ES2246240T3 - Bencimidazoles sustituidos. - Google Patents

Bencimidazoles sustituidos.

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ES2246240T3
ES2246240T3 ES00938780T ES00938780T ES2246240T3 ES 2246240 T3 ES2246240 T3 ES 2246240T3 ES 00938780 T ES00938780 T ES 00938780T ES 00938780 T ES00938780 T ES 00938780T ES 2246240 T3 ES2246240 T3 ES 2246240T3
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Olaf Ritzeler
Hans Ulrich Stilz
Bernhard Neises
William Jerome Bock, Jr.
Armin Walser
Gary A. Flynn
Jorg Habermann
Gerhard Jahne
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Abstract

Compuesto de la fórmula I y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que uno de los sustituyentes R 1 , R 2 , R 3 y R 4 es un radical de la fórmula II, en la que significan D es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-, R 8 es átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4), R 9 es 1. un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un -aminoácido natural del grupo alanina, va-lina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina y ácido glutámico, 2. un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un aminoácido no natural del grupo ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2, 3-diamino-propiónico, ácido 2, 4-diaminobutírico, ácido 1, 2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-3- carboxílico, ácido 2-amino-pimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, sarcosina, 2-(2- tienil)-glicina, ácido 2-aminoheptanoico, ácido pipecolínico, hidroxilisina, N-metiliso-leucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4-hidroxiprolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)- alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofe-nilalanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclohexila-lanina, citrulina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR 11 -CON(R 11 )2,

Description

Bencimidazoles sustituidos.
La invención se refiere a nuevos bencimidazoles sustituidos, a un procedimiento para su preparación y a su uso como medicamentos.
En la solicitud WO 94/12478 se describen, entre otros, derivados de bencimidazol que inhiben la agregación plaquetaria. NFKB es un factor de transcripción heterodímero que puede activar un sinnúmero de genes que codifican, entre otros, citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-2, TNF\alpha o IL-6. NF\kappaB está complejado en el citosol de células con su inhibidor natural IKB. La estimulación de células, por ejemplo por citoquinas, lleva a la fosforilación y posterior degradación proteolítica de I\kappaB. Esta degradación proteolítica lleva a la activación de NFKB, que luego migra al núcleo de la célula y allí activa un sinnúmero de genes proinflamatorios.
En enfermedades tales como artritis reumatoidea (en caso de inflamación), osteoartritis, asma, infarto de miocardio, mal de Alzheimer o ateroesclerosis, NF\kappaB está activado más allá de la escala normal. La inhibición de NF\kappaB también es de utilidad en la terapia contra el cáncer, ya que se emplea allí para potenciar la terapia con citostáticos. Se pudo demostrar que los medicamentos como los glucocorticoides, salicilatos o sales áuricas, que se aplican en la terapia contra el reuma, atacan de forma inhibidora en distintos sitios en la cadena de señales activante de NF\kappaB o interfieren directamente con la transcripción de los genes.
La primera etapa en la cascada de señales mencionada es la degradación de IKB. Esta fosforilación es regulada por la I\kappaB-quinasa específica. Hasta ahora no se conocen inhibidores que inhiban específicamente la I\kappaB-quinasa.
En la búsqueda de compuestos eficaces para el tratamiento de artritis reumatoidea (en caso de inflamación), osteoartritis, asma, infarto de miocardio, mal de Alzheimer, enfermedades cancerosas (potenciación de terapias con citotóxicos) o ateroesclerosis, se halló que los bencimidazoles según la invención son inhibidores potentes y muy específicos de la I\kappaB-quinasa.
Por ello, la invención se refiere al compuesto de la fórmula I
1
y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que
uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II,
2
en la que significan
D
es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)_{2}-,
R^{8}
es átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina y ácido glutámico,
2.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un aminoácido no natural del grupo ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-amino-pimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, sarcosina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-aminoheptanoico, ácido pipecolínico, hidroxilisina, N-metiliso-leucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4-hidroxi-prolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, fosfinotricina, 4-fluoro-fenilalanina, 3-fluorofenil-alanina, 2-fluoro-fenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR^{11}-CON(R^{11})_{2},
3.
-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con
3.1
arilo, en donde al arilo es un radical hidrocarbonado aromático con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en donde el arilo es no sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
3.2
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, -N(R^{11})_{2}, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
3.3
un radical del grupo azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, morfolina o azepina,
3.4
-O-R^{11},
3.5
=O,
3.6
halógeno,
3.7
-CN,
3.8
-CF_{3},
3.9
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
3.10
-C(O)-N(R^{11})_{2},
3.11
-N(R^{11})_{2},
3.12
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
3.13
radical de la fórmula
3
\quad
o
3.14
radical de la fórmula
4
\quad
en la que significan
R^{11}
es
a)
átomo de hidrógeno,
b)
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
3.
halógeno,
4.
-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con halógeno o con -COOH,
5.
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
6.
-COOH,
c)
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
d)
heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
e)
halógeno o
f)
-N(R^{13})_{2}, en donde
\quad
R^{13} es, de modo independiente entre sí,
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde n es el número entero cero o 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo, fluorenilo, imidazolilo o morfolinilo, y
\quad
para el caso del (R^{11})_{2}, R^{11} tiene, de modo independiente entre sí, el significado de a) a f)
Z
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatia-diazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4- tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta- condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heterociclo no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}- C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo, en donde los heterociclos del nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias,
4.
1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH- arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-C(O)-NH- fenilo, -NH-SO2-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, o -NH-SO2-alquilo (C_{1}-C_{4}),
5.
-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo u -OH, o
6.
-C(O)-R^{10}, en donde
R^{10}
es
1.
-O-R^{11},
2.
-N(R^{11})_{2},
3.
fenilo,
4.
pirimidinilo o
5.
morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo heterocíclico de la
{}\hskip0,7cm fórmula IIa,
5
\quad
en donde D y Z se definen como en la fórmula II,
A
es átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
B
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
X
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
Y
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
\quad
X e Y forman juntos un radical fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no contiene más de un átomo de oxígeno, X no representa átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno, cuando A es átomo de nitrógeno, no contiene más de un átomo de azufre, contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono- o disustituido con
1.1.
-OH,
1.2.
alcoxi (C_{1}-C_{8}),
1.3.
halógeno,
1.4.
-NO_{2},
1.5.
-NH_{2},
1.6.
-CF_{3},
1.6.
-OH,
1.7.
metilendioxi,
1.8.
-C(O)-CH_{3},
1.9.
-CH(O),
1.10.
-CN,
1.11.
-COOH,
1.12.
-C(O)-NH_{2},
1.13.
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
1.14.
fenilo,
1.11.
fenoxi,
1.16.
bencilo,
1.17.
benciloxi o
1.18.
tetrazolilo, o
R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIc,
\vskip1.000000\baselineskip
6
\quad
en donde D, R^{8} y R^{11} se definen como en la fórmula IId,
T
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
W
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
\quad
V falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2-}, o
\quad
T y V o V y W forman juntos un radical fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no contienen más de un átomo de oxígeno, no más de un átomo de azufre y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con los sustituyentes definidos anteriormente en 1.1. a 1.18., y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.
heterociclo con 5 a12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
6.
alquilo (C_{1}-C_{6}),
7.
-CN,
8.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
10.
-O-R^{11},
11.
-N(R^{11})2,
12.
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
13.
-NO_{2} o
14.
-CF_{3},
R^{5}
es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
2. -OH o
3.
3 =O, y
R^{6}
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
fenilo, mono- o disustituido con
2.1
-N(R^{11})2,
2.2
-NH-C(O)-R^{11},
2.3
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
2.4
-C(O)-R^{11} o
2.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2},
3.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -N-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está sustituido como anteriormente o
4.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está mono-, di- o trisustituido como con anterioridad.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I, en la que
uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II, en donde
R^{8}
es átomo de hidrógeno,
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina y ácido glutámico o
2.
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con un radical del grupo pirrol, pirrol mono- o disustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}), pirazol, fenilo, imidazol, triazol, tiofeno, tiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, indol, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, -CN, morfolina, azepina, 1,3,4-oxadiazol, pirazina, -N(R^{13})-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -OR^{11}, -NH(R^{11}), en donde R^{11} está definido como en la reivindicación 1, -S(O)_{x}-R^{12}, en donde x es cero, 1 o 2 y R^{12} es naftilo, pirimidinilo, morfolinilo o fenilo, que no están sustituidos o que están mono- o disustituidos con -OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, halógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COOH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2} o -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
Z es
-C(O)-R^{10}, tetrazol, alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo, u -OH, o 1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con
\quad
-NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH- C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo está seleccionado del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO2-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde
R^{10}
es -O-R^{11}, fenilo, pirimidina, -OH, morfolinilo, -N(R^{11})_{2} o -NH_{2},
R^{11}
es
1.
-alquilo (C_{1}-C_{4}),
2.
R^{13} o
3.
-N(R^{13})_{2}, en donde
R^{13}
de modo independiente entre sí
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero,1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, imidazolilo o morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos
\quad
un anillo de la fórmula IIa del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxazolona, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, 1,3,4-oxadiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina e isoquinolina, o
R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos
\quad
un anillo de la fórmula IIc del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, isoquinolina, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxazolona, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 1,3,4-oxadiazol y 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
-CN,
5.
-NO_{2},
6.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
7.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
8.
-N-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-N-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
10.
-CF_{3},
R^{5} es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=0 y
R^{6}
es
1.
fenilo, mono- o disustituido con
1.1
-CN,
1.2
-NO_{2},
1.3
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
1.4
-NH_{2} o
1.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2}
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatia-diazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos, y en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos y en donde el heterociclo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}).
La invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula I
7
y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I,
para la preparación de medicamentos para la prevención y la terapia de enfermedades de la serie asma, artritis reumatoidea, osteoartritis, mal de Alzheimer, enfermedades cancerosas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, choque séptico, insuficiencia renal aguda y crónica, ataque apopléjico o ateroesclerosis, en donde uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II,
8
en la que significan
D
es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)_{2}-,
R^{8}
es átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina y ácido glutámico, o que deriva de un \alpha-aminoácido no natural del grupo ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-amino-pimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, sarcosina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-amino-heptanoico, ácido pipecolínico, hidroxilisina, N-metilisoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4-hidroxi-prolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2-amino-3-fenilamino-etilpropiónico, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, fosfino-tricina, 4-fluorofenil-alanina, 3-fluorofenil-alanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, ácido 2-amino-3-fenilamino-propiónico, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR^{11}-CON(R^{11})_{2},
2.
arilo, en donde el arilo es un radical hidrocarbonado aromático con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
3.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatia-diazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, -N(R^{11})_{2}, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
4.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heterociclo no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo, en donde los heterociclos del nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias,
5.
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con
5.1
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.2
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.3
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente
5.4
un radical del grupo azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, morfolina o azepina,
5.5
-O-R^{11},
5.6
=O,
5.7
halógeno,
5.8
-CN,
5.9
-CF_{3},
5.10
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
5.11
-C(O)-O-R^{11},
5.12
-C(O)-N(R^{11})2,
5.13
-N(R^{11})_{2},
5.14
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
5.15
radical de la fórmula
9
o
5.16
radical de la fórmula
10
en la que significan
R^{11}
es
a)
átomo de hidrógeno,
b)
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
3.
halógeno,
4.
-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con halógeno o con -COOH,
5.
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
6.
-COOH,
c)
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
d)
heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
e)
halógeno o
f)
-N(R^{13})_{2}, en donde
\quad
R^{13} es, de modo independiente entre sí,
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo, fluorenilo, imidazolilo o morfolinilo, y
para el caso del (R^{11})_{2}, R^{11} tiene, de modo independiente entre sí, el significado de a) a f)
Z
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
3.
heterociclo con 5 a12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
4.
1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),- NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO_{2}-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, o -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}),
5.
-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo u -OH, o
6.
-C(O)-R^{10}, en donde
\quad
R^{10} es
1.
-O-R^{11},
2.
-N(R^{11})_{2},
3.
fenilo,
4.
pirimidinilo o
5.
morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIa,
11
\quad
en donde D y Z se definen como en la fórmula II,
A
es átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
B
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
X
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
Y
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
\quad
X e Y forman juntos un radical fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no contiene más de un átomo de oxígeno, X no representa átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno, cuando A es átomo de nitrógeno, no contiene más de un átomo de azufre, contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono- o disustituido con
1.1.
-OH,
1.2.
alcoxi (C_{1}-C_{8}),
1.3.
halógeno,
1.4.
-NO_{2},
1.5.
-NH_{2},
1.6.
-CF_{3},
1.6.
-OH,
1.7.
metilendioxi,
1.8.
-C(O)-CH_{3},
1.9.
-CH(O),
1.10.
-CN,
1.11.
-COOH,
1.12.
-C(O)-NH_{2},
1.13.
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
1.14.
fenilo,
1.15.
fenoxi,
1.16.
bencilo,
1.17.
benciloxi o
1.18.
tetrazolilo, o
R^{9} y Z
forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIc,
12
\quad
en donde D, R^{8} y R^{11} se definen como en la fórmula IId,
T
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
W
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
V
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
T y V o V y W forman juntos un radical fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no contienen más de un átomo de oxígeno, no más de un átomo de azufre y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con los sustituyentes definidos anteriormente en 1.1. a 1.18., y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.
heterociclo con 5 a12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
6.
alquilo (C_{1}-C_{6}),
7.
-CN,
8.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
10.
-OR^{11},
11.
-N(R^{11})2,
12.
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
13.
-NO_{2} o
14.
-CF_{3},
R^{5} es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=O, y
R^{6} es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
fenilo, mono- o disustituido con
2.1
-N(R^{11})_{2},
2.2
-NH-C(O)-R^{11},
2.3
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
2.4
-C(O)-R^{11} o
2.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2},
3.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -N-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está sustituido como anteriormente o
4.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está mono-, di- o trisustituido como con anterioridad.
La invención se refiere, además, al uso mencionado, en donde
uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II, en donde
R^{8} es átomo de hidrógeno,
R^{9} es
1.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina y ácido glutámico, o
2.
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con un radical del grupo pirrol, pirrol mono- o disustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}), pirazol, fenilo, imidazol, triazol, tiofeno, tiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, indol, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, -CN, morfolina, azepina, 1,3,4-oxadiazol, pirazina, -N(R^{13})-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -OR^{11}, -NH(R^{11}), en donde R^{11} está definido como en la reivindicación 1, -S(O)_{x}-R^{12}, en donde x es cero, 1 ó 2 y R^{12} es naftilo, pirimidinilo, morfolinilo o fenilo, que no están sustituidos o que están mono- o disustituidos con -OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, halógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COOH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2} o -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
Z
es -C(O)-R^{10}, tetrazol, alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo, u -OH, o 1,3,4-oxadiazol, en donde 1,3,4-oxadiazol está insustituido o monosustituido con -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),- NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo está seleccionado del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO2-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-SO2-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde
R^{10}
es -O-R^{11}, fenilo, pirimidina, -OH, morfolinilo, -N(R^{11})_{2} o -NH_{2},
R^{11}
es
1.
-alquilo (C_{1}-C_{4}),
2.
R^{13} o
3.
-N(R^{13})_{2}, en donde
\quad
R^{13} es de modo independiente entre sí
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, imidazolilo o morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo de la fórmula IIa del grupo {}\hskip0,7cm pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pira-
{}\hskip0,7cm zol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxa-
{}\hskip0,7cm zolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxazolonas, tria-
{}\hskip0,7cm zolona, oxadiazolidindiona, triazoles, que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxi-
{}\hskip0,7cm pirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, 1,3,4-oxadiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, benci-
{}\hskip0,7cm midazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidroquinolina, tetra-
{}\hskip0,7cm hidroisoquinolina e isoquinolina, o
R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo de la fórmula IIc del grupo pirrol,
{}\hskip0,7cm pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imida-
{}\hskip0,7cm zol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfo-
{}\hskip0,7cm lina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina,
{}\hskip0,7cm quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, isoquinolina, tetra-
{}\hskip0,7cm zol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxazolona, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, que
{}\hskip0,7cm están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 1,3,4-oxadiazol y 5-oxo-
{}\hskip0,7cm 1,2,4-tiadiazoles y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
-CN,
5.
-NO_{2},
6.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
7.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
8.
-N-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-N-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
10.
-CF_{3},
R^{5} es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=O, y
R^{6} es
1.
fenilo, mono- o disustituido con
1.1
-CN,
1.2
-NO_{2},
1.3
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
1.4
-NH_{2} o
1.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2}
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzocondensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos, y en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzocondensados, ciclopenta-, ciclohexa-o ciclohepta-condensados de estos heterociclos y en donde el heterociclo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}).
Por "halógeno" se entiende flúor, cloro, bromo o yodo. Por "alquilo (C_{1}-C_{6})" se entienden radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 6 átomos de carbono. Por "alquilo C_{0}" se entiende un enlace covalente. Radicales alquilo cíclicos son, por ejemplo, monociclos de 3 a 6 miembros, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Por "R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIa" se entienden los radicales que es derivan de pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, pirazol, oxazol, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, isoxazol, indol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, tiazol, isotiazol, isotiazolina, purina, isotiazolidina, tiomorfolina, piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, piridazina, isoindol, indazol, bencimidazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazolidina, derivados de carbolina y benzocondensados de estos heterociclos.
Por arilo se entienden radicales hidrocarbonados aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Radicales arilo (C_{6}-C_{14}) son, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo. Radicales bifenililo, radicales naftilo y en especial radicales fenilo son radicales arilo preferidos. Los radicales arilo, en especial los radicales fenilo, pueden estar mono- o polisustituidos, con preferencia mono-, di- o trisustituidos con radicales iguales o diferentes, con preferencia con radicales de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), en especial alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Lo mismo rige, a modo de ejemplo, para radicales como arilalquilo o arilcarbonilo. Los radicales arilalquilo son en especial bencilo, así como 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4-bifenililmetilo y 9-fluorenilmetilo. Radicales arilalquilo sustituidos son, a título de ejemplo, radicales bencilo y radicales naftilmetilo sustituidos en la parte arilo con uno o varios radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), en especial radicales alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobutilbencilo, 4-ter-butilbencilo, 4-octilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-y 8-metil-1-naftilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-2-naftil-metilo, radicales bencilo y naftilmetilo sustituidos en la parte arilo con uno o varios radicales alcoxi (C_{1}-C_{8}), en especial radicales alcoxi (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, 4-metoxibencilo, 4-neopentiloxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-metilendioxibencilo, 2,3,4-trimetoxibencilo, radicales nitrobencilo, por ejemplo, 2-, 3- y 4-nitrobencilo, radicales halobencilo, por ejemplo, 2-, 3- y 4-cloro- y 2-, 3-, y 4-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo, pentafluorobencilo, radicales trifluorometilbencilo, por ejemplo, 3- y 4-trifluorometilbencilo o 3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
En radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede hallar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. El fenilo disustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los radicales fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6, en la posición 2,3,6 o en la posición 3,4,5.
Las explicaciones respecto de los radicales arilo rigen correspondientemente para radicales arileno divalentes, por ejemplo, para radicales fenileno que pueden existir, por ejemplo, como 1,4-fenileno o como 1,3-fenileno.
El fenilen-alquilo (C_{1}-C_{6}) es, en especial, fenilenmetilo (-C_{6}H_{4}-CH_{2}-) y fenilenetil (C_{1}-C_{6})-alquilen-fenilo, en especial metilenfenilo (-CH_{2}-C_{6}H_{4}-). El fenilen-alquenilo (C_{2}-C_{6}) es, en especial, fenilenetenilo y fenilenpropenilo.
El término "heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo" es un radical de un sistema aromático monocíclico o policíclico con 5 a 14 miembros de anillo, que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos como miembros de anillo. Ejemplos de heteroátomos son N, O y S. Si están contenidos varios heteroátomos, éstos pueden ser iguales o diferentes. Los radicales heteroarilo también pueden estar mono- o polisustituidos, con preferencia mono-, di- o trisustituidos con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), en especial alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, -N(R^{11})_{2}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Con preferencia, heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo es un radical aromático monocíclico o bicíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4, en especial 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4, en especial 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, nitro, -N(R^{11})_{2}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. Con preferencia especial, heteroarilo es un radical aromático monocíclico o bicíclico con 5 a 10 miembros de anillo, en especial un radical aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3, en especial 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi, -N(R^{11})_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo.
El término "heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo" es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado. Ejemplos de heteroátomos son N, O y S. El heterociclo no está sustituido o está sustituido en uno o varios átomos de carbono o en uno o varios heteroátomos con sustituyentes iguales o diferentes. Estos sustituyentes ya han sido definidos arriba en el caso del radical heteroarilo. En especial, el anillo heterocíclico está mono- o polisustituido, por ejemplo, mono-, di-, tri- o tetrasustituido en átomos de carbono con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) como metoxi, fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, benciloxi, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo y/o está sustituido en los átomos de nitrógeno del anillo en el anillo heterocíclico con alquilo (C_{1}-C_{8}), por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{4}) como metilo o etilo, con fenilo o fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, por ejemplo, bencilo. Los heterociclos de nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias.
Ejemplos de los términos heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo o heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo son radicales que se derivan de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos. Se prefieren especialmente los radicales 2- o 3-pirrolilo, fenilpirrolilo como 4- o 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metil-imidazolilo, por ejemplo, 1-metil-2-, -4- o -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-o 5-pirimidinilo, 2-, 3- o 5-indolilo, 2-indolilo sustituido, por ejemplo, 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benciloxi-, 5-cloro- o 4,5-dimetil-2-indolilo, 1-bencil-2- o -3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta[b]-5-pirrolilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo o benzotiazolilo o dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo, 2- o 3-(N-metilpirrolidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo o benzodioxolanilo.
La fórmula estructural general de los \alpha-aminoácidos es la siguiente:
13
los \alpha-aminoácidos se distinguen entre sí a través del radical R, que se denomina "radical característico" de un aminoácido en el marco de la presente solicitud. Para el caso de que R^{9} sea un radical característico de un aminoácido, se aplican preferentemente los radicales característicos de los siguientes \alpha-aminoácidos naturales glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico. Se prefieren en especial histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico. Además, son radicales característicos preferidos de un aminoácido que se emplean como radical R^{9} también los aminoácido no naturales, tales como ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-amino-pimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, sarcosina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-amino-heptanoico, ácido pipecolínico, hidroxilisina, N-metilisoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4-hidroxiprolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclo-hexilalanina, citrulina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, ácido 2-amino-3-fenil-aminopropiónico, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR^{11}-CON(R^{11})_{2}, que opcionalmente también están sustituidos. En el caso de aminoácidos naturales o no naturales, que tienen un grupo funcional como amino, hidroxi, carboxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, este grupo también puede estar protegido.
Como grupo protector apropiado se usan, para ello, preferentemente los grupos N-protectores de uso en la química de los péptidos, por ejemplo grupos protectores del tipo uretano, benciloxicarbonilo (Z), t-butiloxicarbonilo (Boc), 9-fluoreniloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Aloc) o del tipo de amida ácida, en especial formilo, acetilo o trifluoroacetilo, así como del tipo alquilo, por ejemplo bencilo. Para el caso de un radical de imidazol en R^{9} sirve, por ejemplo, el derivado de ácido sulfónico de la fórmula IV aplicado para la formación de sulfonamida como grupo protector del nitrógeno de imidazol que se puede volver a separar en especial en presencia de bases como lejía de sosa. Las sustancias de partida de las reacciones químicas son conocidas o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I y/o de una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula IV,
14
en donde Pg representa un grupo protector apropiado (por ejemplo, éster metílico), un grupo amida o un grupo hidroxi y Z, R^{8} y R^{9} se definen como en la fórmula IId, con un cloruro de ácido o un éster activado del compuesto de la fórmula III,
15
en donde D1 significa -COOH o halógeno de sulfonilo y R^{5} y R^{6} se definen como en la fórmula I, en presencia de una base u opcionalmente un medio deshidratante en disolución y se convierte en un compuesto de la fórmula I después de la separación del grupo protector, o
b) se acopla un compuesto de la fórmula IVa,
16
en donde R^{8} y R^{9} se definen como en la fórmula IId y E representa un grupo protector de N-amino, con su grupo carboxilo a través de una cadena intermediaria L a una resina polimérica de la fórmula general PS, produciéndose un compuesto de la fórmula V
17
que se convierte después de una separación selectiva del grupo protector E con un compuesto de la fórmula III, en donde R^{5} y R^{6} se definen como en la fórmula I, en presencia de una base u opcionalmente de un agente deshidratante en
18
un compuesto de la fórmula I, o
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V, después de separación selectiva del grupo protector E con un compuesto de la fórmula VII,
19
en donde D_{1} es -COOH o el halógeno de sulfonilo y RX es halógeno y RY es un radical -NO_{2} o -NH-E y E es un grupo protector, en un compuesto de la fórmula VIII
20
y luego se hace reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con un l compuesto de la fórmula IX
(IX)NH_{2}-R^{6}
en donde R^{6} se define como en el compuesto de la fórmula I, en un compuesto intermediario de la fórmula VIa,
21
luego se convierte el compuesto intermediario de la fórmula VIa ya sea después de separar el material de soporte en un compuesto de la fórmula I o por ejemplo se reduce con tributilfosfina en un compuesto de la fórmula VI y después de separar el material de soporte se convierte en un compuesto de la fórmula I, o
d) se convierte un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente tolerable.
En la variante de procedimiento a) se proveen las funciones ácidas de los compuestos de la fórmula IVa de un grupo protector Pg, esta derivación selectiva de ácidos carboxílicos se realiza de acuerdo con métodos tal como se describen en Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", volumen 15/1. En la variante de procedimiento b) se proveen las funciones amino de los compuestos de partida de las fórmulas IVa de un grupo protector E, esta derivación de grupos amino selectiva se realiza de acuerdo con métodos tal como se describen en Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", volumen 15/1.
Como grupo protector Pg apropiado se usan para ello, con preferencia, los grupos protectores de carboxi corrientes en la química de los péptidos, por ejemplo grupos protector del tipo éster de alquilo, como metilo, etilo, ter.-butilo, iso-propilo, bencilo, fluorenilmetilo, alilo, de tipo ariléster, como fenilo, de tipo amida, como amid- o benzhidrilamina. Como grupo protector E apropiado se usa para ello preferentemente los grupos N-protectores habituales en la química de los péptidos, por ejemplo del tipo uretano, tales como benciloxicarbonilo (Z), t-butiloxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y aliloxicarbonilo (Aloc), o de tipo amida de ácido, en especial formilo, acetilo o trifluoroacetilo de tipo alquilo, tal como bencilo.
Para ello también ha dado resultados particularmente apropiados el grupo (trimetil-silil)etoxicarbonilo (Teoc)(P. Kociénski, Protecting Groups, Editorial Thieme 1994).
Como productos de partida para la obtención de los derivados de bencimidazol de la fórmula III sirven, con preferencia, los ácidos 2,3- y 3,4-diaminobenzoicos y aril- o heteroarilaldehídos que se hacen reaccionar en presencia de nitrobenceno como disolvente a 145ºC. Además, se hacen reaccionar los ácidos mencionados con metil- o etilimidatos que se preparan en una reacción de Pinner a partir de los correspondientes arilnitrilos o heteroarilnitrilos.
Para condensar los compuestos de la fórmula IV con aquellos de la fórmula III, se usan ventajosamente los métodos de acoplamiento de la química de los péptidos, bien conocidos en sí por el especialista (ver, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volúmenes 15/1 y 15/2, Editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1974). Como agentes de condensación o reactivos de acoplamiento se tienen en cuenta compuestos, tales como carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida (DIC), el tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) o el anhídrido de ácido propanofosfónico
(PPA).
Las condensaciones pueden ser realizadas en condiciones estándar. En la condensación es necesario, en general, que los grupos amino existentes, que no reaccionan, sean protegidos con grupos protectores reversibles. Lo mismo rige para grupos carboxilo que no participan en la reacción, que están presentes durante la condensación preferentemente como ésteres de alquilo (C_{1}-C_{6}), ésteres bencílicos o ésteres ter-butílicos. No es necesaria una protección de grupos amino cuando los grupos amino aún están presentes en forma de precursores, como grupos nitro o grupos ciano, y recién se forman después de la condensación por hidrogenación. Después de la condensación, los grupos protectores existentes se separan de forma apropiada. A modo de ejemplo, los grupos NO_{2} (protección de guanidino en aminoácidos), grupos benciloxicarbonilo y grupos bencilo se hidrogenan en ésteres bencílicos. Los grupos protectores del tipo ter-butilo se separan con ácidos, mientras que el radical de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo se separa por medio de aminas secundarias.
El soporte polimérico designado con PS en las fórmulas V y VI es una resina de poliestireno reticulada cruzada con un ligador designado como cadena intermediaria L. Este ligador lleva un grupo funcional apropiado, por ejemplo amina conocida a título ilustrativo como resina Rink-amida, o un grupo OH, conocido por ejemplo como resina Wang o resina de oxima Kaiser). De modo alternativo, se pueden emplear otros soportes poliméricos, tales como vidrio, algodón o celulosa con diversas cadenas intermediarias L.
La cadena intermediaria designada con L está unida covalentemente con el soporte polimérico y permite una unión reversible, de tipo amídica o estérica con el compuesto de la fórmula IVa, que permanece estable durante la ulterior reacción en el compuesto unido de la fórmula IVa; sin embargo, se vuelve a liberar en condiciones de acción ácidas fuertes, por ejemplo mezclas con ácido trifluoroacético, el grupo que se halla en el ligador.
La liberación del compuesto de la fórmula general I deseada del ligador puede suceder en diversos lugares en la secuencia de reacción.
A. Forma de proceder general para el acoplamiento de ácidos aminocarboxílicos protegidos de la fórmula IVa en el soporte sólido de acuerdo con la forma de proceder b):
La síntesis se llevó a cabo en reactores con un volumen de reacción de 15 ml cada uno. Cada uno de los reactores se llenó con 0,179 g de resina Rink-amida-AM (Fmoc-Rink-amida AM/Nova-Biochem; carga 0,56 mmol/g; es decir, 0,1 mmol/reactor). Para separar el grupo protector de Fmoc de la resina, se añadió en cada reactor una disolución al 30% de piperidina/DMF y la mezcla se agitó durante 45 minutos (min). Luego se filtró, y la resina se lavó 3 veces con dimetilformamida (DMF).
Para acoplar el aminoácido protegido, se añadió a la resina preparada de esta manera una disolución 0,5 molar del correspondiente Fmoc-aminoácido (0,3 mmol en DMF); disolución de HOBt (0,33 mmol en DMF) y una disolución de DIC (0,33 mmol en DMF) y la mezcla se agitó durante 16 horas (h) a 35ºC. Luego se lavó la resina varias veces con DMF.
Para controlar el acoplamiento, se extrajeron algunas esferitas de resina y se sometieron a un ensayo de KAISER; en todos los casos, el ensayo dio negativo.
La separación del grupo protector de Fmoc, tal como se mencionó con anterioridad, con disolución al 30% de piperidina/DMF.
Para acoplar los ácidos bencimidazolcarboxílicos se añadieron una disolución 0,1 molar del ácido correspondiente 4- o 5-sustituido (0,4 mmol en DMF); una disolución 0,5 molar del reactivo de acoplamiento TOTU (0,44 mmol en DMF) y una disolución 0,5 molar de DIPEA (0,6 mmol en DMF), y la mezcla se agitó durante 16 horas a 40ºC. Luego se lavó la resina varias veces con DMF.
Para controlar la reacción, se extrajeron nuevamente algunas esferitas de resina y se sometieron a un ensayo de KAISER.
Para separar las sustancias deseadas del soporte sólido, se lavó la resina varias veces con diclorometano. Luego se añadió la disolución de separación (50% de diclorometano y 50% de una mezcla de 95% de TFA, 2 H_{2}O, 3% de triisopropilsilano), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se precipitó con éter dietílico y se filtró.
Los residuos sólidos contenían los productos deseados en su mayoría en alta pureza o se fraccionaron por ejemplo con cromatografía líquida preparativa de alta presión en una fase inversa (eluyentes: A: H_{2}O/ 0,1% de TFA, B: acetonitrilo/0,1% de TFA). La liofilización de las fracciones obtenidas proporcionó los productos deseados.
La preparación de sales fisiológicamente tolerables a partir de los compuestos de la fórmula I idóneos para la formación de sales, incluyendo sus formas estereoisoméricas, se lleva a cabo de una manera en sí conocida. Los ácidos carboxílicos forman con reactivos básicos, tales como hidróxidos, carbonatos, hidrógeno-carbonatos, alcoholatos, así como amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetil- o trietilamina, etanolamina o trietanolamina o también aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina, sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio opcionalmente sustituidas estables. Siempre que los compuestos de la fórmula I presenten grupos básicos, con ácidos fuertes también se pueden preparar sales por adición de ácidos estables. Para ello se tienen en cuenta ácidos tanto inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-bromobencenosulfónico, ácido ciclohexilamidosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido trifluoroacético.
La invención también se refiere a medicamentos, caracterizados por un contenido eficaz en al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I y/o una forma opcionalmente estereoisomérica del compuesto de la fórmula I, junto con un material de soporte, aditivo y/u otros principios activos y coadyuvantes farmacéuticamente apropiados y fisiológicamente tolerables.
Debido a las propiedades farmacológicas, los compuestos según la invención son apropiados para la prevención y la terapia de todas aquellas enfermedades en cuyo desarrollo está implicada una mayor actividad de I\kappaB-quinasa. Aquí se cuenta, por ejemplo, asma, artritis reumatoidea (en caso de inflamación), osteoartritis, mal de Alzheimer, enfermedades cancerosas (potenciación de terapias con citotóxicos), infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo (angina de pecho inestable), choque séptico, insuficiencia renal aguda y crónica, ataque apopléjico o ateroesclerosis.
Los medicamentos según la invención se administran, por lo general, por vía oral o parenteral. También es posible la aplicación rectal, inhalativa o transdérmica.
Formas de preparación sólidas o galénicas apropiadas son, por ejemplo, granulados, polvos, grageas, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, jugos, suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables, así como preparados con liberación retardada del principio activo, en cuya preparación se emplean los coadyuvantes usuales, tales como materiales de soporte, disgregantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de hinchamiento, agentes deslizantes o lubricantes, saboreantes, endulzantes y solubilizantes. Como coadyuvantes empleados frecuentemente se pueden mencionar carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de maní o aceite de sésamo, polietilenglicol y disolventes, tales como agua esterilizada y alcoholes mono-o polivalentes, como glicerina.
Con preferencia, las preparaciones farmacéuticas se preparan y administran en unidades de dosificación, en donde cada unidad contiene como componente activo una dosis determinada del compuesto de la fórmula I. En el caso de unidades de dosificación sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, grageas o supositorios, esta dosis puede ser de hasta aproximadamente 1000 mg, con preferencia de aproximadamente 50 mg a 300 mg y en el caso de soluciones inyectables en forma de ampolla, de hasta aproximadamente 300 mg, con preferencia de aproximadamente 10 mg a 100 mg.
Para el tratamiento de un paciente adulto de aproximadamente 70 kg, se indican según la eficacia del compuesto según la fórmula I, dosis diarias de aproximadamente 20 mg a 1000 mg de principio activo, con preferencia de aproximadamente 100 mg a 500 mg. En ciertas circunstancias, sin embargo, también pueden ser adecuadas dosis diarias mayores o menores. La administración de la dosis diaria se puede realizar mediante una administración aislada en forma de una unidad de dosificación individual o en forma de diversas unidades de dosificación menores o por la administración repetida de dosis subdivididas a intervalos específicos. [0044] Los productos finales se determinan, por lo general, por medio de métodos de espectroscopia de masa (FAB, ESI-MS). Datos de temperatura en grados Celsius, TA significa temperatura ambiente (22-26ºC). Las abreviaturas utilizadas se enumeran o bien responden a las convenciones usuales.
Ejemplos de acuerdo con la variante de procedimiento b) de acuerdo con la disposición general de trabajo HPLC (RP 18; UV 210 nm): gradiente 0-15 min B = 5-70% (A = 100% de H_{2}O/0,1% de ácido trifluoroacético; B = 100% de acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético). Los ejemplos mencionados en la siguiente Tabla 1 se prepararon de forma análoga a la variante de procedimiento b) de acuerdo con la disposición general de trabajo.
TABLA 1
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Ejemplo 91 Éster metílico de (2-(pirid-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carbonil)-(L)-leucina (1)
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Ácido de 3-nitro-ftalamida de amonio (1a). Se dispusieron 100 g (518 mmol) de anhídrido de ácido 3-nitroftálico a temperatura ambiente (TA) y se mezclaron rápidamente bajo agitación con 170 ml de disolución concentrada de hidróxido de amonio. Se agitó durante 1 hora (h) a TA. El precipitado se filtró y se secó en el desecador. Rendimiento: 95,6 g (88%).
Ácido 2-amino-3-nitro-benzoico (1b). Se mezclaron 22 g (105,2 mmol) de ácido de 3-nitro-ftalamida de amonio (1a) bajo agitación con 165 ml de disolución de hipoclorito de sodio. Al cabo de 5 minutos se añadió una disolución de 8,8 g de hidróxido de sodio en 22 ml de agua y se agitó luego durante 1 h a 70ºC. La suspensión se vertió bajo agitación en 500 ml de agua. La disolución clara producida se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró y se secó en el desecador. Rendimiento: 9,68 g (51%).
Ácido 2,3-diamino-benzoico (1c). Se disolvieron 14 g (76,9 mmol) de ácido 2-amino-3-nitro-benzoico (1 b) en 500 ml de metanol, se mezclaron con Pd/C y se hidrogenaron con hidrógeno. Al cabo de 4 h se filtró el catalizador y se concentró. Se obtuvo un sólido de color marrón oscuro. Rendimiento: 11,67 g (99%).
Ácido (2-piridil-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1d). Se disolvieron 700 mg (4,6 mmol) de ácido 2,3-diamino-benzoico (1c) y 0,47 ml (4,95 mmol) de 4-piridilaldehído en 40 ml de nitrobenceno y se calentó bajo agitación durante 2 h a 145ºC. Luego se enfrió y se filtró el precipitado. El precipitado se lavó con acetato de etilo y se secó en el desecador. Rendimiento: 800 mg (73%).
Éster metílico de ((2-piridil-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carbonil)-(L)-leucina (1). Se disolvieron 120 mg (0,5 mmol) de ácido ((2-piridil-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1d) y 84 mg (0,5 mmol) de éster metílico de H-(L)-leucina en 5 ml de DMF. Se añadieron 164 mg (0,5 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metiliden)amino-1,1,3,3,-tetrametil]uronio) y 0,086 ml de diisopropiletilamina y se agitó durante 3 h a TA. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Rendimiento: 180 mg (98%).
(M+H)^{+} = 367,1 (Cl^{+}).
Ejemplo 92 Amida de ((2-piridil-4-il)-1H-bencimidazol-4-carbonil)-(L)-valina (2)
37
Se disolvieron 120 mg (0,5 mmol) de ácido ((2-piridil-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1d) y 76,4 mg (0,5 mmol)) de amida de H-(L)-valina en 5 ml de DMF. Se añadieron 164 mg (0,5 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metiliden)amino-1,1,3,3,-tetrametil]uronio) y 0,086 ml de diisopropiletilamina y se agitó durante 3 h a TA. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró.
Rendimiento: 168 mg (99%). (M+H)^{+}= 338,2 (Cl^{+}).
Ejemplo 93 Éster metílico de ((2-piridil-4-il)-1H-bencimidazol-4-carbonil)-(S)-histidina (3)
38
Éster metílico de ((2-piridil-4-il)-1H-bencimidazol-4-carbonil)-(L)-histidina(Trt) (3a). Se disolvieron 120 mg (0,5 mmol) de ácido ((2-piridil-4-il)-1H-bencimidazol-4-carboxílico (1d) y 242 mg (0,5 mmol) de éster metílico de H-(L)-histidina (Trt) en 5 ml de DMF. Se añadieron 164 mg (0,5 mmol) de TOTU y 0,172 ml de diisopropiletilamina y se agitó durante 3 h a TA. Se concentró la disolución clara. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Rendimiento: 380 mg de producto en bruto.
(M+H)^{+} = 633,3 (ES^{+}).
Ejemplo 94 Amida de ((2-piridil-4-il)-1H-bencimidazol-4-carbonil)-(L)-metionina (4)
39
Se disolvieron 120 mg (0,5 mmol) de ácido ((2-piridil-4-il)-1H-bencimidazol-4-carboxílico (1d). y 74,2 mg (0,5 mmol) de amida de H-(L)-metionina en 5 ml de DMF. Se añadieron 164 mg (0,5 mmol) de TOTU y 0,086 ml de diisopropiletilamina y se agitó durante 3 h a TA. Se concentró la disolución clara. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Rendimiento: 149 mg (81%)
(M+H)^{+} = 370,2 (ES^{+}).
Los ejemplos mencionados en la siguiente Tabla 2 se prepararon de forma análoga a los Ejemplos 91 a 94.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
40
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P.M. significa peso molecular, obs. significa observación
Ejemplo 156
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la variante de procedimiento a):
a) Preparación de ácido 2-fluoro-isonicotínico
Se mezclaron 5,00 g (45 mmol) de 2-fluoro-4-metilpiridina y 1,00 g (17 mmol) de KOH con 50 ml de piridina y se calentaron a reflujo. A esta temperatura se añadieron en porciones en un lapso de 30 minutos 20,00 g (127 mmol) de permanganato de potasio y se calentó durante otras 1,5 horas a reflujo. Luego se enfrió en baño de hielo, se mezcló con 100 ml de agua y se llevó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Tras añadir 100 ml de acetato de etilo se filtró del residuo insoluble y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases de acetato de etilo combinadas se separaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 2,70 g de ácido 2-fluoro-isonicotínico. Rendimiento: 42%
b) Preparación de (2-fluoro-piridin-4-il)-metanol
Se dispusieron 12,60 g (89 mmol) de ácido 2-fluoro-isonicotínico con 13,3 ml (95 mmol) de trietilamina en 300 ml de tolueno y se mezclaron con 9,08 ml (95 mmol) de éster etílico del ácido clorofórmico y se agitó durante 1 hora (h) a temperatura ambiente (20º-23ºC). Luego se filtró el cloruro de trietilamonio y la fase toluénica se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo en 200 ml de THF absoluto y se enfrió a -78ºC. A esta temperatura se añadió gota a gota una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,55 g, 95 mmol) en THF y se agitó durante otros 30 minutos. Luego se dejó llegar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se vertió en 1 litro de agua helada. Siguieron 4 extracciones con 300 ml de acetato de etilo cada vez, el secado de las fases combinadas de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio y la evaporación del disolvente proporcionaron el producto en bruto, que dio después de purificar a través de cro-
matografía a presión media (CH_{2}Cl_{2} : MeOH como 9 : 1) 5,10 g (40 mmol) del producto deseado. Rendimiento 45%
c) Preparación de 2-fluoro-piridin-4-carbaldehído
A una disolución de 4,6 ml (54 mmol) de cloruro de oxalilo y 7,6 ml (106 mmol) de dimetilsulfóxido (DMSO) en 450 ml de diclorometano se vertió gota a gota a -78ºC una disolución de 5 g (39 mmol) de (2-fluoro-piridin-4-il)-metanol en diclorometano y se agitó durante 15 minutos. Luego se añadieron 24 ml (180 mmol) de trietilamina y la disolución de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Se vertió en 500 ml de agua y se lavó una vez con ácido cítrico al 10% (200 ml) y una vez con disolución de carbonato de sodio al 10%. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Rendimiento 4,60 g (37 mmol) 94%.
d) Preparación de ácido 2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se suspendieron 2,00 g (15 mmol) de 2-fluoro-piridin-4-carbaldehído con 2,40 g (15 mmol) de ácido 3,4-diaminobenzoico en 100 ml de nitrobenceno y se agitó durante 3 h a 145ºC. Luego se enfrió la disolución de reacción a 0ºC y se filtraron los cristales que se formaron lentamente. Se obtuvieron 2,53 g (9,8 mmol) del bencimidazol deseado. Rendimiento 62%
e) Preparación de ácido 2-(2-metilamino-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 100 mg (0,38 mmol) de ácido 2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico en 5 ml de metanol. Luego se saturó la disolución metanólica con metilamina gaseosa y la mezcla de reacción se agitó en un autoclave durante 10 h a presión propia a 120ºC. La cromatografía a presión media (CH_{2}Cl_{2} : MeOH = 2 : 1) proporcionó 56 mg (0,21 mmol) del producto de sustitución. Rendimiento 55%
f) Preparación de trifluoroacetato de ácido 2-(S)-{[2-(2-metilamino-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-ami- no}-4-pirrol-1-il-butírico
Se disolvieron 50 mg (0,186 mmol) de ácido 2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico en 3 ml de DMF y se enfriaron hasta 0ºC. A ello se añadieron 100 \mul (0,58 mmol) de diisopropiletilamina y 64 mg (0,195 mmol) de TOTU. Luego se añadieron 33 mg (0,196 mmol) de ácido 2-(S)-amino-4-pirrol-1-il-butírico y se dejó llegar la disolución de reacción a temperatura ambiente. Se agitó durante 18 h, luego se vertió en 20 ml de disolución de hidrógeno-carbonato de sodio al 10% y se extrajo 3 veces con n-butanol (50 ml). Tras evaporar el butanol, se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se obtuvieron de esta manera 40 mg (0,075 mmol) del producto acoplado. Rendimiento 42%
Los ejemplos mencionados en la siguiente Tabla 3 se prepararon de manera análoga:
TABLA 3
51 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
52 
\newpage
Ejemplo 163
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
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53 
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a) Preparación de éster etílico del ácido 2-(S)-amino-3-fenilsulfanil-propiónico
A 1,00 g (5 mmol) de ácido 2-(S)-amino-3-fenilsulfanil-propiónico disuelto en 10 ml de metanol se añadieron gota a gota a -10ºC 1,7 ml (23 mmol) de cloruro de tionilo.
Luego se dejó llegar la disolución de reacción a temperatura ambiente y se añadieron 5 ml de DMF. Luego se calentó durante 23 h a 70ºC y se añadió tras enfriar a -10ºC nuevamente 1 ml (13,5 mmol) de cloruro de tionilo. A continuación se agitó durante otras 14 h a 70ºC. Tras evaporar la fase líquida, el residuo se tomó en agua y se alcalinizó con disolución acuosa concentrada de amoníaco y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (cada vez 75 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio y evaporar, se obtuvo el producto como aceite, que se utilizó sin posterior purificación para el acoplamiento con el componente de ácido carboxílico. Rendimiento 830 mg (3,7 mmol)
74%.
b) Preparación de éster etílico del ácido 3-fenilsulfanil-2-(S)-[(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico
En este caso, el acoplamiento estándar de TOTU con 188 mg (0,83 mmol) de éster etílico del ácido 2-(S)-amino-3-fenilsulfanil-propiónico y 200 mg (0,83 mmol) de ácido 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico proporcionaron el producto deseado. Rendimiento 43% (160 mg, 0,36 mmol).
Los ejemplos mencionados en la siguiente Tabla 4 se prepararon de manera análoga:
TABLA 4
54
55
Ejemplo 168
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
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56
a) Preparación de [1-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-2-fenilsulfanil-etil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 100 mg (0,24 mmol) de ácido 3-fenilsulfanil-2-[(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico en 10 ml de DMF. A ello se añadieron a 0ºC 68 \mul (0,39 mmol) de diisopropiletilamina y 248 mg (0,48 mmol) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinfosfonio. Luego se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. El disolvente se eliminó a alto vacío a temperatura ambiente y el residuo se purificó por medio de cromatografía a presión media (CH_{2}Cl_{2} : MeOH = 8:2). Rendimiento: 73 mg (0,1376 mmol)
57%.
Los ejemplos mencionados en la siguiente Tabla 5 se prepararon de manera análoga:
TABLA 5
57
58
Ejemplo 180
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
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60
a) Preparación de la hidrazida de Z-homofenilalanina
Se disolvieron 5 g (16 mmol) de Z-homofenilalanina a temperatura ambiente en 100 ml de éter metilter-butílico, se mezclaron con 3,3 g (16 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 50 mg de dimetilaminopiridina y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla de reacción sobre un filtro plegado, y el filtrado se lavó con disolución 1 M de hidrógeno-sulfato de potasio, disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de etanol seco, se mezcló con 0,78 ml (16 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción se siguió por medio de cromatografía en capa delgada (CDD), y una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/n-heptano 1:1 y se obtuvo hidrazida de Z-homofenilalanina, que se hizo reaccionar luego de esta manera.
b) Preparación de éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]carbámico
Se suspendieron 0,66 g de hidrazida de Z-homofenilalanina a temperatura ambiente en 10 ml de agua, se mezclaron con 200 m de hidrógeno-carbonato de potasio y luego se añadieron gota a gota 0,4 ml de una disolución de bromociano (5 M en acetonitrilo). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó con éter metil-ter-butílico, se filtró por succión y se secó a presión reducida. El éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4 oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-carbámico obtenido de esta manera se utilizó sin posterior purificación en la siguiente
etapa.
c) Preparación de 5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina
Se disolvieron 0,33 g de éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-carbámico a temperatura ambiente en 50 ml de metanol seco, se mezclaron bajo argón con catalizador de hidrogenación (10% de paladio sobre carbón) y se hidrogenó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvo 5-(1-amino-3-fenilpropil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, que se utilizó sin ulterior purificación en la siguiente etapa.
d) Preparación de [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 0,18 g de 5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina a temperatura ambiente en 10 ml de dimetilformamida seca, se mezclaron con 200 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 270 mg de TOTU y 0,1 ml de diisopropilamina y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se agitó con éter metil-ter.-butílico, se filtró y se secó a alto vacío. Se obtuvo [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, que se funde a 160ºC bajo descomposición.
Ejemplo 181
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
61
a) La hidrazida de Z-homofenilalanina se preparó tal como se describió en el Ejemplo 180.
b) Preparación de éster bencílico del ácido (1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-3-fenil-ropil)-carbámico
Se suspendió 1 g de hidrazida de Z-homofenilalanina a temperatura ambiente en 8 ml de éster etílico del ácido ortofórmico y se calentó durante 4 h a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con éter metil-ter.-butílico, el precipitado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano 1/1 y proporcionó éster bencílico del ácido (1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-3-fenil-propil)-carbámico, que se utilizó en la siguiente etapa.
c) La preparación de 1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-3-fenil-propilamina se realiza de forma análoga a la preparación de 5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina tal como se describe en el Ejemplo 180.
d) Preparación de (1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-3-fenil-propil)-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 220 mg de 1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-3-fenil-propilamina a temperatura ambiente en 10 ml de dimetilformamida seca, se mezclaron con 260 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 350 mg de TOTU y 0,15 ml de diisopropilamina y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 8/1 y proporcionó (1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-3-fenil-propil)-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, que se funde con descomposición a 103ºC.
Ejemplo 182
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
62
a) Preparación de ácido L-N-benciloxicarbonil-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-aminobutanoico
Se suspendió 1 g de \gamma-hidrazida de Z-ácido glutámico con 30 mg de ácido para-toluenosulfónico en 20 ml de éster trimetílico del ácido ortofórmico y se agitó a temperatura ambiente. La suspensión se aclaró en un lapso de 30 minutos, la disolución generada se filtró y se diluyó con 100 ml de agua. Tras añadir 20 ml de ácido clorhídrico 2 N se extrajo 5 veces con acetato de etilo y luego se secaron las fase orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, se concentró la disolución a presión reducida y se obtuvo una masa opaca viscosa.
b) Preparación de morfolida del ácido L-N-benciloxicarbonil-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-aminobutanoico
Se disolvieron 300 mg de ácido L-N-benciloxicarbonil-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-amino-butanoico y 200 mg de hidrocloruro de EDC en 20 ml de diclorometano y luego se mezclaron con 2 ml de morfolina. Después de agitar durante dos días a temperatura ambiente, la disolución se agitó 3 veces con disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, 3 veces con disolución acuosa de ácido cítrico y una vez con disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después de filtrar a presión reducida, se concentró. Se obtuvo un residuo opaco amarillento.
c) Preparación de morfolida del ácido L-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-amino-butanoico
Se disolvieron 70 mg de morfolida del ácido L-N-benciloxicarbonil-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-2- aminobutanoico en 20 ml de metanol y se mezclaron con 1 punta de espátula de paladio sobre carbón activado (5%) y la suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Al cabo de tres horas, se filtró el catalizador sobre Celite y el filtrado se concentró tras filtración por un filtro de 0,45 \mum a presión reducida.
d) Preparación de [1-(morfolin-4-carbonil)-3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 43 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 75 mg de HATU y 51 mg de diisopropiletilamina en 1 ml de N,N-dimetilformamida y tras agitar durante 10 min. se mezcló con 40 mg de morfolida del ácido L-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-amino-butanoico en 0,4 ml de N,N-dimetilformamida. Tras agitar durante 7 h a temperatura ambiente, se añadieron 200 mg de aminometilpoliestireno (1,37 mmol/g) y 20 ml de N,N-dimetilformamida. Al cabo de una hora, se filtró y se destiló la N,N-dimetilformamida a presión reducida. El residuo se digirió con acetonitrilo frío. El residuo insoluble se descargó y la disolución de acetonitrilo se sometió a una filtración de gradiente sobre gel de sílice RP18 con mezclas de agua/acetonitrilo. Se aisló una sustancia sólida amarillenta vítrea.
Ejemplo 183 Hidrógeno-acetato del ácido 3-fenoxi-2-[(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico
63
a) Ácido 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (de ahora en más, denominado compuesto I)
Se suspendieron 15,2 g (0,1 mol) de ácido 3,4-diaminobenzoico en 1 litro de nitrobenceno y se mezclaron con 11,2 g (0,104 mol) de piridin-4-aldehído. Luego se calentó la mezcla bajo agitación vigorosa durante 8 h a 145ºC hasta 155ºC. Tras enfriar la disolución, se filtró el producto generado por succión y se lava a fondo con acetato de etilo y diclorometano. Para la purificación se calentó el producto en bruto en una mezcla de 300 ml de metanol, 100 ml de diclorometano y 10 ml de DMF hasta ebullición. Tras enfriar, se filtró el producto insoluble, y se lavó con diclorometano. El material obtenido se tomó en aproximadamente 200 ml de DMSO, luego se calentó la mezcla hasta formar una disolución homogénea -se enfrió hasta aproximadamente 50ºC y se mezcló con 200 ml de metanol-, el producto se cristalizó después de aproximadamente 30 min. a TA. Se filtró el precipitado y se lavó a fondo con metanol. Rendimiento: 19,4 g.
b) Clorhidrato de ácido (S) 2-amino-3-fenoxipropiónico (P.M. 217,6)
Se disolvieron 2,8 g de Trt-Ser-OMe (Bachem), 0,75 g de fenol y 2,25 g de trifenilfosfina juntos en 60 ml de THF, absoluto, y se mezclaron a 0ºC en un lapso de 30 min gota a gota con 1,49 g de éster dietílico del ácido azodicarboxílico. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC, se calentó hasta TA (aproximadamente durante 1 h). Para la elaboración, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice (heptano : AE = 1,5 : 1). El éster metílico del ácido (S)-2-tritilamino-3-fenoxi-propiónico obtenido de esta manera se cristalizó lentamente en largas agujas, y se calentó a reflujo para separar los grupos protectores durante 1 h en HCl 5 M. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida por coevaporación repetida con tolueno y el residuo se recristalizó en poca cantidad de ter.-butanol.
Etapa de procedimiento c)
Se suspendieron 239 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico de a) en 10 ml de DMF y se mezclaron sucesivamente con 328 mg de TOTU y 0,17 ml de etildiisopropilamina. Se agitó durante 45 min. a TA y se añadieron a la disolución clara producida 217,6 mg de hidrocloruro de ácido (S) 2-amino-3-fenoxipropiónico preparado como en b), así como 0,34 ml de etildiisopropilamina. Después de 4 h de agitación, se concentró a presión reducida y se aisló el compuesto del título por cromatografía flash en gel de sílice (DCM:MeOH:AcOH:agua = 70:10:1:1). El compuesto del título obtenido presentaba un P.M. = 402,41; masa molar 402; fórmula aditiva C_{22}H_{18}N_{4}O_{4}.
Ejemplo 184 Hidrógeno-acetato de ácido 3-fenilamino-2-[(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico 
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64
a) Ácido L-2-amino-3-fenilaminopropiónico
Se disolvieron 2,74 g de trifenilfosfina bajo calentamiento en 30 ml de acetonitrilo y se enfriaron excluyendo la humedad a -35ºC hasta -45ºC (en este caso se produjo la fosfina con fina distribución) y luego se añadieron a esta temperatura en un lapso de 40 min. y gota a gota 1,82 ml de éster dietílico del ácido azodicarboxílico. Se agitó durante 15 min. a -35ºC. A esta mezcla se vertió gota a gota una disolución de 2,5 g de N-benciloxicarbonil-L-serina en 5 ml de acetonitrilo y 2 ml de THF, en este caso no se dejó llegar la temperatura a más de -35ºC. Luego se dejó reaccionar durante 1 h a -35ºC y se calentó hasta TA. La disolución de reacción se liberó del disolvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó de inmediato con cromatografía a presión media en gel de sílice. (DCM/AcCN : 20/1) Tras eliminar el disolvente, se obtuvieron 1,4 g de N-benciloxicarbonil-L-serin-\beta-lactona limpia (ver también Org. Synth. 1991 (70) 1ff.) en finas agujas. Se disolvieron 1,2 g de la lactona en 10 ml de acetonitrilo y se calentaron con 0,51 g de anilina durante 2 h a reflujo. Tras eliminar el disolvente, se aisló el producto por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH/AcOH = 100/5/1). Se obtuvieron de esta manera 1,1 g (68%) de ácido L-2-benciloxicarbonilamino-3-fenilaminopropiónico.
Para separar el grupo protector, se disolvió el derivado Z-protegido en metanol, se añadieron bajo gas inerte 80 mg de catalizador (10% Pd-C) y se introdujo hidrógeno hasta la separación completa del grupo Z-protector. Tras filtrar el catalizador y evaporar el filtrado, se obtuvieron 0,58 g de ácido L-2-amino-3-fenilaminopropiónico (92%) en forma de agujas blandas amarillentas
Etapa de procedimiento b)
Se suspendieron 239 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico preparado como en el Ejemplo 183 en 10 ml de DMF y se mezclaron sucesivamente con 328 mg de TOTU y 0,17 ml de etildiisopropilamina. Se agitó durante 45 min a TA y se añadieron a la disolución clara obtenida 180,2 mg de ácido (S) 2-amino-3-fenilaminopropiónico preparada según a), así como 0,34 ml de etildiisopropilamina. Después de 4 h de agitación, se concentró a presión reducida y se aisló el compuesto del título por cromatografía flash en gel de sílice (DCM:MeOH:AcOH:agua = 70:10:1:1). El compuesto del título obtenido de esta manera presentaba un P.M. = 401,43; fórmula aditiva C_{22}H_{19}N_{5}O_{3}
Ejemplo 185 
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65
Se mezclaron 239,2 mg (1 mmol) del compuesto I preparado como en el Ejemplo 183 en aproximadamente 8 ml de DMF de forma sucesiva con 182,7 mg (1 mmol) de H-Leu-OMe HCl, 328 mg (1 mmol) de TOTU y 0,34 ml (2 mmol) de etildiisopropilamina. Al cabo de 6 h a TA se destiló el disolvente a presión reducida, el residuo se extrajo en AE y se lavó 3 veces con agua y 3 veces con disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH : 15/1). Rendimiento: aproximadamente 200 mg.
Ejemplo 186
66
Se mezclaron 239,2 mg (1 mmol) del compuesto I preparado como en el Ejemplo en aproximadamente 8 ml de DMF de forma sucesiva con 166,6 mg (1 mmol) de H-Leu-NH_{2} HCl, 328 mg (1 mmol) de TOTU y 0,34 ml (2 mmol) de etildiisopropilamina. Al cabo de 6 h a TA se destiló el disolvente a presión reducida, el residuo se extrajo en AE y se lavó 1 vez con agua. La fase acuosa se saturó luego con NaCl y se extrajo dos veces con AE/THF=1/1. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 1 vez con disolución saturada de NaCl, se secaron y se evaporaron a presión reducida hasta sequedad. El residuo se precipitó con diclorometano y se filtró. Para la purificación se hirvió el producto en bruto con DCM/AE=1/1, se filtró y se lavó a fondo con DCM/éter. Rendimiento: aproximadamente 200 mg
Ejemplo 187
67
Se mezclaron 239,2 mg (1 mmol) del compuesto I preparado como en el Ejemplo 183 en aproximadamente 8 ml de DMF de forma sucesiva con 152,6 mg (1 mmol) de H- Val-NH_{2} HCl, 328 mg (1 mmol) de TOTU y 0,34 ml (2 mmol) de etil-diisopropilamina. Al cabo de 6 h a TA se destiló el disolvente a presión reducida, el residuo se tomó en AE y se lavó 1 vez con agua. La fase acuosa se saturó luego con NaCl y se extrajo dos veces con AE/THF=1/1. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 1 vez con disolución saturada de NaCl, se secaron y se evaporaron a presión reducida hasta sequedad. El residuo se precipitó con diclorometano y se filtró. Para la purificación se hirvió el producto en bruto con DCM/AE=1/1, se filtró y se lavó a fondo con DCM/éter. Rendimiento: aproximadamente 200 mg
Ejemplo 188
68
Se mezclaron 239,2 mg (1 mmol) del compuesto I preparado como en el Ejemplo 183ein aproximadamente 8 ml de DMF de forma sucesiva con 247,7 mg (1 mmol) de H-Dopa-OMe HCl, 328 mg (1 mmol) de TOTU y 0,34 ml (2 mmol) de etildiisopropilamina. Al cabo de 6 h a TA se destiló el disolvente a presión reducida, el residuo se extrajo en AE y se lavó 3 veces con agua y 3 veces con disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se precipitó con diclorometano y se filtró. Para la purificación se hirvió el producto en bruto con DCM/AE=1/1, se filtró y se lavó a fondo con DCM/éter. Rendimiento: aproximadamente
200 mg.
Ejemplo 189
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento c):
69
Se colocaron 2,0 g de poliestireno-AM RAM, resina de 160-200 micrones (0,64 mmol/g; polímeros Rapp) en una jeringa de plástico, se dejó hinchar durante 20 min en DMF y luego se trató con una disolución de DMF/piperidina (1:1) durante 20 min. Después de lavar con DMF, DCM y nuevamente DMF, se utilizó la resina de esta manera en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa de procedimiento a)
A una disolución de Fmoc-homoPheOH (0,71 g, 3,84 mmol) e hidrato de HOBt (0,59 g, 3,84 mmol) en DMF se añadió DIC (0,59 ml, 3,84 mmol). La disolución generada se colocó en la jeringa antes mencionada, y la mezcla se agitó durante 16 horas (h) a TA. La resina se lavó con DMF (10 x 15 ml), DCM (4 x 15 ml) y DMF (2 x 15 ml), y luego
se conservó a 4ºC. Para el control de la reacción se llevó a cabo un ensayo de KAISER en algunas esferitas de
resina.
Etapa de procedimiento b)
La resina se desprotegió y lavó tal como se describió con anterioridad. A una disolución de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (0,71g, 3,84 mmol) e hidrato de HOBt (0,59 g, 3,84 mmol) en DMF (aproximadamente 15 ml) se añadió DIC (0,59 ml, 3,84 mmol). Esta disolución se recogió en la jeringa con la resina preparada y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La resina se lavó con DMF (10 x 15 ml) y se conservó a 4ºC. Para el control de la reacción se llevó a cabo un ensayo de KAISER en algunas esferitas de resina.
Etapa de procedimiento c)
Se vertió una disolución de 4-(aminometil)piridina (1,4 ml, 12,8 mmol) en DMF (10 ml) en la resina preparada y la mezcla se dejó bajo agitación durante 2 días a TA. La resina se lavó con DMF (8 x 15 ml), DCM (4 x 15 ml) y DMF (2 x 15 ml). Observación: Más tarde se halló que el simple calentamiento de la mezcla resinosa en DMA (dimetilacetamida, en lugar de DMF) durante 16 h dio como resultado el hidroxibencimidazol deseado; de esta manera, se pudo acelerar la síntesis.
Etapa de procedimiento d)
Una disolución de la resina en DMA se colocó en un reactor de vidrio que se puede cerrar y la mezcla de reacción se calentó durante 16 h con ligera agitación a 125ºC. La ciclación efectuada pudo ser comprobada por medio de GC/MS (tras separar una alícuota de la sustancia de la resina). Tras lavar con DMA (5 x 15 ml), la resina de usó de esta manera en la etapa de síntesis e).
Etapa de procedimiento e)
A una disolución de la resina (0,5 g) de la Etapa de procedimiento d) en DMA (5,0 ml) se añadió tributilfosfina (0,6 ml) y la mezcla se dejó bajo leve agitación durante 6 h a 150ºC. La resina se lavó luego con DMF (20 x 10 ml), MeOH (10 x 10 ml) y DCM (10 x 10 ml).
Etapa de procedimiento f)
Separación y purificación
La resina obtenida en la etapa de procedimiento e) se trató con TFA/H2O (95/5) durante 3 h a TA. TFA/H_{2}O se eliminó a presión reducida y se obtuvo un sólido marrón vítreo como producto en bruto. El producto en bruto se cromatografió en gel de sílice (cromatografía flash; eluyente: 95/5 de DCM/NH_{3} 2,0 M en MeOH, luego 92/8 de DCM/NH_{3} 2,0 M en MeOH. Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco. MS (ES; M+H^{+} = 400) 1H-RMN correspondía a la fórmula estructural antes mencionada.
Ejemplo 190
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento c):
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70
A) Síntesis del ácido 3(R/S)-vinil-2(S)-azido-3-fenilpropiónico
a)
A una disolución de éster etílico del ácido 3-vinil-4-fenilbutírico (0,129 mol) en THF acuoso (120 ml / 20 ml de H_{2}O) se añadió hidróxido de litio (monohidrato, 21 g; 645 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró a presión reducida. El residuo se distribuyó entre AcO-Et y HCl acuoso (1 M), se separaron las fases y la fase acuosa se lavó 2 veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron 15,6 g (rendimiento del 62%) de ácido que se aplicó de esta manera en la siguiente reacción.
b)
A una disolución enfriada (-78ºC) del ácido antes mencionado (1,74 g, 9,16 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadieron trietilamina (1,27 ml) y 15 minutos más tarde, cloruro de pivaloílo (1,18 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC y se enfrió a -78ºC. En un matraz separado se añadió lentamente a una disolución enfriada (-78ºC) de S-fenil-oxazolidinona (1,64 g) en THF (36 ml) de n-butil-litio (5,7 ml, 1,6 M en hexano). La disolución se agitó durante 1 h a -78ºC, se calentó hasta 0ºC y se añadió gota a gota a la disolución anterior a través de una cánula. Una vez finalizada la adición, la disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y la disolución se redujo a presión reducida hasta 1/3 del volumen. La disolución acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con lejía de sosa acuosa, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por medio de cromatografía flash (gel de sílice, 5-20% de AcOEt/hexano). Se obtuvieron 2,06 g (rendimiento del 67%) de imida como mezcla de ambos diastereoisómeros.
c)
A una disolución enfriada (-78ºC) de la imida (1,88 g, 5,61 mmol) en THF anhidra (15 ml) se añadió sal potásica de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (14,6 ml, disolución 0,5 molar en tolueno) gota a gota. Al cabo de 40 min se añadió una disolución enfriada (-78ºC) de trimetilsililazida (2,51 g) en THF. Al cabo de otros 35 min se añadió ácido acético (1,47 ml) y la disolución se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en diclorometano y disolución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyentes: a) DCM/MeOH/amoníaco acuoso = 95/5/1; b) DCM; relación inicial a: b = 1: 10, hasta DCM pura). Se obtuvieron 2,5 g (rendimiento del 95%) de producto azido.
d)
A una disolución enfriada (0ºC) del compuesto azido anterior (2,5 g) en THF (20 ml), H_{2}O (4 ml) e hidróxido de litio monohidratado (558 mg) se añadieron 3 ml de peróxido de hidrógeno (30%). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se añadieron 19 ml de una disolución al 10% de sulfato de sodio. La disolución se redujo a presión reducida hasta 1/10 del volumen original, el residuo obtenido se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice (cromatografía flash, eluyentes: 1-5% de MeOH en disolución acuosa al 1% de amoníaco / 99% de DCM). Se obtuvieron 912 mg del ácido deseado (rendimiento del 74%).
B) Síntesis de 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil-3-R,S-bencil-S-prolinamida
Se añadieron 0,4 g de resina de poliestireno-Knorr (0,61 mmol/g) en una jeringa de plástico, se dejó hinchar durante 20 min en DMF y luego se trató con una disolución de DMF/piperidina (1:1) durante 20 min. Después de lavar con DMF, DCM y nuevamente DMF, se utilizó la resina de esta manera en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa de procedimiento a)
A la resina anterior se añadió una disolución del ácido 3(R/S)-vinil-2(S)-azido-3-fenilpropiónico (ver también las etapas a) - d); 0,28 mmol), PyBOP (0,28 mmol) y DIPEA (0,32 mmol). La mezcla obtenida se agitó durante 16 h a TA. La resina se lavó con MeOH (3 veces 15 ml) y DCM (4 veces 15 ml) y se secó a presión reducida. Para el control de la reacción se llevó a cabo un ensayo de KAISER en algunas esferitas de resina.
Etapa de procedimiento b)
Se añadió ciclohexeno (23 mmol) a una disolución 2 M de complejo de diciclohexilborano/sulfuro de dimetilo (11,6 mmol) en éter dietílico anhidro bajo una atmósfera de gas inerte. Al cabo de una hora, se había formado un sólido blanco. El disolvente se eliminó a presión reducida y se añadieron la resina anterior y 10 ml de DCM. La mezcla heterogénea se agitó levemente durante 2,5 h hasta que hubo terminado la producción de gas. La resina se lavó con MeOH y se secó a presión reducida. Luego se agitó con una mezcla 50/50 (vol/vol) de etanolamina y DMF durante 1 h y más tarde se lavó con MeOH y DCM (3 veces cada vez), luego se secó.
Etapa de procedimiento c)
A una disolución de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (0,69 mmol) y HOAt (0,69 mmol) en DMF (aproximadamente 5 ml) se añadió DIC (0,69 mmol). Esta disolución se recogió en la jeringa con la resina preparada y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La resina se lavó con DMF (10 x 15 ml) y se secó al vacío. Para el control de la reacción se llevó a cabo un ensayo de KAISER en algunas esferitas de resina.
Etapa de procedimiento d)
Se vertió una disolución de 4-(aminometil)piridina (4,6 mmol) en DMF (4 ml) en la resina preparada y la mezcla se agitó durante 32 días a TA. La resina se lavó con MeOH y DCM (3 x 15 ml cada vez) y se secó.
Etapa de procedimiento e)
Una disolución de la resina en DMA se colocó en un reactor de vidrio que se puede cerrar y la mezcla de reacción se calentó durante 16 h con leve agitación hasta 125ºC. La ciclación efectuada pudo ser comprobada por medio de GC/MS (tras separar una alícuota de la sustancia de la resina). La resina se lavó con MeOH y DCM (3 x 15 ml cada vez) y se secó.
Etapa de procedimiento f)
A una disolución de la resina (0,021 mmol) de la etapa de procedimiento e) en DMA (3,0 ml) se vertió tributilfosfina (0,5 ml) y la mezcla se dejó bajo leve agitación durante 5 h a 125ºC. La resina se lavó luego con DMF (2 veces 10 ml), MeOH (2 veces 10 ml) y DCM (3 veces 10 ml) y se seca a presión reducida.
Etapa de procedimiento g)
Separación y purificación
La resina obtenida en la etapa de procedimiento f) se trató con TFA/H2O (97/3) durante 1 h a TA. Se eliminó TFA/H2O a presión reducida y se obtuvo un sólido marrón vítreo en forma de producto en bruto. El producto en bruto se cromatografió en gel de sílice (cromatografía flash; eluyente: 95/5 de DCM/2,0 M de NH_{3} en MeOH, luego 92/8 de DCM/2,0 M de NH_{3} en MeOH. Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco.
MS (ES; M+H+ = 426) 1H-RMN correspondía a la fórmula estructural antes mencionada.
Ejemplo 191
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento c):
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71 
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Se colocaron 1,5 g de resina de poliestireno-Knorr (0,64 mmol/g) en una jeringa de plástico, se dejó hinchar durante 20 min en DMF y luego se trató con una disolución de DMF/piperidina (1:1) durante 20 min. Después de lavar con DMF, DCM y nuevamente DMF, se utilizó la resina de esta manera en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa de procedimiento a)
Una disolución de Fmoc-3R,S-fenil-S-prolina (1,5 mmol), PyBOP (1,5 mmol) y DIPEA (2,1 mmol) en DCM se colocó en la resina. La mezcla obtenida se agitó durante 16 h a TA. La resina se lavó con DCM (4 veces 15 ml), MeOH (2 veces 15 ml) y DCM y se secó a presión reducida. Para el control de la reacción se llevó a cabo un ensayo de KAISER en algunas esferitas de resina.
Etapa de procedimiento b)
La resina se siguió haciendo reaccionar, tal como se describió en el Ejemplo 190 bajo Procedimiento B, en el compuesto deseado.
MS (ES; M+H+ = 412) 1H-RMN correspondía a la fórmula estructural antes mencionada.
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Ejemplo 192
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
72
a) Preparación de la hidrazida de Z-homofenilalanina
La hidrazida de Z-homofenilalanina se preparó tal como se describió en el Ejemplo 180a.
b) Preparación de éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]carbámico
El éster bencílico del ácido [1-(5-amino-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-carbámico se preparó tal como se describió en el Ejemplo 180b.
c) Preparación de éster bencílico del ácido [1-(5-bencenosulfonilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenilpropil]-carbámico
Se disolvieron 0,35 g del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 192b a temperatura ambiente en 5 ml de piridina, se mezclaron con 0,13 ml de cloruro de bencenosulfonilo y se agitaron durante 4 h a 80ºC. Se añadieron nuevamente 0,13 ml de cloruro de bencenosulfonilo y se agitó durante otras 2 h a 80ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua y una vez con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvo éster bencílico del ácido [1-(5-bencenosulfonilamino-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]carbámico que se siguió haciendo reaccionar sin posterior purificación.
d) Preparación de N-[5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0,18 g del compuesto 192c a temperatura ambiente en 30 ml de metanol seco, se mezclaron bajo argón con catalizador de Pd/C y se hidrogenó durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la filtración, el lavado del residuo con metanol y la concentración del filtrado, se obtuvo N-[5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-bencensulfonamida que se empleó en la siguiente etapa.
e) Preparación de [1-(5-bencenosulfonilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 70 mg del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 192d a temperatura ambiente en 5 ml de DMF seca, se mezclaron con 30 \mul de diisopropilamina, 48 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico y 66 mg de TOTU. Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, había finalizado la reacción, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con acetato de etilo y agua. Los disolventes se decantaron; el residuo oleoso se trató con acetona caliente, se enfrió y el producto cristalino se recogió en un filtro, se lavó con acetona y se secó. Se obtuvo [1-(5-bencensulfonilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico que se fundió a partir de 220ºC con descomposición.
Ejemplo 193
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
73
a) Preparación de la hidrazida de Z-homofenilalanina
La hidrazida de Z-homofenilalanina se preparó tal como se describió en el Ejemplo 180a.
b) Preparación de éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]carbámico
El éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-carbámico se preparó tal como se describió en el Ejemplo 180b.
c) Preparación de éster bencílico del ácido {1-[5-(3-metil-ureido)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenilpropil}-carbámico
Se disolvieron 350 mg de éster bencílico del ácido [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-carbámico en 5 ml de dimetilsulfóxido seco, se mezclaron con 140 mg de carbonato de potasio y 140 mg de isocianato de metilo y se agitó durante 16 h a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se mezcló con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua y una vez con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvo éster bencílico del ácido {1-[5-(3-metil-ureido)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenilpropil}-carbámico que se empleó sin ulterior purificación en la siguiente etapa (hidrogenólisis).
d) Preparación de 1-[5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metil-urea
Se disolvieron 120 mg del compuesto anterior a TA en 20 ml de metanol seco, se mezclaron bajo argón con catalizador de Pd/C y se hidrogenaron durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. La 1-[5-(1-amino-3-fenil-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metil-urea se empleó sin posterior purificación en la siguiente etapa.
e) Preparación de {1-(5-(3-metilureido)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-ropil}-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 40 mg del compuesto anterior a TA en 3 ml de DMF seca y se mezclaron sucesivamente con 33 mg de ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 20 \mul de diisopropilamina y 40 mg de TOTU y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío; el residuo se tomó en acetato de etilo/tetrahidrofurano 1/1, se lavó con agua, disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvo {1-[5-(3-metil-ureido)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenilpropil}-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico que presenta en el espectro de masa m/z = 497,3 (=MH+).
Ejemplo 194
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
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74 
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Se preparó [1-(5-acetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico de forma análoga en principio, pero con la diferencia de que en lugar de con isocianato de metilo, se hizo reaccionar con cloruro de acetilo. El compuesto presenta un punto de fusión de 183-186ºC con descompo-
sición.
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Ejemplo 195
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con la variante de procedimiento a):
75
a) Preparación de éster bencílico del ácido (1-ciano-3-fenil-propil)-carbámico
Se disolvieron 2,78 g de éster bencílico del ácido (1-carbamoil-3-fenil-propil)-carbámico, preparado a partir de hidrocloruro de amida de L-homofenilalanina y N-Cbz-succinimida, en 30 ml de piridina seca y se mezclaron con 6 ml de acetanhídrido. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 75ºC. La disolución enfriada se concentró al vacío, se mezcló con 100 ml de acetato de etilo y luego se agitó tres veces con 50 ml de disolución al 5% de ácido cítrico y disolución saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo 1/1. Se obtuvo éster bencílico del ácido (1-ciano-3-fenil-propil)-carbámico que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa.
b) Preparación de éster bencílico del ácido [3-fenil-1-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-carbámico
Se suspendieron 0,15 g del compuesto del Ejemplo 195a con 0,115 g de azida de trimetilestaño en 5 ml de tolueno seco y se agitó durante 6 h a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico etérico y se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. Al día siguiente se concentró la mezcla al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 9/1. El éster bencílico del ácido [3-fenil-1-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-carbámico obtenido de esta manera se empleó sin ulterior purificación en la siguiente etapa.
c) Preparación de 3-fenil-1-(1H-tetrazol-5-il)-propilamina
Se disolvieron 337 mg del compuesto del Ejemplo 195b en 2 ml de acetonitrilo, se mezclaron con 0,477 ml de trietilsilano, una gota de trietilamina y una punta de espátula de cloruro de paladio II y se agitó durante 3 h a reflujo. La disolución enfriada se filtró, se concentró al vacío y el residuo se secó a alto vacío. La 3-fenil-1-(1H-tetrazol-5-il)-propilamina obtenida de esta manera se siguió haciendo reaccionar.
d) Preparación de [3-fenil-1-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se disolvieron 0,9 mmol del compuesto del Ejemplo 195c en 5 ml de DMF seca y se mezclaron con 0,9 mmol de ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 0,365 ml de diisopropilamina y 415 mg de TOTU, se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y durante otras 4 h a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío; el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido de esta manera se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/agua/ácido acético glacial 60/10/1/1. Se obtuvo [3-fenil-1-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-amida del ácido 2-piridin-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxílico que se descompuso a partir de 87ºC y que presentó un pico molar en m/z=425,2 (MH+).
Ejemplo 196 Trifluoroacetato de ácido 3-fenilaminoetil-2-[(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico
76
a) Ácido L-2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico
Se suspendieron 54,8 g (0,209 mol) de trifenilfosfina en 600 ml de acetonitrilo y se enfriaron excluyendo la humedad a -35ºC hasta -45ºC. Luego se añadió a esta temperatura en un lapso de 50 min y gota a gota 36,4 g (0,209 mol) de éster dietílico del ácido azodicarboxílico. Se agitó durante 15 min. a -35ºC. A esta mezcla se vertió gota a gota una disolución de 50 g (0,209 mol) de N-benciloxicarbonil-L-serina en 500 ml de acetonitrilo, en este caso no se permitió que la temperatura superara los -35ºC. Luego se dejó reaccionar durante 12 h a 5ºC y se calentó hasta TA. La disolución de reacción se liberó del disolvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó con cromatografía a presión media en gel de sílice. (DCM/AcCN : 25/1) Después de eliminar el disolvente, se obtuvieron 20,8 g (rendimiento del 45%) de N-benciloxi-carbonil-L-serina-3-lactona limpia (ver también Org. Synth. 1991 (70) 1ff.) en finas agujas. Fórmula aditiva: C_{11}H_{11}NO_{4};P.M. = 221,2 : MS (M+H) 222,1.
A 7,3 ml (57,36 mmol) de N-etilanilina en 250 ml de acetonitrilo se añadieron bajo una atmósfera de protección de argón 15,5 ml (63,51 mmol) de N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida y se agitó durante 3 h a 50ºC. Luego se añadió a 20ºC una disolución de la lactona anterior (10,7 g, 48,37 mmol) disuelta en 250 ml de acetonitrilo y se calentó durante 17 h a reflujo. Tras eliminar el disolvente, el residuo se mezcló con disolución saturada de carbonato de sodio, en donde el valor pH de la disolución no superaba 9. La suspensión acuosa se lavó con un poco de éter dietílico y luego se reguló con ácido clorhídrico concentrado hasta un valor pH de 6 a 7 y con tampón de NaHPO_{4} a un valor pH de 5. La disolución acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Tras evaporar los disolventes, se obtuvo el producto deseado con un rendimiento del 45% (7,4 g). Fórmula aditiva: C_{19}H_{22}N_{2}O_{4};P.M. = 342,4; MS (M+H)
343,2.
A 75 ml de metanol se añadieron gota a gota a -10ºC 6,5 ml (89,1 mmol) de cloruro de tionilo y se agitó durante 30 min. Luego se añadieron 8,6 g (25,12 mmol) de ácido L-2-aminoetil-3-fenilaminopropiónico disuelto en 75 ml de metanol, se agitó durante 30 minutos a -10ºC y otras 3 h a TA. Tras evaporar el disolvente, se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con disolución de carbonato de sodio. Tras evaporar el disolvente y purificar por medio de cromatografía flash (n-heptano/acetato de etilo 7:3) se obtuvieron 4,43 g (rendimiento del 50%) de éster metílico del ácido L-2-aminoetil-3-fenilaminopropiónico. Fórmula aditiva: C_{20}H_{24}N_{2}O_{4};P.M. = 356,4; MS (M+H)
357,3.
Para separar el grupo protector, se disolvieron 4,4 g (12,35 mmol) del derivado Z-protegido en 500 ml de metanol, se añadieron bajo gas inerte 100 mg de catalizador (10% de Pd(OH)_{2}-C) y se introdujo hidrógeno hasta la separación total del grupo protector de Z. Tras filtrar el catalizador y evaporar el filtrado, se obtuvieron 2,8 g de ácido L-2-aminoetil-3-fenilamino-propiónico (cuant.). Fórmula aditiva: C_{12}H_{18}N_{2}O_{2:}P.M. = 222,3; MS (M+H) 223,1.
Etapa de procedimiento b)
Se suspendieron 2,4 g (10,03 mmol) de ácido 2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico preparado como en el Ejemplo 183 en 350 ml de DMF y se mezclaron sucesivamente con 4,2 g (12,80 mmol) de TOTU y 2,3 ml (13,52 mmol) de etildiisopropilamina. Se agitó durante 10 min a TA y se añadieron a la disolución clara producida 2,8 g (12,60 mmol) de éster metílico del ácido (S) 2-amino-3-fenilaminetilpropiónico preparado según a). Después de agitar durante 2 h, se concentró a presión reducida y se aisló el éster metílico del compuesto del título por cromatografía flash en gel de sílice (DCM:MeOH=9:1). Rendimiento: 4,36 g (98%), fórmula aditiva: C_{25H25}N_{5}O_{3}; P.M. = 443,5.; MS (M+H) 444,3.
Se hidrolizaron 4,3 g (9,7 mmol) del éster metílico obtenido de esta manera en 400 ml de metanol por medio de la adición de 200 ml de lejía de sosa 1 M a TA durante 2 h. Tras evaporar el metanol se reguló la suspensión obtenida con disolución de NaH_{2}PO_{4}- a pH = 5. En este caso, el producto se precipita de la disolución. La purificación por medio de cromatografía flash en gel de sílice (DCM:MeOH= 4:1) y la HPLC preparativa (acetonitrilo/0,1% de TFA) proporcionaron 2,92 g (rendimiento del 70%) de trifluoroacetato de ácido 3-fenilaminoetil-2-[(2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico.
Fórmula aditiva: C_{24}H_{23}N_{5}O_{3}; P.M.= 429,5; MS (M+H) 430,3; punto de fusión: aproximadamente 258ºC (con descomposición).
Ejemplos farmacológicos Ensayo de filtración de I\kappaB-quinasa
La actividad de la IKB-quinasa se determinó con el SignaTECT™ Protein Kinase Assay System'' (Promega
Katalog 1998, p. 330; análogamente a la disposición de SignaTECT™ DNA-Dependent Protein Kinase). La quinasa se purificó de acuerdo con Z. J. Chen (Cell 1996, Vol. 84, p. 853-862) a partir de extractos celulares de HeLa y se incubaron con el péptido del sustrato (Biotin-(CH_{2})_{6}-DRHDSGLDSMKD-CONH_{2}) (20 \muM). El tampón de reacción contenía 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5 mM de ditiotreitol (DTT), 10 \muM de \beta-glicerofosfato, 10 mM de 4-nitrofenilfosfato, 1 \muM de microcistina-LR y 50 \muM de ATP (que contenía 1 \muCi \gamma-^{33}P-ATP).
Método PKA, PKC, CK II
Se determinaron la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), la proteína quinasa C (PKC) y la caseína quinasa II (CK II) con los correspondientes kits de ensayo de Upstate Biotechnology de acuerdo con la disposición del fabricante, a una concentración de ATP de 50 \muM. Discrepando de ello, no se usaron filtros de fosfocelulosa, sino placas MultiScreen (Millipore; Phosphocellulose MS-PH, Kat. MAPHNOB10) con el correspondiente sistema de aspiración. Las placas o membranas (IKB-quinasa) se midieron luego en un contador de centelleo Wallac MicroBeta. Se emplearon en cada caso 100 \muM de la sustancia de ensayo.
Cada sustancia se ensayó por determinación doble. De los valores medios (enzima con y sin sustancias) se sustrae el valor medio del blanco (sin enzima) y se calcula el % de inhibición. Se realizaron cálculos de la IC_{50} son el paquete de software GraFit 3.0. La siguiente Tabla 6 muestra los resultados.
TABLA 6 Inhibición de la quinasa con una concentración de sustancia de 100 \muM o IC_{50} en \muM
Ejemplo Número IKB-quinasa IC_{50} PKA % de PKC % de CK II % de
5 25 0 16 19
6 72 0 46 14
7 22 0 15 10
8 4 0 9 7
11 7 0 16 0
12 42 0 16 0
14 7 0 0 0
16 9 0 11 4
20 1 36 63 70
21 34 26 31 60
35 16 n. d. n. d. n. d.
37 36 n. d. n. d. n. d.
108 1 0 13 92
113 25 24% 7% 17%
180 0,43 n. d. n. d. n. d.
181 0,62 n. d. n. d. n. d.
192 0,12 n. d. n. d. n. d.
193 0,36 n. d. n. d. n. d.
196 0,07 31 40 50
n. d. significa no determinado

Claims (147)

1. Compuesto de la fórmula I
77
y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que
uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II,
78
en la que significan
D
es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)_{2}-,
R^{8}
es átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina y ácido glutámico,
2.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un aminoácido no natural del grupo ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-amino-pimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, sarcosina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-aminoheptanoico, ácido pipecolínico, hidroxilisina, N-metiliso-leucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4-hidroxiprolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR^{11}-CON(R^{11})_{2},
3.
-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con
3.1
arilo, en donde al arilo es un radical hidrocarbonado aromático con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en donde el arilo es no sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
3.2
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, -N(R^{11})_{2}, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
3.3
un radical del grupo azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, morfolina o azepina,
3.4
-O-R^{11},
3.5
=O,
3.6
halógeno,
3.7
-CN,
3.8
-CF_{3},
3.9
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
3.10
-C(O)-N(R^{11})_{2},
3.11
-N(R^{11})_{2},
3.12
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
3.13
radical de la fórmula
79
\quad
o
3.14
radical de la fórmula
80
\quad
en la que significan
R^{11}
es
a)
átomo de hidrógeno,
b)
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
3.
halógeno,
4.
-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con halógeno o con -COOH,
5.
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
6.
-COOH,
c)
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
d)
heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
e)
halógeno o
f)
-N(R^{13})_{2}, en donde
\quad
R^{13} es, de modo independiente entre sí,
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde n es el número entero cero o 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo, fluorenilo, imidazolilo o morfolinilo, y
\quad
para el caso del (R^{11})_{2}, R^{11} tiene, de modo independiente entre sí, el significado de a) a f)
Z
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heterociclo no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo, en donde los heterociclos del nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias,
4.
1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO2-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, o -NH-SO2-alquilo (C_{1}-C_{4}),
5.
-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo u -OH, o
6.
-C(O)-R^{10}, en donde
R^{10}
es
1.
-O-R^{11},
2.
-N(R^{11})_{2},
3.
fenilo,
4.
pirimidinilo o
5.
morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo heterocíclico de la
{}\hskip0,7cm fórmula IIa,
81
\quad
en donde D y Z se definen como en la fórmula II,
A
es átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
B
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
X
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
Y
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
\quad
X e Y forman juntos un radical fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no contiene más de un átomo de oxígeno, X no representa átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno, cuando A es átomo de nitrógeno, no contiene más de un átomo de azufre, contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono- o disustituido con
1.1.
-OH,
1.2.
alcoxi (C_{1}-C_{8}),
1.3.
halógeno,
1.4.
-NO_{2},
1.5.
-NH_{2},
1.6.
-CF_{3},
1.6.
-OH,
1.7.
metilendioxi,
1.8.
-C(O)-CH_{3},
1.9.
-CH(O),
1.10.
-CN,
1.11.
-COOH,
1.12.
-C(O)-NH_{2},
1.13.
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
1.14.
fenilo,
1.15.
fenoxi,
1.16.
bencilo,
1.17.
benciloxi o
1.18.
tetrazolilo, o
R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIc,
82
\quad
en donde D, R^{8} y R^{11} se definen como en la fórmula IId,
T
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
W
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
V
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
\quad
T y V o V y W forman juntos un radical fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no contienen más de un átomo de oxígeno, no más de un átomo de azufre y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con los sustituyentes definidos anteriormente en 1.1. a 1.18., y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
6.
alquilo (C_{1}-C_{6}),
7.
-CN,
8.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
10.
-O-R^{11},
11.
-N(R^{11})_{2},
12.
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
13.
-NO_{2} o
14.
-CF_{3},
R^{5}
es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=O, y
R^{6}
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
fenilo, mono- o disustituido con
2.1
-N(R^{11})_{2},
2.2
-NH-C(O)-R^{11},
2.3
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
2.4
-C(O)-R^{11} o
2.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2},
3.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -N-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está sustituido como anteriormente o
4.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está mono-, di- o trisustituido como con anterioridad.
2. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II, en donde
R^{8}
es átomo de hidrógeno,
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido, que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina y ácido glutámico o
2.
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con un radical del grupo pirrol, pirrol mono- o disustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}), pirazol, fenilo, imidazol, triazol, tiofeno, tiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, indol, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, -CN, morfolina, azepina, 1,3,4-oxadiazol, pirazina, -N(R^{13})-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -OR^{11}, -NH(R^{11}), en donde R^{11} está definido como en la reivindicación 1, -S(O)_{x}-R^{12}, en donde x es cero, 1 o 2 y R^{12} es naftilo, pirimidinilo, morfolinilo o fenilo, que no están sustituidos o que están mono- o disustituidos con -OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, halógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COOH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2} o -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
Z es
-C(O)-R^{10}, tetrazol, alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo, u -OH, o 1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con
\quad
-NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),-NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo está seleccionado del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO2-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde
R^{10}
es -O-R^{11}, fenilo, pirimidina, -OH, morfolinilo, -N(R^{11})_{2} o -NH_{2},
R^{11}
es
1.
-alquilo (C_{1}-C_{4}),
2.
R^{13} o
3.
-N(R^{13})_{2}, en donde
R^{13}
de modo independiente entre sí
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}- C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero,1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, imidazolilo o morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos
{}\hskip0,2cm un anillo de la fórmula IIa del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina,
{}\hskip0,7cm pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol,
{}\hskip0,7cm isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol,
{}\hskip0,7cm oxadiazolona, isoxazolona, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o
{}\hskip0,7cm COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, 1,3,4-oxadiazol, isotiazolidina, tiomor-
{}\hskip0,7cm folina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina,
{}\hskip0,7cm indol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina e isoquinolina, o
R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos
{}\hskip0,2cm un anillo de la fórmula IIc del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, piri-
{}\hskip0,7cm midina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, iso-
{}\hskip0,7cm xazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadia-
{}\hskip0,7cm zol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidro-
{}\hskip0,7cm quinolina, tetrahidroisoquinolina, isoquinolina, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxa-
{}\hskip0,7cm zolona, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-
{}\hskip0,7cm hidroxipirro-2,4-diona, 1,3,4-oxadiazol y 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
-CN,
5.
-NO_{2},
6.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
7.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
8.
-N-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-N-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
10.
-CF_{3},
R^{5}
es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=O y
R^{6}
es
1.
fenilo, mono- o disustituido con
1.1
-CN,
1.2
-NO_{2},
1.3
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
1.4
-NH_{2} o
1.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2}
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatia-diazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos, y en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos y en donde el heterociclo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}).
3. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula IV,
83
en donde Pg representa un grupo protector apropiado (por ejemplo, éster metílico), un grupo amida o un grupo hidroxi y Z, R^{8} y R^{9} se definen como en la fórmula IId, con un cloruro de ácido o un éster activado del compuesto de la fórmula III,
84
en donde D1 significa -COOH o halógeno de sulfonilo y R^{5} y R^{6} se definen como en la fórmula I, en presencia de una base u opcionalmente un medio deshidratante en disolución y se convierte en un compuesto de la fórmula I después de la separación del grupo protector, o
b) se acopla un compuesto de la fórmula IVa,
85
en donde R^{8} y R^{9} se definen como en la fórmula IId y E representa un grupo protector de N-amino, con su grupo carboxilo a través de una cadena intermediaria L a una resina polimérica de la fórmula general PS, produciéndose un compuesto de la fórmula V
86
que después de la separación selectiva del grupo protector E se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, en donde R^{5} y R^{6} se definen como en la fórmula I, en presencia de una base u opcionalmente un agente deshidratante en un compuesto de la fórmula VI
87
y el compuesto de la fórmula VI se convierte, después de la separación del material de soporte, en un compuesto de la fórmula I, o
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V, después de separación selectiva del grupo protector E con un compuesto de la fórmula VII,
88
en donde D_{1} es -COOH o el halógeno de sulfonilo y RX es halógeno y RY es un radical -NO_{2} o -NH-E y E es un grupo protector, en un compuesto de la fórmula VIII
89
y luego se hace reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con un l compuesto de la fórmula IX
(IX)NH_{2}-R^{6}
en donde R^{6} se define como en el compuesto de la fórmula I, en un compuesto intermediario de la fórmula Vla,
90
luego se convierte el compuesto intermediario de la fórmula VIa ya sea después de separar el material de soporte en un compuesto de la fórmula I o por ejemplo se reduce con tributilfosfina, en un compuesto de la fórmula VI y después de separar del material de soporte, se convierte en un compuesto de la fórmula I, o
d) un compuesto de la fórmula I se convierte en una sal fisiológicamente tolerable.
4. Medicamentos caracterizados por un contenido eficaz en al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 y 2 junto con un materiales de soporte, aditivo y/u otros principios activos y coadyuvantes farmacéuticamente apropiados y fisiológicamente tolerables.
5. Uso de al menos un compuesto de la fórmula I
91
y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I,
para la preparación de medicamentos para la prevención y la terapia de enfermedades de la serie asma, artritis reumatoidea, osteoartritis, mal de Alzheimer, enfermedades cancerosas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, choque séptico, insuficiencia renal aguda y crónica, ataque apopléjico o ateroesclerosis, en donde
uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II,
92
en la que significan
D
es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)_{2}-,
R^{8}
es átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina y ácido glutámico, o que se deriva de un aminoácido no natural del grupo ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-amino-pimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, sarcosina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-amino-heptanoico, ácido pipecolínico, hidroxilisina, N-metilisoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4-hidroxi-prolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenil-alanina, 2-fluoro-fenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR^{11}-CON(R^{11})_{2},
2.
arilo, en donde el arilo es un radical hidrocarbonado aromático con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo,
\quad
en donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
3.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzocondensados, ciclo-penta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, -N(R^{11})_{2}, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
4.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
\quad
en donde el heterociclo no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con radicales iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo, en donde los heterociclos del nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias,
5.
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con
5.1
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.2
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.3
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente
5.4
un radical del grupo azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, morfolina o azepina,
5.5
-O-R^{11},
5.6
=O,
5.7
halógeno,
5.8
-CN,
5.9
-CF_{3},
5.10
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
5.12
-C(O)-N(R^{11})_{2},
5.13
-N(R^{11})_{2},
5.14
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
5.15
radical de la fórmula
93
o
5.16
radical de la fórmula
94
en la que significan
R^{11}
es
a)
átomo de hidrógeno,
b)
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
3.
halógeno,
4.
-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con halógeno o con -COOH,
5.
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
6.
-COOH,
c)
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
d)
heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad,
e)
halógeno o
f)
-N(R^{13})_{2}, en donde
\quad
R^{13} es, de modo independiente entre sí,
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de modo independiente entre sí, con halógeno o con -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo, fluorenilo, imidazolilo o morfolinilo, y
\quad
para el caso de (R^{11})_{2}, R^{11} tiene, de modo independiente entre sí, el significado de a) a f)
Z
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
4.
1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),- NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO_{2}-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, o -NH-SO2-alquilo (C_{1}-C_{4}),
5.
-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo u -OH, o
6.
-C(O)-R^{10}, en donde
\quad
R^{10} es
1.
-O-R^{11},
2.
-N(R^{11})_{2},
3.
fenilo,
4.
pirimidinilo o
5.
morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIa,
95
\quad
en donde D y Z se definen como en la fórmula II,
A
es átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
B
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
X
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
Y
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
\quad
radical 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no contiene más de un átomo de oxígeno, X no representa átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno, cuando A es átomo de nitrógeno, no contiene más de un átomo de azufre, contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, A, X, Y, B y átomo de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde el alquilo no está sustituido o está mono- o disustituido con
1.1.
-OH,
1.2.
alcoxi (C_{1}-C_{8}),
1.3.
halógeno,
1.4.
-NO_{2},
1.5.
-NH_{2},
1.6.
-CF_{3},
1.6.
-OH,
1.7.
metilendioxi,
1.8.
-C(O)-CH_{3},
1.9.
-CH(O),
1.10.
-CN,
1.11.
-COOH,
1.12.
-C(O)-NH_{2},
1.13.
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
1.14.
fenilo,
1.15.
fenoxi,
1.16.
bencilo,
1.17.
benciloxi o
1.18.
tetrazolilo, o
R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo heterocíclico de la fórmula IIc,
96
\quad
en donde D, R^{8} y R^{11} se definen como en la fórmula IId,
T
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o
\quad
el radical -CH_{2}-,
W
es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-,
V
falta o es átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH_{2}-, o
\quad
T y V o V y W forman juntos un radical fenilo, 1,2- diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina,
\quad
en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no contienen más de un átomo de oxígeno, no más de un átomo de azufre y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde no se presentan simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y en donde el sistema cíclico formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con los sustituyentes definidos anteriormente en 1.1. a 1.18., y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
5.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
6.
alquilo (C_{1}-C_{6}),
7.
-CN,
8.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
10.
-OR^{11},
11
-N(R^{11})2,
12.
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
13.
-NO_{2} o
14.
-CF_{3},
R^{5}
es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=O, y
R^{6}
es
1.
arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido como anteriormente,
2.
fenilo, mono- o disustituido con
2.1
-N(R^{11})_{2},
2.2
-NH-C(O)-R^{11},
2.3
-S(O)_{x}-R^{11}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
2.4
-C(O)-R^{11} o
2.5
–alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2},
3.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -N-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o como se sustituyó arriba, o
4.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es como se definió con anterioridad y no está sustituido o está sustituido con -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o está mono-, di- o trisustituido como con anterioridad.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un radical de la fórmula II, en donde
R^{8}
es átomo de hidrógeno,
R^{9}
es
1.
un radical característico de un aminoácido que se deriva de un \alpha-aminoácido natural del grupo histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina y ácido glutámico o
2.
alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con un radical del grupo pirrol, pirrol mono- o disustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}), pirazol, fenilo, imidazol, triazol, tiofeno, tiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, indol, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, -CN, morfolina, azepina, 1,3,4-oxadiazol, pirazina, -N(R^{13})-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -OR^{11}, -NH(R^{11}), en donde R^{11} está definido como en la reivindicación 1, -S(O)_{x}-R^{12}, en donde x es cero, 1 ó 2 y R^{12} es naftilo, pirimidinilo, morfolinilo o fenilo, que no están sustituidos o que están mono- o disustituidos con -OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, halógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COOH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2} o -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
Z es
-C(O)-R^{10}, tetrazol, alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el alquilo es lineal o ramificado y no está sustituido o está mono- o disustituido con fenilo, u -OH, o 1,3,4-oxadiazol, en donde el 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o está monosustituido con -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),- NH-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-C(O)-NH-arilo, en donde el arilo está seleccionado del grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo, -NH-C(O)-NH-fenilo, -NH-SO_{2}-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde
R^{10}
es -O-R^{11}, fenilo, pirimidina, -OH, morfolinilo, -N(R^{11})_{2} o -NH_{2},
R^{11}
es
1.
-alquilo (C_{1}-C_{4}),
2.
R^{13} o
3.
-N(R^{13})_{2}, en donde
\quad
R^{13} es de modo independiente entre sí
a)
átomo de hidrógeno,
b)
-alquilo (C_{1}-C_{6}),
c)
-alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
d)
-alquil (C_{1}-C_{6})-N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y alquilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido de modo independiente entre sí con halógeno o -COOH,
e)
halógeno o
f)
-alquilo (C_{0}-C_{4}), mono- o disustituido con arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad, imidazolilo o morfolinilo o
R^{8} y R^{9} forman juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos un anillo de la fórmula IIa del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxazolonas, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, 1,3,4-oxadiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina e isoquinolina, o R^{9} y Z forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo de la fórmula IIc del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, isoquinolina, tetrazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolona, isoxazolona, triazolona, oxadiazolidindiona, triazoles que están sustituidos con F, CN, CF_{3} o COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirro-2,4-diona, 1,3,4-oxadiazol y 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, y
los demás sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, de modo independiente entre sí,
1.
átomo de hidrógeno,
2.
halógeno,
3.
alquilo (C_{1}-C_{4}),
4.
-CN,
5.
-NO_{2},
6.
-O-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
7.
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
8.
-N-alquil (C_{0}-C_{4})-arilo, en donde el arilo es como se definió con anterioridad,
9.
-N-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
10.
-CF_{3},
R^{5}
es
1.
átomo de hidrógeno,
2.
-OH o
3.
=O, y
R^{6}
es
1.
fenilo, mono- o disustituido con
1.1
-CN,
1.2
-NO_{2},
1.3
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
1.4
-NH_{2} o
1.5
-alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2}
2.
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde el heteroarilo es un radical del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzocondensados, ciclo-penta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos, y en donde el heteroarilo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
3.
heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazoles, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, derivados -carbolin y benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos y en donde el heterociclo no está sustituido o está mono- a trisustituido con -N-R^{14}, en donde R^{14} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, halógeno, -OH o -alquilo (C_{1}-C_{4}).
7. Procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque se lleva a una forma de aplicación apropiada al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 y 2 con un soporte farmacéuticamente apropiado y fisiológicamente tolerable y, de forma opcional, con otros principios activos, aditivos o coadyuvantes.
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