PT81132B - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica Download PDF

Info

Publication number
PT81132B
PT81132B PT81132A PT8113285A PT81132B PT 81132 B PT81132 B PT 81132B PT 81132 A PT81132 A PT 81132A PT 8113285 A PT8113285 A PT 8113285A PT 81132 B PT81132 B PT 81132B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
tetrahydro
methyl
carboxylic acid
radical
Prior art date
Application number
PT81132A
Other languages
English (en)
Other versions
PT81132A (en
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of PT81132A publication Critical patent/PT81132A/pt
Publication of PT81132B publication Critical patent/PT81132B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Descrição do objecto do invento que
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES C.I.R.D., francesa, industrial (agrupamento de interesse económico),com sede em Sophia Antipolis,06560 VALBONNE-França,pretende obter em Portugal,para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS HE TEROCÍCLICOS AROMÁTICOS,DERIVADOS DO ÃCIDO 2-(P-TERC-BUTILFENIL)CAR BOXÍLICO DESIGNADOS POR "HETERCDI FERINAS",APLICÁVEIS EM TERAPÊUTICA HUMANA OU VETERINÁRIA E EM COSMÉTICA".
0 presente invento refere-se a um processo de preparação de novos derivados heterocxclicos aromáticos derji vados do ácido 2(p-terc-butilfenil)-carboxílico designados por "hetero-diferinas" aplicáveis em terapêutica humana ou veterinária e em cosmética.
Estes novos derivados heterocxclicos apresentam um perfil biológico que os aparenta aos compostos conhecidos sob a denominação de "retinóides", cujos representantes mais conhecidos são os ácidos trans e cis-retinóicos (tretinoina e isotretinoina) e o etretinato.
Em relação aos retinóides, estes compostos hete rocíclicos aromáticos, por causa da sua estrutura, apresentam uma melhor estabilidade á lue e ao oxigénio e, além dissq uma actividade reforçada no tratamento tópico e sistémico das afecçães dermatológicas ligadas a uma desordenação da queratinização (diferenciação-proliferação) e de afecçães dermatológicas, ou outras, de componente inflamatório e/ou imuno-alérgico assim como uma actividade anti-tumoral. Além disso, estes produtos podem ser utilizados no tratamento da
56.640
DC-BR 74457C
atopia, quer seja cutânea ou respiratória.
Estes compostos encontram igualmente uma aplicação no domínio oftalmológico, nomeadamente para o tratamento das corneopatias.
Tendo em conta a sua estrutura química e a sua actividade, os compostos heterocíclicos aromáticos obtidos pelo processo de acordo com o invento serão designados a seguir sob a denominação "Hetero-diferinas”.
0 presente invento tem por objecto um processo de preparação de compostos heterocíclicos aromáticos ou het.e ro-diferinas tendo a fórmula seguinte·
na quais
R^ representa!
(i) -CH3 (ii) -CH2OH
(iii) -C-Rq
II 3
0
R^ representa um átomo de hidrogénio, o radical -OR^, representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mo no ou polihidroxialquilo ou: ,
R^ representa o radical -N^
56.64ο
DC-BR 7^457C
representando r’ e r*' um átomo de hidrogénao,
um radical alquilo inferior ou, tomados em conjunto, um het£
rociclo,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou o radi
cal -CH3,
Ar representa um radical aromático correspondente a uma das fórmulas seguintes:
(a)
(b)
CH,
CH,
(A)
(B)
Χ,/Χζ
Z sendo 0 ou S
(o)
(d)
radical alquilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono e R^, repre sentando um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 áto-
56.640
DC-BR 74457θ
mos de carbono ou um radical cicloalquilo.
Y representa CH ou um átomo de azoto, e X representa um átomo de oxigénio, um átomo de
enxofre ou o radical -N Rg, representando Rg um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical alcoxicar bonilo inferior,
sob reserva, por um lado, de que quando Y representa CH e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre. Ar ó diferente de um radical de formula (C) na qual R^ = -CH^ e, por outro lado, que quando Y representa um átomo de azoto e X representa um átomo de oxigénio, Ar é diferente de um radical de fórmula (c) ou de fórmula (D) na qual Rg representa um radical alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono e R„ representa um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 átomos de carbono,
caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula:
(1)
na qual:
Ar é como se definiu acima e Q representa OH
ou Cl,
(a) quer seja com um derivado de ácido carboxílico de fórmula:
na qual:
56.64ο
DC-BR 7^57θ
NH, O ou S e de se proceder a uma reacção de ciclização desi^
dratante na presença de um catalizador ácido,
(b) quer com um derivado de ácido carboxílico de for
mula:
na qual:
e são como acima se definiu e X representa NH, 0 ou S, e de se proceder a uma bromação do substituinte metilo em posição 4 e, em seguida, se ciclizar o derivado interme diário portador de um grupo fosfonio ou fosfinilo, de acordo com as condições de reacção de Wittig, e eventualmente se transformar, de acordo com os processos conhecidos, os referi^ dos compostos obtidos para se obter qualquer um dos outros significados do radical R^.
Na fórmula (i) deve entender-se por:
- radical alquilo inferior, um radical tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nomeadamente um radical metilo, etilo, isopropilo, butilo e terciobutilo.
- radical monohidroxialquilo, um radical tendo 2 ou 3 átomos de carbono, nomeadamente um radical 2-hidroxietilo e 2-hidroxipropilo.
- radical polihidroxialquilo, um radical derivado do glicerol, do pentaeritritol ou do manitol.
- radical aleoxicarbonilo inferior, um radical tendo uma cadeia alquilo ramificada ou não, de 1 a 4 átomos de carbono, nomeadamente o radical metoxi carbonilo, etóxi carbonilo, isopropoxi carbonilo ou terc-butoxi carbonilo.
Quando os radicais r* e r”, tomados em conjunto, formam um heterociclo, este pode ser um radical piperidi- 5 56.640
DC-BR 74457C
no, piperazino, morfolino ou pirrolidino.
Quando o radical R? representa um radical cicloalquilo, este é, de preferência, um radical ciclohexilo, 1-metil ciclohexilo ou adamantilo.
A primeira forma de realização do processo de acordo com o invento, pode ser representado pelo esquema reac cional seguinte:
Esquema I
Ar
(1)
OR,
para a preparação dos compostos de fórmula (i), na qual Y representa um átomo de azoto, consiste em fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula (l) com um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula (2) que possui um radical amino na posição 4 e um radical amino, hidroxi ou tio na posição 3.
De preferência, efectua-se uma reacção de acilação, na presença de uma amina terciária, entre um composto de fórmula:
- 6 -
56.640
DC-BR 74457C
z\
Ar Cl
e um éster de ácido carboxílico de férmula:
sendo Rg como acima se definiu, representando R*^ um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono e X’ NH ou S, a seguir a uma reacção de ciclização desidratante do intermediário obtido por meio de um catalisador ácido tal como o ácido p-tolueno sulfénico num solvente aromático a refluxo, de preferência o xileno.
Pode, no entanto, chegar-se directamente aos compostos de férmula (i), na qual X representa um átomo de oxigénio, fazendo reagir um composto de férmula:
0
II
C
z \
Ar OH
e um ácido carboxílico aromático de formula:
sendo a reacção efectuada na presença de ácido bórico num solvente aromático a refluxo, de preferência, o xileno.
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Serie 313 ”Retinoides heterocycliques"
Neste último caso, a reacção de ciclização á efectuada ”in situ” sem isolar o produto de condensação intermediário .
A segunda forma de realização do processo de acordo com o invento pode ser representada pelo esquema reaccional seguinte:
ESQUEMA II
0
0Rr
(2)
8
56.640
DC-BR 74457C Cde 34330 Série 313 "Rétinoides heterocycliques”
Q = OH ou Cl X « NH, O ou S
A^ - (v)j Br“ V sendo um alquilo ou um arilo ou (w)~, W sendo um arilo, um alcoxi ou um ariloxi
J,
0
Este processo que é particularmente preferido quando nos compostos de fórmula (i) Y representa o radical CH, consiste em se fazer reagir o derivado de ácido carboxíli^ co aromático de fórmula (l_) com um éster de ácido carboxilico aromático de fórmula (4), possuindo na posição 4 um radical metilo e um grupo amino, hidroxi ou tio na posição 3. 0 composto intermediário obtido (jí) é, em seguida, submetido a uma bromação que conduz ao derivado bromo metilado na posição 4 (6). Apés a reacção de um triaril ou trialquilfosfina, de um triaril ou trialquilfosfite, ou de um éxido de arilfosfina, obtem-se o composto (7.) que é então eiclizado no composto de fórmula (8), nas condiçSes da reacção de Witting.
De acordo com este processo, a reacção de ci clização, isto é, a passagem de composto (7) para o composto (8) é efectuada na presença de uma base que pode ser um hidrjS xido ou um carbonato de metal alcalino, por exemplo, a litina ou o carbonato de potássio, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, o hidreto de sódio, um alcoolato de metal alcalino, por exemplo, o metilato de sódio ou o terc-butóxido de potássio, uma amina terciária, por exemplo, a trietilamina, a di-isopropiletilamina ou o diazabicicloundeceno (DBU) ou ainda um amideto alcalino, por exemplo, o amideto de sódio ou o di-isoprepilamideto de lítio. A temperatura da reacção está com preendida entre -10° C e +150° C e pode utilizar-se, como sol^ vente, um solvente aprótico dipolar (dimetilsulfóxido ou dime. til formamida), um álcool, um éter (dioxano ou tetrahidrofura no). A reacção é vantajosamente efectuada em tetrahidrofurano (THF) entre 0° C e 80° C, utilizando a trietilamina ou o DBU
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Rétinóides heterocycliques”
como base.
A reacção de bromação, isto é, a obtenção dos compostos de formula (6) θ efectuada na presença de N-bro mosuccinimida num solvente aromático ou clorado, por exemplo, em benzeno ou em tetracloreto de carbono, previamente secos, estando a temperatura, de preferência, compreendida entre 70°C e 9O°C, sendo o iniciador de radical, de preferência, o peróxido de benzoílo.
A reacção de acilação, isto é, a preparação do composto de formula (j>), é efectuada nas mesmas condiçães que as acima descritas, para o esquema I.
Os ésteres ou ácidos obtidos pelos processos acima descritos, podem ser convertidos de maneira clássica,em diversos análogos que são o objecto dos significados (i) a (iii), do radical R^.
Assim, a saponificação dos ésteres dá os ácidos correspondentes. Estes podem ser transformados em clore tos de ácidos que são então facilmente convertidos em amidas. Estas amidas podem igualmente ser obtidas por acção directa de aminas sobre os ésteres obtidos anteriormente. A redução dos ésteres aldeídos ou amidas por intermédio de um agente re dutor conveniente (por exemplo o aluminohidreto de lítio) per mite o acesso aos álcoois e aminas correspondentes.
Os compostos de Formula (i) obtidos pelo prc> cesso de acordo com o invento, podem ser transformads em sais Pode tratar-se quer seja de um metal alcalino ou alcalino-ter roso ou de aminas orgânicas quando os compostos de fórmula (i) se apresentam sob a forma de ácido livre, quer seja de sais de ácidos minerais ou orgânicos quando os compostos de fórmula(l) se apresentam sob a forma amina livre.
O processo de acordo com o invento é muito particularmente apropriado para a preparação das Hetero-diferinas que correspondem às fórmulas gerais seguintes:
10
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques”
representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical -CH^ ou
-ch2ch2oh
r' e r" iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou, tomados em conjunto formam um ciclo morfolino
Y representa CH ou um átomo de azoto
e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio, o radical -CH^ ou -C02 terc-butilo.
na qualí
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical
-ch3
Y representa CH ou um átomo de azoto
11
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 3433O Série 313
"Rétinóides heterocycliques"
e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio ou o
radical -C0„ terc-butilo.
na qual:
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical -CH,
Rg representa o radical -CH^ ou θ^θΗ^^
R^ representa o radical terc-butilo, dimetil-1, 1 decilo ou adamantilo
Y representa CH ou um átomo de azoto e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio
ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio.
Entre as Hetero-diferinas obtidas pelo processo de acordo com o invento, pode nomeadamente citar-se os seguintes:
- 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)-tiofenocarboxilato de metilo ,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilico,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (b)tiofenocarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)-tiofenocarboxxlico,
- 2-(p-terc-butilfenil)-benzo(b)furanocarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)benzo(b)furanocarboxílico,
12
56.640
DC-BR 74457C
Cde 3433O Série 313
•'Rétinóides heterocycliques"
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (h)furanocarhoxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)furanocarboxílico,
- l-terc-butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílico,
- l-terc-butoxicarbonil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naftil-6-indolcarboxilato de metilo,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
- l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
- o ácido l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
- 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazol carboxilato de metilo,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazol carboxílico,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-benzimidazolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-benzimidazolcarboxílico,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxílico,
- a morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico,
- etilamida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti3;
- 13 56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
1
10
15
20
25
30
-2- naftil)-6-benzoxazol carboxílico,
- o éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ»8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico,
- o álcool 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5-5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolil metilico,
- o éster metilico do ácido 2-/”"3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“5-benzimidazol carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzoxazol carboxílico,
- o ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzoxazol car boxilico,
- o éster metilico do ácido 2-/”3-(l-adamantil)-4-deciloxi'fenil^—6-benzoxazol carboxílico,
- o ácido 2-/~3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7”6-benzoxazol carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/”3-(l-adamantil)-4-metoxifen^7 -6-benzo(b) furano carboxílico,
- o ácido 2-/”3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“6-benzo(b) furano carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifen Í17-6 -benzo(b) tiofeno carboxílico,
- o ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b) tiof£ no carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furano carboxílico,
- o ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furano carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/~3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxi1 fenil/-6-benzo(b) furano carboxílico,
- o ácido 2-J/_"3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxifeniiyr-6-benzo(b)
- 14 35
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
furano earboxílico,
- o ácido 2_/_3-(l-adamantil)-4-metoxifenilT"-5-benzimidazol earboxílico
- o éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil-4-hidroxifenilT“5“benzimidazol earboxílico,
- o éster metílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-'fcetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol earboxílico,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol earboxílico,
- e o éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2-3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5 benzimidazol earboxílico.
As hetero-diferinas obtidas pelo processo de acordo com o invento, apresentam uma excelente actividade no ensaio de inibição da ornitina descarboxilase no rato descoberto apos a indução do "tape stripping", Este ensaio é admitido como medida da acção dos retinóides nos fenómenos de proliferação celular.
Estes compostos são partieularmente conveni entes para tratar as afecçães dermatológicas ligadas a uma de. sordem da queratinização (diferenciação, proliferação) assim como as afecçSes dermatológicas, ou outras, de componente inflamatório e/ou imunoalérgico, a atopia cutânea ou respiratória, nomeadamente:
- os acnes vulgares, de tipo cravo ou polimorfos, os acnes senis solares e os acnes medicamentosos ou profissionais.
- As formas prolongadas e/ou severas de pst> ríase, e as outras perturbaçães da queratinização, e nomeadamente as ictioses e os estados ictiosiformes.
- a doença de Darier.
- as queratodermias palmo-plantares
- 15 -
56.640
DC-BR 7^^570
Cde 34330 Serie 313 £
"Retinóides heterocycliques"
- as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen plano.
- todas as proliferações dermatológicas benignas ou malignas, severas ou prolongadas.
- o eczema
- a asma
São igualmente activos para determinadas afecções reumatismais, nomeadamente o reumatismo psoriático, assim como para determinados problemas oftalmológicos relativos à córaea.
Os derivados heterocíclicos obtidos pelo processo de acordo com o invento apresentam, em relação aos retinóides clássicos, uma melhor estabilidade à luz e ao oxigénio, sendo isto devido, esseneialmente, ao facto de não pos suirem a ligação dupla facilmente isomerizável.
São geralmente administrados com uma dose diária de cerca de 2 pg/kg a 2 mg/kg de peso corporal.
Como suporte das composições, pode utilizar -se qualquer suporte convencional, encontrando-se o composto activo, quer seja no estado dissolvido, quer seja no estado disperso no veículo.
A administração pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, de cápsulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões. Por via parentérica as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou injecção.
Por via tópica as composições farmacêuticas apresentam-se sob a forma de unguentos, de tinturas, de cremes, de pomadas, de pós, de cápsulas, de tampões embebidos, de soluções, de loções, de geles, de aspersões ou ainda de suspensões. As composições por via tópica contêm, de preferên
- 16 -
56.64ο
DC-BR 74457c
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
cia, de 0,0005 a cerca de 5$ em peso de composto(s) de fórmula (i).
Estas composições por via tópica podem apre sentar-se, quer sob a forma anidra, quer sob a forma aquosa, de acordo com a indicação clínica. Por via ocular são principalmente os colírios.
As Hetero-diferinas de fórmula (i) encontram igualmente aplicação no domínio cosmético, em particular, na higiene corporal e capilar e nomeadamente para o acne, para o crescimento e anti-queda dos cabelos, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos ou no tratamento dos efeitos nefastos do sol, ou ainda para lutar contra as p£ les fisiologicamente secas.
As composições cosméticas contêm num suporte cosmético aceitável, pelo menos um composto de fórmula (i) e apresentam-se nomeadamente sob a forma de loção, gel, sabão, champu ou creme.
A concentração em composto(s) de fórmula (I) nas composições cosméticas está compreendida entre 0,0005 e 2$ em peso e, de preferência, entre 0,01 e 1$ em peso.
As composições medicamentosas e cosméticas podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinamica ou co_s meticamente activos e, nomeadamente: agentes hidratantes, como a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia, agentes antisseborreicos, tais como a S-carboximetil-cisteina, a S-benzil-cisteina e os seus derivados, a tioxolona, agentes anti-ácnicos, antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, as tetraciclinas, os polimetilenos-4,5 isotiazolinonas-3} agentes que favorecem o crescimento do cabelo como o "Minoxidil" (diamino-2, 4 piperidino-6 pirimida óxido-3) e seus derivados; a antralina e seus derivados; o Diazóxido (clorometil-3 benzotiadiazina 1,2,4 dióxido-l,l), a Fenitoina (difenil-5,5 imidazolidinadiona-2,4) e o iodeto de oxapropano; agentes anti-inflamatérios esteroidianos e não esteroidianos; carotenóides e, nomeadamente ο β -caroteno; agentes antipso- 17 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinéides heterocycliques"
riáticos tais como a antralina e seus derivados, os ácidos ei. cosatetrainéicos 5,8,11,14 e -triinoico 5,8,11, os seus ésteres e as suas amidas.
As composições podem igualmente conter agen tes de melhoramento do sabor, agentes conservantes, agentes estabilizadores, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores da pressão osmética, agentes emulsionantes, filtros UV-A e UV-B, anti-oxidantes, tais como o o<-tocoferol, o butil-hidroxianisol ou o butil-hl droxi tolueno.
Dão-se a seguir, a título ilustrativo e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de preparação dos compostos activos de formula (i) de acordo com o invento, assim como exemplos de composições que contêm os mesmos.
EXEMPLO 1
2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilato de metilo.
a) 3-(p- terc-Butilbenzoiltio)-4-metil benzoato
de metilo.
Em 20 ml de THF seco adicionam-se sucessiva mente 1,80 gr (lO mmoles) de 3-mercapto-4-metil benzoato de metilo, 1,11 g (l,5 ml, 11 mmoles) de trietilamina e 2,20 g (ll mmoles) de cloreto de p-terc-butilbenzoilo. Agita-se 2 hç> ras a 20° C, deita-se em água (100 ml) e extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml). Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Purifica-se em seguida por passagem numa coluna curta de síli. ca (5 x 10 cm) eluindo com uma mistura de diclorometano (50$) e de hexano (50$). Recolhe-se o produto que apresenta um Rf = = 0,35 (eluente: diclorometano). Evaporam-se os solventes e obtem-se assim o 3-(p-terc-butilbenzoiltio)-4-metil benzoato de metilo (3,08 g, 90$).
b) 4-Bromometil-3-(p-terc-butilbenzoiltio)
benzoato de metilo. 2,80 gr do éster obtido no exemplo l(a)
- 18 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
são dissolvidos em 20 ml de tetracloreto de carbono seco, sob refluxo. Adicionam-se 20 mg de peroxido de benzoílo e, em por çães, 1,45 gr (8,15 mmoles) de N-bromosuccinimida. Aquece-se sob refluxo durante 10 horas, adicionam-se 0,145 gr (0,8 mmoles) de N-bromosuccinimida e aquece-se ainda 4 horas sob refluxo. Evaporam-se os solventes e purifica-se grosseiramente o resíduo por passagem através de uma curta coluna de sílica (5 X 10 cm) eluindo com diclorometano. Obtem-se assim uma misl tura de 3 produtos que apresentam Rf = O,35í 0,40; 0,45. (eluente: diclorometano). Estes produtos são, por ordem de pola ridade decrescente: o produto de partida, o produto monobroma do e o produto dibromado. Este último é eliminado por cromato grafia ("Waters" Prep 500, coluna de sílica, eluentes mistura de diclorometano (50%) e de hexano (50%)).
Obtém-se assim um éleo (3,20 gr) contendo cerca de 80% do éster pretendido e cerca de 20% de produto de partida.
c) 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)tiofeno carboxilato de metilo.
Em 20 ml de THF, dissolvem-se 3,10 gr da mistura obtida no exemplo l(b) e 1,85 g (7 mmoles) de trifenilfosfina. Aquece-se sob refluxo, em azoto, durante 4 horas, a seguir arrefece-se e adicionam-se, gota a gota, 1,06 g (7 mmoles) de diazabicicloundeceno (DBU). Quando da adição de ca da gota, observa-se o aparecimento transitório de uma cor ama relo carregado. No final da adição observa-se um ligeiro precipitado, Aquece-se a 5θ° θ durante 15 minutos, deita-se em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml), seca -se e evapora-se os solventes. 0 produto pretendido é obtido por cromatografia (coluna de sílica, eluente: mistura de diclorometano (20%) e de hexano (80%)). 0 sólido obtido é recristalizado em hexano. Obtém-se assim o 2-(p-terc-butilfenil)-ó-benzo(b) tiofenocarboxilato de metilo (l,60 g, 62% a partir do éster obtido em 1 (a)),
Fí 155° Cj Rf = 0,70 (eluente: mistura de diclorometano (20%)
- 19 56.64θ
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 ••Retinéides heterocycliques”
e de hexano (80%)),
EXEMP1O 2
11
Ácido 2-(p-terc-Butil-fenil)-6-benzo(b)tio fenocarboxílico. 1,2 gr (3,7 mmoles) do éster obtido no exem pio l(c) são colocados em suspensão em 100 ml de uma solução de soda 2N no metanol. Aquece-se 4 horas sob refluxo, deita-se em água (lOO ml), acidifica-se para pH 0 com ácido clorí· drico concentrado, extrai-se com éter etílico (3 x 100 ml), seca-se e evapora-se. 0 sélido obtido é recristalizado em ace tonitrilo. Obtém-se assim o ácido 2-(p-terc-Butilfenil)-6-ber zo(b)tiofenocarboxílico.
(1,05 gj 91%). "
F: 318o C, Rf = 0,7 (eluente: mistura de diclorometano (80%,
e de metanol (20%)).
EXEMPLO 3
2-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,θ,8-te trame til-2 -naftil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilato de metilo.
a) 4-metil-3-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,θ,8-te trametil-2-naftoiltio)benzoato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo l(a), partin do de 1,83 g (lO mmoles) de 3-mercapto-4-metil benzoato de m.e tilo, de 1,5 ml de trietilamina e de 2,76 g (ll mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo, obtém-se o 4-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5»8,8-tetrametil-2-naftoiltio) benzoato de metilo. (3,50 gr$ 88%).
F: 120° C. Rf = 0,7 (utilizando como eluente o diclorometano
).
b) 4-Bromometil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-(5,5,
8,8-tetrametil-2-naftoiltioJbenzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo l(b), par- 20
56,64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinéides heterocycliques"
tindo de 3,30 gr (8,3 mmoles) do éster obtido no exemplo 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmoles) de N-bromosuccinimida, e de 20 mg de peróxido de benzoilo, obtém-se, apés cromatografia ("Vaters” prep 500, coluna de sílica, eluente: mistura de diclorometano (60$) e de hexano (40$)), uma mistura contendo cerca de 10$ de produto de partida e 90$ de 4-bromometil -3-(5,
6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiltio) benzoato de metilo. (2,50 g).
c) de maneira análoga ã do exemplo l(c), partindo de 2,40 gr da mistura obtida em 3(b) e de 1,6 g de trifenilfosfina, em 15 ml de THF, obtém-se, apés refluxo de 6 horas, um sal de fosfónio que é imediatamente tratado com 0,9 ml de DBU. Apés tratamento de maneira análoga à do exemplo l(c) e apés cromatografia (coluna de sílica, eluente: mistura de diclorometano 30$ e de heptano 70$) obtém-se o 2“(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-6-benzo(b) tiofenocarboxilato de metilo. (ΐ,5θ g 50$ a partir do éster obtido em 3(a)).
F: 170° C, Rf = 0,8 (eluente: diclorometano).
EXEMPLO 4
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-te trame til-2-naf til) -6-benzo (b)tiofeno carboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 2, a partir de 1,10 g (2,9 mmoles) do éster obtido no exemplo 3(c), obtém-se o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,6,8-te-trametil-2-naf til)-6-benzo(b) tiofeno carboxílico. (0,99 g, 93$) Fí 297° C, Rf = 0,7 (eluente: mistura de diclorometano (80$) e de me tanol(20$)).
EXEMPLO 5
2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo.
21 -
56.64o
DC-BR 74457C
Cde 34330 série 313 "Retinóides heterocycliques”
a) 3-(p~tarc-Butilbenzoiloxi)-4-metil benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo l(a), a partir de 3,30 g (20 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil benzoato de metilo, de trietilamina (2,20 g, 22 mmoles) e de cloreto de p-terc-butilbenzoilo (3,90 g, 20 mmoles) em 40 ml de THF, obtém-se o 2-(p-terc-butilbenzoiloxi)-4-metil benzoato de metilo. (5,30 g, 81%)
Rf = 0,45 (eluente: mistura de éter metilico (30% e de hexano (70%)).
b) 4-Bromometil-3-(p-terc-butilbenzoiloxi)
benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo l(b), a par tir de l,60 gr (5 mmoles) do éster obtido em 5(a), de 1,30 g de N-bromosuccinimida e de peroxido de benzoilo (lO mg), dissolvidos em 5 ml de tetracloreto de carbono e levados a reflu xo com azoto durante 20 minutos, obtém-se, após cromatografia
(HPLC, coluna "ZORBAX SIL”, eluente: mistura diclorometano (80%) hexano (20%)), o 4-bromometil-3-(p-terc-butilbenzoiloxi) benzoato de metilo. (0,94 g, 46%)
Fj 107° C, Rf = 0,40 (eluente: mistura de éter etílico (30%) e de hexano (70%)).
c) 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo.
De maneira análoga â do exemplo l(c), partindo de 0,52 g (1,30 mmoles) do éster obtido no exemplo 5(6), e de trifenilfosfina (0,40 g em 2 ml de THF, obtém-se, após aquecimento sob refluxo durante 4 horas, com azoto, seguido de tratamento em DBU (0,30 g) durante 15 minutos a 20° C, e de 15 minutos sob refluxo, o éster desejado em bruto. Após purificação (HPLC, coluna ”ZORBAX SIL", eluente: mistura éter diisopropílico (10%), heptano (9θ%)), obtém-se o 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo. (0,35 g, 87%)·
- 22 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques”
F: 148° C, Rf ss 0,55 (eluente: mistura de éter etílico (30$) e heptano (70$)).
EXEMPLO 6
Ácido 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)fura
nocarboxílico.
0,30 g (l mmole) do éster obtido no exemplo 5(c) são dissolvidos em 10 ml de etanol. Adicionam-se 2 ml de potassa (5N), e aquece-se 2 horas a 50° C. 0 precipitado obtido é dissolvido por adição de água (30 ml), e adicionam-se 10 ml de ácido clorídrico (N). Extrai-se com 150 ml de éter etílico, lava-se com água até pH = 6 e evapora-se. Ohtem-se um resíduo que é seco e dissolvido em THF (2o ml). Por evaporação do THF, obtém-se o ácido 2-(p-terc-hutilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxílico (0,28 g, 9θ$)
F: 294° C, Rf = 0,60 (eluente: mistura de diclorometano (80$) e de metanol (20$)).
EXEMPLO 7
2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-te trame til 2-naftil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo.
a) 5’-Carboximetil-2·-metilfenil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 5(a), a partir de 3,32 g (20 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil benzoato de metilo, e de 5,51 gr (22 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo, obtém-se o 5’-carboximetil-2'-metilfenil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf toato de metilo. (7,10 g, 93$).
Fj 159° C, Rf — 0,6 (eluente: mistura de éter etílico (50$) θ hexano (5θ$))·
b) 2>-Bromometil-5’-carboximetil-fenil 5,6,
- 23 -
56.640
DC-BR 74457C
Cde 3433O Série 313 "Retinóides heterocycliques"
7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te-fcrametil-2-naftoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 5(b), a partir de 1,33 gr (3,5 mmoles) do éster obtido em 7(a), obtém -se o 2*-bromometil-5’-carboximetil fenil 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoato de metilo. (l,00 g, 62$).
F: 119° C, Rf = 0,4 (eluente: mistura de éter etílico (30$) e hexano (7θ$))·
c) De maneira análoga à do exemplo 5(c), a partir de 0,76 g (l,66 mmoles) do éster obtido em 7(b), obtém -se o 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-6-ben zo(b)furanocarboxilato de metilo. (0,51 g, θ5$)·
F: 112° C, Rf = 0,55 (eluente: éter etílico (30$), heptano (70$)).
EXEMPLO 8
Ácido 2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-6-benzo(b)furanocarboxilico.
De maneira análoga à do exemplo 6, 3,00 g (8,3 mmoles) do éster obtido em 7(c), são tratados com 200 ml de uma solução de soda em metanol (2N). Apos 4 horas de aquecimento sob refluxo, evapora-se, deita-se em água (lOO ml), acidifica-se para pH 0 com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter (3 x 100 ml), seca-se e evapora-se. 0 resíduo é recristalizado em acetonitrilo« Obtém-se assim o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b) furanocarboxílico. (2,30 g, 80$).
F: 280° C, Rf as 0,75 (eluente; éter etílico).
EXEMPLO 9
l-terc-Butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílato de metilo.
a) 3-(p-t©rc-Butilbenzamido)-4-metil ben- 24 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
zoato de metilo.
3,30 g (20 mmoles) de 3-amino-4-metil benzoato de metilo dissolvidos em 40 ml de THP, são tratados a 0° C com 3,9 g (20 mmoles) de cloreto de p-terc-butilbenzoilo, na presença de 2,2 g (20 mmoles) de trietilamina. Após 2 horas, adicionam-se 100 ml de água, e o precipitado obtido é recolhido e lavado com água (3 x 100 ml). Seca-se sob vácuo e recristaliza-se em tetracloreto de carbono.
Obtém-se assim o 3-(p-terc-butilbenzamido)-4-metil benzoato de metilo. (5,70 g, 88$).
F: 193° C, Rf = 0,85 (eluente: éter etílico).
b) 3/~-N(terc-Butoxicarbonil)-p-terc-butil. benzamidç>74 metil benzoato de metilo.
0,97 g (3 mmoles) do éster obtido em 9(a) são dissolvidos em 5 ml de THF e 1 ml de DMF. Adicionam-se 100 mg de hidreto de sódio (80$ em óleo, 3,3 moles) e agita-se durante 1 hora. Adicionam-se, em seguida, 0,72 g de dicar bonato de diterc-butilo e agita-se 2 horas a 20° C. Deita-se, em seguida, em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 > 50 ml), evapora-se e seca-se. Recristaliza-se o resíduo obtido em ciclohexano. Obtém-se assim o 3-(terc-butoxicarbonil-p-terc-butilbenzamido)-4-metil benzoato de metilo. (l,10 g, 86$).
Fx 153° C, Rf « 0,5 (eluente: mistura de éter etílico (5$) e diclorometano (95$))·
c) 4-Bromometil-3-(terc-butoxicarbonil-p-terc-butilbenzamido) benzoato de metilo.
4,30 g (lO mmoles) do éster obtido em 9(h) são tratados por 1,80 gr (lO mmoles) de N-bromo-succinimida e 20 mg de peróxido de benzoilo, durante 2 horas no tetracloreto de carbono sob refluxo. Adicionam-se 0,20 g de N-bromosuccinimida e aquece-se sob refluxo durante 1 hora. 0 solvente é evaporado e filtra—se a mistura sobre uma curta coluna de sí—
- 25 56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Serie 313
"Retinoides heterocycliques"
lica (5 x 10 cm), utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio (90/) e άθ hexano (lo/). Após cromatografia ("Vaters" Prep 5OO, coluna de sílica, eluente: mistura de éter etílico (lO/) diclorometano (20%) e hexano (70%)), obtém-se o 4-bromo metil-3-(terc-butoxicarbonil-p-terc-butilbenzamido) benzoato de metilo. (3,60 g, 7l/)·
Fí 135° C, Rf = 0,6 (eluente: diclorometano).
d) 1-terc-Butoxicarbonil-2-(p-terc-butilf£ nil)-6-indolcarboxilato de metilo.
3,30 gr (6,5 mmoles) do éster obtido em 9(c) são dissolvidos em 20 ml de THF. Adicionam-se 2,05 g (7,θ mmoles) de trifenilfosfina e aquece-se sob refluxo duran te 6 horas. Arrefece-se a 20° C e adicionam-se 1,17 ml (7,θ mmoles) de DBU. Aquece-se 30 minutos sob refluxo, deita-se em água (lOO ml), acidifica-se a pH O com uma solução de ácido clorídrico concentrado, extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml). Após a lavagem em água até â neutralidade e secagem, eya pora-se. 0 resíduo obtido é dissolvido em diclorometano e grosseiramente purificado por passagem numa curta coluna de sílica (5 x 10 cm). Evaporam-se os solventes e recristaliza-se em ciclohexano. Obtém-se assim o l-terc-butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxilato de metilo. (l,60 g, 6l/).
Fí 167o C, Rf =0,7 (eluenteí éter etílico (5θ/), hexano
(50/)).
EXEMPLO 10
Ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxí
lico.
1,25 g (3,1 mmoles) do éster obtido em 9(d) são agitados durante 2 horas com 100 ml de soda em metanol (2n), sob refluxo. Evapora-se, retoma-se por meio de água (100 ml), extrai-se em éter etílico (3 X 100 ml), acidifica- 26 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinéides heterocycliques"
-se a fase aquosa para pH 4 com uma solução de ácido clorídri co N. Extrai-se em éter (3 X 100 ml), seca-se e evapora-se a fase orgânica. 0 resíduo obtido é recristalizado em acetonitrilo. Obtém-se assim o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílico. (0,75 g 84%).
F: 297o C, Rf = 0,5 (eluente: mistura de diclorometano (80%) e de metanol (20)).
EXEMPLO 11
1-terc-Butoxicarbonil-2-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indol carboxilato de metilo.
a) 3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftamido) 4-metil benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 9(a), obtém-se, a partir de 4,95 g (30 mmoles) de 3-amino-4-metil ben zoato de metilo e de cloreto de 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,
8-tetrametil) naftoilo (7,5θ g, 30 mmoles), ο 3-(5,6,7,θ-tetrahidro-5,5,8,8-te trametil-2-naftamido)-4-metil-benzoato de metilo. (9,65 g 93%).
F: 159° C, Rf = 0,75 (eluente: mistura de diclorometano (95%) e de éter etílico (5%))·
b) 3-/~N-terc-butoxicarbonil-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftamidoJ74-metil benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 9(b), obtém-se, a partir de 9,θ5 g (26 mmoles) do éster obtido em ll(a), o -3-/"”N terc-Butoxicarbonil-(5,6,7,8-te'trabidro-5,5,
8t8-tetrametil-2-naftamido)_j4-meti1 benzoato de metilo.
(8,50 g, 67%).
F: 132o C, Rf = 0,8 (eluente: éter etílico).
c) 4-bromometil-3-/_N-terc-butoxicarbonil- 27 -
56,64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftamido7benzoato de metilo,
7,75 g (l7,3 mmoles) do éster obtido em ll(b) são tratados por 3,08 g de N-bromosuccinimida e 40 mg de peróxido de benzoilo em 40 ml de tetracloreto de carbono, sob refluxo, durante 20 horas. Evapora-se a seco, filtra-se sobre uma curta coluna de sílica (5x10 cm), eluindo com diclorometano, Evaporam-se os solventes e purifica-se o resíduo por cromatografia ("Waters" Prep 500, coluna de sílica, eluen te: mistura de éter etílico (5$) diclorometano (l5$), © hexano (80$)), Obtém-se assim uma mistura contendo 20$ de produto de partida e 80$ de 4-bromometil-3-/,N(-terc-butoxicarbonil-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trametil-2-naftamido)__/benzoato de metilo. (7,2 g).
d) 7,10 g da mistura obtida em ll(c) são dissolvidos em 40 ml de THF e tratados por 3,20 g (l2 mmoles) de trifenilfosfina. Aquece-se 4 horas sob refluxo, arrefece-se e adicionam-se 1,80 g (l2 mmoles) de DBU. Agita-se durante 2 horas a 20° C, Após tratamento de maneira análoga à de 9(d) obtám-se o l-terc-butoxicarhonil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indol carboxilato de metilo. (3,8o g 56$ a partir do éster obtido em ll(b)).
Fí l62° C, Rf = 0,6 (eluente: diclorometano).
EXEMPLO 12
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naf til)6-indolcarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 10, partin do de 3,4o g (7,3 mmoles) do éster obtido em ll(d), obtém-se o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico. (2,30 g 9θ$) ·
F: 215° C, Rf = 0,6 (eluente: mistura de metanol (20$) e diclorometano (80$)).
- 28 -
56.640
DC-BR 744570
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
EXEMPLO 13
2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,θ,8-tetrame til-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo.
l,60 g (4,6 mmoles) do ácido obtido no exemplo 12, são dissolvidos em 50 ml de metanol. Adicionam-se 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se sob refluxo durante 8 horas. Evapora-se o metanol, retoma-se através do diclorometano (200 ml) e lava-se com uma solução de bicarbona to de sédio. Recolhe-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se. 0 resíduo é purificado por passagem através de uma curta colu na de sílica (5 x 10 cm) eluindo com diclorometano. Obtém-se assim o 2- (5,6,7.8-te trahidro-5,5,8,8-1e trame til-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo. (l,60 g, 96%).
F: 202° C, Rf = 0,5 (eluente: mistura de éter etílico (50%) e de heptano (50%)).
EXEMPLO 14
1-Metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo.
l,40 g (3,8 mmoles) do éster obtido no exemplo 13, são dissolvidos em 20. ml de THF seco, e tratados por 0,l4 g (4,6 mmoles) de hidreto de sédio (80% em éleo). Agita-se durante 1 hora e adicionam-se 0,65 g (4,4 mmoles) de iodeto de metilo. Agita-se durante 2 horas, a seguir deita-se em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml). A fase orgânica é seca e evaporada, 0 resíduo obtido é recrista lizado em hexano. Obtem-se assim o l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahjL dro-5,5,8,&-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo. (1,30 g, 91%).
F: 156o C, Rf » 0,65 (eluente: mistura de éter etílico (50%) e hexano (50%).
- 29 -
56,64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
EXEMPLO 15
Ácido 1-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5, 5, θ,
8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico.
1,00 g (2,65 mmoles) de éster obtido no exemplo 14, são tratados de maneira análoga à do exemplo 12, Obtém-se assim, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, o ácido l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5, 5»θ»8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico (0,90 g, 93$).
F: 256o C, Rf = 0,8 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO l6
2-(p-terc-Butilfenil)-5-benzimidazolcarboxilato de metilo.
a) 4-Amino-3-(p-terc-butilbenzamido)benzoa
to de metilo.
1,65 g (l0 mmoles) de 3t4-diaminobenzoato de metilo e 1,10 g (ll mmoles) de trietilamina em 150 ml de éter etílico são tratados, gota a gota, a 0° C com 2,00 g (10 mmoles) de cloreto de p-terc-butilbenzoilo. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Deita-se em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 X 100 ml), seca, -se e evapora-se. Recristaliza-se numa mistura de éter isoprc> pílico e de ciclohexano. Obtém-se assim o 4-amino-3-(p-terc-butil-benzamido) benzoato de metilo. (2,40 g, 73$).
F: 175° C, Rf = 0,6 (eluente: éter etílico).
b) 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazolcar
boxilato de metilo.
2 g do produto obtido em l6(a) são dissolvidos em 100 ml de xileno, e adicionam-se 20 mg de ácido p-to luenossulfónico (monohidrato). Aquece-se sob refluxo durante
- 30 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinoides heterocycliques"
l6 horas, eliminando a água a medida da sua formação. Evapora -se então o solvente, retoma-se por meio de diclorometano (lOO ml), e lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sodio. A fase orgânica é seca, o solvente evaporado e o re. síduo purificado por passagem sobre uma curta coluna de sílica (5 x 10 cm), eluindo com uma mistura de diclorometano (95$) e de éter etílico (5$). Os solventes são evaporados e o resíduo recristalizado numa mistura de ciclohexano e de éter isopropílico. Obtém-se assim o 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimida zolcarboxilato de metilo. (l,4o g, 74$).
Fí 208° C, Rf = 0,6 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO 17
Ácido 2-(p-terc-Butilfenil)-5-benzimidazol^
carboxílico.
1,20 g (3,9 mmoles) de éster obtido no exemplo l6(b) são agitados durante 48 horas em 75 ml de uma sç> lução de hidróxido de sédio em metanol (2N)e Evapora-se o metanol e adicionam-se 100 ml de água. Extrai-se com éter etíli co e, em seguida, acidifica-se até pH 4 com uma solução de ácido clorídrico (ν), Extrai-se em éter etílico (3 X 100 ml), seca-se e evapora-se, Recristaliza-se numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico. Obtém-se assim o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazolcarboxílico. (0,70 g, 6l$).
F: 212° C, Rf = 0,6 (eluente: mistura de metanol (20$) e de diclorometano (80$))„
EXEMPLO 18
2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-5-benzimidazolcarboxilato de metilo.
a) 4-Amino-3-( 5»6,7,8-tetrahidro-5,5»8,8-tetrametil-2-naftamido) benzoato de metilo.
De maneira análoga â do exemplo l6(a), a
- 31 -
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinéides heterocycliques"
partir de 2,70 g (l6,2 mmoles) de 3,4-diaminobenzoato de meti lo, e de 4,05 g (l6,2 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo, obtém-se, apés recristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, o 4-amino- 3-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftamido) benzoato de metilo. (5,20 g, 81$).
F: 2l6° C, Rf = 0,7 (eluentes éter etílico).
b) de maneira análoga à do exemplo l6(b), a partir de 5,00 g (l3 mmoles) do éster obtido no exemmlo 18 (a), obtém-se o 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,6,8-tetrametil-2-naftil)-5-benzimidazolcarboxilato de metilo. (3,70 g, 7θ$)· Fí 223° C, Rf = 0,75 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO 19
Ácido 2-(5,6,7,8-1e trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-5-benzimidazolcarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 17, a partir de 2,90 g (8 mmoles) do éster obtido no exemplo l8(b), tratados com 150 ml de uma solução de hidroxido de sédio em metanol (2N) obtém-se o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-5-henzimidazolcarboxílico, (2,40 g, 86$).
F: 228° C, Rf = 0,6 (eluente: mistura de diclorometano (80$), de metanol (20$))e
EXEMPLO 20
2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,8,8-te trame til—2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilato de metilo.
a) 3-Hidroxi-4-nitro benzoato de metilo.
Num balão, introduzem-se 36,6 g (0,2 mmoles) de ácido 3-hidroxi-4-nitro benzóico, 40 ml de metanol e
5,4 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aquece-se sob refluxo
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
durante 8 horas, evapora-se o meio reaccional, retoma-se o re síduo por intermédio de água, neutraliza-se e extrai-se com um litro de éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, em seguida, evapora-se. RecristaljL za-se o sólido obtido numa mistura hexano/ciclohexano. (38,5 g, 97,7$).
F: 89° C, Rf = 0,55 (eluente: éter etílico (50$)/hexano (50%)).
b) 4-Amino-3-hidroxi benzoato de metilo.
Num balão, introduzem-se 5,9 g (0,03 mmole) de 3-hidroxi-4-nitro benzoato de metilo, 70 ml de álcool etílico e 10,1 g (0,l8 mmole) de limalha de ferro. Arrefece-se a 10° C e adicionam-se, gota a gota, 10 ml de ácido clorí drico concentrado, em seguida, agita-se â. temperatura ambiente durante duas horas. Filtra-se o meio reaccional, evapora-se o filtrado. Retoma-se o resíduo em água bicarbonatada/éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, e em seguida evapora-se. Recristaliza-se o s<5 lido obtido numa mistura ciclohexano/éter isopropílico. (4,5 g, 90%).
F: 121° C, Rf = 0,55 (eluente: éter etílico).
c) Num balão, introduzem-se 3,34 g (0,02 mmole) de 4-amino-3-hidroxi benzoato de metilo, 4,6 g (0,02 mmole) do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftóico, 1,23 g (0,02 mmole) de ácido bórico e 200 ml de xileno. Aquece-se sob refluxo durante 30 horas e separa-se a água for mada com um Dean-Stark. Evapora-se-a seco, retoma-se em água bicarbonatada, e extrai-se com cloreto de metileno. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, e em seguida, evapora-se. Purifica-se o produto por cromatografia "flash" em coluna de sílica eluindo com o cloreto de metileno. Cristaliza-se em hexano. (3,0 g, 4l,3%).
F: 149° C, Rf = 0,3 (eluente: mistura hexano (70%)/éter etíli
co (30%)).
- 33 -
56,640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Serie 313
"Retinóides heterocycliques”
EXEMPLO 21
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-te tra metil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxílico.
Num balão, introduzem-se 2,5 g (6,88 mmoles) do éster obtido em 2o(c) em 200 ml de soda metanólica (2m). Aquece-se sob refluxo 4 horas, evapora-se a seco, retoma-se em água, acidifica-se até um pH = 4 com o ácido clorídrico concentrado, filtra-se o sólido que precipitou e seca-se sobre anidrido fosfórico. Recristaliza-se então numa mistura acetato de etilo/tetrahidrofurano. (l, 5 g, 62,5%).
F: 310° C, Rf = 0,7 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO 22
Morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxilico.
a) Cloreto do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidr<) ”5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxilico.
Num balão, introduzem-se 6,98 g (20 mmoles) do ácido obtido no exemplo 21 em 100 ml de diclorometano anidro. Adicionam-se 4 ml (20 mmoles) de diciclohexilamina e agita-se durante 2 horas a 20° C. Evapora-se os solventes e retoma-se por meio de éter anidro. Filtra-se o sal assim obti^ do (l0,5 g) que se utiliza tal e qual.
0 sal é introduzido num balão e adicionam -se 100 ml de diclorometano seco e 1,45 ml (20 mmoles) de cl£ reto de tionilo. Agita-se durante 4 horas a 20° C, evapora-se a seco para se obter um sólido branco (7,25 g, 99%)·
b) Morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxilico.
Num balão, introduzem-se 1,05 ml (l2 mmoles) de morfolina e 50 ml de diclorometano. Adicionam-se, gota a gota, 1,4 g (4 mmoles) do cloreto do ácido obtido acima,
- 34 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
dissolvido em 50 ml de diclorometano. Agita-se durante 2 horas a 20° C, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, se^ ca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se os solventes.
Recristaliza-se em éter isopropílico e ob tém-se 1,2 gr do composto esperado (72$). Fí ΐ49-15θ° θ.
BXEMPLO 23
Etilamida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 22, a par tir de 12 mmoles de etilamina, e de 4 mmoles de cloreto do ácido obtido no exemplo 22(a), obtém-se a etilamida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico (l,l g, 74$).
Fi l64 - 165° C (recristalizado numa mistura de acetato de etilo/éter isopropílico).
EXEMPLO 24
Éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8“tetrametil-2-nâftil)-6- benzoxazol carbo xílico.
Num balão, introduzem-se 6,4 ml (ll4 mmoles) de etileno glicol, 1,9 ml (23 mmoles) de piridina e 5θ ml de diclorometano. Arrefece-se a 0° C e adicionam-se, gota a gota, 1,4 g (ll mmoles) do cloreto do ácido obtido no exemplo 22 (a), dissolvido em 50 ml de diclorometano. Agita-se em seguida 2 horas a 20° C, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes. 0 produto é rapidamente cromatografado sobre coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura diclorometa no 90$/éter 10$. (4,0 g, 91$). Fí 126 - 127° C.
- 35 -
56,640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
••Retinéides heterocycliques’·
EXEMPLO 25 . /
Álcool 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol metílico.
Num balão introduzem-se, em azoto, 5θ ml de THF, e 330 mg de LiAlH^. Adicionam-se em pequenas quantida des 2,0 g (5,7 mmoles) do éster obtido no exemplo 20 (c) e aquece-se sob refluxo durante 1 hora.
Trata-se através de uma solução de tartarato duplo de sédio e potássio, filtra-se e recolhe-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes. .0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sç> bre coluna de sílica utilizando uma mistura de diclorometano (95%) θ de éter (5%). 0 produto é recristalizado em ciclohexa. no. (l g, 52%).
Fí 125 - 126° C.
EXEMPLO 26
Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil^-ó-benzimidazol carboxílico.
a) Ácido 3“(l-adamantil)-4-metoxibenzéico.
Num balão, introduzem-se 5,4 g (225 matome g) do magnésio em aparas, e 30 ml de THF. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 48,3 g (ΐ5θ mmoles) de 2-adamantil-4-bromo anisole, e 6 ml (70 mmoles) de 1,2-dibromoetano em 300 ml de THF.
Aquece-se sob refluxo durante 2 horas, ar refece-se a -70° C e faz-se passar uma corrente de COg durante uma hora, Deixa-se que a temperatura volte a subir até 20° C, deita-se em água, acidifica-se até pH = 1 com ácido clorídrico concentrado, e extrai-se com éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se.
Recristaliza-se o sólido obtido em acetato de etilo (3,7 g, (86%).
- 36 -
ácido 3-(1-adamantil)-4-me56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
P: 238 - 239° C.
b) Cloreto
toxi-benzóico.
Num balão, introduzem-se 200 ml de cloreto de tionilo, e adicionam-se em pequenas quantidades 35 S (l22 rnmoles) do ácido obtido acima. Aquece-se sob refluxo até que cesse a separação dos gases. Evapora-se a seco, retoma-se por intermédio de 100 ml de benzeno anidro e evapora-se a seco. Obtém-se assim o cloreto do ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzóico (37 g) .
Pí 153 - 154° C que se utiliza tal e qual.
c) Éster metilico do ácido 4-amino-3-/. 3-(1-adamantil)-4-me toxibenzamido7-benzóico·
Num balão introduzem-se 3,32 g (20 mmoles) de éter metilico do ácido 3,4-diaminobenzóico, 3,1 ml (22 rnmoles) de trietilamina e 100 ml de éter anidro. Adiciona -se, gota a gota, a 0° C uma solução de cloreto do ácido obti. do acima (6,1 g, 20 rnmoles), em 100 ml de éter etílico. Deixa -se que a temperatura volte a subir até 20° C e agita-se 2 ho ras. Deita-se em água, decanta-se a fase etérea, seca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se os solventes. 0 sólido obtido é aquecido em 100 ml de éter isopropilico sob refluxo durante 15 minutos. Deixa-se voltar a 20° Ce, em seguida, filtra-sec Obtêm-se assim 7,4 g de um sólido branco que se utiliza tal e qual para o prosseguimento da síntese.
d) Éster metilico do ácido 2-/~3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7”5-benzimidazol carboxílico.
Num balão, introduzem-se 10,5 g (24 mmoles) do éster obtido acima, 30 ml de xileno e 4,6 g (24 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico.
Aquece-se sob refluxo durante 12 horas se parando a água que se forma. Evapora—se a seco e retoma-se o
- 37 -
56.64o
DC-BR 744570
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
resíduo através de uma solução de bicarbonato de sédio satura do.
Filtra-se o sólido que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno 95% θ d© éter 5%· Evapora-se os solventes e obtém-se um sólido branco que se aquece brevemente sob refluxo em 400 ml de acetato de etilo, Deixa-se arrefecer e obtém-se assim o éster esperado (8, 7 g: 87%). F: 257 - 8° C.
EXEMPLO 27
éster metílico do ácido 2-/"”3-(1-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzoxazol carboxílico.
a) éster metílico do ácido 4-amino-3-/_3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi7“benzéico.
Num balão, introduzem-se 3,8 g (30 mmoles) de éster metílico do ácido 4-amino-3-hidroxibenzóico,
3,5 ml (25 mmoles) de trietilamina e 100 ml de éter. Arrefece -se a 0° C e adicionam-se, gota a gota, 7 g (23 mmoles) de cloreto do ácido obtido no exemplo 26(b) dissolvido em 100 ml de éter etílico. Agita-se, em seguida, a 20° C durante 4 horas, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se so bre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é recristalizado em ciclohexano. Obtêm-se assim 8,5 g de produto que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
b) éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“6-benzoxazol carboxílico.
Num balão, introduzem-se 8,5 g (20 mmoles) do éster obtido acima, 400 ml de xileno e 3,7 g (20 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico. Aquece-se sob refluxo durante 12 horas separando a água formada. Evapora-se a seco, retoma-se o resíduo através de uma solução saturada de bicarbonato de sédio e filtra-se o sólido obtido que se purifica
- 38 -
56.64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
por cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como elu· ente o diclorometano.
Através da recristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, obtêm-se 7,7 g (95/) do éster desejado.
Fí 183 - 184° C.
EXEMPLO 28
Ácido 2-/"~3- (1-adamantil) -4-metoxifenil/“ -6-benzoxazol earboxílico.
Num balão, introduzem-se 6,4 g (15 mmoles) do éster obtido no exemplo 27(b), e uma solução de soda (l6 g) em 300 ml de THF e 50 ml de água.
Agita-se à temperatura ambiente 72 horas, evaporam-se os solventes, retoma-se através de água, acidifica-se até pH = 5 co® o ácido clorídrico N. Filtra-se o sólido obtido e lava-se com água. 0 sólido é extraído com 7 litros de acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evapora-see 0 sólido é, em seguida, tratado com 500 ml de acetato de etilo, sob refluxo durante 1 hora. Arrefece-se e filtra-se o sólido (5,9 g, 95/)·
F: 312 - 314° C.
EXEMPLO 29
Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenilT-6-benzoxazolcarboxílico.
a) 2-(l-adamantil)-4-bromodeciloxibenzena
Num balão, introduzem-se 3,2 g (l04 mmoles) de hidreto de sódio (80/ em óleo) e 100 ml de N,N-dimetilformamida. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2-adamantil-4-bromofenol (29 g, 95 mmoles) em 100 ml de N,N-dimetilformamida, e agita-se até que tenha cessado a libertação gasosa. Adicionam-se, em seguida, 23 ml (104 mmoles) de 1-io- 39 -
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinéides heterocycliques"
dodecano e agita-se 8 horas a 20° C. Deita-se em água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes, 0 produto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, (eluente: heptano).
Obtêm-se assim 40,7 g (96$) de 2-(l-adamantil)-4-bromodeciloxibenzeno. F: 69 - 70° C.
b) Ácido 3-(1-adamantil)-4-deciloxibenzóico.
De maneira análoga a do exemplo 26(a), a partir de 17,9 g (40 mmoles) do derivado obtido no exemplo 29(a), obtém-se, apés cristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, o ácido 3-(1-adamantil)-4-deciloxibenzéico (l3,5 gj 82$). F: 151 - 152° C.
c) Cloreto do ácido 3-(l-adamantil)-4-deciloxibenzéico.
De maneira análoga à do exemplo 26(b), ob tém-se a partir de 7,45 g (l8 mmoles) de ácido 3-(l-adamantil)-4-deciloxibenzéico, 7,7 g de cloreto de ácido correspondente (l00$).
d) Ésteres metálicos dos ácidos 4-amino-3-Γ3-(ΐ -adamantil)-4-deciloxibenzoiloxi7-benzéico e 4-/. 3-(1-adamantil)-4-de ciloxibenzamido/-3-hidroxibenzéico„
Num balão, introduzem-se 3,0 g (l8 mmoles) de éster metílico do ácido 4-amino-3-hidroxibenzéico,
2,8 ml (20 moles) de trietilamina e 100 ml de éter. Arrefece-se a 0° C e adiciona-se, gota a gota, uma solução do cloreto de ácido obtido acima (7,7 g, 18 mmoles) em 50 ml de éter. Agita-se a 20°C durante 2 horas, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Purifica-se por cromatografia sobre coluna de sílica, eluindo com diclorometano e obtêm-se assim sucessivamente 2,2 g do éster metílico do ácido 4-/~3-(l-adamantil)-4-deciloxibenzamido7-3-bidroxibenzéico, em seguida, 5 g do éster metíli co do ácido 4-amino-3-/”3-(1-adamantil)-4-deciloxibenzoiloxi7
56,640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
benzóico.
e) Éster metílico do ácido 2-^ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7“6-benzoxazolcarboxílico.
Num balão, introduzem-se 6,8 g (l2 mmoles) da mistura acima obtida, 300 ml de xileno e 2,3 g (12 mmoles) de ácido p-tolueno-sulfónico. Aquece-se sob refluxo durante 5 horas separando a água que se forma. Evapora-se a seco, retoma-se através de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se, 0 resíduo obtido é recristalizado numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropilico. Obtêm-se assim 5,3 g (8l$) de és ter metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7~ -6-benzoxazol carboxilico. Fí 127 - 128° C.
EXEMPLO 30
Ácido 2-^/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7-6-benzoxazolcarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 28, a partir de 4,6 g (8,5 mmoles) do éster obtido no exemplo 29 (e), obtêm-se 3,9 g (88$) de ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7"6-benzoxazolcarboxílico. F: 200-201° C (recristalizado em acetato de etilo).
EXEMPLO 31
Éster metílico do ácido 2-^ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7*-6-benzo(b) furanocarboxílico.
a) Éster metílico do ácido 3- Z~3-(i -adamantil)-4-metoxibenzoiloxiZ-4-metilbenzóico.
De maneira análoga à do exemplo 5(a), a partir de 4,99 g (30 mmoles) de éster do ácido 3-hidroxi-4-metilbenzóico e de 9,14 g (30 mmoles) do cloreto de ácido obtido no exemplo 26(b), obtêm-se, após cromatografia sobre
- 4l -
56.64ο
DC-BR 744570
Cde 3433O Série 313 "Retinóides heterocycliques”
coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 50$/hexano 50$), 12 g do éster desejado (92$)· F: 110° C.
b) Éster metílico do ácido 3-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi7-4-bromometilbenzéico.
De maneira análoga a do exemplo 5(h), a partir de 1,70 g (3,9 mmoles) de éster obtido acima, de 0,70 g de N-bromosuccinimida e de 20 mg de peroxido de benzoilo em 15 ml de tetracloreto de carbono levados a refluxo sob azoto durante 3 horas, obtém-se apés cromatografia sobre colu na de sílica (eluente: mistura de éter etílico 30$ e de hexa. no 70$) uma mistura do produto desejado e do produto de partida que é utilizado tal e qual para .0 prosseguimento da sín tese.
c) Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“6-benzo(b) furanocarboxílico.
A mistura obtida acima é dissolvida em 100 ml de THF seco. Adicionam-se 4,17 g (l6 mmoles) de trif£ nil-fosfina e aquece-se 4 horas sob refluxo.
Arrefece-se à temperatura ambiente e adi_ cionam-se 2,4 ml (l6 mmoles) de diazabicicloundeceno (DBU), gota a gota. Agita-se 30 minutos a 35° C e em seguida, deita -se em água, acidifica-se até pH = 1 (com ácido clorídrico 6N) e extrai-se com éter.
A fase orgânica é lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio e evaporada.
0 resíduo é cromatografado sobre coluna de sílica (eluente: mistura de éter etílico 20$ e de hexano 80$). As fracções fluorescentes (sob irradiação UV a 254 nm) são recolhidas e os solventes evaporados. Obtêm-se assim 1,82 g (27$, rendimento para as fases 3l(b) e 3l(c) combinadas) do éster desejado. F: 180° C,
EXEMPLO 32
Ácido 2-/ 3-(l-sdamantil)-4-metoxifenilT-
- 42
56.64ο
DC-BR 744570
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
-6-benzo(b)furanocarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 8, a partir de 1,52 g (3,65 mmoles) do éster obtido no exemplo 3l(c), ob tém-se o ácido 2- Ζ-3-d -adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b) furanocarboxílico (l,32 g, 90%). F: 290o C,
EXEMPLO 33
Éster metílico do ácido 2-/_3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)tiofenocarboxilico.
a) Éster metílico do ácido 4-/_3-(1-adamantil)-4 -metoxibenzoiltio/-4-metoxibenzóico.
De maneira análoga â do exemplo l(a), partindo de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-metilbenzoato de metilo, de 4,6 ml (33 mmoles) de trietilamina, e de 9,14 g (30 mmoles) do cloreto de ácido obtido no exemplo 26(b), obtém-se o éster metílico do ácido 4-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoil tio/-4- metilbenzóico (12,83 g, 95%)· Fs l40° C,
b) Éster metílico do ácido 4-/~3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio/-4-bromometilbenzóico.
De maneira análoga a do exemplo l(b), partindo de 12,50 g (28 mmoles) do éster obtido acima, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimida e de 100 mg de peréxido de benzoilo, em 200 ml de tetracloreto de carbono, obtém-se após cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura de éter etílico 40%/hexano 60%), uma mistura que contém o produto de partida e o produto desejado que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
c) Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)tiofenocarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo l(c), a par tir da totalidade da mistura obtida acima, de 4,55 g (l7,5 mmoles) de trifenilfosfina, e de 2,60 ml (l7,5 mmoles) de
- 43 -
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinéides heterocycliques"
DBU, obtém-se, apos cromatografia sobre coluna de sílica, (eluente: mistura diclorometano 40%/hexano 6θ%) o éster desejado (l,68 g; 14% - rendimento para as fases 33 (b) e 33 (c) combinadas). F: 172° C.
EXEMPLO 34
Ácido 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b)tiofenocarboxílico.
De maneira análoga a do exemplo 2, a partir de 1,32 g de éster obtido no exemplo 33 (c), obtêm-se 1,15 g (9θ%) 8° ácido correspondente. F: 305° C.
EXEMPLO 35
Éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b)furanocarboxílico.
a) Ácido 3-terc-butil-4-metoxibenzéico.
De maneira análoga à do exemplo 26 (a), a partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-3-terc-butil~metoxibenzeno, de 1,34 g (55 mAtomo g) de magnésio, de um excesso de gás carbónico, obtêm-se 8,31 g (80%) de ácido 3-terc-butiJ. -4-metoxibenzóico de ponto de fusão 190° C,
b) Cloreto do ácido 3-'t®TC-butil-4-metoxibenzóico.
De maneira análoga â do exemplo 22 (a), a partir de 19,0 g (92 mmoles) de ácido obtido acima, de 18,3 ml (92 mmoles) de diciclohexilamina, sendo o sal obtido trata do com 6,7 ml (92 mmoles) de cloreto de tionilo, obtêm-se
19,6 g (95%) de cloreto de ácido (óleo amarelo pálido), que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
c) Éster metílico do ácido 3-/, 3“t®rc-buti_l -4-metoxibenzoiloxi/-4-metilbenzóico.
De maneira análoga à do exemplo 5 (a), a
- 44 -
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo e de 19,8 g (87 mmoles) do cloreto de ácido obtido aci ma, obtém-se após cromatografia sobre coluna de sílica (eluen te: mistura diclorometano 60$/hexano 4θ%), o éster metílico do ácido 3-/. 3-ierc-butil-4-metoxibenzoiloxi7“4-metilbenzóico (27,7 g, 94%). F: 152° C.
d) Éster metílico do ácido 4-bromometil-3-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloxi)-benzóico.
De maneira análoga à do exemplo 31 (t>), a partir de 27,3 g (76,5 mmoles) do éster acima, e de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimida, utilizando 100 mg de peróxido de benzoilo como catalisador, obtém-se, após cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 60^/hexano 4θ$), uma mistura do produto de partida e de produ to monobromado, contendo vestígios de produto dibromado. Esta mistura é utilizada tal e qual para o prosseguimento da sínt^ se.
e) Éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furanocarboxílico.
A mistura acima obtida (27,6 g) é dissolvida em 100 ml de THF seco. Adicionam-se 16,6 g (63 mmoles) de trifenilfosfina e aquece-se a refluxo durante 4 horas.
Arrefece-se a 20° C, adicionam-se 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, gota a gota, em azoto. Terminada a adição, agita-se ainda 20 minutos a 80° C. Deita-se em água, acidifica-se até pH = 1 (com o ácido clorídrico 6n) e extrai-se três vezes por meio de 200 ml de diclorometano.
A fase orgânica é lavada com uma solução sa turada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, os solventes são evaporados e o resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 40$/hexano 60$).
Recolhem-se as fracções fluorescentes (sob irradiação UV a 254 nm) e evaporam-se os solventes obtendo-se
- 45 -
56,64ο
DC-BR 74457C
Cde 34330 Sé "Retinóides
assim o éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furanocarboxílico (11,2 g, 43$). F: 179° C. EXEMPLO 36
Ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b)furanocarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 8, a partir de 7,64 g (22,5 mmoles) do éster obtido no exemplo 35 (e) tra tados por uma mistura de metanol (500 ml) e de soda aquosa (135 ml, 5N), obtém-se o ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo (b) furanocarboxílico (6,74 g, 92$). Fi 235° C. EXEMPLO 37
Éster metílico do ácido 2-/”3-(l,1-dimetilde cil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b) furanocarboxílico.
a) 4-bromo-2-(l,1-dimetildecil)-fenol.
Uma mistura de 2-metil-l-undeceno (35,6 g, 211 mmoles), de parabromofenol (36,6 g, 211 mmoles) e de resi na Dowex 5θ * 12 (malha 100 - 200) previamente lavada em água, enxaguada em acetona e seca em estufa 3 horas a 80° C, á aque cida a 100 - 110° C durante 48 horas. Arrefece-se à temperatu ra ambiente e cromatografa-se sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 40$/hexano 6θ$), obtendo-se assim o 4-bromo-2-(l,1-dimetildecil)fenol sob a forma de um óleo amarelo pálido (30,85 g; 43$).
0 produto é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
b) 4-bromo-2-(l,l-dimetildecil)anisole
0 composto acima obtido (30,85 g, 9θ mmoles) á solubilizado em 100 ml de THF seco e em seguida, trata do com de 2,7 g (9θ mmoles) de hidreto de sodio (80$ em oleo), que se adiciona em pequenas fracções. Terminada a adição, agi, ta-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida,
- 46 adicionam-se 12,8 g (90 mmoles) de iodeto de metilo. Agita-se
2 horas a 20° C, evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 40$/hexano 60$).
Apés a evaporação dos solventes, obtém-se o produto desejado sob a forma de um éleo amarelo (29,3 g, 9J$).
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313 "Retinéides heterocycliques"
c) Ácido 3-(l,l-dimet±ldec±l)-4-metoxibenzoico.
0 derivado bromado acima obtido (28,46 g,
80 mmoles) dissolvido em 80 ml de THF seco, é adicionado lentamente sobre aparas de magnésio (2,34 g, 96 mAtg) e um cristal de iodo. No início da adição aquece-se até que a reacção se inicie (estabelecimento de um refluxo). Este refluxo é, em seguida mantido pela velocidade da adição do derivado bromado .
Terminada a adição, continua-se a agitação 30 minutos a 50° C, arrefece-se a 0° C e faz-se passar uma corrente de gás carbónico, durante 3 horas.
0 THF é então evaporado, adicionam-se 300 ml de água e acidifica-se até pH = 1 (utilizando o ácido clorídrico 6N). Extrai-se com 3 X 300 ml de éter etílico. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCl, seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados,
0 sólido obtido é lavado com 50 ml de hexano frio e seco em estufa a 80° C.
Obtêm-se 15,25 g do ácido 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzoico (59$)« Fí 112° C.
d) Cloreto do ácido 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzóico,
De maneira análoga à do exemplo 22 (a), a partir de l4,4 g (44,8 mmoles) de ácido obtido acima, de 9 ml (44,8 mmoles) de diciclohexilamina, sendo o sal obtido tratado com 3,26 ml (44,8 mmoles) de cloreto de tionilo durante l6 horas a 20° C, obtém-se o cloreto de ácido em bruto utilizado
- 47 -
56.64ο
DC-BR 744570
Cde 34330 Serie 313 "Retinéides heterocycliques"
tal e qual para a etapa seguinte.
e) áster metílico do ácido 3- -dimetildecil)-4 -metoxibenzoiloxi/-4-metilbenzéico·
De maneira análoga â do exemplo 35 (c), a partir de 6,98 g (42 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil benzoato de metilo, da totalidade do cloreto de ácido em bruto obtido no exemplo 27 (d), e de 4,25 g (42 mmoles) de trietilamina, obtém-se o éster metílico do ácido 3-Z~3“(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzoiloxi/-4-metilbenzéico (17 ,84 g, 91% de rendimento para as fases 37 (d) ® 37 (®) combinadas); sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza. F: 90° C.
15
20
25
30
f) áster metílico do áeido 4-bromometil-££ 3-(1,l-dimetildecil)-4-metoxibenzoiloxi/-benzóico.
De maneira análoga â do exemplo 35 (d), a partir de 17,4 g (37 mmoles) do éster acima obtido, e de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimida, obtém-se após purificação por cromatografia sobre coluna (eluente: mistura de éter etílico 40%/hexano 6θ%), uma mistura contendo o produto monobromado desejado, do produto de partida, e dos vestígios do derivado dibromado. Esta mistura é utilizada tal e qual para a fase seguinte.
g) áster metílico do ácido 2-/ 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b) furanocarboxilico.
De maneira análoga à do exemplo 35 (e), a partir da totalidade da mistura acima obtida, de 9,73 g (37 mmoles) de trifenilfosfina e de 5,5 ml (37 mmoles) de DBU, ob têm-se após três recristalizações em hexano, 3,02 g de éster metílico do ácido 2- Z“3-(l,l -dimetildecil)-4-metoxifenil7~6-benzo(b) furanocarboxílico rendimento de 18% para o conjunto das fases 37 (f) θ 37 (g) Fs 95° C.
EXEMPLO 38
- 48 35
Ácido 2-Z~3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxife-
56.640
DC-BR 744570
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques”
nil7-6-benzo(b) furanocarboxílico
De maneira análoga a do exemplo 36, a partir de 1,85 g (4 mmoles) de éster obtido no exemplo 37 (g) , obtém-se o ácido 2-/ 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b) furanocarboxílico (l,47 g, 82%), Fs 150° C.
EXEMPLO 39
Ácido 2-/—3-(l-adamantil)-4-metoxifeni 1/-5-benzimidazol carboxilico.
Num balão introduzem-se 7,8 g (l9 mmoles) do éster obtido no exemplo 26 (d) e 300 ml de soda metanólica 2N. Aquece-se a refluxo durante 2b horas, evapora-se a sje co, retoma-se por meio de água, acidifica-se até pH = 5 com ácido clorídrico, filtra-se o sólido e lava-se com água. 0 sç lido é, em seguida seco sob vácuo na presença de P^O^. 0 sólido á extraído com THF (l litro) e em seguida o THF é evapo, rado após filtração do insolúvel. 0 produto é aquecido a refluxo durante 1 hora numa mistura de THF (300 ml) e de aceta to de etilo (300 ml), Após arrefecimento o sólido é filtrado e obtêm-se 7 g (93%) de ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxife nil/-5-benzimidazolcarboxílico. F: 358-359° C.
EXEMPLO 40
Éster metilico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil) -4-hidroxifenil7-5-benzimidazol carboxilico.
a) 2-(l-adamantil)-4-bromo-terc-butildimetil siloxibenzeno.
Num balão, introduzem-se 30,7 g (l00 mmoles) de 2-(l-adamantil)-4-bromofenol, 15,4 ml (110 mmoles) de trietilamina, 500 mg (4 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino) piridina e 200 ml de T.H.F.
Sob azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução de Í5,7 g (l04 mmoles) de cloreto de terc-butildime- 49 -
56.640
DC-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
tilsililo em 100 ml de D.M.P., agita-se 4 horas, deita-se em água, extrai-se em éter e decanta-se a fase orgânica. Após lavagem em água, secagem sobre sulfato de magnésio e evapora ção dos solventes, o resíduo obtido é purificado por passagem sobre coluna de sílica eluindo com hexano.
Obtêm-se assim 3,62 g do produto esperado.
P: 111-112° C.
b) Ácido 3-(l-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxibenzóico.
Num balão, introduzem-se 1,18 g (48,8 mAtg, de magnésio e 5θ ml de T.H.F., adicionam-se, gota a gota,
13,7 g (32,5 rnmoles) do produto acima obtido em 100 ml de T.H.F. e, aquece-se sob refluxo durante 2 horas. Arrefece-se a -78° C e faz-se passar no meio reaccional uma corrente de gás carbónico. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, deita -se em água e acidifica-se até pH = 1 com ácido clorídrico 5 N. Após extracção em éter e tratamento clássico, o sólido obtido é aquecido em 200 ml de éter isopropilico sob refluxo.
Após arrefecimento, o sólido é filtrado e obtêm-se assim 8,2 g (65$) de ácido 3-(1-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxi-benzóico. Fs 245 - 246° C.
c) Cloreto do ácido 3-(l-adamantil)-4-ter£ -butildimetilsililoxi-benzóico.
Num balão, introduzem-se 6,45 g (l6,7 mmoles) do ácido obtido acima, 3,3 ml (l6,7 rnmoles) de diciclohexilamina e 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se à temp£ ratura ambiente 2 horas, em seguida adicionam-se 1,35 ml (18 ,4 rnmoles) de cloreto de tionilo e agita-se 2 horas. Evapora-se a seco, retoma-se por meio de 200 ml de éter, filtra se o cloreto de diciclohexilamónio e evaporam-se os solventes. Obtêm-se assim 6,9 g de um sólido que é utilizado tal e qual para a fase seguinte.
d) Éster metilico do ácido 4-amino-3-/ 3- 50 -
56.640
CD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinoides heterocicliques”
-(l-adamantil)-4-terc-butil dimetilsililoxi benzamido_7-benzói_ co.
Num balão introduzem-se 2,77 g (16,7 mmoles) de 3,4-diaminobenzoato de metilo, 2,6 ml (l8,4 mmoles) de trietilamina e 100 ml de éter. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6,75 g (l6,7 mmoles) de cloreto de ácido obtido acima em 100 ml de éter e agita-se 2 horas a 2o° C, Deita-se em água, extrai-se com cloreto de metileno, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes, 0 resíduo obtido é purificado por passagem sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometa. no 95# - éter 5#· Obtém-se assim 6,9 g (78# do éster esperado). Fs 216 - 217° C.
e) Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil) -4-terc-butildimetilsililoxifenil/-5-benzimidazol carboxjí lico,
Num balão introduzem-se 6,3 g (ll,6 mmoles) do produto obtido acima, 2,2 g (ll,6 mmoles) de ácido p-tolueno-sulfénico e 100 ml de xileno. Aquece-se sob refluxo durante 2 horas, evapora-se a seco, retoma-se através de uma solução saturada de bicarbonato de sédio, extrai-se com clor£ to de metileno, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sul fato de magnésio e evapora-se. Purifica-se o resíduo através da passagem sobre coluna de sílica (eluente = mistura de diclorometano 95# e de éter 5#). Obtêm-se assim 5,5 g (92#) do éster esperado. F: 277 - 278o C.
f) Éster metílico do ácido 2-Γ3-(ΐ -adaman til)-4-hidroxí7-5-benzimidazol carboxílico.
Num balão, introduzem-se 5,2 g (lO mmoles) do éster obtido acima e 100 ml de T.H.F. Adicionam-se, gota a gota, 11 ml (ll mmoles) de uma solução de fluoreto de tetrabu tilaménio em T.H.F. (m) e agita-se 2 horas. Deita-se em água, filtra-se o sélido, lava-se em água e extrai-se com T.H.F„, 0 T.H.F. é evaporado e recolhe-se um sélido branco que se aque- 51 -
56.640
CD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
ce numa mistura de 600 ml de acetato de etilo e 100 ml de T.H.F. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e em seguida, filtra-se o sólido obtido (3,8 g; 95$). F = 328 - 330° C.
EXEMPLO 41
Éster metílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahjL dro-5,5,8,8-rtetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol carboxílico.
a) Éster metílico do ácido 4-amino-3-(5,6, 7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiltio) benzoico.
Num balão, introduzem-se 5,4 g (l4,8 mmoles) de 4,4'-diamino-3,3’ ditiobenzoato de metilo, 3,9 g (l4,8 mmoles) de trifenil fosfina, 75 ml de dioxano e 5 ml de água. Aquece-se sob refluxo em azoto durante 4 horas. Arrefece-se a 20° C e adicionam-se, gota a gota, 6,2 ml (44,5 mmoles) de trietilamina, em seguida 7,4 g (29,6 mmoles) de cloreto do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftóico dissolvido em 50 ml de éter. Agita-se 1 hora a 20° C, deita-se a mistura em água, extrai-se com éter, decanta-se a fase orgâni. ca, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Recristaliza-se numa mistura de éter isopropílico 66$ - acetato de etilo 33$ θ obtêm-se 8 g do éster esperado (68$). Fí 154-155°C.
b) Éster metílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naf til) -6-benzo tiazol carboxíljL co.
Num balão, introduzem-se 9 g (22,6 mmoles) do éster obtido acima, 4,3 g (22,6 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico e 200 ml de xileno.
Aquece-se sob refluxo durante 2 horas, eva pora-se a seco, retoma-se por meio de diclorometano e lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio» Após tratamento habitual, obtém-se um resíduo que é recristalizado em éter isopropílico. Obtêm-se assim 8,2 g (95$) do éster rnetíli co do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf- 52 -
56.64ο
CD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
til)-6-benzotiazolcarboxílico. Fx 143 - 144° C.
EXEMPLO 42
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrame til-2-naftil)-6-benzotiazolcarboxílico.
Num balão, introduzem-se 5,6 g (l4,7 mmoles) do éster obtido no exemplo 4l(b), 200 ml de uma solução de soda 2N em metanol e 100 ml de T.H.F. Agita-se 4 horas a 20° C, evapora-se a seco, retoma-se por meio de água e acidifica-se até pH = 5 com ácido clorídrico N, filtra-se o sólido obtido que se lava em água até à neutralidade. Extrai-se o S£ lido em éter, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e recristaliza-se em acetato de etilo. Obtêm-se assim 4 g (75%) de ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazolcarboxílico. F = 292 - 293° C.
EXEMPLO 43
éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazolcarboxílico.
a) Ácido 4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopdL
rano-6-carboxílico.
A uma solução de soda (21 g) em 110 ml de água arrefecida a -5° C, adicionam-se, gota a gota, 9 ml de bromo. Apés 15 minutos, adicionam-se 6 g de 6-acetil-4,4-dimq til-2,3-dihidro-l-benzopirano em dioxano (50 ml).
Deixa-se voltar a subir a temperatura até 20° C, em seguida aquece-se até 50° C, arrefece-se e adicionai -se 70 ml de uma solução de 9,2 g de metabissulfito de sédio e a seguir, 42 ml de ácido clorídrico concentrado. Dilui-se com água, filtra-se, lava-se o precipitado até à neutralidade, Apos cristalização numa mistura acetona-água, obtém-se o ácido esperado com 9θ% de rendimento.
b) Cloreto do ácido 4,4-dimetil-2,2-dihi- 53 -
56.64ο
CD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
dro-l-benzopirano-6-carboxílico.
Num balão, 90 mg (0,43 mmole) do tido no exemplo 42(a) são colocados em suspensão em diclorometano seco.
Adicionam-se, gota a gota, 87 pl
le) de diciclohexilamina e o meio reaccional torna-se límpido. Agita-se durante 3θ minutos à temperatura ambiente e adiciona-se 32 pl (0 ,43 mmole) de cloreto de tionilo.
Após agitação durante uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o cloridrato de diciclohexilamina, evapora-se o diclorometano e utiliza-se o produto tal e qual para a fase seguinte.
c) Éster metílico do ácido
4-amino-3-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopirano-6-carboxamido) -benzoico.
O produto em bruto acima obtido é dissolvi, do em 2 ml de éter etílico e adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 72,5 mg (θ,43 mmole) de éster metílico do ácido 3,4-diamino benzoico, 6l pl (0,43 mmole) de trietilamina e 2 ml de éter.
Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, a seguir, deita-se em água (20 ml). Extrai-se por 3 fracçães de 10 ml de éter etílico, em seguida a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de hidreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida evaporada. 0 resíduo obtido é cromatografado sobre coluna de sílica (eluen te = mistura éter 80% - hexano 20%). Obtêm-se assim 82 mg (53%) do produto esperado. F: 213° C.
d) Éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro_l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazol earboxílico.
Num balão coloca-se o éster obtido acima (82 mg; 0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) de ácido p-toluenossulfónico monohidrato e 5 ml de xileno. A mistura e aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida a 20° C e cromatografa
- 54 -
56.64ο
CD-BR 744570
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques”
da sobre coluna de sílica (eluente = éter 80$ - hexano 20$). Obtêm-se assim 20 mg (26$) do éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazolcarboxí lico. F: 110 - 115° C.
EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES
A - VIA ORAL
Exemplo 1: Comprimido de 0,2 g
Composto do exemplo 4,...,,0,001 g
Amido......................0,114 g
Fosfato bicálcico..........0,020 g
Sílica.....................0,020 g
Lactose........... ..0,030 g
Talco......................0,010 g
Estearato de magnésio......0,005 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 4 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 34.
Exemplo 2: Comprimido de 0,5 g, férmula. do pé:
Composto do exemplo 1......0,001 g
Amido de milho.............0,150 g
Estearato de magnésio......0,250 g
Sacarose qbp...............0,500 g
0 pé está acondicionado numa cápsula composta de gelatina e de diéxido de titânio. Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 35·
- 55 -
56.64ο
CD-BR 7^57C
Cde 34330 Série 313
“Retinéides heterocycliques’1
Exemplo 3: Capsula de 0
4 g contendo uma suspensão
Composto do exemplo 8..........0,005 g
Glicerina,....... .0,200 g
Sacarose............... .0,050 g
Polietileno glicol 400.........0,050 g
Água purificada qbp............0,400 g
Esta suspensão está condicionada numa cápsula composta de gelatina, glicerina, dióxido de titânio e água.
Neste exemplo, o composto do exemplo 8 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 31.
Exemplo 4: Suspensão bebível em ampolas 5 ml
Composto do exemplo 19.........0,001
Glicerina............. 0,500
Sorbitol a 70%.................0,500
Sacarinato de sódio............0,010
Parahidroxibenzoato de metilo,.0,040
Aroma.......................... qs
Água purificada qbp,...........5,000
g
g
g
g
g
ml
Neste exemplo, o composto do exemplo 19 po. de ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 39.
B -VIA TÓPICA
Exemplo 5· Unguento
Composto do exemplo 4
0,001 g
- 56 -
56.64ο
DD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
Álcool estearílico.............3,000 g
Lanolina........ .5,000 g
Vaselina......... .15,000 g
Água destilada qbp...........100,000 g
Exemplo 6: Creme éleo em água nSo iónica
Composto do exemplo 2,.........0,050 g
Álcool cetílieo....... 3,000 g
Álcool estearílico.............3,400 g
Álcool cetílieo oxietilenado
(20 moles)»....................0,630 g
Álcool estearílico oxietilenado
(20 moles)............ 1,470 g
Monoestearato de glicerol......2,000 g
óleo de vaselina..............15,000 g
Glicerina..................... 10,000 g
Conservantes................... qs
Água destilada qbp...........100,000 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 2 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 34.
Exemplo 7s Unguento
Composto do exemplo 1..........0,020 g
Miristato de isopropilo.......8l,7OO g
óleo de vaselina fluído........9,100 g
Sílica vendida pela sociedade
Degussa sob o nome de "Aerosil
200"...........................9,180 g
- 57 -
56.640
CD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinéides heterocycliques"
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 35.
Exemplo 8: Creme óleo em água aniónica
Composto do exemplo l4........0,010 g
Dodecilsulfato de sodio.......0,800 g
Glicerol......................2,000 g
Álcool estearílico...........20,000 g
Triglicéridos de ácidos cáprico/ caprílico vendidos pela socieda de Dynamit Nobel sob o nome de
"Miglyol 812"................20,000 g
Conservantes.................. qs
Água desmineralizada........100,000 g
Exemplo 9í Gel
Composto do exemplo 19........0,005 g
Hidroxipropil celuloso vendido pela sociedade Hercules sob o
nome "Klucel HF"..............2,000 g
Água/etanol (5Ο:5θ) QBP.....100,000 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 19 po. de ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 39.
Exemplo 10: Colírio
Composto do exemplo 19.......0,005 g
N^HPO^ 0,lM................80,000 ml
NaH2 P0^ 0, IM...............20,000 ml
- 58 -
56.640
CD-BR 74457C
Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
* ÍOO/ das partículas deste composto devem ser de um diâmetro inferior a 25 microns.
Este colírio é uma suspensão de pH = 7,4 (pH do líquido lacri mal) e isotónico em relação às lágrimas.
Após acondicionamento numa ampola apropriada, o produto é esterilizado. 0 produto deve ser vigorosamente agitado antes da utilização.
0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado no Luxemburgo, em 19 de Sje tembro de 1984 sob o NS. 85 544.
-

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES1S - Processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos aromáticos, derivados do ácido 2-(p-terc-butilfenil) earboxílico denominados "Hetero-diferinas", que possuem a fórmula seguinte:
    na qualj
    R^ representa:
    (i) -ch3
    (ii) -CH20H
    (iii) -C-R^
    11
    0
    representa um átomo de hidrogénio, o radical -OR^, R^ representando um átomo de hidrogénio, um radical
    59 -
    56.64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinóides heterocycliques"
    alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radi.
    cal mono ou polihidroxialquilo ou
    R^ representa o radical
    -N
    representando r’ e r" um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou, tomados em conjunto, formam um heterociclo,
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou o radical
    -ch3,
    Ar representa um radical aromático correspondente a uma das fórmulas seguintes:
    (a)
    (A)
    (b)
    (B)
    Z sendo 0 ou S
    (c)
    (c)
    representando R^ um radical alquilo inferior
    - 60 -
    56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 3433O Série 313 "Retinóides heterocycliques"
    representando Rg um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono e representando R? um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo,
    Y representa CH ou um átomo de azoto,
    e X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o radical -N-Rg, representando Rg um átomo de hi drogénio, um radical alquilo inferior ou um radical alcoxicarbonilo inferior,
    sob reserva, por um lado, de que quando Y representa CH e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, Ar é diferente de um radical da fórmula (c) na qual R^ = -CH^ e, por outro lado, de que quando Y representa um átomo de azoto e X representa um átomo de oxigénio, Ar é diferente de um radical da fórmula (C) ou da fórmula (d) na qual Rg representa um radical alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono e R? representa um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 átomos de carbo no,
    caracterizado pelo facto de 0 referido processo consistir em se fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula:
    0
    »1
    (1)
    - 61 -
    56,64o
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinéides heterocycliques"
    na qual:
    Ar é como se definiu e Q representa OH ou Cl,
    (a) quer seja num derivado de ácido carboxílico de fórmula:
    na qual θ R^ são como acima se definiu e X representa NH, 0 ou S e de se proceder a uma reacção de ciclização desidratante na presença de um catalizador ácido,
    (b) quer seja num derivado de ácido carboxílico de fórmula:
    na qual:
    R„ e R são como acima se definiu
    e X representa NH, 0 ou S,
    e de se proceder a uma bromação do substituinte metilo na posição 4 e em seguida se ciclizar de acordo com as condições de reacção de Wittig o derivado intermediário portador de um grupo fosfónio ou fosfinilo^
    e eventualmente de se transformar, de acordo com os processos conhecidos, os referidos compostos obti62 -
    56,64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinóides heterocycliques"
    dos para se obter qualquer um dos outros significados do radical R^.
    25 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se proceder a uma reacção de acilação entre um composto de férmula:
    e de um éster de ácido carboxílico de fórmula:
    na qual:
    é como se definiu na reivindicação 1
    R’^ representa um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono e X’ ó NH ou S,
    e de se proceder a uma ciclização desidratante do intermediário por intermédio do ácido p-toluenosulfónico num solvente aromático.
    3- - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a ciclização desidratante ser efectuada em xileno sob refluxo.
    4? - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de consistir em se fazer reagir um composto de fórmula
    - 63 56.64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313 “Retinéides heterocycliques"
    0
    tt
    C
    e um ácido carboxílico aromático
    de formula:
    na qual:
    Rg é como se definiu na reivindicação 1, na presença de ácido bórico num solvente aromático.
    5- - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a reacção ser efeetuada em xileno sob refluxo.
    6^ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a bromação do composto intermediário ser efeetuada na presença de N-bromosuccinimida num solvente aromático ou clorado,
    7- - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a bromação ser efeetuada em benzeno ou em tetracloreto de carbono a uma temperatura compreendida entre 70 ® 9θ° θ·
    8& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado intermediário portador de um grupo fosfónio ou fosfinilo corresponder à fór mula seguinte:
    - 64 -
    56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinóides heterocycliques"
    na qual:
    Ar, X, Rg e R^ são como se definiu na reivindicação 1 e A^ representa - P (V)3 Br”
    ou - P - (W)2,
    v
    0
    sendo V um alquilo ou arilo e sendo W um arilo, alcoxi ou ariloxi.
    9- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a ciclização do derivado intermediário portador de um grupo fosfónio ou fosfinilo da f órmula (l), de acordo com a reivindicação 8, ser efectuada na presença de uma base num solvente aprótico dipolar, num á.1 cool ou num éter, a uma temperatura compreendida entre -10° C e 150° C.
    105 - Processo de acordo com a reivindica ção 9, caracterizado pelo facto de o solvente aprótico dipolar ser dimetil-sulfóxido ou dimetilformamida.
    115 _ Processo de acordo com a reivindina ção 9, caracterizado pelo facto de o éter ser dioxano ou tetrahidrofurano .
    I2ê - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a H, caracterizado pelo facto de a ciclização ser efectuada em tetrahidrofurano entre 0° C e 80° C utilizando trietilamina ou diazobicicloundeceno como base.
    135 — Processo de acordo com qualquer das
    - 65
    56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Serie 313
    •'Retinóides heterocycliques"
    reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos corresponderem à fórmula seguinte:
    R representa -CH?OH ou C-R,
    0
    r’
    Z
    representando R^ - 0 R^ ou -N
    representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical -CH^ ou -CH2CH20H
    representando r5 e r", idênticos ou diferentes, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou tomados em conjunto, formam um ciclo morfolino
    Y representa CH ou um átomo de azoto e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio, o radical -CH^ ou -C02 terc-butilo.
    l4»- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizado pelo facto de os compostos obtidos corresponderem â fórmula seguinte:
    - 66 -
    56,64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinéides heterocycliques"
    (III)
    na qual:
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical
    Y representa CH ou um átomo de azoto
    e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio ou o radical -CO2 terc-hutilo.
    15& _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de os com postos obtidos corresponderem à férmula seguinte:
    R^ representa
    -ch3
    cilo
    ou
    Rg representa
    R„, representa adamantilo
    um átomo de hidrogénio ou um radical
    o radical -CH^ ou C^^H^
    o radical terc-butilo, dimetil-1, 1 de- 67 -
    56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinóides heterocycliques"
    1
    Y representa CH ou um átomo de azoto
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio.
    16& - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes precedentes, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos serem tomados no grupo constituído por:
    - 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilato de metilo,
    ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxílico,
  2. 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (b)-tiofenocarboxilato de metilo
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)-tiofenocarboxílico,
    2-(p-terc-butilfenil)-benzo(b)furanocarboxilato de metilo,
    ácido 2-(p-terc-butilfenil)-benzo(b)furanocarboxílico,
    2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (b)furanocarboxilato de metilo,
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)-furanocarboxílico,
    1-terc-butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxilado de metilo,
    ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílico,
    1- terc-butoxicarbonil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
    2- (5,6,7,8-te.trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naf til) -6-indolcarboxilato de metilo,
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
    1-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
    - 68 56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
    - ácido l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
    _2_(p_terc-butilfenil)-5-benzimidazol carboxilato de metilo,
    - ácido 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazol earboxílico,
    - 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-benzimidazolcarboxilato de metilo,
    - ácido 2-(5,6,7,S-tetrabidro-5,5,θ,8-tetraroetil-2-naftil)~ benzimidazolcarboxilíco,
    - 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilato de metilo,
    - ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilico,
    - morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol earboxílico,
    - etilamida do ácido 2-(5,6,7»S-tetrahidro-5,5,8,8-tetrarnetil-2-naftil)-6-benzoxazol earboxílico,
    - éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol earboxílico,
    - álcool 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolil metílico,
    - éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil-4-metoxifenil7-5-benzimidazol earboxílico,
    - éster metílico do ácido 2-/_3-(1-adarriantil)-4-metoxifenil/-6-benzoxazol earboxílico,
    - ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzoxazol carboxílico,
    - éster metílico do ácido 2-/”3“(l~ad.amantil)-4-deciloxif enil/ -6-benzoxazol earboxílico,
    - ácido 2-/“3-(1-adamantil)-4-decicloxifenil7-6-benzoxazol earboxílico,
    - 69 56.64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
    10
    15
    20
    25
    éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)furano earboxílico,
    ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b)furano earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b) tiofeno earboxílico
    ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)tiofeno earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b)furano earboxílico,
    ácido 2-(3-terc-butil-4-rnetoxifenil) -6-benzo(b) furano carboxílico,
    éster metílico do ácido 2-/~3-(l,1-dimetildecil)-4-metoxifenil7~6-benzo(b)furano earboxílico,
    ácido 2-/~3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b)(b)furano earboxílico,
    ácido 2-/~3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-5-benzimidazol earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-/-3-(l-adamantil-4-hidroxifenil7~ -5-benzimidazol earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-(5,6,7,θ-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol earboxílico,
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazolcarboxílico,
    30
    e éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazol earboxílico.
PT81132A 1984-09-19 1985-09-16 Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica PT81132B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85544A LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT81132A PT81132A (en) 1985-10-01
PT81132B true PT81132B (pt) 1988-04-21

Family

ID=19730321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT81132A PT81132B (pt) 1984-09-19 1985-09-16 Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4740519A (pt)
JP (1) JPH0784437B2 (pt)
AR (1) AR243504A1 (pt)
AT (2) AT395714B (pt)
AU (2) AU578310B2 (pt)
BE (2) BE903254A (pt)
CA (2) CA1256804A (pt)
CH (2) CH665841A5 (pt)
DE (2) DE3546907C2 (pt)
DK (1) DK169475B1 (pt)
ES (1) ES8608487A1 (pt)
FR (1) FR2570377B1 (pt)
GB (3) GB2164648B (pt)
GR (1) GR852270B (pt)
IT (1) IT1209663B (pt)
LU (1) LU85544A1 (pt)
MX (1) MX166783B (pt)
NL (1) NL192878C (pt)
PT (1) PT81132B (pt)
SE (2) SE461466B (pt)
ZA (1) ZA857158B (pt)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2603280B1 (fr) * 1986-08-29 1988-10-28 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans la determination de l'affinite des retinoides pour leur recepteur cellulaire
NZ223237A (en) * 1987-01-22 1991-03-26 Shiseido Co Ltd Hair growth promoting agent and compositions
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
FR2614618B1 (fr) * 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
LU87038A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US5173499A (en) * 1988-04-15 1992-12-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5366986A (en) * 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5506247A (en) * 1988-04-15 1996-04-09 T Cell Sciences, Inc. Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
US5273739A (en) * 1990-12-07 1993-12-28 Jim Baral Composition and treatment for darkening hair color
DE69214632T2 (de) * 1991-02-13 1997-05-28 Allergan Inc 7-phenylethynyl-substituierte chromane und thiochromane mit retinoid-ähnlicher biologischer aktivität
CA2105379A1 (en) * 1991-03-26 1992-09-27 Roshantha A. S. Chandraratna Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
EP0595150B1 (de) * 1992-10-29 1996-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
CA2117413C (en) * 1993-07-30 2006-11-21 Neil Geach Herbicidal isoxazole-4-yl-methanone derivatives
US5874431A (en) * 1993-08-28 1999-02-23 Cancer Research Campaign Technology Limited Benzazole compounds
GB9317949D0 (en) * 1993-08-28 1993-10-13 Stevens Malcolm F G Benzothiazole compounds
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
DE59509233D1 (de) * 1994-02-24 2001-06-13 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
CN1255396C (zh) * 1996-03-18 2006-05-10 卫材株式会社 含有稠环的羧酸衍生物
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
IL139317A0 (en) * 1998-05-05 2001-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimdazole and benzoxazole derivatives and pharmaceutical compositions contining the same
ES2246240T3 (es) * 1999-06-23 2006-02-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bencimidazoles sustituidos.
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003032984A1 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines as cdsi/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
FR2833165B1 (fr) * 2001-12-10 2004-07-30 Oreal Utilisation de derives hydroxyles de benzofurane pour inhiber la glycation, composition les comprenant et procede de traitement.
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004093873A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2-phenyl-benzimidazol and 2-phenyl-imidazo-`4,5!-pyridine derivatives as checkpoint kinase cds1 (chk2) inhibitors for the treatment of cancer
SI1718608T1 (sl) * 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
EP1824832B1 (en) * 2004-06-30 2011-04-27 Janssen Pharmaceutica NV Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers as anti-cancer agents
WO2006018024A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Ace Aps Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ace inhibitors and/or angiotensin ii receptor antagonists
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
JP5112069B2 (ja) * 2004-10-04 2013-01-09 ロレアル 敏感肌のための化粧品及び／または皮膚科組成物
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
WO2007019674A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
US7816348B2 (en) * 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2008101968A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Galderma Research & Development A method for delivery of a therapeutic substance into the skin
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
WO2009018657A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
FR2920304B1 (fr) * 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
BRPI0816214B8 (pt) * 2007-09-04 2017-12-26 Oreal uso cosmético, composição cosmética e/ou dermatológica, e, métodos para o tratamento cosmético da pele, para o tratamento cosmético de sinais cutâneos de envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento e para o tratamento cosmético para prevenir e/ou tratar substâncias queratinosas secas
WO2009076747A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
FR2928542B1 (fr) 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
EP2836187B1 (en) 2012-04-11 2021-12-08 L'Oréal Self-standing cosmetic sheet
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
EP3046634A1 (en) 2013-09-22 2016-07-27 Cutech S.R.L. Extracts fo halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
WO2015062629A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Cutech Srl Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP3152190B1 (en) * 2014-06-04 2024-07-31 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol
EP3081207B1 (en) 2015-04-16 2022-09-21 Symrise AG Use of a liposome composition
CN107530273B (zh) 2015-04-28 2021-07-09 库泰克有限责任公司 含有缬草提取物的组合物
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
EP3347445B1 (en) 2015-09-08 2024-10-30 Symrise AG Fragrance mixtures
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
JP6908805B2 (ja) * 2015-11-11 2021-07-28 アンビエント フォトニクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓおよび他の障害の処置のためのベンゾフラン誘導体
EP3373895B1 (en) 2015-11-15 2020-08-19 Symrise AG Reduction of stinging sensation on skin
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
CN109862875A (zh) 2016-03-30 2019-06-07 西姆莱斯股份公司 一种活性混合物
WO2018036625A1 (en) 2016-08-20 2018-03-01 Symrise Ag A preservative mixture
US11123272B2 (en) 2016-12-02 2021-09-21 Symrise Ag Cosmetic blends
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
KR102562938B1 (ko) 2018-03-08 2023-08-02 시므라이즈 아게 인간 스킨 및/또는 헤어의 트리트먼트를 위한 단백질 추출물을 포함하는 혼합물들
US20220054378A1 (en) 2018-09-20 2022-02-24 Symrise Ag Compositions comprising odorless 1,2-pentanediol
CA3131978A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Symrise Ag An antimicrobial mixture
CN116490160A (zh) 2020-12-09 2023-07-25 西姆莱斯股份公司 一种含有1,2-链烷二醇的混合物
US20240350394A1 (en) 2021-07-16 2024-10-24 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface
FR3126311A1 (fr) 2021-08-27 2023-03-03 L'oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE676103C (de) * 1933-03-31 1939-05-25 I G Farbenindustrie Akt Ges Strahlungsschutzmittel
GB846737A (en) * 1956-04-19 1960-08-31 Merck & Co Inc 3-substituted 4-hydroxybenzoic acids and their preparation
CH483276A (de) * 1959-09-23 1969-12-31 Ciba Geigy Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie
GB1067575A (en) * 1963-06-28 1967-05-03 Jacques Logeais Soc D Expl Des Therapeutic compositions containing phloroglucinol derivatives, new derivatives of phloroglucinol and process for preparing the same
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
FR1494097A (fr) * 1965-04-06 1967-09-08 Ciba Geigy Dérivés du 2-phénylbenzoxazol servant d'agents d'absorption des rayons ultraviolets pour des produits cosmétiques
DE1642090A1 (de) * 1966-05-20 1971-05-19 Merck Patent Gmbh UV-Lichtschutzmittel fuer kosmetische Zwecke
CH495756A (de) * 1968-06-11 1970-09-15 Ciba Geigy Verwendung von neuen, Alkylsulfonsäuregruppen enthaltenden 2-Phenylbenzoxazol-Derivaten als Ultraviolett-Absorber für kosmetische Zwecke
US3551443A (en) * 1968-10-30 1970-12-29 Ciba Ltd 2-phenylbenzoxazole derivatives
CH523909A (de) * 1969-01-09 1972-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen und deren Verwendung als optische Aufhellmittel ausserhalb der Textilindustrie
CH516339A (de) * 1969-03-03 1971-12-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien
DE2419728A1 (de) * 1974-04-24 1975-11-20 Hoechst Ag Kosmetisches lichtschutzmittel
LU71012A1 (pt) * 1974-09-26 1976-08-19
DE2619547A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-24 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von 2-aryl- benzoxazolen und 2-aryl-benzthiazolen
GB1584296A (en) * 1976-12-07 1981-02-11 Kanebo Ltd 2-substituted benzimidazole compounds
US4192880A (en) * 1977-04-07 1980-03-11 Kanebo, Ltd. 2-Substituted benzimidazole compounds
DE3003540A1 (de) * 1980-01-31 1981-08-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Benzoxazolylstilbene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als optische aufheller
DD150059A1 (de) * 1980-04-07 1981-08-12 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von hydroxyarylazolen
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4456618A (en) * 1982-10-15 1984-06-26 Sri International Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3528032A1 (de) * 1985-08-05 1987-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung 2-substituierter benzthiazole

Also Published As

Publication number Publication date
AU593838B2 (en) 1990-02-22
FR2570377B1 (fr) 1987-11-13
GB8727803D0 (en) 1987-12-31
GB8722903D0 (en) 1987-11-04
ATA271885A (de) 1992-07-15
NL192878C (nl) 1998-04-02
ES547750A0 (es) 1986-07-16
DK169475B1 (da) 1994-11-07
SE8800949L (sv) 1988-03-16
IT1209663B (it) 1989-08-30
GR852270B (pt) 1986-01-21
FR2570377A1 (fr) 1986-03-21
SE502470C2 (sv) 1995-10-23
LU85544A1 (fr) 1986-04-03
US4920140A (en) 1990-04-24
GB2164648B (en) 1989-06-01
NL192878B (nl) 1997-12-01
AU578310B2 (en) 1988-10-20
AR243504A1 (es) 1993-08-31
SE8504291D0 (sv) 1985-09-16
JPH0784437B2 (ja) 1995-09-13
JPS6185360A (ja) 1986-04-30
ATA42192A (de) 1996-02-15
AT401514B (de) 1996-09-25
BE903254A (fr) 1986-03-18
AU6299586A (en) 1987-01-08
CA1256804A (fr) 1989-07-04
MX166783B (es) 1993-02-04
BE904421A (fr) 1986-06-30
SE8800949D0 (sv) 1988-03-16
NL8502557A (nl) 1986-04-16
US4740519A (en) 1988-04-26
CH675241A5 (pt) 1990-09-14
ZA857158B (en) 1986-05-28
DE3533308A1 (de) 1986-03-27
SE8504291L (sv) 1986-03-20
GB2197320B (en) 1989-06-01
ES8608487A1 (es) 1986-07-16
DE3546907C2 (de) 1998-06-10
AT395714B (de) 1993-02-25
DE3533308C2 (de) 1996-09-26
US5059621A (en) 1991-10-22
DK423285D0 (da) 1985-09-18
AU4755985A (en) 1986-03-27
DK423285A (da) 1986-03-20
GB8523203D0 (en) 1985-10-23
GB2197320A (en) 1988-05-18
SE461466B (sv) 1990-02-19
CA1256862A (fr) 1989-07-04
GB2164648A (en) 1986-03-26
CH665841A5 (fr) 1988-06-15
PT81132A (en) 1985-10-01
IT8522180A0 (it) 1985-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT81132B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por &#34;hetero-diferinas&#34;, aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica
JP2614606B2 (ja) 多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
DK172063B1 (da) Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf
FI90528B (fi) Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi
US4829080A (en) Aromatic benzopyranyl and benzopyranyl compounds; their preparation; and their use in cosmetic compositions and human and veterinary medicine
NL193855C (nl) Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
PT99208B (pt) Processo para a preparacao de compostos bi-aromaticos e sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica
NL8620129A (nl) Nieuwe naftaleenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelsamenstelling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten.
USRE33533E (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
DK172328B1 (da) Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
US5151534A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
US5428052A (en) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
US5260295A (en) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
US5268494A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics