PT86475B

PT86475B - Processo para a preparacao de amidas do acido eicosatetrainoico uteis em farmacia e cosmetica

Info

Publication number: PT86475B
Application number: PT86475A
Authority: PT
Inventors: Gerard Lang; Braham Shroot; Christopher Hensby; Jean Maignan; Michel Colin; Serge Restle
Original assignee: Cird
Priority date: 1986-12-31
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1990-11-20
Also published as: CA1299182C; US4916136A; EP0279954A3; NZ223070A; EP0279954B1; ATE86973T1; FI875749A0; NO875447L; EP0433267B1; FI875749A7; PT86475A; ZA879726B; AU629422B2; JP2554683B2; DE3784913D1; EP0279954A2; ATE111884T1; IE873551L; AU606111B2; NO875447D0

Description

presente invento tem por objecto novos compostos constituídos por amidas do acido eicosatefrainoico bem como a sua aplicação, por um lado, como agentes terapêuticos no tratamento ou na profilaxia de doenças alérgicas e no tratamento de dermatoses e de doenças infla, matérias e, por outro, em composições cosméticas.

Sabe-se que determinadas substân cias desempenham um papel importante nos processos inflamatórios da pele taL como acne, dermatoses, como por exemplo, a psoriáse, o eczema, etc.. Estas substancias, entre as quais se encontram as prostaglandinas, os ácidos hidroxieicosatetraenóicos, os tromboxanos e os leucotrienos, têm todos uma origem comum que é o acido araquidónico (ver VOPRHEESLeukotrienes and Other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermatoses (Leuco trienos e outros produtos lipoxigenase na patogénese e terapia da psoriáse e de outros dermatoses) Arch. Dermatol. Vol.119, Julho 1983, 541-547).

A formação destas substancias resulta essencialmente da libertação do acido araquidónico ligado (por uma ligação éster) aos lípidos presentes na epiderme, por exemplo os fosfolípidos, seguida da sua oxidação pela cicloxigenase e/ou pelas lipoxigenases.

Propôs-se já anteriormente, para o tratamento das doenças da pele, quer a utilização de inibi dores da ciclooxigenase que impedem as formação das prostaglandinas tal como indometacina, vitamina E, etc.; guer a utilização de substancias capazes de inibir as lipoxigenases, tal como o ácido eicosatetrainoico.

-4w

Propôs-se igualmente, para o tra tamento da psoriase, a utilização do acido eicosatetrainoico 5,8,11,14 bem como do acido eicosatetraínoico -5,8,11 e dos seus ésteres de alquilo inferior. (Ver, em particular, a patente dos EUA 4.190 669).

O requerente descobriu que certas amidas do acido eicosatetrainóico-5,8,11,14 inibem de modo surpreendente o metabolismo enzimatico do acido araquidónico provocado pela ciclo-oxigenase e pelas lipoxigenases. Este resultado é particularmente inesperado tomando em consideração o bloqueamento da função ácido sob a forma das amidas adiante definidas.

O requerente verificou, além dis- í so, que estes compostos apresentam uma biodisponibilidade diferente da dos ácidos correspondentes, conferindo-lhes propriedades terapêuticas melhoradas.

O presente invento tem por conse guinte por objecto as novas amidas do acido eicosatetraínoico -5,8,11,14.

Um outro objecto do invento é constituído pelas composições farmacêuticas contendo como substancia activa tais compostos.

Um Objecto do invento é igualmente constituído pelo processo de preparação desses derivados.

τ

Ο invento tem além disso, por objecto a utilização no dominio da cosmética destes compostos, nomeadamente em composições antiacneicas, solares ou póssolares ou no tratamento das dermatites seborreicas.

I !

Outros objectos do invento tornar-se-ão patentes durante a leitura da descrição e dos exemplos que se seguem.

Os compostos de acordo com o in- ί vento são essencialmente caracterizados pelo facto de corres ponderem à formula:

^C5^H11--(CsC-CHg)₄—CHgCHgCO R (I) na qual:

R é um grupo amino de formula e estrutura

na qual ^R1 ^{e R}2 ^{podem ser} -*-g^uai^{s ou} diferentes e correspondem a um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior em C^-Cg linear ou ramificado, substituído pelo menos com um grupo hidroxilo. Este radical alquilo inferior em C^-Cg pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos escolhidos entre o oxigénio, o azoto ou o enxofre.

^R1 ^{e R}2 ^nao designam simultaneamente um átomo de hidrogénio, R^ e R2 podem igualmente formar com o átomo de azoto τ

ao qual estão ligados, um heterociclo compreendendo como heteroátomo suplementar o azoto, o oxigénio ou o enxofre; estando este heterociclo eventualmente substituído com um grupo alquilo ou hidroxialquilo, tendo os grupos alquilo de preferencia de 1 a 8 átomos de carbono. 0 grupo amino pode igualmente provir de um açúcar e os seus sais de ácidos minerais ou orgânicos.

Os compostos particularmente preferidos de acordo com o invento são os compostos que correspondem à formula (I) na qual quando R^ corresponde a um átomo de hidrogénio e R₂ a uma cadeia alquilo substituída com pelo menos um radical hidroxilo, R₂ designa.

-CH₂CH₂OH (amida da etanolamina) -CH₂CHOHCH₂ (amida da di-hidroxi-2,3-propilamina) -CH₂CHOHCH₃ (amida da hidroxi-2-propilamina) e quando a cadeia alquilo R₂ está interrompida com um ou mais heteroátomos, o significado preferido é:

-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂OH (amida da diglicolamina)

Quando R^ e R₂ são idênticos são no seu significado preferido é:

-CH₂CH₂OH (amida da dietanolamina)

Quando R^ e R₂ formam em conjunto um heterociclo, os compostos preferidos do invento são as amidas de morfolina, pipera zina ou hidroxi-2-etil-4-piperazina.

Quando a função amino _D /^Ri

-N \

r₂

-Ίprovém de um açúcar, o amino-açucar preferido é a N-metilglucamina.

Os compostos particularmente preferidos do invento são, nomeadamente a

- a N-(hidroxi-2-etiloxietil)eicosatetrainamida-5,8,ll,14

- a N,N-di(hidroxi-2-etil)eicosatetrainamida-5,8,11,14

- a N-(di-hidroxi-2,3-propil)eicosatetrainamida-5,8,ll,14

- a N-(hidroxi-2-etil)eicosatetrainamida-5,8,11,14

- a N-(hidroxi-2-propil)eicosatetrainamida-5,8,11,14

- a (hidroxi-2-etil)-4 ' -piperazino eicosatetrainamida-5,8 , 11,14 e os seus sais de ácidos minerais ou orgânicos.

Os compostos de acordo com o invento são preparados de um modo geral, a partir do acido eicosatetrainóico-5,8,11,14. Este ácido é em si mesmo conhecido, nomeadamente através da Patente dos EUA 3 033 884.

invento tem igualmente por objec to um novo processo de preparação deste acido eicosatetrainóico-5 , 8 , 11 , 14 segundo o procedimento descrito no esquema A adiante.

Este processo consiste, numa primeira fase, no tratamento do heptino-1 (1) por meio de um d_i

-8-halogeno-1,4-butino (2) . Estes dois reagentes (1) e {2) são em si mesmos conhecidos. 0 acetileto de heptino (JL) é formado por troca com um composto organomagnesiano de alquilo tal como, de preferencia, o brometo de etilmagnésio.

Estes acetileto de heptino é feito reagir com o di-halogeneto (2), que se faz reagir num excesso. Obtem-se deste modo halogeno-l-undecadiino-2,5 (_3) com um bom rendimento.

interesse principal deste processo é portanto o de passar uma única etapa de uma cadeia de 7 átomos de carbono a uma cadeia de 11 átomos de carbono possuindo na posição 2 uma ligação tripla e na posição 1 o átomos de halogénio.

As sinteses deste halogeneto descritas até à data consistiam em reacções de alongamento da cadeia com o auxilio do álcool propargílico. 0 álcool assim sintetizado era transformado em halogeneto por acção de um trihalogeneto de fosforo, o que afectava o rendimento do processo.

A passagem do halogeneto com 11 átomos de carbono de formula (3.) ao hidroxi-l-tetradecatriino-2,5,8 (_5) é realizada por acção do dianião do álcool propargílico (4J . Este álcool de formula (_5) é por sua vez transformado em bromo-l-tetradecatriino-2,5,8 de formula (6) por acção do tribrometo de fosforo.

Estas duas ultimas etapas são des

-9critas na Patente dos EUA 3 033 884. O acido eicosatetrainóico-5,8,11,14 é obtido fazendo reagir o dianião do acido hexino-5-carboxilico de acordo com um procedimento conhecido com o bromo-l-tetradecatriino-2,5,8 de formula (6J . A sint£ se deste acido hexino-5-carboxilico é descrita pormenorizadamente no Pedido de Patente Europeia EP-A-86 109 150.

c₅h_u-c— c-h

1) R Mg X

2) X CH₂-C-=C-CH₂X ^c5^hii-^c^=c-ch₂-c= c-ch₂-x (1) (2) (3)

(ESQUEMA A)

-10As amidas de fórmula (I) de acor do com o invento são obtidas fazendo reagir uma forma activada do acido eicosatetrainóico-5,8,11,14 com uma amina, num solvente orgânico.

Esta forma activada do acido pode ser, quer um cloreto de acido, um anidrido ou ainda o produto intermédio formado por adição a uma solução de acido de carbonildiimidazole (C.D.I).

Esta ultima reacção é de preferência levada a cabo em meio solvente tal como a dimetilfor mamida ou amida num solvente clorado tal como diclorometano ou dicloro-1,2-etano. Esta reacção é ilustrada pelo esquema de reacção B que se segue:

^c5’dll (C—^_cH₂hrfCH2 77CO2H

C . D. I.

(ESQUEMA B) ) na formula (I), e R2 têm os significados atras referidos

-li-

os compostos de formula (I) de acordo com o invento apresentam uma actividade particularmente notável relativamente à inibição do metabolismo do ácido araquidónico e nomeadamente ao nivel das lipoxigenases que estão na origem da formação dos leucotrienos e dos ácidos hidroxilados que desempenham um papel importante no processo inflamatório.

Os compostos de acordo com o invento podem ser administrados ao homem ou ao animal com o auxilio de composições que contêm, além disso, um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem conter igualmente, caso seja desejado, outras substancias activas não possuindo um efeito antagonista sobre os compostos de acordo com o invento.

As composições de acordo com o invento podem ser administradas por via sistémica ou local.

p Para a via entérica, os medicamen tos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, comprimidos gelatinosos, drageias, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados, emulsões, supositórios, etc. Para a via to pica, as composições farmacêuticas à base de compostos de } acordo com o invento apresentam-se, entre outras, sob a forma de unguentos, tinturas, cremes, pomadas, pós, selos, tampões imbebidos, soluções, loções, geles, pulverizações, champôs ou ainda suspensões.

-12Estas composições utilizadas por via tópica podem apresentar-se, quer sob forma anidra, quer sob a forma aquosa, de acordo com a indicação clínica.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem igualmente ser administradas por via parentérica e nomeadamente por via intravenosa, intramus cular, intraperitoneal, subcutânea ou intradérmica.

Para as vias parentericas, e mais particularmente as injecções, utiliza-se a substancia activa num veiculo estéril tal como a água. A substancia activa é, ou posta em suspensão, ou dissolvida no veiculo.

Os compostos de acordo com o invento, podem igualmente ser utilizados em cosmética, nomead_a mente nos cremes, loções para a pele tais como produtos solares, pós-solares apaziguadores, anti-seborreicos ou anti acreicos ou ainda champôs.

As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com o invento podem conter aditivos inertes ou farmacodinamicamente ou cosmeticamente activos, nomeadamente.

-agentes hidratantes como a tiamorfolinona e os seus derivados ou a ureia; agentes anti-seborreicos tais como a S-carboximetilcisteína, a S-benzilcisteamina e os seus derivados, a tioxolona; antibióticos como a eritromicina e os seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e os seus derivados ou a tetraciclinas; agentes que interferem com a que

I

ratinização tal como o acido salicílico e os ácidos -hidro xicarboxilicos; agentes que favorecem o crescimento dos cabelos tal como a Minoxidil (3-oxido de 2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina) e seus derivados Diazoxyole e Phénytoin, Outros agnetes anti-inflamatorios esteroides e não esteroides; carotenóides e nomeadamente B-caroteno; agentes anti-psoriásicos tal como a antralina e os seus derivados; inibidores de fosfolipase A^.

As composições de acordo com o invento podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, conservantes, estabilizantes, agentes reguladores, da humidade, agentes reguladores do pH, agentes modificadores da pressão osmótica, emulsionantes, filtros UV-A e UV-B, agnetes antioxidantes tal como X-tocoferol, butilhidroxianisole ou butilhidroxitolueno, ácido ascóbico, anestéticos, locais, tampões, etc.

As composições de acordo com o invento podem igualmente ser condicionadas sob formas de acção retardada ou de libertação progressiva que são em si mesmas conhecidas. Podem finalmente ser introduzidas nas fases aquosas de lipossomas ou de niossomas.

A substancia activa de acordo com o invento está presente nas composições farmacêuticas ou cosméticas numa proporção compreendida entre 0,01 e 10% em peso relativamente ao peso total da composição e de preferen cia entre 0,1 e 5% em peso.

Na aplicação terapêutica, o trata mento é determinado pelo médico e pode variar de acordo com a idade, o peso e a reacção do paciente bem como com a gra vidade dos sintomas. A dose está geralmente compreendida entre 0,05 e 500 mg/kg/dia e de preferencia entre 0,5 e 100 mg/kg/dia.

A duração do tratamento varia de acordo com a gravidade dos sintomas e pode prolongar-se por 1 a 12 semanas de modo contínuo ou discontínuo.

Na aplicação cosmética as composi^ ções de acordo com o invento são essencialmente utilizadas como produtos solares, agentes apaziguadores pós-solares e para o tratamento de dermatites seborreicas e/ou acneicas.

Um outro objecto do invento é constituído pela utilização dos compostos de formula (I) na preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tra tamento ou à profilaxia de doenças alérgicas ou ao tratamento da acne, dermatoses e das doenças inflamatórias.

Os exemplos que se segue destinam-se a ilustrar o invento sem por isso terem um carácter limitativo.

-15Exemplo de Referência

Preparação do acido eicosatetiainoico-5,8,11,14

a) Sintese de cloro-l-undecadiino-2,5

Um balão equipado com uma entrada de argon, um refrigerante e uma ampola de bromo, introduzir 4,17 g (0,17 moles) de magnésio. Cobrir o magnésio de THF, adicionar algumas gotas de brometo de etilo, desencadear a reacção por aquecimento ou por introdução de um cristal de iodo.

Manter a reacção à temperatura de refluxo do THF por adição gota a gota, de 14 cm de brometo de etilo em solução em THF, depois aquecer a 70-80°C até ao desaparecimento total do magnésio.

Adicionar 15 g de heptino (0,156 mole) seguindo a libertação de etano e mantendo a temperatura a 70°C. A reacção é muito exotérmica. Introduzir 1,1 g de cianeto de cobre e aquecer a 70°C durante uma hora.

Arrefecer o meio de reacção para

50°C e adicionar rapidamente 43 cm^-3 (0,44 mole-2,8 equivalentes) de diclorobutino. Uma vez que a reacção é muito exotérmica, manter a temperatura inferior a 70°C durante a adição com a ajuda de um banho de água-gelo e depois aquecer a 70°C durante cerca de 2 horas.

Por meio de C.P.V. verifica-se o desaparecimento total de heptino. Verter o meio de reacção sobre uma solução gelada (500cm ) de cloreto de amónio e extrair com éter.

lavar a fase organica, secar sobre sulfato de magnésio e concentrar-se sob pressão reduzida.

produto esperado é purificado por meio de destilação.

excesso de diclorobutino é eliminado por meio de destilação com trompa de água e o cloro. -l-undecadiino-2,5- é destilado sob vacuo de lomba de paIhetas.

produto esperado destila a 95-105°C sob uma pressão de 0,01 mmHg. É obtido com um rendimento de 58%.

O espectro ^HRMN (80 Hz) está de acordo com a estrutura esperada.

I

b) Sintese do hidroxi-l-tetradecatriino-2,5,8

Um balão equipado com uma entrada de azoto e uma ampola de bromo, introduzir 4,8 g de magnésio (0,197 mole). Cobrir o magnésio com THF, adicionar algumas gotas de brometo de etilo e desencadear a reacção por meio de aquecimento ou adição de um cristal de iodo. Manter a reacção à temperatura de refluxo do THF por meio de adição, gota a gota, de 15 cm de brometo de etilo (0,203 mole) em solução em THF, depois aquecer a 70-80°C até ao desaparecimento total do magnésio.

Arrefecer o meio de reacção até 0°C e adicionar gota a gota 6,2 cm° (0,105 mole) de álcool propargílico destilado e conservado sobre um crivo molecular .

Manter a temperatura a 0°C durante 30 minutos, depois adicionar a 70°C durante uma hora para concluir a permuta.

Arrefecer o meio de reacção até 0°C, adicionar 0,4 g de cianeto de cobre e depois aquecer a 40-45°C durante cerca de uma hora.

Adicionar uma solução de 12 g de (0,066 mole) de cloro-l-undecadiino-2,5-em THF e manter durante cerca de 20 horas à temperatura de refluxo do THF.

A reacção é seguida por meio de

CCM. No termo do periodo de aquecimento existem vestígios do cloro-l-undecadiino-2,5-partida.

Verter o meio de reacção sobre

600 cm de uma solução de cloreto de amonio. Extrair com acetato de etilo, lavar as fases organicas e secar sobre sulfato de magnésio. Por meio de concentração sob pressão reduzida obtem-se um óleo castanho.

Recolher este óleo em heptano quente.

Por meio de cristalização no congelador, obtem-se 6,8 g (rendimento: 51%) de um pó branco que funde a 26-27°C.

O espectro de RMN está de acordo com a estrutura esperada.

c) Síntese de bromo-l-tetradecatriino-2,5,8

Num balão equipado com uma entrada de argon, introduzir 6 g de hidroxi-l-tetradecatriino3

-2,5,8 anteriormente preparado em solução em 30 cm de éter etilico. Adicionar 0,05 cm de piridina e acrescentar gota a gota 1 cm3 de tribrometo de fosforo e depois aquecer à temperatura de refluxo durante 3 horas.

I

-19Após ter verificado por meio de CCM ao fim da reacção, verter o meio de reacção sobre água gelada e extrair o produto esperado com éter. Lavar as fases organicas com uma solução diluída de carbonato de solo e depois com água. Secar sobre sulfato de magnésio e concentrar sob pressão, pressão’ reduzida.

Recuperam-se 8 g de um óleo castanho cujo espectro de n RMN (80 MHz) corresponde â estrutura esperada e que será utilizado assim nas reacções que se seguem:

d) Síntese de acido eicosatetrainoico-5,8,11,14

Num balão equipado com uma entrada de argon, um refrigerante e uma ampola de bromo, introduzir 3,8 g (0,156 mole) de magnésio.

Cobrir o magnésio de THF e obter o Grignard adicionando 13 cm (0,172 mole) de brometo de etilo.

Manter o aquecimento até ao desaparecimento total do magnésio.

Arrefecer o meio de reacção até 0°C e introduzir gota a gota, 7,7 g de acido hexino-5-carbo xilico em solução em THF.

-20Deixar a temperatura subir até

25°C durante 2 horas. Adicionar 0,6 g de cianeto de cobre, manter a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, depois adicionar 8 g (0,03 mole) de bromo-l-tetradecatriino

-2,5,8 obtido anteriormente em solução em THF.

Aquecer durante cerca de 20 horas à temperatura de refluxo do THF. Usando CCM, verifica-se que não há progresso da reacção.

Verter o meio de reacção sobre uma solução diluída de acido clorídrico em gelo. Extrair com acetato de etilo.

Lavar as fases organicas com uma solução de hidrogenocarbonato de sodio para eliminar o exces so de acido hexino-5-carboxilico. Lavar de novo com água e depois secar a fase organica.

Concentrar sob pressão reduzida e depois recrsitalizar o produto em bruto assim obtido num mínimo de metanol.

Recuperam-se 2,5 g de cristais de cor ligeiramente creme cujo ponto de fusão é de 78-80°C e que parecem ser higroscópicos.

Os espectros de RMN e IV estão de acordo com a estrutura esperada.

-21Análise elementar:

^C20^H24°2

	C	H	0
Valor teórico :	81,04	8,16	10,72
Valor Encontrado:	77,96	8,25	13,73
Valor teorico com 2/3 HgO :	77,95	8,21	13,85

Exemplo de Preparação 1

Sintese de N-(hidroxi-2-etiloxietil)eicosatetrainamida-5,8,

11,14

A uma solução de 1,5 g de acido eicosatetrainoico-5,8,11,14 (5 mmoles) em 30 cm de DMF anidro, desgaseifiçada com argon, adicionar a 1,1 g de carbonildiimidazole e aquecer a 50°C durante 1 hora 30 minutos.

Arrefecer a solução para 0°C, depois adicionar 1,05 g (0,01 mole) de hidroxi-2-etiloxieti.l amina em solução em 10 cm de DMF.,

Deixar voltar à temperatura ambi_ ente durante 2 horas depois, após ter verificado por meio de CCM o desaparecimento do acido de partida, verter o meio

22de reacção sobre uma solução diluída de cloreto de amónio, extrair com acetato de etilo. Lavar com água as fases orgânicas. Secar e concentrar sob pressão reduzida.

Cristalizar o produto bruto de reacção a partir de heptano.

Por meio de recristalização a partir de éter diisopropílico, obtem-se 1,1 g de um pó branco cujo ponto de fusão é de 68-69°C.

Os espectros C RMN e IV estão de acordo com a estrutura esperada.

Análise Elementar:

^C24^H33^NO3

		C	H	N	0
Valor	teorico:	75,16	8,67	3,65	12,51
Valor	Encontrado:	74,60	8,73	3,81	13,23

Exemplo de Preparação 2

Sintese de (hidroxi-2-etil)-4'-piperazino-eicosatetrainamida -5,8,11,14

I

-23A uma solução de 1,5 g de acido eicosatetrainoico-5,8,11,14 ( 5 mmoles) em 30 cm de DMF anidro desgasifiçado com argon, adicionar 1,1 g de carbonildiimidazole e aquecer a 50°C durante 1 hora 30 minutos.

Arrefecer a solução para 0°C e de pois adicionar 1,3 g de hidroxi-2-etilpiperazina (0,01 mole) em solução em 10 cm de DMF.

Deixar voltar à temperatura ambiente durante 2 horas, depois após ter verificado o desaparecimento do acido de partida por meio de CCF, verter o meio de reacção sobre uma solução diluída de cloreto de a mó. nio. Extrair com éter diisopropílico, lavar as fases orgânicas abundantemente com água a fim de eliminar o excesso de hidroxi-2-etilpiperazina. Secar e concentrar sob pressão reduzida.

Recupera-se 13 cujos espectros C RMN e IV estão de	1 g de um óleo castanho
acordo	com a estrutura
esperada.
Analise elementar: ^C26^H28^N2°2
C	H	N	0

Valor	Teorico:	77,96	7,04	6,99	7,99
Valor	Encontrado:	74,65	8,54	6,94	9,99
Valor	teorico com 3/4 H₂O:	75,18	7,20	6,78	10,64

Exemplo de Preparação 3

Síntese de N-(hidroxi-2-etil)eicosatetrainamida-5,8,ll,14

A uma solução de 500 mg de acido eicosatetrainóico-5,8,11,14 (1,7 mmole) em 20 cm de diclorc) -1,2-etano anidro, desgasifiçada com argon, adicionar 360 mg de carbonildiimidazole mantendo a solução a 15°C durante cerca de 1 hora.

Arrefecer a solução para 0°C, depois adicionar 200 mg de etanolamina em solução em dicloro-1,2-etano.

Deixar em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois, após ter verificado por meio de CCM o desaparecimento do acido de partida, verter o meio de reacção sobre uma solução diluída de acido clorídrico .

Extrair com diclorometano, lavar as fases orgânicas abundantemente com água a fim de eliminar o excesso de etanolamina. Secar e concentrar sob pressão reduzida.

Recuperam-se 250 mg de um pó bran co que é recristalizado a partir de acetonitrilo e cujo ponto de fusão é de 93-94°C.

Os espectros de 1H RMN (80 MHz) e IV correspondem à estrutura esperada.

Exemplo de Preparação 4

Síntese de N-(di-hidroxi-2,3-propil)eicosatetrainamida-5,8,

11,14

A uma solução de 500 mg de acido eicosatetrainóico -5,8,11,14(1,7 mmole) em 20 cm de diclo ro-l,2-etano anidro, desgasifiçada com argon, adicionar 360 mg de carbonildiimidazole mantendo a solução a 15°C durante cerca de uma hora.

Arrefecer a solução para 0°C, depois adicionar 310 mg de amino-3-propanodiol em solução em dicloro-1,2-etano. Deixar em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois após ter verificado por meio de CCM o desaparecimento do ácido de partida, verter o meio de reacção sobre uma solução diluída de acido cloridico.

Extrair com diclorometano, lavar as fases orgânicas abundantemente com água a fim de eliminar o excesso de amino-3-propanodiol-l,2. Secar e concentrar sob pressão reduzida.

Recuperam-se 200 mg de um pó branco que é purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: clorofórmio/acetato de etilo/metanol) e cujo ponto de fusão é de 95-96°C.

Os espectros de ^XH RMN (80 Hz) e IV estão de acordo com a estrutura esperada.

I

-26Os Exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar composições de acordo com o invento.

Exemplo 1

Prepara-se a composição seguinte;

-N-(hidroxi-2-etil)eicosatetrainamida-5,8,11,14

-Polietileno micronisado

5,0 g io,o g

-Miristato de isopropilo qsp. 100,0 g

Esta composição apresenta-se sob a forma de um unguento hidrófobo destinado a uma aplicação tópica. Obtem-se igualmente bons resultados substituindo neste unguento N-(hidroxi-2-etil)eicosatetrainamida-5,8,1114 por N-(di-hidroxi-2,3-propil)eicosatetrainamida-5,8,11, 14 ou ainda por N-(hidroxi-2-etiloxietil)eicosatetrainamida-5,8,11,14.

I

7Exemplo 2

Prepara-se a composição seguinte:

-N-(di-hidroxi-2,3-propil)eicosatetrainamida-5,8,11,

1,0 g

-Triglicéridos dos ácidos cáprico,caprílico e esteárico 40,0 g

-Triglicéridos dos ácidos cáprico e caprílico

- Vaselina

-óleo de vaselina

30,0 g

20,0 g qsp 100,0 g

Esta composição apresenta-se sob a forma de um unguento hidrófobo destinado a uma aplicação tópica.

►

-28Exemplo 3

Prepara-se a composição seguinte:

-(Hidroxi-2-til)-4¹-piperazino-eicosatetraina mida-5,8,11,14

-Álcool cetílico

-álcool cetilico oxietilenado com 20 moles de oxido de etileno

-Monoestearato de glicerol

-Triglicéridos dos ácidos cáprico e caprílico

-Propileno glicol

-Agua

0,5 g

6,4 g

2,1 g

2,0 g

15,0 g

10,0 g qsp 100,0 g

Esta composição apresenta-se sob a forma de um creme destinado a uma aplicação tópica.

Exemplo 4

Prepara-se a loção seguinte:

-N-(di-hidroxi-2,3-propil)eicosatetrainamida-5,8,11,140,1

-Etanol50,0

-Propileno glicol qsp100,0

As composições dos exemplos 1 a 4 precedentes são todas produzidas e armazenadas sob uma atmosfera inerte e ao abrigo da luz.

Exemplo 5

Prepara-se a composição seguinte:

-N(di-hidroxi-2,3-propil)eicosatetrainamida-5,8,

11,140,01

-Etanol absoluto1,0

-Aromatizantes qs, conservantes qs

-glicerol qsp5,0 ml ml que é introduzida numa ampola de vidro castanho de 5 ml e se destina a ser utilizada por via oral sob a forma de um soluto bebível.

Exemplo 6

Prepara-se um comprimido gelatinoso de 350 mg contendo um pó com a composição seguinte:

-N-(hidroxi-2-etiloxietil)eicosatetrainamida-5,8,11,14

0,025 g

-Celulose microcristalina

0,020 g

- Amido de milho

0,100 g

- Silica coloidal

0,020 g

-Estearato de magnésio

0,185 g

-32Exemplo 7

Preparam-se granulados com a composição seguinte:

-(hidroxi-2-etil)-4'-piperazino-eicosatetrainamida-5,8,11,14

-Metilcelulose

-Água purificada

0,500 g

0,020 g

0,400 g

-Sacarose

1,480 g

A pasta obtida por mistura dos quatro constituintes é granulada por via húmida e seca.

Os granulados são apresentados em saquetas de 2 g, a psologia preconisada é de quatro saquetas por dia.

I

-33lã.- Processo para a preparação do ácido eicosatetrainóico, caracterizado pelo facto de se tratar o 1-heptino correspondente à formula:

Claims

REIVINDICAÇÕES (1) co. uma base forte a fim de se formar o acetileto correspondente que é feito reagir com o 1,4-di-halogeno-2-butino, de formula:

XCH₂-C=C-CH₂X para se obter o l-halogeno-2,5-undecadiino de formula:
(3) o dianião com o álcool propargílico, sendo o • ^z 1 · , · » , se fazer reagir produto resultante bromado por intermédio de tribrometo de fosforo a fim de se obter o l-bromo-2,5,8-tetradecatriino de formula:

C_eH..-CSC-CH_o-C=C-CH_-CsC-CH_o-Br □ 11 z z z que é feito reagir com o dianião do acido 5-hexino-carboxili.

co

I (6)

-342â.- Processo para a preparação de um composto de fórmula ^C5^H11^(CEC_CH2⁾4 CH₂CH₂CO R (I) em que

R é um grupo amino de estrutura na qual ^R1 ^{e R}2' Í9^ua;*-^{S ou} diferentes, representam um átomos de hidrogénio, um radical alquilo inferior em C^-Cg, linear ou ramificado, substituído com pelo menos um grupo hidroxilo, podendo esse radical alquilo inferior em C^-Cg estar interrompido com um ou mais heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto ou enxofre, não representando R-^ θ R₂ simultaneamente um átomo de hidrogénio e podendo R^ e R₂ formar com o átomo de azoto a que estão ligados um heterociclo que inclui como heteroátomo suplementar um ou mais átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, estando o heterociclo eventualmente substituído com um grupo alquilo ou hidroxialquilo, podendo igualmente o grupo amino provir de um açúcar,' e dos seus sais de ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por se transformar o acido 5,8,11,14-eicosatetrainóico no cloreto de acido ou anidrido de acido correspondente, e sobre ele se fazer reagir em presença de uma amina terciaria uma amina de formula:

I em que e R£ têm os significados atras indicados, ou se fazer reagir sobre o acido 5,8,11,14-eicosatetrainóico, carbodiimida zole na presença de um solvente e se acrescentar em seguida um excesso de amina de formula: em que

R^ e R2 têm os significados atras indicados.

3â.- Processo de acordo com a rei vindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar o ácido 5,8,11,14-eicosatetrainóico preparado de acordo com a reivindicação 1.

4ê.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de formula (I), na qual R representa o grupo

I

I em que

Rj. representa hidrogénio e R₂ um grupo:

-ch₂ch₂-och₂ch₂oh, -ch₂ch₂oh, -ch₂-chohch₃ ou

-CH_nCHOHCH„OH.

51,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar um composto em que R^ e R₂ formam um ciclo derivado da morfolina, da piperazina e da 2-hidroxi-4-etilpiperazina.

61.- Processode acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se preparar a N-(2-hidroxietiloxietil)-5,8,11,14-eicosatetrainamida.

71,- Processo de acordo com a rei vindicação 4, caracterizado pelo facto de se preparar a

N-(2-hidroxietil)-5,8,11,14-eicosatetrainamida.

81.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se preparar a

-37Ν-(2,3-di-hidroxipropil)-5,8,11,14-eicosatetrainamida.

9â.- Processo de acordo com a rei_ vindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar a 4-(2-hidroxietil)piperazino-5,8,11,14-eicosatetrainamida.

10ã.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que se destina a ser administs. da por via sistémica ou local caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição, juntamente com um suporte ou diluente farmacêuticamente aceitável, pelo menos um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindica ções 2 a 9.

llê.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que se destina a ser administrada por via tópica e se apresenta sob a forma de cremes, tinturas, unguentos, pomadas, pós, selos, tampões imbebidos, soluções, geles loções, pulverizações, suspensões, caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição pelo menos um composto o preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8.

121,- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que se apresenta sob a forma de uma composição que se destina a ser administrada de forma parenterica por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea ou intradérmica, caracterizado pelo

-38facto de se incluir na referida composição um composto prepa.

rado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8 num diluente farmaceuticamente aceitável.

135.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que se destina a ser administrada por via entérica e se apresenta sob a forma de com primidos, capsulas gelatinosas, drageias, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados, emulsões, caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8.

14^.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição o composto activo de formula (I) nas proporções de 0,01 a 10% em peso relativamente ao peso total da composição e de preferencia entre 0,1 e 5%, em peso.

15^.- Método para o tratamento e profilaxia de doenças alérgicas e para o tratamento de dermatoses e de doenças inflamatórias tais como psoriáse, eczema e acne, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8.

# » r **

-3916â.- Método para o tratamento e profilaxia de doenças alérgicas e para o tratamento de dermatoses e de doenças inflamatórias tais como psoriáse, eczema e acne de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, em doses entre 0,05 e 100 mg/kg/dia e de preferencia entre 0,5 e 50 mg/kg/dia.

17â.- Processo para a preparação de uma composição cosmética, caracterizada pelo facto de se incluir na referida composição pelo menos um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8 numa proporção compreendida entre 0,01 e 10%, em peso e de preferencia entre 0,1 e 5% em peso relativamente ao peso total da composição juntamente com um suporte cosmeticamente aceitável.