin Rg und R7 unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen, oder zusammen eine
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ii) falls einer der Substituenten Rl und R3 für Fluor oder Chlor steht, der andere nicht Fluor oder
Chlor bedeuten darf, iii) nur einer der Substituenten Ri und Rg oder R2 und R4 für Alkoxy steht, iv) 2-Trifluormethylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen, v) nur einer der Substituenten R2 und R3 jeweils für Nitro oder Amino steht, vi) falls die Substituenten R, bis R5 für Wasserstoff stehen, dann Q nicht tert. Butyl bedeuten darf,
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The invention relates to a process for the preparation of new phthalimidine derivatives of the general formula
EMI1.1
where Ri is hydrogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, R2 is hydrogen, alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, nitro or amino, Rg is hydrogen, alkyl or alkoxy in each case 1 to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, nitro, amino, dialkylamino, in which each alkyl independently has 1 to 4 carbon atoms, or denotes phenyl, R4 denotes hydrogen, alkyl or alkoxy each with 1 to 4 carbon atoms or tri-
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EMI1.3
is in which R6 and R7 are independently methyl or ethyl, or together form a "CH chain with 4 to 6 carbon atoms,
and Rg denotes methyl, vinyl or allyl or Q denotes a group of the formula
EMI1.4
where Rg is an alkylidene group having 1 to 4 carbon atoms, with the proviso that i) not more than 2 of the substituents Ri to R4 have a meaning other than hydrogen, ii) if one of the substituents Ri and R3 is fluorine or chlorine , the other not fluorine or
May mean chlorine, iii) only one of the substituents Ri and R3 or R2 and R4 is alkoxy, iv) 2 trifluoromethyl groups may not be located on adjacent carbon atoms, v) only one of the substituents R2 and R3 each represents nitro or amino and vi ) if the substituents Ri to R5 are hydrogen, then Q is not tert. Butyl may mean.
According to the invention, compounds of the formula (I) can be obtained by adding compounds of the general formula
EMI1.5
where R1 to R4 and Q have the above meaning, reacts with a halide of an inorganic acid in an inert organic solvent and the resulting reaction product (adduct) is allowed to react with an amine of the general formula RgNH, where Rg has the above meaning.
The halide of an inorganic acid used in the process according to the invention is expediently thionyl chloride or bromide or phosphorus pentachloride, and the inert organic solvent
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is conveniently benzene, diethyl ether or methylene dichloride. The reaction is preferably carried out without separating off the reaction product (adduct). The reaction temperature should be between OOC and the boiling point, the reaction time expediently between 1 and 3 hours, under preferred conditions about 2 hours. Neither the solvents used nor the temperatures are critical.
The compounds of the formula (I) can also be used in their tautomeric form of the formula
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in which R1 to R5 and Q have the above meaning. For the sake of simplicity, the compounds of the formula (I) also include their tautomeric form of the formula (It).
To compounds of the general formula
EMI2.2
EMI2.3
corresponding compounds of the formula
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wherein R1 to R4 and Q have the above meaning and R 5 'is methyl or phenyl, with a strong base, such as sodium or potassium hydroxide, in a monohydric or dihydric alcohol, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, Isobutanol or ethylene glycol. The reaction is expediently carried out at temperatures between 50 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, preferably at the boiling point. The reaction time is between 12 and 72 hours under preferred conditions between 18 and 40 hours.
After the reaction has ended, concentrated mineral acids, such as, for example, sulfuric acid or hydrochloric acid, are added to the reaction mixture.
The compounds of the formula (II) not included in the formula (Ha) are known.
Compounds of the formula (Ia) in which R g 'is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl can be obtained by using compounds of the general formula
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in which R1 to R4 have the above meaning and Rg 'is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, with compounds of the formula Q-CO-X, in which Q has the above meaning and X is chlorine or bromine, in an inert organic Reacts solvent in the absence of oxygen, and the reaction product is then hydrolyzed.
In this process, diethyl ether, tetrahydrofuran, hexane or heptane is conveniently used as the solvent. The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere, for example in a nitrogen, helium or argon atmosphere. The reaction temperature is expediently between -60 and -400C, preferably between -55 and -450C. The reaction time should expediently be between 1 and 3 hours, but preferably about 2 hours. The subsequent hydrolysis is carried out in a manner known per se, preferably with the aid of an aqueous ammonium chloride solution. Neither the temperature used nor the solvent are critical for the reaction.
Compounds of formula (III) can be obtained by adding compounds of general formula
EMI3.1
in which R1 to R4 have the above meaning and Rg 'have the meaning given in formula (m), with a lithium alkane having 1 to 4 carbon atoms in the presence of an inert organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, hexane or heptane in the absence of oxygen, preferably in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen, helium or argon atmosphere. Suitable reaction temperatures are between -70 and + 200C.
The compounds obtained by the above process can be isolated and purified in a manner known per se, for example by crystallization.
The starting compounds used in the above processes, the preparation of which is not described, are either known or can be prepared from known starting compounds in a manner known per se.
The compounds of the formula (1) obtained according to the invention have exceptionally favorable pharmacodynamic properties, which manifest themselves in particular in a weakly calming sedative / hypnotic effect.
The compounds of the formula (I) can therefore be used as light tranquilizers with a sedative / hypnotic direction of action.
The amount of compounds of formula (1) to be administered daily is between 60 and 3000 mg, which are expediently administered in equal doses between 15 and 1500 mg 2 to 4 times a day or in sustained-release form.
Of the compounds of formula (I) are the compounds
3-t-butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidine,
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2-ethyl-5-methyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidine is particularly effective.
For the above use, the compounds of the formula (I) can also be administered in the form of their alkali metal salts. Such salts are obtained by treating compounds of the formula (1) with an alkali metal hydroxide such as sodium, potassium or lithium hydroxide.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
EMI3.3
50 g of 4-chlorobenzanilide and 1000 ml of tetrahydrofuran are placed in a flask equipped with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube through which nitrogen is passed. The mixture is cooled to -600 ° C. and 318 ml of n-butyllithium (15% in hexane) are added dropwise, with
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-50 and -600moniumcbloridlösung added. The mixture is filtered off, the phases are separated and the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate. It is then filtered off and the solvent is evaporated.
The remaining white residue is treated with ether. The 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phenylphthalimidine obtained melts at 198.5 to 200.50. B) 3-t-Butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide
A mixture of 42 g of 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phenylphthalimidine, 50 g of potassium hydroxide, 300 ml of ethylene glycol and 150 ml of water is heated to the boil for 24 hours. The solvents are then evaporated off in vacuo and water is added to the residue. It is then filtered off. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and the white precipitate is filtered off.
After recrystallization from isopropanol / water (1: 1), 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide is obtained with a melting point of 160 to 161. c) 2-ethyl-3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalime. idin
A mixture of 4.09 g of 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide, 3 ml of thionyl chloride and 100 ml of benzene is heated to the boil for 2 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in 50 ml of ether. 25 g of a 70% solution of ethylamine in water are added to the ethereal solution. The resulting mixture is stirred for 18 h at room temperature and then the solvents are removed in vacuo. The yellow precipitate formed is purified by treatment with water.
The 2-ethyl-3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalimidine obtained melts at 144 to 1450.
Example 2:
A. Using the method described in Example la), but replacing the 4-chlorobenzanilide used there as the starting compound by a) 4-methoxy-N-methylbenzamide, b) 4-chloro-N-methylbenzamide,
EMI4.2
d) 4-fluoro-N-methylbenzamide, e) N-methyl-4-phenylbenzamide, f) N-methyl-4-dimethylaminobenzamide, g) 5-methoxy-N-methylbenzamide, h) N, 4-dimethylbenzamide, i) 4,5-dichloro-N-methylbenzamide, j) 4-t-butyl-N-methylbenzamide, k) 4-ethyl-N-methylbenzamide, l) N-methylbenzamide, m) 3, 4-dimethoxy-N-methylbenzamide or n) N-methyl-4- or-5-nitrobenzamide leads to the following compounds
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n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5- or -6-nitrophthalimidine.
B. Using the method described in Example b), but replacing 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phenylphthalimidine with corresponding compounds from Example 2A, one obtains
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EMI5.1
n) 3-t-butyl-3-hydroxy-5- or -6-nitrophthalide.
G. Using the method described in Example le), but replacing ethylamine with methylamine and replacing 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide with corresponding compounds from Example 2B, the following compounds of the formula ( I):
a) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-methylphthalimidine with a melting point of 165 to 166.50, b) 3-t-Butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-methylphthalimidine with a melting point of 1920, c) 3-t-Butyl-7-chloro-3-hydroxy-2-methylphthalimidine with a melting point of 202.5 to 203.5; d) 3-t-Butyl-5-fluoro-3-hydroxy-2-methylphthalimidine with a melting point 165 to 1670,
EMI5.2
Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5-phenylphthalimidine, melting point 150 to 151, 50 or n) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5- or -6-nitrophthalimidine, melting point 210-2120.
Example 3:
A. Using the procedure described in example la), but when 4-chlorobenzanilide is replaced by N-methylbenzamide and when trimethylacetyl chloride is replaced by the following compounds:
EMI5.3
Using the procedure described in Example la), but replacing 4-chlorobenzanilide with 4-chloro-N-methylbenzamide and replacing trimethylacetyl chloride with the following compounds: c) 2,2-dimethyl-4-pentoyl chloride or d) methacryloyl chloride one to the following connections:
EMI5.4
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B. Using the method described in Example 1b), but replacing 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phenylphthalimidine with the corresponding compounds of Example 3A, the following compounds of the formula (in) are obtained: a) 3- [1,1- (cyclopentamethylene) ethyl] -3-hydroxyphthalide,
EMI6.1
[1,1- (cyclohexamethylene) ethyl] -3-hydroxyphthalide, c) 5-chloro-3-hydroxy-3- (1,1-dimethyl-3-butenyl) phthalide or d) 5-chloro-3-hydroxy 3-isopropenylphthalide.
EMI6.2
le) by methylamine and when 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide is replaced by corresponding compounds from Example 3B, the following compounds of the formula (1) are obtained:
a) 3- [1,1- (Cyclopentamethylene) ethyl] -3-hydroxy-2-methylphthalimidine with a melting point of 145.5 to 146.50,
EMI6.3
from melting point 175 to 1770.
Example 4 Using the procedure described in Example 1c), but when 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide is replaced by 3-t-butyl-3-hydroxyphthalide and when ethylamine is replaced by a) allylamine, b ) Benzylamine, c) ethanolamine, d) N-methylcarbamoyloxyethylamine or e) carbethoxymethylamine leads to the following compounds of formula (I):
a) 2-Allyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidine with a melting point of 126 to 1270, b) 2-benzyl-st-butyl-S-hydroxyphthalimidine with a melting point of 172.5 to 173, c) 3-t-butyl 3-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) phthalimidine with a melting point of 121 to 1240, d) 3-t-butyl-3-hydroxy-2 - [(N-methyl) carbamoyloxyethyl] phthalimidine with a melting point of 98 (with decomposition) or e) 3-t-Butyl-2-carbethoxymethyl-3-hydroxyphthalimidine with a melting point of 140 to 1410.
Example 5: Using the method described in Example le), but replacing i) ethylamine with a) propylamine, b) allylamine, c) aniline, a) 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxy is obtained -2-propylphthalimidine from melting point 129 to 131,
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one arrives at d) 2-ethyl-3-t-butyl-3-hydroxy-5-methoxyphthalimidine with a melting point of 180 to 1820, e) 2-ethyl-3-t-butyl-3-hydroxy-5-methylphthalimidine with a melting point of 143 to 144, iii) 3-t-butyl-5-chloro-3-hydroxyphthalide with 3-t-butyl-3-hydroxyphthalide and replacement of ethylamine with
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f) propylamine, g) isopropylamine, h) aniline leads to f) 3-t-butyl-3-hydroxy-2-propylphthalimidine with a melting point of 134 to 135.50,
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from melting point 160 to 161.50, h)
3-t-Butyl-3-hydroxy-2-phenylphthalimidine, melting point 165 to 165, 60.
PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new phthalimidine derivatives of the general formula
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wherein R1 is hydrogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, R2 is hydrogen, alkyl or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, nitro or amino, R3 is hydrogen, alkyl or alkoxy with in each case 1 to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, nitro, amino, dialkylamino, in which each alkyl independently has 1 to 4 carbon atoms, or denotes phenyl, R4 denotes hydrogen, alkyl or alkoxy each with 1 to 4 carbon atoms or tri-
EMI7.3
Rzthylcarbamoyloxyäthyl or Carbäthoxymethy1 means, Q for the group
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stands,
wherein Rg and R7 are independently methyl or ethyl, or together are one
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ii) if one of the substituents Rl and R3 is fluorine or chlorine, the other is not fluorine or
May mean chlorine, iii) only one of the substituents Ri and Rg or R2 and R4 is alkoxy, iv) 2-trifluoromethyl groups may not be located on adjacent carbon atoms, v) only one of the substituents R2 and R3 each stands for nitro or amino, vi) if the substituents R 1 to R 5 are hydrogen, then Q is not tert. Butyl may mean
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