DE3750587T2 - Verfahren zur Herstellung von Eicosatetraynsäure. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Eicosatetraynsäure.

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Description

  • Die 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure ist an sich bekannt, insbesondere durch US-A-3 033 884. Sie wird insbesondere zur Herstellung ihrer Amide genutzt, von denen für bestimmte von ihnen die Anmelderin herausgefunden hat, daß sie, in überraschender Weise, den durch die Cyclooxygenase und Lipoxygenasen hervorgerufenen enzymatischen Metabolismus der Arachidonsäure inhibierten. Dieses Ergebnis ist besonders unerwartet im Hinblick auf die Blockierung der Säurefunktion in Form der unten definierten Amide. Im übrigen hat die Anmelderin festgestellt, daß diese Verbindungen eine von der der entsprechenden Säuren verschiedene Bioverfügbarkeit aufweisen, was ihnen verbesserte therapeutische Eigenschaften sowie insbesondere eine deutlich ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber der Inhibierung des Metabolismus der Arachidonsäure verleiht, und zwar auf der Ebene der Lipoxygenasen am Ausgangspunkt der Bildung von Leukotrienen und hydroxylierten Säuren, welche eine wichtige Rolle beim Entzündungsvorgang spielen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung dieser 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure anzugeben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-Heptin der Formel:
  • mit einer starken Base behandelt, um das entsprechende Acetylid zu bilden, das mit 1,4-Dihalogen-2-butin der Formel zur Reaktion gebracht wird:
  • worin X ein Halogen darstellt,
  • um 1-Halogen-2,5-undecadiin der Formel zu erhalten:
  • das man mit dem Dianion von Propargylalkohol zur Reaktion bringt, worauf das entstandene Produkt über die Zwischenstufe des Phosphortribromids bromiert wird, um 1-Brom-2,5,8- tetradecatriin der Formel zu erhalten:
  • welches mit dem Dianion von 5-Hexincarboxylsäure zur Reaktion gebracht wird, um die Eicosatetrainsäure zu erhalten.
  • Das Verfahren beruht darauf, daß man, in einer ersten Stufe, 1-Heptin (1) mit 1,4-Dihalogen-2-butin (2) behandelt. Diese beiden Reaktionsteilnehmer (1) und (2) sind an sich bekannt. Das Acetylid von 1-Heptin (1) wird im allgemeinen durch eine Austauschreaktion mit einer Qrganomagnesium-Alkylverbindung wie vorzugsweise dem Ethylmagnesiumbromid gebildet.
  • Dieses Heptinacetylid wird mit dem Dihalogenid (2) zur Reaktion gebracht, das man in Überschuß reagieren läßt. Man erhält auf diese Weise 1-Halogen-2,5-undecadiin (3) in guter Ausbeute.
  • Das Hauptinteresse dieses Verfahrens liegt daher darin, in einer Stufe von einer Kette mit 7 Kohlenstoffatomen zu einer Kette mit 11 Kohlenstoffatomen fortzuschreiten, welche in Position 2 eine Dreifachbindung und in Position 1 ein Halogenatom aufweist.
  • Die Synthesen dieses Halogenids, die bisher beschrieben worden sind, beruhten auf Kettenverlängerungsreaktionen mittels Propargylalkohol. Der so synthetisierte Alkohol wurde in das Halogenid durch Reaktion mit einem Phosphortrihalogenid überführt, was sich nachteilig auf die Ausbeute des Verfahrens auswirkte.
  • Die Überführung des Halogenids mit 11 Kohlenstoffatomen der Formel (3) zum 1-Hydroxy-2,5,8-tetradecatriin (5) wird durch Reaktion mit dem Dianion von Propargylalkohol (4) durchgeführt. Dieser Alkohol der Formel (5) wird seinerseits in 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin der Formel (6) überführt, und zwar durch Reaktion mit Phosphortribromid.
  • Die beiden letzteren Stufen sind in US-A-3 033 884 beschrieben.
  • Die 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure wird erhalten, indem man das Dianion der 5-Hexincarboxylsäure der Formel (7) gemäß einem bekannten Verfahren mit dem 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin der Formel (6) reagieren läßt. Die Synthese der 5- Hexincarboxylsäure ist insbesondere in EP-A-86 109 150 beschrieben.
  • worin X Halogen darstellt.
  • Die oben genannten Amide werden dann erhalten, indem man eine aktivierte Form der 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure mit einem Amin in einem organischen Lösungsmittel reagieren läßt.
  • Die aktivierte Form der Säure kann entweder ein Säurechlorid, -anhydrid oder auch das durch Zugabe von Carbonyldiimidazol (C.D.I.) zu einer Lösung der Säure gebildete Zwischenprodukt sein.
  • Letztere Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmilieu wie Dimethylformamid oder auch in einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder 1,2- Dichlorethan durchgeführt. Diese Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema B veranschaulicht:
  • In Formel (I) können R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sein und ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub8;-Niedrigalkylrest darstellen, der mindestens mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist. Der C&sub1;&submin;&sub8;-Niedrigalkylrest kann durch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein;
  • R&sub1; und R&sub2; bedeuten nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom;
  • R&sub1; und R&sub2; können auch mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, der als zusätzliches Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei dieser Heterozyklus gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe substituiert ist, worin die Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen; die Aminogruppe kann auch aus einem Zucker und deren mineralischen oder organischen Säuresalzen stammen.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne jegliche Einschränkung darzustellen.
    • Beispiel
  • Herstellung der 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure
  • a) Synthese von 1-Chlor-2, 5-undecadiin.
  • In einen Kolben mit Argon-Einlaß, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 4,17 g (0,17 Mol) Magnesium. Man bedeckt das Magnesium mit THF, fügt einige Tropfen Ethylbromid zu und läßt die Reaktion durch leichtes Erwärmen oder durch Zugabe eines Jodkristalls anspringen. Man hält die Reaktion am Rückfluß von THF unter Zutropfen von 14 cm³ Ethylbromid in THF-Lösung, dann erhitzt man auf 70 bis 80ºC bis zum vollständigen Verschwinden des Magnesiums.
  • Man fügt 15 g Heptin (0,156 Mol) zu, wobei man das Entweichen von Ethan verfolgt, und man hält die Temperatur bei 70ºC. Die Reaktion ist sehr exotherm. Man fügt 1,1 g Kupfercyanid zu und erwärmt 1 h lang auf 70ºC.
  • Man kühlt das Reaktionsmilieu auf 50ºC ab und fügt rasch 43 cm³ (0,44 Mol, 2,8 Äquivalente) Dichlorbutin zu. Die Reaktion verläuft sehr exotherm, und man hält die Temperatur unterhalb 70ºC während der Zugabe mittels eines Eis-Wasser-Bades, dann erwärmt man ca. 2 h lang bei 70ºC.
  • Durch Gaschromatographie stellt man das vollständige Verschwinden des Heptins fest.
  • Man gießt das Reaktionsmilieu in eine Eis-Wasser-Lösung (55 cm³) von Ammoniumchlorid und extrahiert mit Ether.
  • Man wäscht die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Das erwartete Produkt wird durch Destillation gereinigt.
  • Der Überschuß an Dichlorbutin wird durch Wasserdampfdestillation beseitigt, und das 1-Chlor-2,5- undecadiin wird unter Hochvakuum destilliert.
  • Das erwartete Produkt destilliert bei 95 bis 105ºC unter 0,01 mm Hg. Es wird in einer Ausbeute von 58% erhalten.
  • Das ¹H-NMR-Spektrum (80 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
  • b) Synthese von 1-Hydroxy-2, 5, 8-tetradecatriin.
  • In einen Kolben mit Stickstoff-Einlaß und Tropftrichter gibt man 4,8 g Magnesium (0,197 Mol). Man bedeckt das Magnesium mit THF, tropft Ethylbromid zu und läßt die Reaktion durch leichtes Erwärmen oder durch Zugabe eines Jodkristalls anspringen. Man hält die Reaktion am Rückfluß von THF unter Zutropfen von 15 cm³ Ethylbromid (0,203 Mol) in THF-Lösung, dann erwärmt man auf 70 bis 80ºC bis zum vollständigen Verschwinden des Magnesiums.
  • Man kühlt das Reaktionsmilieu auf 0ºC ab und tropft 6,2 cm³ (0,105 Mol) Propargylalkhol zu, der destilliert und über Molekularsieb aufbewahrt wurde.
  • Man hält die Temperatur 30 Minuten lang bei 0ºC, dann erwärmt man 1 h lang auf 70ºC, um die Austauschreaktion zu beenden.
  • Man kühlt das Reaktionsmilieu auf 0ºC ab, fügt 0,4 g Kupercyanid zu und erwärmt dann ca. 1 h lang auf 40 bis 45ºC.
  • Man fügt eine Lösung von 12 g (0,066 Mol) 1-Chlor-2,5- undecadiin in THF zu und hält das Ganze ca. 20 h lang am Rückfluß von THF.
  • Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Am Ende des Erwärmens verbleiben Spuren von Ausgangs-1-Chlor- 2,5 -undecadiin.
  • Man gießt das Reaktionsmilieu in 600 cm³ Ammoniumchlorid- Lösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organischen Phasen und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Durch Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein braunes Öl.
  • Man nimmt dieses Öl in warmem Heptan auf.
  • Durch Kristallisation durch Kühlung erhält man 6,8 g (Ausbeute: 51%) eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 26-27ºC.
  • Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwartete Struktur überein.
  • c) Synthese von 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin.
  • In einen Kolben mit Argon-Einlaß gibt man 6 g oben hergestelltes 1-Hydroxy-2,5,8-tetradecatriin, in Lösung in 30 cm³ Ethylether. Man fügt 0,05 cm³ Pyridin zu und tropft 1 cm³ Phosphortribromid zu, dann hält man das Ganze 3 h lang am Rückfluß. Nach Feststellung des Reaktionsendes durch Dünnschichtchromatographie gießt man das Reaktionsmilieu in Eiswasser und extrahiert das erwartete Produkt mit Ether. Man wäscht die organischen Phasen mit einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat und dann mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man gewinnt 8 g eines braunen Öls, dessen ¹H-NMR-Spektrum (80 MHz) mit der erwarteten Struktur übereinstimmt und das so, wie es ist, für die folgenden Reaktionen eingesetzt wird.
  • d) Synthese der 5,8,11, 14-Eicosatetrainsäure.
  • In einen Kolben mit Argon-Einlaß, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 3,8 g (0,156 Mol) Magnesium.
  • Man bedeckt das Magnesium mit THF und führt die Grignard- Reaktion durch, indem man 13 cm³ (0,172 Mol) Ethylbromid zugibt.
  • Man erwärmt bis zum vollständigen Verschwinden des Magnesiums.
  • Man kühlt das Reaktionsmilieu auf 0ºC ab und tropft 7,7 g 5- Hexincarboxylsäure in Lösung in THF zu.
  • Man läßt die Temperatur während 2 h auf 25ºC ansteigen. Man fügt 0,6 g Kupfercyanid zu, rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur und gibt 8 g (0,03 Mol) des vorhergehend erhaltenen 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin in Lösung in THF zu.
  • Man erwärmt ca. 20 h lang am Rückfluß von THF. Durch Dünnschichtchromatographie stellt man keine Reaktionsentwicklung mehr fest.
  • Man gießt das Reaktionsmilieu in eine verdünnte Salzsäurelösung in Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat.
  • Man wäscht die organischen Phasen mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat, um den Überschuß an 5- Hexincarboxylsäure zu beseitigen. Man wäscht erneut mit Wasser und trocknet dann die organische Phase.
  • Man engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert dann das so erhaltene Rohprodukt aus einem Minimum an Methanol um.
  • Man gewinnt 1,5 g leicht cremige Kristalle, deren Schmelzpunkt 78 bis 80ºC beträgt und die hygroskopisch zu sein scheinen.
  • Die ¹H-NMR und IR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2; theoretischer Wert gefundener Wert theoretischer Wert für 2/3 H&sub2;O
    • Herstellungsbeispiel 1 Synthese von N-(2-Hydroxyethoxyethyl)-5,8,11,14- eicosatetrainsäureamid
  • Zu einer Lösung von 1,5 g 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure (5 mMol) in 30 cm³ wasserfreiem DMF, entgast mit Argon, gibt man 1,1 g Carbonyldiimidazol und erwärmt 1 h 30 Minuten lang bei 50ºC.
  • Man kühlt die Lösung auf 0ºC und gibt dann 1,05 g (0,01 Mol) 2-Hydroxyethoxyethylamin in Lösung in 10 cm³ DMF zu.
  • Man läßt innerhalb von 2 Stunden die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen und gießt dann, nach Feststellen des Verschwindens der Ausgangssäure durch Dünnschichtchromatographie, das Reaktionsmilieu in eine verdünnte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dann mit Ethylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser. Man trocknet und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man kristallisiert die Reaktionsmasse mit Heptan aus.
  • Durch Umkristallisation aus Diisopropylether erhält man 1,1 g eines weißen Pulvers, dessen Schmelzpunkt 68 bis 69ºC beträgt.
  • Die ¹³C-NMR- und IR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;NO&sub3; theoretischer Wert gefundener Wert
    • Herstellungsbeispiel 2 Synthese von 4'-(2-Hydroxyethyl)piperazino-5,8,11,14- eicosatetrainsäureamid
  • Zu einer Lösung von 1,5 g 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure (5 mMol) in 30 cm³ wasserfreiem DMF, entgast mit Argon, gibt man 1,1 g Carbonyldiimidazol und erwärmt 1 h 30 Minuten lang auf 50ºC.
  • Man kühlt die Lösung auf 0ºC ab und fügt dann 1,3 g 2- Hydroxyethylpiperazin (0,01 Mol) in Lösung in 10 cm³ DMF zu.
  • Man läßt die Temperatur innerhalb von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur ansteigen und gießt dann, nach Feststellung des Verschwindens der Ausgangssäure durch Dünnschichtchromatographie, das Reaktionsmilieu in eine verdünnte Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert mit Diisopropylether und wäscht die organischen Phasen gründlich mit Wasser, um das überschüssige 2-Hydroxyethylpiperazin zu entfernen. Man trocknet und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man gewinnt 1 g eines braunen Öls, dessen ¹³C-NMR- und IR- Spektren mit der erwarteten Struktur übereinstimmen.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2; theoretischer Wert gefundener Wert theoretischer Wert für 3/4 H&sub2;O
    • Herstellungsbeispiel 3 Synthese von N-(2-Hydroxyethyl)-5,8,11,14- eicosatetrainsäureamid
  • Zu einer Lösung von 500 mg 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure (1,7 mMol) in 20 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, entgast mit Argon, gibt man 360 mg Carbonyldiimidazol, wobei man die Lösung ca. 1 h lang bei 15ºC hält.
  • Man kühlt die Lösung auf 0ºC ab und fügt dann 200 mg Ethanolamin in Lösung in 1,2-Dichlorethan zu.
  • Man läßt das Ganze eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen und gießt dann, nach Feststellen des Verschwindens der Ausgangssäure durch Dünnschichtchromatographie, das Reaktionsmilieu in eine verdünnte Salzsäurelösung.
  • Man extrahiert mit Dichlormethan und wäscht die organischen Phasen gründlich mit Wasser, um das überschüssige Ethanolamin zu beseitigen. Man trocknet und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man gewinnt 250 mg weißes Pulver, das aus Acetonitril umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 93 bis 94ºC aufweist.
  • Die ¹H-NMR (80 MHz)- und IR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Herstellungsbeispiel 4 Synthese von N- (2,3-Dihydroxypropyl) -5,8,11,14- eicosatetrainsäureamid
  • Zu einer Lösung von 500 mg 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure (1,7 mMol) in 20 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, entgast mit Argon, gibt man 360 mg Carbonyldiimidazol zu, wobei man die Lösung ca. 1 h lang bei 15ºC hält.
  • Man kühlt die Lösung auf 0ºC ab und fügt dann 310 mg 3-Amino- 1,2-propandiol in Lösung in 1,2-Dichlorethan zu. Man läßt das Ganze eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen und gießt dann, nach Feststellen des Verschwindens der Ausgangssäure durch Dünnschichtchromatographie, das Reaktionsmilieu in eine verdünnte Salzsäurelösung.
  • Man extrahiert mit Dichlormethan und wäscht die organischen Phasen gründlich mit Wasser, um das überschüssige 3-Amino- 1,2-propandiol zu beseitigen. Man trocknet und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man gewinnt 200 mg eines weißen Pulvers, das durch Kieselgelchromatograpie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethylacetat/Methanol) gereinigt wird und einen Schmelzpunkt von 95 bis 96ºC aufweist.
  • Die ¹H-NMR (80 MHz)- und IR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Eicosatetrainsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Heptin der Formel:
mit einer starken Base behandelt, um das entsprechende Acetylid zu bilden, das mit 1,4-Dihalogen-2-butin der Formel zur Reaktion gebracht wird:
worin X ein Halogen darstellt,
um 1-Halogen-2,5-undecadiin der Formel zu erhalten:
das man mit dem Dianion von Propargylalkohol zur Reaktion bringt, worauf das entstandene Produkt über die Zwischenstufe des Phosphortribromids bromiert wird, um 1-Brom-2,5,8- tetradecatriin der Formel zu erhalten:
welches mit dem Dianion von 5-Hexincarboxylsäue zur Reaktion gebracht wird, um die Eicosatetrainsäure zu erhalten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Erhalt des 1-Halogen-2,5-undecadiin Heptin mit einer Organomagnesium-Alkylverbindung behandelt, um das Heptinacetylid zu bilden, das mit 1,4-Dihalogen-2-butin umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Organomagnesium-Verbindung Ethylmagnesiumbromid ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,4-Dihalogen-2-butin im Überschuß eingesetzt wird.
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