HU228466B1 - Substituted benzimidazole - Google Patents

Description

A találmány tárgya új szubsztituált benzímrdazolok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületek alkalmazása gyógyszerként.

A WO 94/12478 sz. nemzetközi közzétételi iratban többek között vériemezke aggregációt gátló benzimidazolszármazékok szerepeinek. Az NFkB egy heterodímer transzkripciós faktor, amely nagy számú gént képes aktiválni, melyek többek között a gyulladást akozó cítokíneket, pl. l'L-1-et, IL-2-t, TNFa-t vagy IL8-ot kódolják. Az HFxB a sejtek ciloszoijában fordul elő természetes előfordulású Ικδ Inbibltörával képezett komplex formájában. A sejtek stimulálása, pl. citokinek által, az IkB foszforilezéséhez és ezt követő proteoliíikus lebomlásához vezet. Ez a profeolitikus lebomlás az NFxB aktiválásához vezet, ami ezután átvándorol a sejt magjába, és ott több gyulladást okozó gént aktivál.

A reumatosd artritisz (gyulladásnál}, az oszteoartrítisz (csontízületi gyulladás), asztma, szívinfarktus, Alzheimer kór vagy ateroszklerózis megbetegedéseknél az NFkB a normális mértéken felöl van aktiválva. Az NFkB' gátlása hasznos lehet a rák terápiájánál is, mert ott a cítosztatikum terápia hatásának fokozására alkalmazzák. Kimutatható volt, hogy olyan gyógyAktaszám: 95743-9449 KY/hzs φ * φ » » «ΦΦΦ »«♦ *

-2 szerek, mint a glűkokorti'koidok, szaHctlátok vagy aranysők, amelyeket a reuma gyógyításánál alkalmaznak, gátlólag avatkoznak be különböző helyeken az NFkB aktiváló szignál-láncba, vagy közvetlenül ínterferáinak a gének transzkripciójával.

A megadott szignál kaszkádban az első lépés az IkB lebontása. Ezt a foszforiiezésf specifikus ΙκΒ-kináz szabályozza. Mindezidáig nem ismeretesek olyan inhibitorok, amelyek gátolják a specifikus ΙκΒ-kinázL

Azon törekvés folyamán, hogy hatékony vegyületeket találjunk a reumatoid aríritisz (gyulladásnál}, csontizületi gyulladás, asztma, szívinfarktus, Aízheimer kór, rákmegbetegedés (a cltotoxikummal -való gyógyítás hatványozására) vagy az ateroszklerőzis kezelésére, azt találtuk, hogy a találmány szerinti benzimidazoíok erős és igen specifikus ΙκΒ-kináz inhibitorok.

A találmány tárgya tehát (1) általános képietű vegyületek és/vagy sztereolzomer formál és/vagy fiziológiailag elfogadható sói, ahol RÓ, Rá R° és R⁴ jelentése (11) általános képietű csoport, ahol □ jelentése ~-C(O)-. -S(O)~ vagy -S(O)₂-;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiiesoport;

R~ jelentése

1. egy aminosav jellegzetes maradéka;

2... adott esetben szubsztituált árucsoport;

3. adott esetben szubsztituált 5-14 gyűröíagú hétére árucsoport;

4. adott esetben szubsztiíuáít 5-12 gyűrűtagú heterociklusos csoport;

egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztifuálatfan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül szubsztituált

5.1 adott esetben szubsztituált árucsoporttal;

5.2 adott esetben szubsztituált 5-14 gyűrütagú h e t e r o a r i I c s ο ρ o r 11 a I;

5.3 adott esetben szubsztituált 5-12 gyűrűtagű heterociklusos csoporttal;

5.4 ~O-R^iS csoporttal;

5.5 -Ö csoporttal;

5.8 halogénatommal;

5.7 cianocsoporttal;

5.8 tríf í uor-metí 1 -c sop ortt al;

5.9 -~S(Ö)_X-Rⁿ csoporttal, ahol x értéke 0, 1 vagy 2;

5.10 ~C(0)~0~Rⁿ csoporttal;

5.11 ~-C(0)~N(Rⁿb csoporttal;

5.12 -N(Rⁿj₂ csoporttal;

5.13 3-8 szénatomos cíkloaikiicsoportíal;

5.14.

képietö csoporttal, vagy

5.15. _____ képletö csoporttal, ahol jelentése

-4a) hidrogénatom:

b) adott esetben egyszer, kétszer vagy háromszor .szubsztituáit 1-6 szénatomos alkílcsbpofí, ahol a szubszh'íuens lehet:

1. adott esetben szubsztituáit árucsoport;

2. 5-14 gyűrűtagú heteroarilcsopert;

3. 5-12 gyűrűtagú heterociklusos csoport;

4. halogénatom;

szénatomos}_n-aiki1-csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és az süti lesöpört szubszfítuálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül szubsztituáit haíogénatommal vagy karboxilcsoporttaí;

6. -0-(1-6 szénatomos aikiQ-csoport, vagy

7. ksrboxs lesöpört,

c) adott esetben szubsztituáit árucsoport;

d) 5-14 gyürűtagú heteroarilcsoport, vagy

e) 5-12 gyürűtagú heterociklusos csoport, és az esetében egymástól függetlenül at-e) jelentésű;

Z jelentése

1. adott esetben szubsztituáit arilesoport;

2. adott esetben szubsztituáit 5-14 gyürűtagú h e t e r o a r Π c s ο p o r t;

3. adott esetben szubsztituáit 5-12 gyűrűtagú heterociklusos csoport;

4. adott esetben szubsztituáit 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

X * « *

5. ~C(O)-R^!Ö, ahol

R'^c' jelentése

1. -0-R^!' vagy

2. ~NR(R^S!)₂, vagy

R^s és R® a nitrogén- és szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, (Ha) képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, ahol D, Z és R^íe a (II) általános képletnél definiált,

A jelentése nitrogénatom vagy -CR₂- csoport S jelentése oxigén-, kénatom, nítrogénatom vagy -CH₂-;

X jelentése oxigén-, kén-, nítrogénatom vagy ~CH₂-;

Y jelentése hiányzik vagy oxigén-, kénatom, nítrogénatom vagy -CB>-; vagy

X és Y együtt fenil-, 1,2-diazin-, 1,3-díazín- vagy 1,4diazin-csoportot k épez;

ahol nitrogén, A, X, Y, 8 és szénatom által képezett gyűrürendszer nem tartalmaz egynél több oxigénatomot, X nem jelent oxigén-, kénatomot vagy nifrogénatomot, ha A nitrogénatom, és nem tartalmaz egynél több kénatomot, 1, 2, 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmaz, ahol egyidejűleg nem fordul elé oxigén- és kénalom, és ahol a nitrogén, A, X, Y, B és szénatom által képezett gyürürendszer szubsztítuátatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkiicsoporttai szubsztituált, ahol az alkilcsoport szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet:

1.1 hidroxlicsopofttal;

1.2 1-8 szénatomos alkoxiosoporttal;

1.3 ha I o g é n a t o m m a I;

1.4 nítrocsoporttal;

* »

ΦκΦΦ «♦♦· «♦>

1.5 aminoesoporttal;

1.8 tnfluor-melíl-csoporUal;

1.7 metílén-dioxí-csoporttal;

1.8 ~C(O)-CH₃ csoporttal;

1.9 ~CH(O) csoporttal;

1.10 cíanocsoporttal;

1.11 k a r b ο χ ί I c s ο ρ o r 1t a f;

1.12 -C<O)-NH₂ csoporttá};

1.13 1-4 széna tomos atkozi-karbonn-csoportta};

1.14 feni lesöpörttal;

1.15 fen ox le s ο ρ o r t ta í;

1.18 benzilcsoporttal;

1.17 b en z i}- ox i-c s opo rí ta I vagy

1.18 tefrazolilcsoporttal, vagy

R^á és Z a szénatomokká} együtt, melyekhez kapcsolódik, (lioj képlet heterociklusos gyűrűt képez, ahol D, R^s és R^M a (H) képletnél definiált;

T jelentése oxigén-, kén-, nitrogén-atom vagy -CH?.-;

W jelentése oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy -CH₂-;

V hiányzik vagy jelentése oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy -CH₃-. vagy

T és V vagy V és W együtt fenil-, 1,2-diazin-, 1,3-diazlnvagy 1,4-tílazin-csoportot képez;

ahol az N, T, V, W és két szénatom által képezett gyűrörendszer nem tartalmaz egynél több oxigénatomot, egynél több kénatomot. és 1, 2, 3 vagy 4 nítrogénatomoí tartalmaz, miközben egyidejűleg oxigén- és kénatom nem fordul eló, és az Η, T, V, W és két szénatom által képezett györörendszer

X * Φ **?

- ί

Χ· » Φ * ΧΦ φ φ * ·

Φ φ X Φ X φ φ φ. φ φ

Φ X * φ φ φ «φφ * szubsztituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egy mástól függetlenül szubsztituált vagy 1.1 - 1.18 pontban def'iní ált szubsztliuensekkel, és a többi R\ R², R³ és R⁴ s-zubszthuen; egymástól függetlenül lehet:

1. hidrogénatom;

2. halogénatom;

3. 1-4 szénatomos alkiicsoport;

4. 5-14 gyűrűtagú heferoarilcsopori, ahol r belerearilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált;

5. 5-12 gyűrűtagú, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;

6. 1-S szénatomos alkiicsoport;

7. cianocsoport;

8. -0-(0-4 szénatomos alkllj-aril-csoport 9 -0-(1-4 szénatomos aikilj-csoport;

10. -OR'';

11. ~N(R¹-b;_:

12. ~S(Q)_X--R”, ahol x értéke 0, 1 vagy 2;

13. -NO _2í vagy

14. t r l f i u o r - m e 111 ~ c s ο p o r t;

R⁵ jelentése

1. hidrogénatom;

2. hidroxílcsoport, vagy

3. ~ö, és R* jelentése

1. adott esetben szubsztituált arilcsoport;

2. egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubszfítuens lehet:

fc*

X*í* ««fc* « fc £ X fc fc « fc

X fc fc X * fc*X

X fc fc * fcfcfc fc fcfcfcfc fcfcfc fcfcfc

2.1 eianocsoport,

2.2 nitrocsoport;

0-(1-4 szénatomos alkil)~csoport:

2.4

2.5

2.o

z. /

2.8

-NH-C{O)~Rⁿ;

-S(O)x-R¹\ ahol x értéke 0, 1 vagy 2;

-C(O)-R'vagy

1-4 szénatomos alkií-amln-csoport;

4. 5~12 györötagú, adott esetben egyszer, kétszer vagy háromszor szobsztitoált heterociklusos csoport.

Előnyös egy (I) általános képletű vegyület., ahol R\ R², R³ és fV közül az egyik (II) általános képletű csoport, ahol R^s jelentése hidrogénatom;

R⁹ jelentése

1. jellegzetes aminosav-csopori, vagy

2. egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkllcsópórt amely szubszútuálaílan vagy egyszer vagy kétszer szubsztítuátva lehet pirrol-, egyszer vagy kétszer 1-4 szénatomos alkilcsoporttai szubsztitüáit pirrol·, plrazol-, fenil·, imídazol·, triazol-, tlofén-, tiazol·, oxazol·, Izoxazol·, pirrdín-, pirlmidin-, Indoi-, henzotiofén-, benzimldazol·, feenzoxazöl·, benzotiazol-,

-, pirroiín-, pirrolidin-, píperidin-, ízotiazol·, in~, tíomorföOn-, ciano-, morfoiin-, azepin-, pirazin-, 1,3,4-oxazdiazoll·, ~H<R¹³)~fenibcsoporttal ahol R¹³ jelentése az alábbi: 3-8 szénatomos cikíoalkil-OR”, -NH(R^V!) csoport, ahol Rⁿ jelentése a fenti, -S(O)_X-R^JÍ csoporttal, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, és r’² ♦ ff ffff jí ff ff ff » ffff * » ff * y ff ffffV «ffff * ff ff ff »' ·

Xffffv ffffx-e e*« * _ Q .

w jelentésé naftil·, plnmidinll·, morfohnil- vagy feni lesöpört, melyek szuhsztituálatlanok vagy egyszer vagy kétszer szubsziituáltak hidroxil·, 1-4 szénatomos aikil·, trifluor-metií-csoporttal· halogénatommal, -0-(1-4 szénatomos aikil)··, karboxil-, -C(ö)-(1-4 szénatomos aikil)-, -NH₂ vagy -~NH-€(Ö)~í 1-4 szénatomos aikil)vagy C(ö)-R¹² csoporttal· ahol R*² jelentése a fenti:

Z jelentése -C(O)-R^í0. tetrazol-, egyenes vagy elágazó láncú

1-6 szénatomos alkiicsoport, amely lehet szabsztifuáiatlan vagy egyszer vagy kétszer szubsztituált fenil· vagy hidroxilcsoporttal· vagy 1,3,4-οχοόΙοζοΙ~ο·οοροΓΐ, ahol az

1,3,4-oxadiazöi szubsztltuálatlan vagy egyszer lehet szubsztituálva amino-, -NH(1-4 szénatomos aikil)-, -N~(1-4 szénatomos aikil)?-, -NH~C(0)-(1-4 szénatomos aikil)-, -NHC(Ö)-NH-(1-4 szénatomos aikil)-, -NH-C(O)~HH-(3-7 szénatomos cikloalkii}-, -NH-C(O)-NH-aril·, -:NH-C(O)-NH-fenii~, -NH-SÖs-anl·, -NH-SO₂-(1-4 szénatomos aikil)-, hidroxil· vagy 1-4 szénatomos alkiicsoporítai, ahol

R’° jelentése -G~R^r\ fenil·, pinmidln-, hidroxil·, morföiinil·, N(Rⁿ)₂ vagy aminocsoport;

R'· jelentése

1. 1-4 szénatomos alkiicsoport;

2. R'³ vagy

3. -H(R^r3)₂ csoport, ahol

R^t5 jelentése egymástól függetlenül

a) hidrogénatom,

b) 1-6 szénatomos alkiicsoport, ^9 ««>£« ***« « £ 9 * χ 9 * » Μ 9 *» * β * * « » « » Φ ♦:«»* φ·*Λ ».♦:♦ *

- 10ο) (1-4 szénatomos alkil)-O-(1-4 szénatomos alkil )esoport,

d) (1-8 szénatomos a1kH)~N(FH³)₂,

e) halogénatom, vagy tj 0-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy kétszer árit-, imidazohi-, morfoHnil- vagy fenilcsoporttal szó Pszt Hoéd, vagy

R® és R^if a nitrogén- és szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik,. (Ha) képletű gyűrűt képez, amely lehet pírról, plrrolin, pírrotldin, piridin, plperidín, piperilén, pirídazin, pirimidin, pirazin, piperazln, pirazol, ímtdazoí, psrazolin, smidazolin, pirazoiidin, imidazoHdin, oxazol, izoxazöl. 2-izoxazoHdín, izoxazoiidin, morfolin, izotiazol, tlazol, íetrazol, 1,2,3,5oxatiadiazol-2-oxíd, oxadiazolon, ízoxazolon, triazoion, oxadíazöiidín-dion, triazol, amelyek szubszíHoálva lehetnek fíuoratommal, eiano-, trifloor-metil·, COO-(1~4 szénatomos alkilj-csoporftal, 3-hidroxi-pirro-2,4-dlon, S-oxo-1,2,4tiadiazol, 1.,3,4~ox.adí.azol, izotiazoíídín, tio-morfalm, indazol, tiadiazol, Penzimldazol, kinolin, triazol, ftalazin, kinazolin, kínoxalín, pórin, pteridin, In-dol. tetrahidrokinolin, tetrahídro-izokinoíín és ízokinolin, vagy

R³ és Z a szénatomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, (No) képletű gyűrűt képezhetnek, amely lehet pírról, plrrolin, pirrolídin, piridin, piperldín, piperilén, pirídazin, pirimidin, pirazln, piperazín, pirazol, ímidazoí_t pírazolín, ímidazoíin, pírazoíidín, imídazolídin, oxazol, ízoxazoí, 2~.izGxazoli.din, izoxazoiidin, morféira, Izotiazol, tlazol, izotiazoíídín, tíomorfohn, indazol, tiadiazol, Penzimldazol, kinolin, triazol,

««»« ΦΦΧ **♦ » ffalazin, kinazolin, klnoxalln, pórin, ptendin, indoh fetrahídrokinohn, tetrahidroizokinoHn, izokinohn, ietrazol, 1 ,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidok_! oxadiazofon, izoxazoíon, tnazoíon, oxadiazolidin-dlon, triazolok, melyek szubsztituálva lehetnek fluoratommal, ciano-,. frifluor-metil· vagy 000-(1-4 szénatomos aikiip-csöporttaí, 3-hidroxipirro-2,4-dÍQn, 1,3,4-oxadiazol- vagy 5-oxo-1 ,.2,4-tíadiazol, és a többi RÍ R², R³ és R⁴ egymástól függetlenül lehet

1. hidrogénatom,

2. haíogénatom,

3. 1-4 szénatomos alkilcsoport,

4. cianocsoport,

5. nitrocsoport,

6.	-0-(0-4	szénatomos aik	1)-ar I	I-csoport,
V ; .	-0-(1-4	szénatomos alkl	i)-cs	sport,
8,	-N-(ö-4	szénatomos alkl	1) - a r 1	I-csoport,
9.	~M~(1 -4	szénatomos alkl	íj-csoport vagy
10	trifluor	-metí l-osoport;

R’ jelentése

1. hidrogénatom,

2. hidroxflosoport, vagy

3. -0, és R® jelentése

1, egyszer vagy kétszer szubsztituáít fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet:

1.1 oianocsoport,

1.2 nitrocsoport, » * »Φ *#<.» »>** V » * φ

Φ « » φ X φ φ * φ ♦>* Φ «· * ♦ Φ φ

ΦΦ*« Χ«φφ φφφ Φ»ν *

-12 1.3 -0-(1-4 szénatomosalkll)~esoporí,

1.4 amin öcs ο port, ν a g y

1.5 (1-4 szénatomos alklij-amino-csoport, vagy

2. 5-14 gyűrűtagú heteroarilcsoport, amely lehet szubszti-tuátatlan vagy 1-3-szor -~N~R'⁴~gyei szubsztituált, ahol R¹⁴ jelentése 1-6 szánatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikioalkil- vagy fenilcsoport, halogénatom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkiicsoport, vagy

3. 5-12 gyűrűtagú heterociklus, amely lehet szubsztituáiatlan vagy 1-3-szor ~N-R^!4-gyel szubsztituált, ahol R^H jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikioalkil- vagy fenilcsoport,. halogén-atom,, hidroxiI- vagy 1-4 szénatomos alkiicsoport.

A halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, brőm- vagy jódatomot értünk. Az 1-6 szénatomos alkiicsoport kifejezésen olyan szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek szénhidrogéniánea egyenes vagy elágazó lánc és 1-6 szénatomot tartalmaz. A 0 szénatomos alkilcsoporton kovalens kötést értünk. A ciklusos alkiicsoport lehet például 3-6-tagú monocrklusos csoport, pl, ciklopropli-, ciklobutiI-, ciklopentit- vagy ciklohexilcsoport,

Azon a kifejezésen, hogy „R^s és R³ a nitrogén- és szénatommal, melyhez kapcsolódik, (Hal képletű heterociklusos gyűrűt képez”,, olyan csoportokat értünk, mint pírról, pirrolin, pirrolidin, imidazol, pirazol, oxazol, teírazol, 1,2,3,5öxatiadiazol-2-öxicL tríazolon,. oxadiazolon, izoxazolon, 1,3,4öxadiazol, oxatílazofidin-dlon, triazol, melyek szubsztituálva lehetnek fiuoratommal, ciano-, trifiuor-metll- vagy C 00-.(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, továbbá 3-hidroxi-pirro-2,4-dion, ♦ ♦

5-GXG-1,2,4-tíadiazol, izcxazGt, indol, ízoxazofin, ízoxazölidin, morfohn, tlazol, izofiazol, izotíazolín, parin, ízotíazolidin, tíoíPorfoUn, piridin, piperidln, pirazin, piperazin, pírímidin, pirídazin, izoindol, índazol, benzimidazol, ftaiazin, kinolin. ízokinoíin, kínoxalín, kinazohn, cinnolín, piericHn, imidazolidm,. karöolín, és ezen heterocikíusok benz-anneliált származékai.

Az arii kifejezésen 6-14 gyűrűs szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogén-csoportot ériünk. A 6-14 szénatomos ariíosoport lehet pl. fenil-, nafíil·, pl. 1-naftíl·, 2-naftll·, biíenilíl· , pl. 2-biíeniíil·, 3-bífenííil- és 4-bifenilii-csoport, antril· vagy íluorenilcsoport A bif'eníl·, naftil- és különösen a feniícsoportok az előnyös árucsoportok Az árucsoportok, különösen a fenilcsoportok egyszer vagy többször, előnyösen egyszer, kétszer vagy háromszor azonos vagy különböző csoporttal lehetnek szuhszfhnátva, előnyösen az alábbi csoportokkal, 1-8 szénatomos alkil-, különösen 1-4 szénatomos alkil·, 1-8 szénatomos aikoxi-, különösen 1-4 szénatomos aikcxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, trifluor-metil-, hídroxil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, pl. hidroxs-metil·- vagy 1 -hídroxi-etü- vagy 2hidroxi-etíl·, metüén-dioxl·, atUén-dioxi- forrni!-, acetil·, ciano-, hidroxi-karbonil-, amino-karbonU-, 1-4 szénatomos aikoxikarbonil·, fenil·, fenoxí-, benzi!-, benzil-oxl· vagy tetrazolücsoporttal. Ugyanez érvényes például az arü-aíkll· vagy aril-karbonU-esaportra. Az aralküosoportok különösen benzil·, valamint 1- és 2~naííü~meti!~, 2-, 3- és 4-bif@ni!H~meííl· ás 9-fluoreni!~metU-csoport lehet. A szubsztituált arU-alkilcsoportok pl, egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal az ariirészben szubsztituált: benzncsoporfok és naffH-metil-csoportok, pl. a kö vetkezők; 2-, 3- és 4~metii-benzíi~_t 4-izobutil-benzii-, 4-tercbutíí-henztl·, 4-okfil-benzil-, 3,5-dimetii-benz.il-, pentametiibenzil-, 2-, 3-, 4-, 5~, 8-, ?- és 8-OTebM-naftif-mstit·-, 1-, 3-, 4~_: 5-, 6-, 7- és 8*metil-2-naftif~metii-c.sopQrt₍ amelyeket egy vagy több 1~8 szénatomos alkoxi-» különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport szubsztítuál,. az ariirészben szubsztituált benziicsoport és naftit-metíi-csoport, pl. 4-metoxi-benzíl·, 4neopeníii-oxi-bénzil-, 3,5~dí metoxi-benzíl·, 3,4-nieíHén-diöxl· benzíl-, 2,3,4-tnmetöxl-benzíl·, nitrobenzíl-csoport, pl. 2-, 3- és 4~nitrobenzii-csoport₁ haiogén-benzti-csoport, pl.. 2-, 3- és 4klór- és 2-, 3- és 4-fi.uöf-benz.il-, 3,4-dik.iőr-benzil-, pentafiuorbenz.il-, trifíuor-metii-benzli-csoport, pl. 3- és 4-iFif.luor~meti.l~ benzil- vagy 3_:5-bisz('tflfiuor-metÍÍ)-benzii-csoport.

A monoszuhsztituált fenilcsoporíban a szubsztíiuens lehet a

2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben. Á kétszer szubsztituált fenilcsoport lehet a 2,.3-, 2-,4-, 2,5-, 2,6», 3,4» vagy 3,5-helyzetben szubsztituált. A háromszor szubsztituált fenilcsoporíban a szubsztítuensek a 2.3,4-, 2,3,5-, 2.,4,5-, 2,4,6-, 2.3,8- vagy

3,4,5-heiyzetben találhatok.

Az árucsoportok magyarázatánál megfelelően kétértékű áriléncsO'portQ'k, pl. fenlíéncsoportok lehetnek, amelyek pl. az

1,4-íeniíén- vagy az 1,3-fenilén-csoport formájában fordulhatnak elő.

A fenüén-(1-8 szénatomos aíkííj-csopört különösen fenilénmeííl· (-.CeHU-CHz-) és fenilén-efil-, az (1-6 szénatomos aíkííén)fenil- különösen metiién-fenil· (~CH₂~C_gH4~)_;, a íenííán-(2-6 szénatomos alkenii)- különösen fenílén-etenH- és fenilénp r ο p e n i 1 c s ο ρ o r t I e h e t,

Az „5-14 gyűrütagú heferoaril kifejezés olyan monociklusos vagy poHciklüsos 5-14 gyűrütagú aromás rendszer, amely gyűrűtagként 1, 2, 3, 4 vagy 5 heteroatomot tartalmaz. Heteroatom lehet pl nitrogén-, oxigén- és kénatom. Ha több heteroatom van, akkor ezek lehetnek azonosak vagy különbözők, A heteroarilosoport szintén egyszer vagy többszőr, előnyösen egyszer, kétszer vagy háromszor lehet szubsztituálva azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil, különösen 1-4 szénatomos alkil, 1-8 szénatomos alkoxi-, különösen 1-4 szénatomos alkoxícsoporttaf, halogénatommal, nitro-, -M(Rⁿ}_2i. trifiuor-metil, hldroxil, hldroxí-íl-4 szénatomos alkil}-, pl. hidroxlmetil vagy

1-hidroxletil vagy 2-hidroxletil, metilén-dioxl, forrni!, aceíiiciano-, hidroxlkarbonil, amino-karboníl, 1-4 szénatomos atkoxlkarbonil, feni!, fenoxi-, benzíl, benziloxi, tetrazolilcsoporftal Az 5-14 gyűrűtagú heteroarilosoport előnyösen monociklusos vagy biciklusos aromás csoport, amely, 1, 2, 3 vagy 4, különösen 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző heteroatomot, mégpedig nitrogén- oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely 1, 2, 3 vagy 4, különösen 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig 1-8 szénatomos alkil vagy alkoxiesoporttal, fluor-, klóratommal, nitro-, N(Rⁿ)₂ trifiuor-metil-, hidroxi!-, hídroxi-1 (1-4 szénatomos alki!}-, 1-4 szénatomos alkoxlkarböní!-, feni!-, fenoxi-, benziloxi- vagy benzilcsöportta! lehet szubsztituálva.. Különösen előnyösen a heteroarilcsoport monociklusos vagy biciklusos 5-1Ö gyűrütagú aromás csoport lehet, amely különösen 5- vagy 6-t ágú φ φ

monociklusos aromás csoport, amely 1, 2, vagy 3, különösen 1 vagy 2 azonos vagy különböző heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttai, baíogénatcmmal, hidroxil-, -N{Rⁿ)₂-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenii-, fenoxi-, benzil-axí- vagy benzhcsoporttal lehet szubsztituálva.

Az „5-12 gyürütagú heterociklusos csoport monociklusos vagy bicíkiusos 5-12-tagű heterociklusos gyűrő, amely részben telített vagy teljesen telített. A hetereafom lehet nitrogén-, oxigén- és kénatom. A heterooiklos lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több szénatomon vagy egy vagy több heteroatomon azonos vagy különböző szubsztifuenssei szubsztituált. Ezek a szubszíituensek a heteroarilcsoportnáí megadottal. Különösen a heteroolklusos gyűrű egyszer vagy többször, pl. egyszer, kétszer, háromszor vagy négyszer, a szénatomokon azonos vagy különböző csoportokkal lehet szubsztituátva, mégpedig 1-6 szénatomos alkii-, pl. 1-4 szénatomos alkll-, 1-8 szénatomos alkoxi-, pl. 1-4 szénatomos alkoxi-, pl. metoxi-, feni 1-(1-4 szénatomos alkoxi}-, pl. benzíl-oxi-, hidroxil-, oxocsoporttal, halogénatommai, nitro-, amino- vagy tríítuor-metíl-esoporttal és/vagy a gyűrűs nitrogénatomon vagy atomokon a heterociklusos gyűrűben 1-8 szénatomos alkii-, pl. 1-4 szénatomos alkii-, pl. metíívagy etilcsoporttai, adott esetben szubsztituált fenii- vagy fenii(1-4 szénatomos alkii}-, pl. henzilcsoporttst. A nitrogéntartalmú heterociklusok nitrogén-oxid formájában vagy kvaternersök formájában is előfordulhatnak.

Áz 5-14 gyürütagú heteroarilesöpört vagy az 5-12 gyűrűtagú heterociklusos csoport az alábbi gyűrűkből származó csoport * ♦ ♦ XX ΧΦ

1/ lehet: pírról, furán, tiofén, imldazok pírazol, oxazoi, izoxazol, tíazoi, izotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadíazol, 1 _S2,3_f5~oxaiiadíszöí2~öxíd, iriazolon, oxediazolon, izoxazoion, oxadiazolidín-dion, tríazol, melyek szuhsztítoálva lehetnek fluoratommai, csenő-, trifluor-metii- vegy COO-(1~4 szénatomos aíkil)-csoporttal, valamint 3~hídroxi-pirro~2,4-díon₎ δ-οχοΊ ,2,4-tíadíazol, piridrn, pírazín, pirimidin, indok izoíndol, indazol, ftaíazin, kinolin, izoklnohn, kinoxaiin, kinazoíin, cinnolin, karból in, és benz~ aneííalí cikíopenta-, cikiohexa- vagy cíkíöbepta-aneilált származékai ezen beterocíklosoknak. Különösen előnyösek az alábbi csoportok: 2~ vagy 3-pirroiilfenil-pirroliI-, pl. 4- vagy 5-feníl·

2-pirfoÜI-, 2-furil·, 2-tienil·, 4-imidazoHl·, metil-imídazolilcsoport, pL1~meiü~2~, -4- vagy -S-imidazolil·, 1,3~tíazol-2-iI-, 2~ pirídil·, 3-piridiI-, 4~ pindil·, 2-, 3- vagy 4-piridil-N-oxid~, 2pirezinll·, 2-, 4- vagy S-pínmidlnil·, 2-, 3- vagy 5- Indobl· osoport, sznbsztituált 2-indolll-, pl. 1-metil-, 5-meUI-, 5-metoxi-, 5~henzil-exí~_t 5-klór- vegy 4,5-dímetíl-2-índöiH~, í-benzH-2vagy -3-indolil-, 4,5,S,7~ietrahídro-2-índoíil·, cíkiohepta(b]-5pirrolsl·, 2-, 3- vagy 4~kinolil~, ί-, 3~ vagy 4-izokinolil·, 1-oxoí .S-dibidro-S-izokínohl-, 2-kinoxalinsl·, 2~benzofuranii~, 2benzotíenil-, 2-benzoxazolii~ vagy benzotiazolU- vegy dihídropiridiníl-, plrrolídinll-, pl. 2- vagy 3-(N-metil-pífrolidinil)-, plperazinil·, morfoliníl·, tio-morfolinil·, tetrehídro-tienil· vagy benzodioxolanH-csoport.

Az a-amínosavak általános szerkezeti képlete a következő:

H '·<>

/

H.,N

COOH ν **« ♦ ♦ ♦· « » ♦ A X ***♦ * * * »** * ··

Az α-asmínosavak egymástól az R csoportban különböznek, amely a jelen találmány szerint jellegzetes aminosav-csoportnak számít. Abban az esetben, ha R⁸ egy aminosav jellegzetes csoportját jelenti, akkor előnyösen a következő természetes előfordulású α-aminosavak csoportjai jöhetnek szóba; gh'oin, alanin, valín, le-ucin, ízoleucin, feníl-alanin, tírozin, triptotán, szerin, íreonin, oísztein, metlonín, aszparagln, glutamln, lizín, hisztidin, arginin, giutaminsav és aszparagiosav. Különösen előnyösek a következő aminosavak: hisztidin, triptofán, szerin, treonín, ciszieín, metlonín, aszparagin,. giutamln, íizln, arginin, giutaminsav és aszparagínsav. Továbbá előnyös aminosavcsoportok a jellegzetes aminocsoportok, amelyek R^s csoportban alkalmazhatók, a nem természetes előfordulású aminosavak, melyek a következők; 2~amino~adipínsav, 2-amino-vajsav, 2amino-íz o vajsav, 2,3-diamlno-propíonsav, 2,4-di ami no-vajsav .

1,2,3,4-tetrabídro-izokinohn-l -karbonsav, 1,2,3,4-tetrahiórolzokinőlin-3-karbonsav, 2-ammo-plmelinsav, feníí-gíiein, 3-(2tienílj-slanín, 3-(3-tíenh}~alanin, szarkozin, 2~(2“fienil)~giicin, 2amlno-heptánsav, pípekoiínsav, hídroxi-íizin, N-metií-ízoleueln, 8~N~metíMlzin, N-metfl-valin, norvalin, norfeucín, ornifin, alloizoleucin, 4-biöroxi-prohn, aifo-hídroxí-lizin, allo-ireonin, 3h i d r ο χ I - p r o h π, 3 - (2 - n a f t ί í) -alanin, 3 - (1 - π a f 111 - al a η s n), h o m of e η 11 alanin, homoclszteín, 2~amino-3~fenn~amínö-etíí-pröpionsav, h o m o c í s z t e i n sav, h o m o t r ί p t o f á η, c i s z t e i n s a ν, 3 - (2 - ρ í r í d 11} alanin, 3-(3-piridíl}~alanín, 3(4~piridíí)~alanin, foszíinotricín, 4fluor-feníl-alanín, fluor-fenil-afanin, nitro-fenil-alanin,

- f I u o r - f e n í í - a I a η I η, 4 - f í u o r - fa η i I - a I a π i η, 3 2-fluor-fenil-alanln, 4-klőr-feníí-aianin, 44 - a m in o - f e n i 1- a I a η i η, c i k I o h e x i i - a i a n i η, *ΦΦΦ ΦΦ >'

Φ Φ Φ *♦« *

Φ cítrutíin, S-íluor-iriptofán, 5-metoxi-tripfofán, 2-amino-3-fentlamino-propionsav, metíonin-szulfon, metionin-szuifoxid vagy NH-NRⁿ-CÖN(R’^!)_2t melyek adott esetben szintén szubsztituáltak. A természetes vagy nem természetes előfordulású aminosavak esetében, amelyek funkciós csoportot, pl. amino-, hidroxil-, karboxii-, merkapto-, guanidil-, imidazolil- vagy indolilosoportot tartalmaznak, ezek a csoportok védve is lehetnek.

Megfelelő védőcsoportok előnyösen a peptidkémiában szokásos nltrogén-védőesopoFtök, pl, uretán-tipusú, benzil-oxikarboníl- (Z), t-butoxi-karbonil- (Boc), 9-fluoreníl-oxi-karbonÍ!(Fmoc), aihi-oxi-karbonil- (Aloc) vagy savamld-típusű védöcsoportok, különösen forrni!-, acefil- vagy trifluor-aceth-, valamint alkiMípusú, pl. benziiesoport. R⁹ imidazolcsoport jelentése esetén a szulfonamid-képzéshez használatos (IV) képletű szulfonsav-származék szolgál az ímidazol nitrogénatomjának védőcsoportjául:,, amely különösen bázis, pl. nátrium-hidroxid jelenlétében újra lehasitható. A kémiai reakciók kiindulási anyagok ismertek vagy irodalmi módszerekkel könnyen előáll íthatők.

A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyület és/vagy sztereoizomer formája és/vagy fiziológiailag elfogadható sója előállítására oly módon, hogy

a) egy (IV) képletű vegyületet, ahol Pg megfelelő védőcsoport, pl. metíiészter, amid- vagy hidroxilcsoport, és Z, R⁸ és R⁸ a (h) képletnél definiált, egy (Ifi) képlet savklorlddal vagy aktivált észterével, ahol D; jelentése karboxilesoporl vagy 'sz.ulfo.niihalogén-csoport, és R^s és R° jelentése a fenti, bázis vagy adott t X Φ Φ φ

ΦΧΧ

X Φ φ φ φ * ί φ φ φ

X φ Φ ♦Φφ φφ* * esetben vízelvonó szer jelenlétében oldatban reagáltatunk, és a védőcsoport lehesítása után (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy

b) egy (IVa) képletö vegyületet, ahol R^s és R^s a (Π) képletnél definiált, és E jelentése N-amino-védőcsoport, karboxíl· csoportjával egy L közbenső láncon keresztül egy PS általános képletű polímergyantával kondenzálunk (V) általános képletű vegyület előállítására:, amelynek E védőcsoportját (IN) képletű vegyülettel, ahol R^ö és R^s jelentése az (1) általános képletű vegyülefnél megadott, szelektív lebasíljuk bázis és adott esetben vízelvonó szer jelenlétében, és (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a (VI) képletö vegyületet a hordozóanyagról lehasítva (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy

c) egy (V) általános képletö vegyületet az E védőcsoport szelektív lebasítása után (VII) általános képletö vegyölettel, ahol D? jelentése karboxíl- vagy szulfonil-helogén-csoport, és RX halogénatom és RY jelentése -Nö₂ vagy-NH-E, és E védőcsoport, (Vili) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és ezt kővetően a (Vili) általános képletö vegyületet (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R^s jelentése az (I) általános képletnél megadott, (Via) képletö közbenső képletté, majd a (Via) képletö Intermediert a hordozóanyagról íehasílva (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd például tributílíoszflnnal (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk, és a hordozóról lehasítva (1) általános képletű vegyületté alakítjuk,

d) egy (i) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfő gad ható sójává alakítunk.

** Φ* «Ι»»Φ Φ « Φ χ * ν Φ φ φ φΓ χ φ φ «φ-φ ΦΦφ X * * Φ X »

Φ**Φ *φφ* »«« ΦΦ* *

-21 Az a) eljárásváitozaínát a (IVa) képietű vegyületek savcso'portjáí Pg védocsoporttai látjuk ei, és ezt a szelektív karbonsavszármazék képzést Houben-Weyl: „Metnoden dér Org. Chemie”, 15/1. kötet alapján végezzük. A b) eljárásváitozatnái a (IVa) képietű kiindulási vegyület aminoosoportjáf E védőcsoporttal látjuk el. és ezt a szelektív aminosav-származék képzést a Houben-Weyl: „Methoden dér Org, Chemie⁹, 15/1. kötete alapján végezzük.

Pg védőesoportként előnyösek a peptidkémíában használatos .karboxi-védőcsoportok,. pl. alkitészíer-típusű, pl. rnefil-, etil-, íero-buti!-, Izopropi!-, benzíl-, Ruorenií-metil-, allii-, aritészfer-íípusű, pl. fenil-, amid-típusű, pl. amid- vagy benzb Idr ! l~a mi n-csoportok basznál h atók.

Megfelelő E védőcsoport előnyösen a peptidkémíában használatos N-védőosoport, pl, uretán-tfpusú védőcso-portok, pl, benzií-oxi-karbonrl· (Z)_f t-butexí~karbonH~ (Boe), S-fluoreni!metoxi-karboní!- (Fmoo) és allíioxi-karboníl- (Aloc) védőcsoportok, vagy savamíd-típusű védőcsoportok, pl. forrniI-, aoefil· vagy frífluor-acetil-védőosoportok, vagy afkil-t ípusú, pl, benzllcsoport.

Különösen előnyös erre a (trimetíl-sziülj-efoxi-karboníl· csoport (Teoc) (P. Kocienskí, Protecting Grcups, Thieme Verlag 1994).

A (III) képletö benzimldazolszármazékok előállításának kiindulási anyagaiként előnyösek a 2,3- és 3,4-diami.nobenzoe savak és aril- vagy beteroaril-aldehidek, melyek nltrobenze! jelenlétében, mint oldószerben 145 °C-on reagáitathatók. Ezen kívül a megadott savakat metil- vagy etil-imidáítal, « « » X « * ♦ » ♦ >» *<♦ ♦ ♦ X X ν X *♦#* «X «-χ ν«* Χ«* X

X*

ΖΖ melyeket a megfelelő aril-nítrílekből vagy hetaroarll-nifrilekbőí Pinner-reakclóval állítunk elő, reagáltatok.

A (IV) általános képletö vegyületek és (Hl) általános képletö vegyületek kondenzálásáho-z előnyösen a szakember számára önmagában jól Ismert peptidkémíaí kondenzálási módszereket használjuk (pl. Houben-WeyL Methoden dér Grganíschen Cherníe, 15/1. és 15/2. kötet, Georg Tbleme Verlag, Stuttgart, 1S74). Kondenzálás! reagensként vagy kondenzálószerként használhatunk pl. karbonH-dlímidazeíí, karbodiimideí, pl. dlclk.lohexn-karbodümidet vagy düzopropH-karbodllmldef (DIC), vagy 0-((cianö(eföxí-karbonil)-metílén)-amino)-N_iN,N^!,N'tetramstll-urőnlum-tetrafiuor-borátot (TOTU) vagy propánf o s zf ο n s a v a n h í d r lóét (P P A).

A kondenzációt standard körülmények között hajthatjuk végre, A kondenzációnál rendszerint szükséges, hogy a rendelkezésre álló nem reagáló aminocsoportokat reverzibilis védöcsoportokkal lássuk el. Ugyanez nem érvényes a reakcióban résztvevő karboxilcsopöríokra, amelyek a kondenzáció során előnyösen 1-6 szénatomos aíkiíészter, benzilészíer vagy tercbutllészíer formájában fordulnak elő. Az amlnoesoporiot felesleges akkor védeni, ha nem előíépés formájában szerepel, mint a nitro- vagy clanocsoport, és csak a kondenzálás után hidrogénezéssel jön létre. A kondenzálás után a jelenlevő védő-csoportokat megfelelő módon iehasitluk. Például a nitrocsoportot az amínosavakban guanldinocsoport formájában, a benziloxikarbonil- és benzilesopQííot a benzílészterekben hídrogénezéssel távolíthatjuk el. A tero-butíl-tipusú védőcsoportokat savval φφ »♦ ♦ X !»♦♦* X «

X φ φ * * Φ Φ * Φ Φ*Χ «ΦΦ X φ φ φφφ «**< φφφφ ΦΦΦ Φ·Χ« * .23 hasítjuk te, míg a 9-fluroend-metoxi-karbonll-csoportot szekunder aminek révén távol ltjuk.

Az (V) és (VI) képietekben FS-sel jelzett polimer hordozó egy térhálósított polisztirol gyanta, amely egy L-lel jelzett linkért tartalmaz közbenső láncként. Ez a linkéi egy megfelelő funkciós csoportot, pl. amint hordoz, amely például Rínk-amid gyantaként ismert, vagy hidroxitcsopörtot hordoz, amely Wanggyantaként vagy Kaíser-íéíe oximgyantaként ismert. Alternatív módon más polimer hordozókat, pl. üveget, gyapotot vagy cellulózt használhatunk, amely utóbbi különböző L közbenső· láncokat tartalmaz.

Az L-lel jelzett közbenső lánc kovalensen kapcsolódik a polimer hordozóhoz, és reverzibilis amidszerű vagy észterszerű kötést tesz lehetővé a (IVa) képletö vegyulettel, amely stabilan marad a további reakció folyamén a kapcsolódó (IVa) képletű vegyűlétén; de erősen savanyú reakciókörülmények között, pl. trlfíuor-eeeisavval összekeverve újra felszabadul a línkeren található csoport.

A kívánt (!) általános képletű vegyület felszabadítását a línkerről a reakcíósorozat különböző helyein hajthatjuk végre.

A. (IVa) képletű védett amlno-karbonsav szilárd hordozón való kapcsolódásának általános leírása a b) eljárásváltozat szerint:

A szintézist egyenként 15 ml reakció-térfogatú reaktorokban hajtjuk végre. A reaktorok mindegyikét megtöltjük 0,179 g Rink-amid-AM gyantával (Fmoc-Rínk-amid AM/Nova~Biochem; töltés 0,56 mmól/g; azaz 0,1 mmől./reaktor). Az Fmocvédöcsoport gyantáról való lehasliásához minden reaktorba 30

-24ΦΦ ΦΧ

A » * * Φ φ « βΦ*Φ ΦΦΦ

Χ*Φ» φ X X φ ΦΦΦΦ « * * ΦΦΧ ΧΦΦ » * φ *

ΧΦΦ ΦΧΧ « %-os piperidín/DMF oldatot adagolunk, és az elegyet 45 percig rázzuk. Ezt követően leszűrjük és a gyantát háromszor mossuk d í m e t U -formám I dd a I.

A védett aminosav összekapcsolásához az így előkészített gyantához 0,5 mólos megfelelő Fmoc-amínosavai (0-,.3- mmó! dimetil-förmarnídban); HOBt oldatot (0,33 mmől DMF-ben) és DfC oldatot (0,33 mmől DMF-ben) adagolunk, és az elegyet 16 órát rázzuk 35 ^C-on, majd a gyantát DMF-fel többször mossuk.

Az összekapcsolás ellenőrzéséhez néhány gyanta golyót veszünk mintaként, és KAISER-tesztnek vetjük alá; a teszt minden esetben negatív volt. Az Frnec-véöőcsoporí iehasítását a fent leírt módon 30 %-os piperidín/DMF oldattal végezzük.

A benzímídazol-karbonsav összekapcsolásához megfelelő

4- vagy 5-szubsztituáit sav 0,1 moharos oldatát (0,4 mmól DMFben); az Összekapcsolőszer TÓTH 0,5 moláros oldatát (0,44 mmól DMF-hen) és egy 0,5 moláros DIPEA oldatot (0,6 mmol DMF-ben) adagolunk, és az elegyet 16 órát 40 °C-on rázzuk, majd többször mossuk ÖMF-ben. A reakció ellenőrzéséhez újra gyaníagolyóeskákaí veszünk az eiegyből, és KAISER-tesztnek vetjük alá.

A kívánt anyagok szilárd hordozóról való lehasításához a gyantát többször mossuk díklór-metánnaL Ezt követően adunk hozzá egy lehasító oldatot (50 % dikíőr-metán -és- 50 % 95 %-os TFA-hoL 2 % vízből és 3 % tríizoproph-szilánból álló elegyet adunk hozzá), az elegyet 1 órát rázzuk szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel kicsapjuk és leszűrjük.

fcfc «««fc »«$« «««« * X fc fc X X

X Xfcfc ♦'*-« ♦ ♦ *<»fc fc fc fcfcfc fc»X fcfcfc «

-25A szilárd maradékok többnyire nagy tisztaságú kívánt terméket tartalmaznak, és például preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiásán reverz fázison (eíuáló szer: A; H₂O/Ö,1% TFA, 8: acetonítril/0,1 % IFA) frakclonáljuk. A kapott frakciók Hofilízálásávaí a kívánt terméket kapjuk.

A fiziológiailag elfogadható sók előállítása a sóképzésre alkalmas (í) általános képletű vegyűfetekből, beleértve ezek sztereoízomer formáit is, Ismert módon történik. A karbonsavak bázikus reagensekkel, pl. hidroxíddal· karbonáttal, hidrogénkarbonáttal, atköhoíáttal· pl. ammóniával· vagy szerves bázissal, pl. tnmetíl· vagy trietii-aminnal· etanoí-aminnal vagv trietanol-amínnal· vagy bázikus amínosavval· pl. lizinnel, ornitinnel vagy argtrdnnel stabil alkáli-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztitüáit ammóniumsókat eredményeznek. Amennyiben az (!) általános képletű vegyületek tartalmaznak bázikus csoportokat, erős savval stabil savaddíciós sók is előállíthatok. Ehhez szervetlen vagy szerves savakat, pl. sósavat, hidrogén-bromídot, kén-, foszfor-, mefánszulfon-, foenzolszuifon-, para-toluolszuifon-, 4-bróm-benzolszulfon-, cíklohexll-amidoszulfon-, trifluor-metilszulfon-, ecet-, oxál-, borkő-, borostyánvagy frifíuor-eeetsavat használhatunk.

.A találmány kiterjed gyógyszerkészítményekre is, amelyek legalább egy (!) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét és/vagy fiziológiailag elfogadható sójának hatékony mennyiségét és/vagy adott esetben sztereoízomer formáját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóval, adalékkal és/vagy más ható- és segédanyaggal együtt.

ί*Φ« *<»Φ φφ ·* * * Φ « g Φ Φ

Φ Φ ΦΦΦ Φφφ φ

Φ * Φ > ·>

ΦΦφΦ ®»Μ* Φ*Φ «Φν Φ

- 26 A farmakológia! tulajdonságok alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak olyan betegségek megelőzésére vagy gyógyítására, amelyeknek lefolyásában az 1x8 kinéz felerősödött aktivitása játszik szerepet. Idetartoznak például az asztma, reumatoid artritisz (gyulladásnál), csontritkulás, Alzheimer kór, rák (citotoxikus terápiák felerősítő hatása), szívinfarktus, szívelégtelenség akut koszorúér szindróma (Instabil angina pectorís), szeptikus sokk, akut és krónikus veseelégtelenség, stroke vagy ateroszkierózís.

A találmány szerinti gyógyszereket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. A rektális. inhalálás útján vagy transzdermáiisan történő alkalmazás is lehetséges.

A találmány kiterjed egy gyógyszer előállítására is, amely azzal jellemezhető, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyű letet és gyógyászatilag elfogadható és fiziológiailag elfogadható hordozót és adott esetben további hatóanyagot, adalékot, segédanyagot megfelelő dózisformává alakítunk.

Szilárd és galenikus készítményformák, pl. granulátum, por, drazsé, tabletta, mikrokapszula, kúp, szirup, lé, szuszpenzlő, emulzió, cseppek vagy injektálható oldatok állíthatók elő, valamint olyan készítmények, amelyek a hatóanyagot később szabadítják fel, ezek előállításához a szokásos segédanyagokat, pl. hordozóanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, bevonóanyagot, duzzasztó szert, csúszást elősegítő szert, kenőanyagot, ízesítőanyagot, édesítőszert és oldás közvetítőt használhatunk. Gyakran alkalmazható segédanyagok a magnézium-karbonát, tifán-dioxid, laktóz, mannit és egyéb cukrok, tál· kum, tejfehérje, zselatin, keményítő, cellulóz és származékaik,

-2799 99 9994 »449 9994 « * 4 9 9 9 * « 4 449 999 9

4 9 9 4

9449 9499 994 *·« β állati és növényi olajok, pl. csukamájolaj, napraforgó-, földimogyoró- vagy szezámolaj, peiíetiién-glikoL és oldószerek, pl. mintegy steril víz, és egy- vagy többértékü alkoholok, pl. glicerin.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen dözlsegységekként állítjuk elő és adagoljuk, miközben minden egység aktív hatóanyagként meghatározott mennyiségű találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. A szilárd dózisegységeknél,. pl. tabletta, kapszula, drazsé vagy kúp esetében ez a dózis tartalmazhat legfeljebb mintegy 1000 mg, előnyösen mintegy 50 - 300 mg hatóanyagot, és az injekciós oldatok ampulla formájában legfeljebb mintegy 300 mg, előnyösen mintegy 10 - 100 mg hatóanyagot.

Egy felnőtt, kb. 70 kg-os páciens esetében az (I) általános képletű vegyület hatékonysága szerint a napi dózis kb. 20-1000 mg hatóanyag, előnyösen kb. 100-500 mg. Bizonyos körülmények között ennél nagyobb vagy kisebb napi dózis is adagolható. A napi dózis adagolása történhet egyszerre egy dózisegység formájában vagy több kisebb dózisegység formájában, valamint az osztott dózisok többszöröse formájában is, melyeket bizonyos intervallumonként adagolunk.

A végterméket rendszerint tömegspektroszkópiásan (FAB, ESI-MS) határozzuk meg. A hőmérséklet! adatokat °C-ban határozzuk meg, az RT jelentése szobahőmérséklet, azaz 22-26 ’C, chiral jelentése kiráfi s. Az alkalmazott rövidítésé kel vagy megmagyarázzuk vagy a konvencióknak feleinek meg.

A b) eljárásváltozat szerinti példákat az általános előírás alapján végezzük: HPLC (RP 18; UV 210 nm). gradiens 0-15 * *

-28* » « X A « « * » * * # « * • * ♦ ·»*« X « « ♦ X * ♦ perc. Β-δ-70% (A=dÖÖ H₂Ö/Ö,t% trifíuor-ecetsav; B = 10Ö% acetonitril/0,1 % trífluor-eeetsav). Az alábbi 1. táblázatban megadott példák a b) efjárásváltozat analógiájára készültek, az általános előírás alapján.

φ φ > χ ΦΦ4τν χχ^φ φ φ χ >

φ**» φ

ff * et ÍM${M*H5] Meg- j ί

zés

X * φ

X « «

e « * 9 *

♦ X

ν* * #

♦ * ff

3S

4 » A

♦ *

3?

** «ί Χ»ψ> «ΨΧ« ΧΧ«« > 4 V Α φ 4 4 * «4* X ♦ 4 4

X «, V 4

44*Χ **♦ 44* X

| Példa-1	Szerkezet	| Összegképlet |
j szám }

jegyzés

» ff ffff ff ffrx ff ff >

ff ff » * * # ff ff Xffff ♦*< ff ff * ff V A «»*♦ ff ««ff «XX «ffff ff ** o

»χ»« Χ««χ «φ χ <

* * * * * * ♦ « « ♦ X < » * X ♦ χ * ♦ * X * *· * ♦ X * X * * « * ♦

ΦΧ φφ φ Φ φ φ * φ φ « ΦΦΦΑ

Φ » * Φ » « »

Φ « ΧΦφ ΦΦΦ X * * φ φ * «φφφ ΦΦΦΦ φφφ ΧΦΦ φ

Χ< Φ» ΦΧΦΦ ΦΦΧ* ΧΧΦΦ φ Φ χ Φ Φ « χ φ φ φ φ t φ * φ Ϋ * * Φ X *

ΦΧΦΦ φφφχ χχφ φφφ χ

91. példa (2 ~ ΡI r I d - 4 - ί Γ) -1Η - b e η ζ ί m ί d az cl - 4 - k a r b ο η í i 1- CL) e u c i η -

Ammőníum-3-nftró-ftálamidső (1a)

100 g, 518 mmól 3-nitro-ftálsav-anhídndet szobahőmérsékleten összekeverünk és keverés közben gyorsan elegyítjük 170 ml koncentrált ammónium-hídroxid oldattak 1 órát szobabőmér♦ » X * * 4 « « Λ 4 ♦ X 4*< « « X 4 V * *»*♦ *»♦» XJf-4 φ»« 4

4sékleten utókeverjük, A csapadékot leszűrjük és exszikkátorban szárítjuk. Termelés; 95.8 g (88 %).

2»A m i η o - 3 ~ n i í r o - b e η ζ o e s a v (1 b) g, 105,2 mmől ammőnium~3-nitro-ftálamídsavat (1a) keverés közben összekeverünk 165 mi nstríum-hípoklorit oldattal. 5 perc múlva hozzáadjuk 8,8 g nátrium-hídroxid 22 ml vízzel készített oldatát, és ezt kővetően 1 óra hosszat 70 °C-on keverjük. A szuszpenziőt keverés közben 500 ml vízbe öntjük. A keletkezett tiszta oldatot koncentrált sósavval' megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, exszikkátorban szárítjuk. Termelés: 9,68 g (51 %).

2,3~L')iamíno-benzoesav (1c) g, 78,3 mmól 2-amino-3nítro-benzoesavat (1 bj 500 mi metanolban oldunk, psíládium-esontszénneí elegyítünk és vízzel hidrogénezünk. 4 óra múlva a katalizátort leszűrjük és bepároljuk. Sötétbarna, szilárd anyagot kapunk. Termelés: 11,67 g (99%).

(2-Piridíl~4~b)~1 H-benzimldazol-4-karbonsav (1 d)

700 mg, 4,6 mmől 2,3-dlamíno-henzoesavaí (1c) és 0,47 mi, 4,95 mmoi 4~piridll-a!dehidet feloldunk 40 ml nitrobenzolban, és keverés közben 2 órát 145 °C-on melegítünk. Ezt kővetően lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, A csapadékot etil-acetáttal mossuk és exszikkátorban szárítjuk, Termelés: 800 mg(?3 %).

((2-PI ríd 114-11)-1 H~benzímidazol4-karboníl)-(L)~leucinmeti!észter (1)

120 mg, 0,5 mmoi {(2-pÍrldiM-iíj-1 H~benzímídazöí-4karbonsav (1d) és 84 mg, 0,5 mmől H~(L)-ieucin-metiiészíer elegyet 5 ml DMF-ben oldjuk. Hozzáadunk 184 mg, 0,5 mmől

Φ X X ff

W * « ff * *

X ff ff ff X » X X ff ff ffffXff «ffffff ♦ *

Xffff ff XX ff ff ffXX Xffff

TQTU-t, azaz (Ö~((oíano(etoxí-karbonli)-mefsíídén)-amíno1,1 ,3,3-tetrarrreliij-urőníum-tetrafIuor~böráiöt} és 0,086 ml ζϋίζορΓορίΙ-θίίΙ-ΟΓηΐηΙ, és 3 órát keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot leszűrjük, a szürletet bepereljük. A maradékot etil· acéléiban feloldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk. Termelés; 180 mg (98 %). (M-sHV = 367,1 (Cl·)

92. példa ((2-Pindil-é-ill-IH-banzImídazoi^-karboníh-tD-valin-amid (2)

120 mg, 0,5 mmól ((2-ρΐΓΐόϋ~4-ίΙ)-1 H-benzimidazoi-ékarbonsavat (Id) és 76,4 mg, 0.5 mmol H-(L)-valin-amfdot 5 ml DMF~ben oldunk. Hozzáadunk 164 mg, 0,6 mmól TOTU-t, azaz (0-[(CíanO(etoxí-karboní1)-metíndén)-amino-1,1,3,3-tetrametiI}urónlum-tetrafiuor-borátot) és 0,086 ml düzopropil-atil-amíni, és 3 órát keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot leszűrjük és a szűríeiet bepereljük. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, telített nátrium-klcríd oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároijuk.

Termelés: 168 mg (99%). = 338,2 (Cf).

93. példa {^-Plfldll^-íU-IH-benzimldazol^-karboníD-fSl-hisztidin:melilészier (3) *·

«Χ44 « 4 * 9 4 « «44 « « »χ«ΐ «»«χ «4Χ» 4¥«4 « 4 « » 4 4

44« X ((2 ~ ΡI r I d ί I ~ 4 ~ ί ί) -1Η - be η ζ ί m i d a ζο I - 4 - ka r b ο η ί ί) - {L) 120 mg, 0,5 mmól {{2-ρίηε!Π~4~Π}~1 H~benzimidazoM~ karbonsavat (id) és 242 mg, 0,5 mmól H-(L)-hisztidin(Trt)~ metilésztert feloldunk 5 ml DMF~ben. Hozzáadunk '164 mg, 0,5 mmol TOTU-t és 0,172 mi dllzopropii-etn-amínt, és 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, A tiszta oldatot bepereljük, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel mossuk, a szarvas fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.

Termelés; 380 mg nyerstermék. (M+H)* ~ 633,3 (ES*).

(f 2 - P i r i d ί I - 4 - il) - TH rib e nz í m í d az ο I - 4 - k a rb ο n i h -(L ) - m e t i ο η i n amid (4)

120 mg, 0,5 mmól ((2-p;ridii-4~il)-1 H~benzlmidazol-4karbonsavat (1 d) és 74,2 mg, 0,5 mmol H-(L)-metionin-amidot 5 ml DMF-ben oldunk. 184 mg, 0,5 mmol TOTU-t és 0,086 mi düzopropil-etll-amlnt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. A tiszta oldatot betároljuk. A maradékot etil-46

Α «X * * * * fi

ΦίΧ« «»»« fcfcfcfc <·« ** « a x í«« «»9 fc # * * x«« ««» x acetátban feloldjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Termelés: 149 mg (81 %) (h/H-Hf * 370,2 (ES*).

Az alábbi 2. táblázatban megadott példákban a vegyületekét a 91-94, példa analógiájára állítjuk elő.

**, φφ **φ« *«'»*. φ«φφ « Φ φ Φ φ Φ φ

Φ Φ ««« ««Φ φ * * Φ φ φ *»Φ* φ««» *«φ φ<« «

2. táblázat

ι Példa- ί	Szerkezet	| Összegképlet 1 MS (M+H) f Megjegy-
j szám j;		j j i zés

* φ j Példa-1 szám | összegképlet | MS (M+H) ] Meg-

~49~

ΦΦ Φ Χ· * A J* φ XX

~51 -

« Φ X Φ * « φ « » * ΧΦΦ Φ »* ν * φ * » « X V « Φ Φ

c* w < «· 90 9 * * 9 * * »00 0 φ 0 ΧΛ * 9 0

V « r»í « « φ « β> « χ

j Összegképlet i MS (M+H) I Megφ*χ« **«

φ * * ♦ φφ * ** * φ Λ Α ♦ Α« ΦΦΦ ♦ ^; PéldaJ.......................... Szerkezet ; SZám i i

M.W. = 433,49 C22 Kis Ns CD S

M.W. 418,48 C22H58N4Q3S

M.W. ~ 400,44

C-J2 H2Q Ng O2

C23 Hjc N4 Ö4 S

M.W, ~ 417,47 C23 H23 θ3

a)

418,3

Összegképlet «X ** ·♦♦♦ *♦♦» ιί * > φ X· ♦ * ν φ φXX *♦♦ * *«χ« κ « « » »<1» *»* *

M.W. - 434,48 C₂-s H-ss θ3 S

M.W. - 386,46 C₂3 H₂2 N₄ O₂

M.W. ~ 403,40

C₂o H-j? N? Oa

M.W. ~ 389,42 C₂i Hts Hs O3

435,5

387,1

401,43 402,2 zes

404,2 a)

390,2

i Összegképlet [ MS <Μ*Η) | Meg- ] ί j®sy~ φφ «« *φ>< Χ«ΦΦ Φφ*» « X Φ Φ * * >

* * **« ·♦**' * * φ * φ » * Φ Φ ν ΦΤίΦΦ ΦΦΧ * * * +

φφ

M.W. jelentése molekulatömeg.

1§6. példa

A következő vegyületeket az a) eljárással állítjuk elő.

a) 2~Fluor~lzornkotlnsav előállítása

5,00 g_s 45 mmól 2-flucr-4-metll-pírlöint és 1,00 g, 17 mmól KÖH-t 50 ml píndínnel elegyítünk és reflex alatt melegítjük. Ezen a hőmérsékleten részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 20,ö g_f 127 mmól kállum-permanganátot, és további 1,5 órát melegítjük vísszafolyató hűtő alatt Ezt követően jeges fürdőn lehűtjük, 100 ml vízzel elegyítjük és koncentrált sósavval pH 1φ * «· X ♦ * * Φ ΦΧ Φ Φ Φ

Φ * Φ

ΦΦ*» 4ί*« *ΦΦ »χ re áiíítjuk. 100 ml etíí-aceíáí hozzáadása után az oldhatatlan maradékot leszűrjük, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk, egyenként 1ÖÖ ml etil-acetáttal. Az egyesített etii-acetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szétválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,70 g 2~fluor-izoníkotinsavat kapunk.

Termelés: 42 %.

b) i'2-Fluo-^r-piridln-4-ll)-mefand előállítása

12,80 g, 89 mmói 2-fíuor-izoníkotinsavat 13,3 ml, 95 mmől iríeíií-aminnat 300 ml toiuoíban elkeverünk, és 9,08 ml·, 95 mmől kíórhangyasav-etiTészterreí elegyítünk, 1 dra hosszat szobahőmérsékleten, azaz 20-23 ^c'C-on keverünk. Ezt kővetően a írietllammőnrum-kloridot leszűrjük és a toíuofos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml vízmentes THF-ben felvesszük és -78 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,55 g, 95 mmói lítíurn-alurrnnium-hídrid THF~es. szuszpenzióját , és még 30 percig keverjük. A reakcióéi egyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 liter jeges vízre öntjük. 4x300 ml etil-acetáttal exíraháljuk, az egyesített etii-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert leporolva nyersterméket kapunk, amelyet középnyomású kromatográfiás tisztításnak vetünk alá. Oiklór-metánrmetanol 9:1 arányú elegyével eluálva 5,10 g, 40 mmől kívánt terméket kapunk. Termelés: 45 %.

c) 2-Fiuor-píridin-4-karbaldehiö^ előállítása

4,8 ml, 54 mmói cxalil-klorid és 7,6 ml, 106 mmói dimetíiszulfoxld 450 ml diklőr-metános oldatához -78 °C-on 5 g, 39 mmói (2-fluor-piridin-4-ii)-metanol diklor-metános oldatát csepegtetjük és 15 percig keverjük. 24 ml, 180 mmói trietíí-amint

ΦΦ Φ -ν * φφ *

Φ * * Φ φ Φ

Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ « # ♦ * * Φ

ΦΦ»« ΦΦΦ» »»φ φφφ φ adunk hozzá, és az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük. 500 ml vízbe öntjük ás 200 ml 10 %-os citromsavval· majd 10 %-os nátrium-karbonát oldattal mossuk, A diklórmetános fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Termelés; 4,60 g (37 mmól), 94 %,

H-benzimídazoi-S-karbonsav előállítása

2,000 g, 15 mmól 2-fluor-piridln-4-karbaidehídet 2,40 g, 15 mmól 3,4-dlamino-benzoesavvaí 100 ml nitrobenzoiban szuszpendálunk, és 3 órát keverjük 145 ®C-on, majd az oldatot 0 °Cra hűljük és a lassan képződő kristályokat leszűrjük. 2,53 g, 9,8 mmól kívánt benzlmidazolt kapunk. Termelés: 62 %.

e) 2-i2-.Metil-amlno-plridín-4-ll}-1 H-benzi midazol-S-karbonsav előállítása

100 mg, 0,38 mmól 2“(2~fluor-plridín-4-Íl)-1 B-benzimidazol5-karbonsavat feloldunk 5 ml metanolban. A metanoíos oldatot gázformájú metii-aminnal telítjük, és a reakcíóelegyet autoklávbán 10 érát saját nyomáson 120 ^öC-en keverjük. Középnyomású kromatográfiásan díklór-metán és metanol 2:1 arányú ©legyével eluálva 58 mg, 0,21 mmöl szubszbtúciós terméket kapunk 85 %os termeléssel.

f) 2-(83-Ο2-(2-Μ@1 íl-amÍno-piridin-4-in-1 H-benzimldzaol-5karbonill-aminol-é-pírrol-l-il-vajsav-trifluor-acetát előállítása mg, 0,188 mmol 2~('2~10οοι~ρίπόίη-4·4Ι)··1 H-benzímídazoí5-karbonsavat feloldunk 3 ml DMF-ben és lehűtjük 0 °C-ra, Hozzáadunk 108 pl, 0,58 mmól dnzopropíl-etH-amint és 64 mg, 0,195 mmól TOTU-t 33 mg, 0,196 mmól 2-(S)-amino-4-pirrol-1il-vajsavai adunk hozzá, és az oldatot hagyjuk szobabomérsékφφφφ A * φ χ A A * χ

Φ X ΧΦΦ Φ«χ φ:

Φ < Φ » « αμφφ φφαχ ακα χφφ α

-61 leire melegedni, 18 órát keverjük, majd ráöntjük 20 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatra, és 3-szor exíraháfjuk egyenként 50 ml n-butanotlal, A butanol lepárlása után a maradékot preparatív HPLC-vei tisztítjuk, acetonííní, 0,1 %-os trifluoreceísav elegyével eluálva, 40 mg, 0,075 mmol összekapcsolt terméket kapunk 42 %-os termeléssel.

A 3, táblázatban megadott példákban a termékeket analóg állhiuk elő.

3. táblázat

X ♦ fc

X χχ φ * *

fc XX fc

ΧΦΦ

183. példa

Az alábbi vegyületet az a) eljárásváltozatta! állítjuk elő.

(Χ00 ΦΦ

044* * Φ * «* Λ * * φ Φ

a) 2-f St-Amlno-O-fenii-szulfanll-propionsav-efilészfer előállítása ml metanolban oldott 1,00 g, 5 mmól 2~(S}~amino-3~fenil· szulfaníf-propioneavhoz -10 °C-on 1,7 ml, 23 mmól Hőről· klór időt csepegtetünk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és hozzáadunk 5 ml DMF-et. Ezután 23 órát 70 °C-on melegítjük, majd -10 ®C-ra lehűtve újra hozzáadunk 1 mi,

13.5 mosol tionii-kloridot. Ezt követően még 14 órát 70 °C-on keverjük. A folyékony fázis lepárlása után a maradékot vízben felvesszük és koncentrált vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk. 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk, a terméket olaj formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a karbonsav komponenssel való reagáltatásboz. Termelés; 830 mg, 3,7 mmól, 74 %.

b) S-Fenií-szulfanii^-f 3)-Η2-ρίηόΙη~4~11~1 Η-όοηζίΓηίόοζοΙ-δkarbonilj-aminol-propionsav-etilészfer előállítása

A standard TOTU összekapcsolással, 188 mg, 0,83 mmól 2ί5)-3ΐτΐίηο-'3-ί©ηΗ~δζρίί9ηίΙ-ρΓορ1οηδ8ν“©ΜΙόδζί8ΓΓ©Ι és 200 mg, 0,33 mmól 2-piridín-4-il~1 H-benzímidazol-S-karbonsavval a kívánt terméket állítjuk elő. Termelés: 43 %, 180 mg, 0,38 mmól.

♦« ö4

A 4. táblázatban állítjuk előtt példákban a termékeket analóg

4« táblázat

Példa-1

Összegképlet j MS (M+H) i szám zes

164 i

Chársi

C24H22IH4O3S 447,

s)

165

166 <3 <^s o

Ctikaí

C25H2ÁO3S 461,3

a)

JS ^^cy^öySr·

CH. Ó

Ύ

H-C /Αχ

I ,s

R f * /^öxx%Óról

CasHjsgM^öaS j 475,2 j a) /% j

C25H24N4Ó4S I 4/ 7,3 a) li ^y

A /..

167

V/

ΧΧΦΦ ♦ ♦«·>

ΦΧ ΦΦ ΦΦΧΧ κ * * ί * « * »9« «*>

X Φ Φ **9χ «*«♦ φφ* χ»φ

A következő vegyületet az a) eljárással állítjuk elő.

a) 2~Pihdin-4-fl-1 H-benzifmdazol-S-karbonsaY-í 1 ~í2~morföI1 n - 4 - i 1 -etil-karba mei I) -2 -fen I í - s z u I f a n i I irtása

100 mg, 0,24 mmól 3-fenil-szuifanll-2-{(2-piridm~4-il-1 Hbenzimfdazot~5-karbonii)~aminoj-propionsavat feloldunk 10 ml DMF-ben, Ehhez 0 ^oC~on 68 μ.Ι. 0,39 mmól diizopropil-etll~amint és 248 mg, 0,48 mmöl benztnazol-1 -íloxl-tripfrrofidlnfoszfönlum-hexafluor-foszfátot adunk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 24 órát keverjük. Az oldószert magas vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot középnyomású kromatográfiásan díklór-metán és metanol 8:2 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. Termelés: 73 mg, 0,1376 mmol, 57 %.

A.z S. táblázatban megadott példákban a termékeket analóg állítjuk elő.

fii

5. táblázat ♦ φ «ΦΦ» «4«φ ΦΦΦ» Φ » « Φ « Φ Φ

Φ X Χ$Φ :♦» μ φ » « « » S »*»« «Φφ» ΦΦΦ ΧΦΦ Φ

Példa- ί	Szerkezet	| Összegképlet | MS	Meg- i
szám l		) I (M+H)	jegy- i
í		t ί .;..............................t___________	j zés j

C₂sH3öNsO₃S Ι 531,2

C_2sH₂₇N₅O₂S 474,2

Ο₂₉Η_ΜΝ«Ο₂3 Ι 531,2 > Ii : ^x\_ί. I

C_MH₃₁N₅O₃S

I 172 |

Chirai

173 I

Chirsl

a)

a)

518,2 I a}

C_3eH₂₇N₅O₂S 522,7 a)

* 9 Φ fc « * βτ » * ««« **« « * * » φ φ »♦** Φ#»« φφ* *#« *

ΦΦΦ·

MS ]~Meg~] (M-M-f) I jegy- I zés

H,N

a) Z-Homofenn-alarUn-hidrazin előállítása 5 g, 16 mmól Z-homofenil-alanint szobahőmérsékleten feloldunk 100 ml mefil-tero-butíléterben, 3,3 g_s 16 mmől N_shl'diciklohexil-karbodhmíddel és 50 mg dimetil-amino-pindínnel elegyítjük és 2 órát szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően « *

- 69 az elegyet redős szőrön leszűrjük, a szűrletet 1 mól kálíumbidrogén-szutfát oldatta!,, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot 20 ml vízmentes etanolban feloldjuk, 0,78 mi, 16 mmol hldrazin-hídráttal elegyítjük és 2 órát szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiásan követjük nyomon, a reakció befejeződése után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ecetsav-etífészter/nheptán 1:1 arányú elegyéböl átkel súlyosítjuk és .Z-bomofenHalanln-hidrazidot kapunk, melyet még továbbreagáltatunk.

bú ί 1 ~ (5 -A m ί η ο - í 1,3.41 -ο x a d l a zo l - 3 -f e n 11 - p r ο p Β1 - k a r b a m I n sav-benzBészter előállítása

0,66 g Z-bomofenB~alanin~hidrazldot szobahőmérsékleten 10 ml vízben szuszpendálunk, 200 mg kálium-hidrogénkarbonátta! elegyítünk, majd 0,4 ml bfóm-ciánnal készített 5 mólos acetonltriies ö-tdaihöz csepegtetjük. Az elegyet 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd ecetsav-etHészterrel extraháíjuk, Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilterc-butíléterre! elkeverjük, feszivatj.uk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott [1~{5~amÍnG~{1,3,4jQxadlazoí~2~B)~3·í e η B - p r ο p ί I ] ~ k a r b a m I n s a v - b e nz B é szt e r t további t i sz 111 á s nélkül használjuk fel a következő lépésben.

állítása * fc

0,33 g Í1 ~{5-Amíno-{1,3,4joxadiazol-2-il)-3-feni.l-propilIkarbaminsav-benzilésztert feloldunk szobahőmérsékleten 50 ml vízmentes metanolban, argonáramban elegyítjük 10 %-os patíádium-csontszén hidrogénező katalizátorral, és 3 órát hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Az elegyet ceíiten keresztül leszűrjük, a szörietet csökkentett nyomáson bepároijuk és a maradékot magas vákuumban szárítjuk. S~(1 -amtno-3-fenH-propH)> (1 .S.Ajoxadiazöí-S-lí-amínt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

d)_2-Pirid ín-4-11-1 H-benzímidazoi-5-karbonsav-íl -{5-amíno|1,3,4]oxadíazoi-2~i0-3-fenü-pröpsí1-amíd előállítása

0,18 g 5-(1 ^3ίηίηο-3-ί©ηίί-ρΓορίΟ-(1,3_!4]οχ8<ϋΒΖθί-2-ίί-3Πϊΐη1' szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml vízmentes dimetilformamldban, elkeverjük 200 mg 2-pirídirv4-i!-1 H-benzimidazol· 5-karbonsavval, 270 mg TOTö-vai és 0,12 ml díízopropíiaminnal, és 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároijuk, a maradékot ecetsav-etüaszterhen felvesszük, majd egymás után vízzel, telített nátrlum-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és tel ítélt nátrium-klorjd oldattal mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároijuk. A maradékot metíl-terc-butiléter eiegyével elkeverjük, leszűrjük és magas vákuumban szárítjuk. 2-piridín~4-il-1 H-benzímidazoí-Skarbonsav-[1 -(5-amlno-j1 „S^loxadíazol-S-iij-S-fenil-proph]amídoí kapunk, amely bomlás közben 160 ^ö:C~on olvad.

Az alábbi vegyűletet az a) eljárásváltozattal állítjuk elő.

**» *««* ΦΧ*

a) A Z-homofenil-alanln~hldrazldot a 180. Ufiuk elő.

éída szerint ál b e η z i I é s z t a r e I ő á 11 í t á s a g Z-hom-ofeníl-alanín-hidrazidot szobahőmérsékleten 8 ml ortohangyasav-etilészterben szuszpendálunk és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A lehűtött reakeiőelegyet metil-terc-butHéterrel elkeverjük, a csapadékot leszűrjük és a szörletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen eeetsav-etilészter és n-heptán 1:1 arányú elegyével eluálva kromaiograíáljuk, így (l-íCS^joxadíazoí-Z-il-S-fenllpropllj-karbaminsav-benzllésztert kapunk, amelyet a következő I épé s b e n f e I h a s ζ n á I u n k.

c) Az 1-[1,3, éjQxadíazoí-Z-íí-S-feníí-propil-amln előállítása a 180, példában leírt módon az 5-(1~amino-3-feníi~propín[1 ^éj-oxadlazol-S-ii-amin analógiájára történik,

d) 2-Plrióín-4-ll-1 H-benzimídazol-5-karbonsav-í 1 -Í1,3,41Qxadiazol~2-il-3-feníh-proöil-amid előállítása

220 mg 1-f1,3₅4]οχο0ΐ3ζοΙ-2-ίί-3-ίοηΙΙ-ρΓορίΙ-ο?ηΙηί szobahőmérsékleten 10 ml vízmentes DMF-ben oldunk, 260 mg 2pirldin-4-ΙΜ H-benzimldazol-S-karbonsavval, 350 mg TOTU-val és 0,15 ml düzopropll-amínnal elkeverjük, és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az eiegyet bepároljuk, a maradékot φ ΧΦ eoetsav-etilészterben felvesszük és egymást követően vízzel, telített nátríum-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen dlklőr-metán és metanol 8:1 arányú elegyével eluálva kromaíografáíjuk, 2“ΡΐΓΐάΙη»4-ίί-1Κ~0ΘηζΐΓηΙύβζοΙ-5-Κ3Γ0οη53ν(1- [ 1,3,4 ] ο x a d la z ο I - 2 - i 1 - 3 - f e η I f ·· p r ο ρ i I) - e m i d ο t kapunk,. amely bomlás közben 103 ^f’C-on olvad.

182. példa

Az alábbi vegyületet az a) eljárással állítjuk elő.

A o

a) L-M-BenzlI-oxí-kerbönlM-ín.S^loxadiazol^-iH-S-amlnobutánsav előállítása g Z-glutamlnsav-y-hidrazidot 30 mg para-toiuolszulfonsavval együtt 20 mi ortohangyasav-trimetiiészterben szuszpendálunk és szobahőmérsékleten keverünk. A szuszpenziő 30 perc alatt kitisztul, és az így kapott oldatot leszűrjük és 100 ml vízzel hígítjuk. 20 ml 2N sósav hozzáadása után etílacetáttai ötször extraháljuk. Ezt követően az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároíiuk, és nyúlós, homályos masszát kapunk.

b) t-Ν-8 enzíl-oxi-karbon! 1--4-( pl '3.41οχ3άΙοζοΙ~2~1Ι)-2-3ηΊίηοbutánsav-raorfolid előállítása

300 mg Ρ-Ν~όοηζΙί-οχΙ-ΚβΓόοηΙΙ-4-((1,3,4}öxadíazöl~2~n)~2amlno-butánsavat és 200 mg EDC-hidrokioridot 20 ml diktórmetánban feloldunk, majd 2 ml morfo Unnál elkeverjük. Két napig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot háromszor telített nátríum-hidrogén-karbonát oldattal, háromszor vizes cítromsav oldattal és egyszer telített nátríum-hidrogén-karbonát oldattal klrázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárgás, homályos maradékot kapunk.

c) t - 4 - fft, 3,41 ö x a d I a z ο I - 2 -11) - 2 - a m I η o - b ut á o s a v - m o rt o h d előállítása mg, L-N-benzrl-oxi-kerbonli-á-Cf l ,3,4joxadlazol-2~il)~2amino-butánsav-morfolídot 20 ml metanolban oldunk, és 1 spatulányi 5 %-os palládíum-csontszénnel elegyítjük, a szuszpenziót hidFogénatmöszíérában keverjük. 3 óra múlva a katalizátort celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet leszűrjük 0,45 pm-es szűrön keresztül, és csökkenteti nyomáson bepároljuk.

d) 2~Piridin-4-il-1 H-heozimtdazol-5-Karböosav(t -fmerfobn4-karbonih-3-í 1,3,41oxadiazol-2-il-propin-amid előállítása mg 2~piridin~4~l!~1 H-benzimldazöi-S-karhonsavat, 75 mg HATU-t és 51 mg όΙίζορΓορΙΙ-βίΙΙ-ο^Ιηί 1 ml Ν,Ν-dimetilíormamidhan feloldunk, és 10 percig keverjük, 40 mg L-4(Í1 tS^joxadiazoi-S-llj-S-aminö-bufánsav-morfoliddaS elegyítjük 0,4 ml Ν,Ν-dimeíil-formamtdban, 7 érát keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 200 mg «πΜηο-ηιΟ'ΙΗ-ροΗδζίίΓοΗ (1,37 mmól/g) és 20 ml N,IM-dimetil-formamídot. 1 óra múlva leszűrjük ♦ Φ » y * φ és az Ν,Ν-dlmetll-formamldot csökkentett nyomáson ledesztílíáljuk. A maradékot hideg ácetóniírHSef eldörzsöljűk, Az oldhatatlan maradékot eltávolítjuk, az acetonitrlles oldatot RF18kovasavgélen víz/acetonitríl elegy gradiens szűrésével tisztítjuk, Övegszerű, sárgás szilárd anyagot izolálunk,

183. példa

3-Fenpxi-2-íí2-piridin-4-il-1 H-benzímídazol-é-karboníhamlnoj-propionsav-hidrogén-acetái

hridin-F-U-l H-benzlmidazol-5-karbonsav (az. alábbiak15,2 g, 0,1 mól 3,4-diamino-benzoesavat liter nltrobenzoíban szuszpendálunk és 11,2 g, 0,104 mól pindín-4aldeblddel elegyítjük. Az elegyet Intenzív keverés közben 8 óra hosszat 145 ~~ 155 °C-on melegítjük. Az oldat lehűlése után a kivált terméket ieszívaijuk ás etil-acetáttal és diklér-metánnal alaposan mossuk. A tisztításhoz a nyersterméket 300 ml metanolból· 100 ml diklór-metánból és 10 ml DMF-böl állő ©légyben forrásig melegítjük. A lehűlés után a fel nem oldódott terméket leszívatjuk, diklér-metánnal mossuk. A kapott anyagot mintegy 200 ml DMSO-ban felvesszük, majd az elegyet homogén oldat keletkezéséig melegítjük. Lehűtjük kb. 50 °C-ra és 200 mi metanollal elegyítjük. A termék kb. 30 perc múlva szohahőmérsékleten kristályosodik. A csapadékot leszív aljuk és .metanollal alaposan mossuk. Termelés: 19,4 g.

b) (S) - 2 - A m i η o - 3 -f e η ο x ί ~ p r ο ο ίο n s a v - h i d r o k i o r i d (molekulatc-meo 217.6)

2,B g Trt-Ser-OMe (Baohem), 0,75 g fenol és 2,25 g trífenllfoszfln elegyét 60 ml vízmentes THF-ben feloldjuk, 0 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetönk 1,49 g azö-díkarbönsavdIetllésztert. A reakcióelegyet 40 percig 0 °C-on keverjük, kb. 1 órát szobahőmérsékleten melegítjük. A feldolgozáshoz az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (heptánrEE ~ 1,5:1). Az így kapott (Si-S-trltil-aminö-Ö-fenoxl-propionsav-metilészter lassan hosszú tűk formájában kristályosodik, és a védőcsoportok lé-hasításához 1 őrét melegítjük 5 mólos sósavban visszafalyató hűtő alatt. Az oldatot csökkentett nyomáson toluollal többször együtt lepárolva szárazra pároljuk, és a maradékot kevés terc-butanolbóí átkristályosítjuk.

c) e l járás lé pás

239 mg a) pont szerinti 2-píridin-4~il-1 H-benzímidazol-5karbonsavat 10 ml DMF-ben szuszpendáíunk, majd egymást követően elegyítjük 328 mg TGTU-vat· és 0,1? ml eiii-diizopropílaminnal. 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, a keletkezett tiszta, 217,6 mg (S)-2-aminO-3-fenöxi-propionsav-hldrokiorid oldatához (melyet a fo) lépés szerint állítottunk elő}·, valamint 0,34 ml etll-diizopropil-aminhoz adjuk. 4 órát keverjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepereljük, a cím szerinti vegyületet gyorskromatográfiásan kovasavgélen izoláljuk, DCMrmetanokeeetsav.víz 7:10:1:1 arányú eiegyével eíaáljuk. A kapott óim szerinti vegyület molekulatömege 402,41, móltömeg ~ 402 Összegképlet CssHysNíö^.

184» példa

3-Fenil-amino-2-íf2-pirídin“4-íi-1 H-benzímidazol-SKarbonín-amínol-prQpiQngav-hidfegén-aceiáf

a) L-2-Amíno-3-fenll-amino-propionsav

2,74 g trifenlí-foszfint melegítés közben feloldunk 30 ml acetonitrilben, és a nedvesség kizárása mellett lehűtjük -35 ’C--45 ®C~ra. Eközben a foszfin finom részecskékben kiválik. Ezután ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,82 ml azö-dikarbonsav-dieíllészterL 15 percig -35 °Con keverjük. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 2,5 g N-benzíl-oxikarboníl-L-szerin 5 ml acetonitrillel és 2 ml THF-fei képezett oldatát, és a hőmérsékletet eközben nem hagyjuk -35 ®C fölé emelkedni. Ezt követően 1 érát -35 °C-on reagéltatjuk és szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson megszabadítjuk az oldószertől, a nyersterméket középnyomású kromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk. Eluálő szerként DCM/AcCN 20:1 arányú eiegyet használjuk. Az oldószer eltávolítása után 1,4 g tiszta N-benzii-oxí-karbonil-l-szerin-öiaktont kapunk (Org. Synth. 1391 (70) 1 ff) finom tűk formájában.

-771,2 g Lakion! feloldunk 10 mi aceteniinihen, és 0,,51 anilinnel 2 óra! visszafoiyatő hűtő alatt melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a terméket kromatográfiásan kovasavgélen Izoláljuk, DCM/metanoí/ecetsav 10:5:1 arányú elegyével eíuáljuk. Ily módon 1,1 g, 68 % L~2-benzH-oxi~karbönií-amlno-3~fenií~amíno~ prcpionsavat kapunk.

A védőcsoport iehasílésához a 2-védett származékot metanolban oldjuk, mert gáz alatt 80 mg 10 %-os palládlumcsontszán katalizátort adunk hozzá, és a Z-védőcsoport teljes lebasításáig hidrogént vezetünk be, A katalizátor leszűrése és a szűrlet lepárlása után 0,58 g L-Z-amino-S-íenlí-amínoproplonsavat kapunk 92 %-os termeléssel, sárgás puha tűk formájában.

b) eljárásléoés

239 mg 2~pirídin~4~li~1 H-benzimídazol-S-karbonsava!, melyet a 183. példa szerint állítottunk elő, 10 ml DMF-ben szuszpendálunk, és egymás után 328 mg TÖTÜ-t és 0,17 ml etlldilzopropil-amlnt adunk hozzá. 45 percig keverjük szobahőmérsékleten, és a keletkező tisztaoldathoz 180,2 mg, a) lépés szerint előállított (S)-2-amino-3-fenll-amino~proplonsavat és 0,34 ml etil-díízopropil-amint adunk. 4 óra keverés után csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet gyorskromatográfiásan kovasavgélen izoláljuk, DChl: metanol :eceisav: víz 70:10:1:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott cím szerinti vegyület molekulatömege 401,43, összegképlet C22HWN5O3.

ΦΦΦ * χ · χ χ « * » «ΦΦ Φ«« * » X » φ ♦ *** «»κ« «β« «φφ Φ

239,2 mg, 1 mmöl l~es vegyületet, melyet a 183. példa szerint állítottunk elő, mintegy 8 ml DMF-ben egymás után elegyítünk 182,7 mg, 1 mmól H-Leu-OMe-HCí-lel, 328 mg, 1 mmól TÖTÖ-val és 0,34 ml, 2 mmól etH-dilzopropil-amínnaí. 6 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük és egyenként háromszor vízzel és telített nátrium-kloríd oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan kovasavgéíen tisztítjuk, DCM/metano! 15:1 arányú elegyével eluáíjuk. Termelés; mintegy 200 mg.

186. példa

238,2 mg, 1 mmól 183. példa szerinti í-es vegyületet mintegy 8 ml DMF-ben egymást követően 188,8 mg. 1 mmól HLeu-NH₂~HCÍ-Íel, 328 mg, 1 mmől TOTÜ-vei és 0,34 ml, 2 mmól ehi-diízopropií-aminnal elegyítünk. 8 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíííáljuk, a »*«» ««KU * Φ * 9 9 9 * * maradékot EE-ben felvesszük és egyszer mossuk vízzel. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és EE/THF 1:1 arányú eiegyévei kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített náfrium-klorid oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diktór-meíánnal kicsapjuk és leszűrjük. A tisztításhoz a nyersterméket OCM/EE 1:1 arányú eiegyében kifőzzük, leszűrjük és DCM/éier elegyével alaposan mossuk. Termelés; mintegy 200 mg.

187. példa

239,2 mg, 1 mmól 183. példa szerint előállított l-es vegyületet mintegy 8 ml DMF-ben egymás után 152,6 mg, 1 mmól HVal~NR₂.HGI-leí, 328 mg, 1 mmól TOTü-val és 0,34 ml, 2 mmól etíl-dlizopropil-amlnnal elegyítünk, 6 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert csökkenteti nyomáson ledeszíiíláljuk., a maradékot EE-ben felvesszük és vízzel egyszer mossuk. A vizes fázist ezután nátrium-kloriddal telítjük és EE/THF 1:1 arányú elegyével kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloríddaí egyszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dlklór-metánnal kicsapjuk és leszűrjük. A tisztításhoz a nyersterméket OCM/EE 1:1 arányú elegyével felforraljuk, leszűrjük és DCM/éfer elegyevei alaposan mossuk. Termelés: mintegy 200 mg.

« V

Φ* «ΧΦΦ *Φ«Χ *· ♦ « ♦ » * * »Φ Φ « X Φ κ·

1S8, példa

ÖH ί

239,2 mg. 1 mmöl 133. példa szerint előállított l~es vegyületel kb. 8 ml DMF-ben egymás után 247,7 mg, 1 mmol H-Dopa~ OMe.HCl-iek 328 mg, 1 mmól TOTU-val és 0,34 ml, 2 mmol etildilzopropil-aminnal elegyítünk. 8 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, a maradékot EE-ben felvesszük és háromszor vízzel és telített nátrium-klorld oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal kicsapjuk és leszűrjük. A tisztításhoz a nyersterméket DCM/EE 1:1 arányú elegyével felforraljuk, leszűrjük és DCM/éter elegyével mossuk. Termelés: mintegy 200 mg.

189. példa

Az alábbi vegyűletet a c) eljárásváltozaffal állítjuk elő:

2,0 g pollsztirol-AM RÁM, 160-200 mikron, 0,34 mmól/g

RAPP polimer gyanta elegyét egy plasztik permetezőbe helyezzük, hagyjuk dM^zzadni 20 percig dimetíl-formamidban, majd

-81 ** *·* »««« * »·*.·♦ Λ **£ * ♦ ♦.*» «·1 _w * * * χ β ♦••♦Φ »««ί «Φ» φΦφ «,

DM-F/pipendin 1:1 arányú elegyével 20 percig kezeljük. DMF-fel, D'CM-mel, majd OMF-fel ismét mossuk, a gyantát így felhasználjuk a következő színtézíslépésnél.

a) eüáráslépés

8-.,71 g, 3,84 mmói Fmoc-homoPheOH es 0,59 g, 3,84 mmói HOBt-hidrát DMF-es oldatához 8,59 ml, 3,84 mmől DiC-et adunk, A kapott oldatot a fent megadott permetezőbe visszük, és az elegyet 16 órát szobahőmérsékleten rázzuk. A gyantát 10x15 ml DMF-fel, 4x15 ml DCM-mel és 2x15 ml DMF-fel mossuk, majd 4 ^c'C-on tároljuk. A reakció kontrolihoz néhány gyantagolyőn KAISER-féle tesztet hajtunk végre.

A gyantát a fent leírt módon megszabadítjuk a védőcseporttóí és mossuk. 0,71 g, 3,84 mmől 4-fluor-3~nitro~benzoesav és 0,59 g, 3,84 mmől HOBt-hidrát mintegy 15 ml BMF-íei készített oldatához hozzáadunk 0,59 ml, 3,84 mmói OlC-et. Ezt az oldatot az előkészített gyantával bevonjuk a permetezőbe, és az elegyet 16 órát rázzuk szobahőmérsékleten. A gyantát 1x15 ml DMF-fel mossuk és 4 ^űC~on tároljuk, A reakció kontrolljához néhány gyantagolyőn KAISER-féle tesztet hajtunk végre.

c) eljáráslépés

1,4 ml, 12,8 mmől 4-(amíno-metíl)-plrídin 10 ml DMF-es oldatát hozzáadjuk az előre elkészített gyantához, és az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten hagyjuk rázni. A gyantát 8x15 ml DMF-fel, 4x15 ml OCM-mel és 2x15 ml DMF-fel mossuk. Megjegyzés: később azt találtuk, hogy a gyantaelegy egyszerű melegítésével DMA-ban, azaz dímetil-formamíd helyett dímetil* fcφφ **♦» «φ* acetamídban, 16 óra múlva a kívánt hidroxi-benzímídazolt kapjuk, így a szintézist fel tudtuk gyorsítani.

d) eijáfáslépés

Gyanta DMA-val készített oldatét egy lezárható üvegreaktorha töltjük, és a reakcióelegyet 1S óra hosszat gyenge mozgatás mellett 125 C-ra melegítjük. A bekövetkező ciklízálási GC/MS módszerrel, a gyantában levő anyag ahkvótjának íehasítása után igazoljuk. 5x15 ml DMA-val mosva a gyantát felhasználjuk az e) szintézislépésben.

0,5 g d) lépés szerinti gyanta 5,0 mi DIMA-val készített oldatához 0,6 ml tributii-fosztint adunk, és az elegyet 6 óra hosszat 150 °C-on enyhén keverjük. A gyantát ezután 20x10 ml DIVIF-fel, 10x10 ml metanollal és 10x10 ml DCM-mel mossuk.

f) eiiáráslépés: lehasítás és tisztítás

Az e) eljáráslépésben kapott gyantát szobahőmérsékleten 3 órát kezeljük TFA/víz 95:5 arányú elegyáveL A TFA/víz elegyet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és egy barna üvegszerű szilárd anyagot kapunk nyerstermékként, melyei kovasavgélen kromatografálunk, Gyorskromatográfia; futtatószer: 95:5 arányú DCM/0,2 mól ammónia metanolban, majd 92:8 arányú DCM/2,0 mól ammónia metanolban. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert csökkentett nyomáson elfávol ifjúk. A terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. MS (ES; M*H*~4ÖÖ). Az *H~NMR a fenti szerkezeti képletnek megfelelő.

190, példa

Az alábbi vegyületet a c) eijárásváltozattaí áll ltjuk elő.

φ »

Α) 3(Ε/3)-νϊηί12(6)-8ζΙ0ο-3-ίβηΠ-ρΓθρΐοη53ν szintézise

a) 0,129 mól 3-víniI-4-fenii~vajsav~etUészter vizes THF-es oldatához (120 ml/20 mi MhÖ) hozzáadunk 21 g, 845 mmől hbum-hidroxld-monohídrátot. A reakcíóelegyet egész éjjel keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és 1 mól vizes sósav eíegyével kírázzuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 15,8 g, 62. % savat kapunk, amelyet a következő reakcióban használunk fel.

fo) 1,74 g. 9,16 mmól fent megadott sav -78 °C~ra hűtött 10 mi vízmentes THF-es oldatához 1,27 ml trietií-amint és 15 perccel később 1,18 ml pivaloíl-k!oridet adunk. Az elegyet 1 órát 0 °C~on keverjük, lehűtjük -78 C-ra, és egy külön lombikban hozzáadjuk lassan 1,84 g S~fenil~oxazolídinon 36 ml THF-fel és 5,7 ml n~foutil~h'íium 1,8 mólos hexános, -78 °C-ra hűtött oldatához. Az oldatot 1 órát keverjük -78 ^cC~on, 0 °C~ra fel melegítjük· és egy kanülön keresztül a fenti oldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az oldatot egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 20 ml telített ammóníum-kloríd oldatot, és az oldatot csökkentett nyomáson egyharmad térfogatra koncentráljuk. A vizes oldatot háromszor extraháljuk diklőr-metánnal, az egyesített szerves fázisokat vi♦ «

zes nátrium-hidroxíddai mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároijuk, A maradékot gyorskromatográfíásan kovasavgélen tisztítjuk, 5-28 % etií-acetát/hexán ©legyével eluálva 2,86 g, 67 % Imidet kapunk a két diasztereomer elegye formájában,

c) 1,88 g, 5.61 mmol Imid 15 ml vízmentes THF-es, -78 °Cos oldatához hozzácsepegtetünk 14,6 ml, 0,5 mólos toluöfos

1,1,1 ^AS-hexametii-diszilazán-káiíumső-ofdafot. 40 perc múlva hozzáadjuk 2,51 g trimetil-sziHI-azid THF-es, -78 C-ra hűtött oldatát. További 35 perc múlva 1,47 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, A reakcióelegyet díklór-metánnal és telített konyhasóoldattal kírázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároijuk. A maradékot kovasavgélen gyorskromatografáljuk. Eluáíó szerként a) DCM/metanol/vizes ammónia 95:5:1 arányú elegyét, b) DCM-et, kezdetben a:b ~ 1:10 arányú elegyét, majd tiszta DCM-et használunk. 2,5 g, 95 % azidoterméket. kapunk.

d) 2,5 g fenti azidovegyület 20 ml THF-fel és 4 ml vízzel készített, 0 °C~ra hűtött oldatához és 558 mg lítiam-hídroximonohídráthoz hozzáadunk 3 ml 30 %-os hidrogén-peroxsdot, Az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd 19 ml 10 %os nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson az eredeti térfogat 1/1Ö-ére koncentráljuk, és a kapott maradékot etil-acetáttal háromszor extraháíjuk, Áz egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A maradékot kovasavgélen tisztítjuk gyorskromaíográfíásan, eluáíó szerként 1-5 % metanolt tartalmazó 1 %-os vizes ammőniaoldaíoí,

- 85 illetve 99 %-os DCM~et használunk. 912 mg kívánt savat kapunk 74 %-os termeléssel.

B 1 2 - ΡI rí d i n - 4 - i I -1 H - b e η ζ í m í d a ζ ο I -5 - k a r b o n i I -3 - R, S ~ b e η z j I id szintézise

0,4 g, 0,61 mmól/g polisztirol-Knorr gyanta — gyanta elegyét egy plasztik permetezőbe helyezzük, 20 percig DMF-ben hagyjuk megduzzadní, majd kezeljük 20 percig DMF/piperidin oldatával. DMF-fel, DCM-mel, majd még egyszer DMF-fel történő mosás után a gyantát a kővetkező színtézisiépésben így használjuk fel.

a) eliáráslépés

A fenti gyantához az a)-d) lépésben is megadott 0,28 mmol 3(R/S)-vlníl-2(S)“azído~3~fenil~propíonsav_! 0,28 mmél PyBOP és 0,32 mmől DIPEA oldatát adjuk. A keletkezett elegyet 16 órát rázzuk szobahőmérsékleten. A gyantát 3x15 ml metanollal és 4x15 ml OCM-mei mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A reakció ellenőrzéséhez néhány gyantagolyón végzett KAISERteszt szolgák

b) eliáráslépés mmol ciklohexént hozzáadunk 11,6 mmol diolklohexilbofán/úimetil-szulfid komplex vízmentes dietii-éterrel képezett 2 mofáros oldatához inért atmoszférában. Egy óra múlva fehér szilárd anyag képződik. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a fenti gyantát és 10 ml DCM-et adunk hozzá. A heterogén elegye! 2,5 órát enyhén keverjük, ameddig be nem fejeződik a gázfejlődés. A gyantát metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezután 80/50 térfogat%~os, etanol-aminből * A <V

- 86 és DMF-böl álló eleggyel 1 órát keverjük, majd metanollal és DCM-mei egyenként háromszor mossuk, majd szárítjuk.

0,69 mmol 4-fluor~3~nitro-benzoesav és 0,69 mmói HOAt mintegy 5 ml DMF-fel készített oldatához 0,69 mmói ÖlC-et adunk. Az oldatot beletőltjük a permetezőbe az előkészített gyantával együtt, és az elegyet 18 órát rázzuk szobahőmérsékleten. A gyantát 10x16 ml DM F-fel mossuk és vákuumban szárítjuk. A reakció ellenőrzéséhez néhány gyantagolyön végzett KAISFR-tesztet használunk.

4,6 mmói 4-(amino-metil}~plrídin 4 ml DMF-es oldatát az előkészített gyantához adjuk, és az elegyet 32 napig szobahőmérsékleten rázzuk. A gyantát 3x15 ml metanollal és 3x15 ml DCM-mel mossuk és szárítjuk.

el eljáráslépés

A gyanta DMA-val készített oldatát egy lezárható üvegreaktorba töltjük, és a reakcióelegyet 16 óra hosszat enyhe mozgatás közben 125 ^cC-on melegítjük. A bekövetkező cíklizáiást GC/MS-sel igazoljuk a gyantáról az anyag egy alikvötjának lehasítása után. A gyantát metanollal és DCM-meí, egyenként 3x15 ml mennyiségben mossuk és szárítjuk.

0,021 mmöl e) eljáráslépés szerinti gyanta 3,0 mi DMA-val képezett oldatához 0,5 ml inbutil-íoszfinf adunk, és az elegyet 5 órát gyengén keverjük 125 °C-on. A gyantát ezután 2x10 mi ÖMF-fel, 2x10 ml metanollal és 3x10 ml DCM-mei mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.

♦ ♦

e) eljárástépés: tehasífás és tisztítás

Az f) eljáráslépésben kapott gyantát 1 órát szobahőmérsékleten kezeljük TFA/H₂O 97:3 arányú elegyével. A TFA/H₂O-t csökkentett nyomáson éltévelítjek és barna, üvegszerű szilárd anyagot kapunk nyerstermékként, melyet kovasavgélen kromatográfiásan tisztítunk (gyorskromatográfia: fuffatószer: 95:5 arányú OCM/2.,.0 mól ammónia metanolban, majd 92:8 arányú DCM/2,0 mól ammónia metanolban}. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.

MS (ES; M+FT - 426). Az ’H-NMR megfelel a fenti szerkezeti képletnek.

191. példa

Az alábbi vegyületet a c) eljárásváltozat szerint állítjuk elő.

1,5 g polisztirol-Knorr gyantát (0,64 mmől/g) egy műanyag permetezőbe helyezünk, 20 percig DMF-oen hagyjuk duzzadni, majd 20 percig kezeljük DMF/píperldln 1:1 arányú oldatával. DMF-fel, DCM-mel, majd újra OMF-fel mosva a gyantát a következő szintézislépésben felhasználjuk.

a) el járási epés

1,5 mmól Fmoc-3R,S-fenll-S-prohn, 1,5 mmól PyBOF és 2,1 mmól DIFEA DCM-es oldatát a gyantához adjuk. A keletkezett ♦ ff elegyet 18 órái szobahőmérsékleten rázzuk. A gyantái 4x15 DCM-mek 2x15 ml metanollal és DCM-mel mossuk és csökkentéit nyomáson szárítjuk. A reakció ellenőrzéséhez néhány gyantagolyón KAISER-iesziei hajiunk végre.

b) eljárás lépés

A gyantát a 190, példa szerint, a B eljárás alapján alakítjuk a kívánt vegyüíetté.

MS (ES; M+H* ~ 412). Az ¹H-NMR a fenti szerkezeti képiéinek felel meg.

Az alábbi vegyületet az a) eljárásváltozat szerint állítjuk

a) Z-Homofenil-alanin-hldrazíd előállítása

A Z-homofenil-aianin-hídrazídot a 180a. példa szerint állítjuk ele.

b) [1-(5-Amino-f 1,3,4]oxadiazeí-2-ín-3-fenil~prepíl1~kafharnlnsav-benzUészler előállítása

Az (1 -(S-amíno-jl _t3,4]oxadíazol-2-IS)-3-fenil~propíl]~karba· minsav-benzilésztert a 180b. példa szerint állítjuk elő.

•szulfonil-aminoiazol-2-if)-3· insav-benzílészter előállítása {•φ φ

0,35 g 192b. példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 5 ml piridlnben, 8,13 ml benzol-szuífonil-kíoriddal elegyítjük és 4 órát 88 °C~on keverjük. Hozzáadunk még 0,13 ml benzol-szulfoníl-klorldot és még 2 órát 80 °C-on keverjük. A reakciöelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot ecetsavetilészterben felvesszük, vízzel kétszer, majd telített konyhasóoldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. í1-(5-benzoi~szulfoníl-amino[1,3,4]oxadiazoÍ-2-il>-3-fénit-propllÍ“karbammsav-benzitésztert kapunk, melyet további tisztítás nélkül továbbreagáltatunk.

dj_N-(5-i 1 -Amlno-3-fenll-proolH-j 1,3,41oxadiazol-2-jj)benzol s z u 1 f ο n a m I d e 1 ő á 11 í t á s a

0,18 g 192 c. példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 30 ml vízmentes metanolban, argonáramban palíádium-csontszén katalizátor jelenlétében reagáltatjuk és 4 órát szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés és a maradék metanollal történő mosása után a szűrletet bepárolva amino-3-fenil-propi!)41,3,4joxadlazol-2-il]-benzolszulfonamidot kapunk, melyet a következő lépésben· felhasználunk.

e) 2-Firldin-4-iÍ-1 H-benzlmidazol-5-karbonsav-í 1 -j'5-benzolszuífonií-amino-í 1,3.41oxadiazoj-2-il)-3-fend-propijl-amid előállítása mg 192d. példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 5 ml vízmentes DMF-ben, hozzáadunk 3 pl diizopropil· amínf, 48 mg 2-ρΙπόϊη~4~ΙΙ~1 H-benzímidazol-5-karbonsayat és 88 mg TOTU-t. 4 órát keverjük szobahőmérsékleten, a reakciót befejezzük és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot ecetsav-etilészterrei és vízzel kezeljük. Az oldószert dékán-táljuk,, az ♦* *♦ **Φ* Φ>* * * * * φ * ** »·φ.χ Φφφ ***♦ φφφφ ·♦♦.** olajos maradékot meleg aoetonnal kezeljük, lehűtjük és a kristályos terméket egy szűrőn összegyűjtjük, aoetonnal mossuk és szárítjuk. 2 -pl r 1 di η-4-il -1 H-benzímídazol-S-karbonsav-fl ~(5~ benzo l-szulfonll-amino-(1,3,4 joxadlazol-2-sl )-3-fenil-propil jamidot kapunk, amely 220 ^aC-tói bomlás közben olvad.

193. példa

Az alábbi vegyűletet az a) eljárásváltozattal áll ltjuk elő.

a) Z-Homofenll-aianln-hidrazld előállítása

A Z-homofenii-alanln-hídrazidot a 180a. példa szerint állítjuk elő.

b) sí -íS-Annno-íl ,3.41oxadlazol-2-li;-3-fenB-propni-karba·· mlnsav-benzii észter előállítása

Az (1-(5-amjno-{1 .S^Ioxadlazol-S-iO-S-feníl-propilj-kárbamlnsav-benzllésztert a 180b. példa szerint állítjuk elő.

ej_ Π -fS-fS-MetsS-ureídoHI .3,41οχ8άΐ3Ζθ1-2~Π];-3~ί6ηΙΙ~ propil}- ka r b a m 1 n s a v - b e η z 11 é s z f e r e ló á 11 í t á s a

350 mg (1 -(o-amlno-jí ,3,4joxadíazol-2-n)-3-fenil~propiljkarbamínsav-benzííészíert feloldunk 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban, hozzáadunk 140 mg kálium-karbonátot és 140 mg »4;

♦ * 9 X >»» * •· * Φ Μ φ * * »9* * * ♦ Φ φ ♦*»« ♦ χ ♦ χ*.* + metil-izocíanátoí, és 16 órát keverjük 80 °C-on. Az elegyet lehűtjük, ecetsav-etílészterrel elegyítjük, vízzel kétszer és telített konyhasóoldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. {1~[5-(3~metilureido)-{1,3,4 ]oxadíazol~2-i!]~3~feníl-prop íl}-karbamjnsa v-benzílészterí kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő hidrogénéiízlses lépésben.

dj_1 -(5-( 1-Amino-3-feníl-prebd)-í1.3.4loxadíazQl-2-íH-3m etil-karba mid előállítása

120 mg előző vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 20 ml vízmentes metanolban, argonáramban pahádium-csontszén katalizátorral elegyítjük és 4 órát szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, a maradékot metanollal mossuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A 1-[S~{1~amíno~

S-feníl-propii j-jl ,3,4joxedlazol-2-11 j-S-metH-karbamidőt további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező lépésben.

e) 2-Piridin-4-íi-1 H-benzimidazol-5-karbonsav-í1-í5-(3metil-ureido)-í1 ,.3.,41ox.adiazol-2.-i:i|-3-fenil-p:ropi.t)-amid élőéi lítá40 mg előző vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 3 ml vízmentes DMF-ben, és egymás után 33 mg 2-pirídln-4-íl-1 Hbenzimídazoí-S-karbonsavvaf, 20 pl dilzopropíí-aminnal és 40 mg TOTD-val elegyítjük. 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot ecetsavetllészter és tetrahidrofurán 1:1 arányú eiegyében felvesszük, vízzel, telített nátrium^hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2-Piridin~4-íl-1 H~ ·* φ φ

»*«« «φ*

ΦΦ X φ φ ♦ φ φ benzi m id azol-5-kar bon sav~{1 -[5~(3-metí1-ureido)-í i ,3,4]-oxa~ diazol-2~in-3-fenll-propslj-aniitíot kapunk, amely m/z=497,3 tőmegspektrumot mutat (=MH⁺},

194, példa

Az alábbi vegyületet az a) eljárásváltozattal állítjuk elő:

2-Pirfdín-4-H-1 H-benzlmidazol-5-karbonsav-[1 -(5-acetíla.mino-f1.,3_s4jox.adiaxot-2-íf}-3-fen}l-propll3’-amidot elvben analóg módon reagáiiaíunk, azzal a különbséggel, hogy meíil-lzocianát helyett aoetll-kloriddal reagáltatok. A vegyület bomlás közben 183-186 C-on olvad.

195, példa

*Φ ♦»*» Μ .

X Φ Φ φ

X »-♦.« Φφφ * * * X φφφ «6« χ »»χ *

UU

a) f 1 -Ciano-3-fenil-propíl)-karbamlnsav~benznészter előállítása

2,78 g, L-homofenii-alanin-amid-hidrokloridból és N-Cbzszukclnimidből előállított (Ι-ΚβΓΡβΓηοΠ-δ-ίοηίΙ-ρΓορίΙ)karbaminsav-benzílésztert 30 ml vízmentes piridinben feloldunk és 8 mi acetenhidnddei elegyítjük. Az elegyet 24 órát keverjük 75 °G-on. A lehűtött oldatot vákuumban hepároljuk, 180 ml ecetsav-eülészferfel elegyítjük, majd 3x50 mi 5%-os citromsavoldattsl és telített konyhasooídattal kirázzuk. A szerves extraktumof magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és kovasavgéien n-heptán/ecetsav-etilészíer 1:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. (1 -ciano-3-fenílpröpilj-karbamínsav-benzllészfert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

észter előállítása

0,15 g 195a. példa szerinti vegyűletet 0,115 g trimetíi-ónaziddal szuszpendálunk § ml vízmentes toluolban, és 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet éteres sósavval megsavanyítjuk és egész éjjel jégszekrényben állni hagyjuk. Másnap az elegyet vákuumban bepároijuk és kovasavgéien diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az így kapott [3-fenil-1 ~(1 H~íetrazol~5ilj-propin-karbamínsav-benzilészterf további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.

c) 3-Fenrl-l-(1 H~tetrazoi~5~in~prooíi-amín előállítása

337 mg 195b. példa szerinti vegyűletet feloldunk 2 ml aeetonitrilben, 0,477 ml tnetíl-sziiánnai, egy csepp trietilfc fc X fc * » fc ♦ fcfcfc fc fc « * »·♦« X aminnal és agy spatuiány? pailádlum-ll-kíorldda) elegyítjük, és 3 órát visszafolyatő hütő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot leszűrjük, vákuumban bepároijuk és a maradékot magas vákuumban szárítjuk. Az így kapott S-fenil-l-CIH-tetrazoi-S-ílj-propíi-amlnt t óvá b b r e a g á lt a t j u k,

d) 2~Pindín~4~.lí~1 H-benzimidazol-5-karbonsav-í3-fenil-1 (1 H-tetrazol-5-dj-propiU-amld előállítása

0,9 mmol 195 c. példa szerinti vegyűletet 5 mi vízmentes

DMF-ben feloldunk és 0,9 mmói 2~píridin-4-il-1 H-benzimidazol5-karbonsavval, 0,365 ml díízepropií-aminnal és 415 mg TOTUval elegyítjük, 20 órát szobahőmérsékleten és további 4 érát 50 °C-on keverjük. Az elegyet vákuumban bepároijuk, a maradékot ecetsav-etilészierben felvesszük, vízzel, telített nátriurahidrogén-karbonát oldattal és telített kenybasóoldattaí mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen díklórmetán, metanol, vfz és jégecet 60:10:1:1 arányú elegyével kromatografáijuk. 2-pirtdin-4-iI-1 H-benzimídazöí-S-karbanssv-píenil-l-íl H-tetrazoi-S-ílj-propllj-amidot kapunk, amely 87 °C~tóí bomlik, és m/z=425,2-nél molekulacsűcsot mutat {MM*}.

196. példa

3-ΓοηίΙ~3^ίηθθ0Ι-2|{2~ρίήόΙη~4~ί!~1Η~όοηζίηιί0οζοΙ~5~

- k a r b on ί I) - a m I η ο 1 - p ro ρ i ο n s a v -1 r i f I u o r -a c et á t

φ *

♦* *»**

-95* φ-φ Φ A * * Φ (Ka

a) L - 2 - A m s η ο - 3 -f e n i I, - a m i η o -;

54,8 g₍ 0,2:09 mól trifeníl-foszfint 600 ml acetonitrilben szuszpendálonk, és a nedvesség kizárása mellett -35 °C -45 °C-ra lehűtjük- Ezt követően ezen a hőmérsékleten 50 perc alatt hozzácsepegtetünk 35,4 g_: 0,209 mól azo-dikarbonsavdíetilészfert. 15 percig -3:5 C-on keverjük. Az elegyhez 50 g, 0,209 mól H-benzii-ox1~karboníl-L-szerin 500 ml acetonitrillel képezett oldatát csepegtetjük, majd a hőmérsékletet nem hagyjuk -35 °C fölé emelkedni. Ezt követően 12 órát 5 °C-on reagáltaíjuk és szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson megszabadítjuk az oldószertől, és a nyersterméket középnyomású kromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, DCM/AcCN 25:1 arányú elegyével eiuáljuk. Az oldószer eltávolítása után 20,.8 g, 45 % tiszta N-benzlI-öxi-karhoníl-Lszerin-p-laktont kapunk (Org. Synth. 1991 (709 1.ff)· finom tűk formájában, összegképlet: ΟηΗιΛ; molekulatömeg - 221,2; MS (M-f-H) 222,1.

7,3 ml, 57,36 mmol N-etíl-anllin 26 ml acetonitriles elegyéhez argon védőatmoszférában 15.5 ml, 53,51 mmol N,O-blsz~ (trimetii-szililj-acefamídöt adunk, és 3 órát 50 °C-on keverjük. Ezt követően 20 ^aC-on hozzáadunk 10,7 g, 48,37 mmól fenti

Iaktont 250 ml acetonitrilben oldva, és 17 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer eltávolítása után a maradékot telített nátrium-karbonát oldattal elegyítjük, és az oldat értéke nem lépheti túl a 9-et, A vizes szuszpenziót kevés ieti 1 -éterreI mossuk, majd: koncentrált sósavval pH 6-7-re állítς és nátríum-hidrogén-foszfát pufferral a pH értéke 5-re állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az ol· /*, J*** {»»♦ ««»· » -» ·♦» »»« 4*

Φ- * 9 9 Λ »4«$ «Kg. g au dószer lepárlása után a kívánt terméket 45 %-os termeléssel,

7,4 g .mennyiségben kapjuk. Összegképlet: C13H22N2O4; molekulatömeg ~ 342,4; MS (M + H) 343,2.

ml metanolhoz -10 °C-on hozzácsepegfetünk 8,5 ml,

89,1 mmől tiond-klondot, és 30 percig keverjük. Ezután 75 mi metanolban oldott 8,8 g, 25,12 mmói t-2-amÍno-etil~3-fenil· amino-propíonsavai adunk hozzá, 30 percig -10 °C-on és további 3 órát szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil-acetátban felvesszük és nátriumkarbonát oldattal mossuk. Az oldószerek lepárlása után gyorskromatográfiásan tisztítjuk, n-heptán és eííi-aeeíát 7:3 arányú elegyével eluálva 4,43 g, 50 % L-S-amino-ebl-S-fenll-ammopropíonsav-metllészterf kapunk. Összegképlet: C20H24N2O4; molekulatömeg - 358,4; MS (M*H) 357,3.

A védőosoport lehasításához feloldunk 4,4 g, 12,35 mmől 2vádett származékot 500 ml metanolban, hozzáadunk Inért gázban 100 mg 10 %-os paliádium-dihíbroxíd-esontszén katalizátort, és a Z-védőcsoport teljes lehasításáig hidrogént vezetünk bele. A katalizátor leszűrése és a szűrlet bepárlása után 2,8 g L~2-amíno~etíl-3-fenil~amino-proplonsavat kapunk kvantitatív termeléssel. Összegképlet: C^HtsNzö?; molekulatömeg ~ 222,3; MS (M + H) 223,1.

0) eháráslépés

2,4 g, 10,03 mmói 2~ptridin~4~il~1 H-benzímldazol-Skarbonsavat, melyet a 183. példa szerint állítunk elő, 350 ml DMF-ben szuszpendálunk és egymás után 4,2 g, 12,80 mmói TOTU-val és 2,3 ml, 13,52 mmől etíl-diízopropil-aminnal elegyítjük. 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletke♦ »Jt«

- 97 zett tiszta oldathoz az a) lépés szerint előállított 2,8 g, 12/0 mmól (5 )~2-amíno~3-fenil-amin-etíl-proplonsey-metil észtert adunk. 2 óra keverés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A cím szerinti vegyüiet meti lé szí erét gyors kromatográfiásan kovasavgélen izoláljuk, DCM és metanol 9; 1 arányú elegyével eluáljuk. Termelés; 4,38 g, 98 %; összegképlet; CssHasNsCh; molekulatömeg - 443,5; MS (ΚΉΗ) 444,3.

4,3 g, 9,7 mmól így kapott metílésztert 400 ml metanolban 200 ml 1 mólos nátrium-hídroxid hozzáadásával szobahőmérsékleten 2 órát hídrohzálunk. A metanol lepárlása után a kapott szuszpenziót nátríum-dihidrogén-foszfát oldattal pH 5~re állítjuk. Eközben a termék az oldatból kiválik. Gyorskromatográfiás tisztítás után kovasavgélen (DCM és metanol — 4; 1} és preparafív HPLC-vel (acetonítrll/0,1 % TFA) 2.,9.2 g, 70 % 3fenil-am!no-et!l-2-[(2-pirídin-4-il-1 H-benzimidazoí-5-karPoníl)amínoj-propionsav-trifluor-acetátot kapunk.

Összegképlet: C24H23N5O3; molekulatömeg - 429,5; MS (M+H) 430,3; Olvadáspont: mintegy 258 (bomlás közben).

Farmakológia! példák k6-kináz fii terjeszt

Az ΙκΒ-kináz aktivitását a „SignaTECT™ Protein Kinéz kísérleti rendszerrel határozzuk meg (Promega katalógus 1998, 330.o.:; a SignaTECT™ DNS-függö protein kinéz előírás analógiájára). A kínázf Z. j. Chen (Cell 1998, 84. kötet, 853-882.0.) szerint tisztítjuk Heta-sejtexfraktumokból, és az alábbi képletű 20 úrnői szubsztrát pepiiddel /kubaijuk: Bio.tin-(CH₂)6DRHDSGIDSMKD~CÖNH₂. A reakció puffét 50 mmol HEPES-t tartalmaz, pH-ja 7,5, továbbá 10 mmól magnézíum-kioridból, 5 φ * *·♦» **»* ♦ «* ♦» mmól diHotreítolból (OTT), 10 mmól β-glicerofcszfátból. 10 mmól ^-nítrofeníl-foszfátból, 1 gmól mlkrocisztín-LR-bői és 50 μ-mól

ATP-bői áll, mely utóbbi 1 gCi y^P-ATP-t tartalmaz.

PKA, PKC, CK 11 módszer eAMP-függő profesn-kínázi (PKA), C protein-kínázf (PKC) és kazein-kináz H~t (CK II) alkalmazunk a megfelelő tesztkitfel (Üpstate Bíoteohnoiogy az előállító előírása szerint) 50 gmól ATP-konoenlrácíonál. Ettől eltérően fcszfccellulóz-filtert nem használtunk, hanem MultiSereen-lemezeket (Millipore; foszfocellulóz MS-PW, két. MAPHKOB10) megfelelő elszívőrendszerreL A lemezeket vagy membránokat (kB-kináz) ezt követően egy Wallac MicroBets szeintihációs számlálóval mérjük. Mindig 100 pmői tesztanyagot használunk.

Minden anyagot kettős meghatározással tesztelünk. A középső értékekből (enzim anyaggal vagy anélkül) kivonjuk a vak kísérlet (enzim nélküli kísérlet) kőzépérfékét, és kiszámítjuk a gátlást százalékot. Az ICso számításokat a GraFit 3,0 szoftvercsomaggal végezzük. Az alábbi 6. táblázat az eredményeket mutatja.

6v táblázat: Kinéz gátlás 188 pmói vagy 1C_SS anyag koncentrációnál μ m ό I bán

i Példaszám	| kB-kináz	i PKA %-os	I PKC %-os	j OK II %-os
	I IC.SÖ	| gátlás	gátlás	| gátlás
I 5	j 25	I °	| 18	19
i— j 6	| 72	! o	, 46	14 j
J 7	j H í <£.	| 0	i 15	,; ί
i 8	4	I 0	I 1 19 17 1
| 11	J 7	I 0	: ΐ $ | 16 ) 0 |
I 12	42	0	16	I o I
I 14	7	0	0	o I
16	9	0	11	4
20	1	36	63	70
21	34	26	31	60
35	16	nincs meghat.	nincs meghat.	nincs meghat.
37	36	nincs meghat.	nincs meghat.	nincs meghat.
108	1	0	13	92
113	25	24	7	17
180	0.43	nincs meghat.	nincs meghat.	nincs meghat.
181	0,62	nincs meghat.	nincs meghat.	nincs meghat.
192	0,12	nincs meghat.	nincs meghat.	nincs meghat.
193 |	0,36	nincs meghat, i	nincs meghat.	nincs meghat.
196 |	0,07 |	ZÍ ί 31 :i	40	50

100 í PNMiMŰ Át Áh H i 3AÍMb AlÁí Jrt * j> ? * λ«,λϊ αολ v Kőtárát

Claims (7)

AŰI U Vöt InmkBADALMí IGÉNYPONTOK Viass'W $á *«& § .*Φίϊχ <, s

1.32

Izoxazolon-, oxadiazolidin-dion-, triazol-, 3-hidroxi-pirro-2,4dion-, 5-oxo~1,2,4-tladiazol·, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol·, izoindol·, indazol-, ftalazin-, kinoiin-, Izokinolin-, kinoxalin-, kinazolin-, clnnolln-, karbolincsoport, és ezen heterociklusos henzo-kondenzáit, ciklopenta-, ciklohexa- vagy cikloheptakondenzált származékai, ahol a heteroaril lehet szubsztituálatlan vagy 1~3~szor —N-R^-gyel, ahol pf⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloaikil- vagy fenilcsoport, vagy balogénatommal, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportfal szubsztituált, vagy

1.5 1-4 szénatomos atkil-NHg-csoporttaf, vagy

1.4 amínocsoporftak vagy

1.3 0-(1-4 szénatomos alkd)-csoporttal;

1.2 ni tro cső porttal;

1.1 cla no cső po rtta l;

1. fenilesoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztituáiva lehet

1. hidrogénatom;

1. hidrogén atom;

1. 1-4 szénatomos alkilcsoport;

1. igénypontban meghatározott, -S(Oj._x-R⁵², ahol x értéke 0, 1 vagy 2, és R'² jelentése naftil-, pirimidinll-, morfolinií- vagy feni leső port, melyek szubszíiíuálatianok vagy egyszer vagy kétszer szubsztituéitak hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, trlfluormeht-csoportfal· halogénatommal· -0-(1-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, -C(0)-ö-(1-4 szénatomos alkil)-, amino- vagy-NH~ 0(0)-(1-4 szénatomos a!kil)~csopörííal;

Z jelentése -C(O)-R'°, tetrazol-, 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil egyenes vagy elágazó láncú és szubsztííuálatían vagy

129 *<

* » * «X X * φφ* * * *·* egyszer vagy kétszer fenll- vagy hidroxltosoporttat szubsztituált, vagy 1,3,4-oxadiazol·, ahol az 1,3,4-oxadíazol-csoport szubszfituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált: amino-,

1. a fentiek szerint meghatározott árucsoport, amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

1. hidrogénatom:

1. hidrogénatom;

1.18 tetrazolilcsoport, vagy

R“ és Z a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, (He) általános képietü heterociklusos gyűrűt képez,

126 χ >

♦ ♦

X Λ >Λ

V ahol

Ο, R⁸ és R^ri a (11) képletben megadott;

T jelentése oxigén-, kén atom, nitrogénatom vagy -CH₂-;

W jelentése oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy -CH2-:

V hiányzik vagy jelentése oxigén-, kén-, nlfrogénatom vagy CH₂-, vagy

T és V vagy V és W együtt fend-, 1,2-diazín-, 1,3-diazln- vagy 1,4díazm-csoportot képez;

ahol sz Ν, T, V, W és a két szénatom által képezett gyűrűrendszer egynél több oxigénatomot és egynél több kénatomot nem tartalmazhat, és 1, 2, 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmaz, miközben egyidejűleg nincs oxigén- és kénatom jelen, és az Ν, T, V, W és a két szénatom által képezett gyűrűrendszer szuhsztltuálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól iggetlenül a fent megadott 1.1-1,18 pontban definiált szubszlituensekkel szubsztituált, és a többi R\ R^z, R³ és R⁴ egymástól függetlenül lehet

1.17 benzH-oxl-csoport. vagy

1.16 be nzi leső po rt;

1.14 feniicsoport;

115 fenoxi cső port:

1.13 1-4 szénatomos 3>οχί~!<θΓόοηΐΙ~ο«0ρ·θΓί;

1.12 .....C(O)-NH₂;

1.11 ka r bο x 11 c sο ρ o rt;

1.10 cianocsoport;

1.9 -CH(Ö);

1.8 ~C(O)-CH₅;

1.7 rnetlién-dioxi-csoport;

1.6 trifíuor-metrl-csoport; 1.8 -ÖH-csoport;

1.5 a minő csoport:

1.4 nitrocsoport;

1.3 halogénatom;

1.2 1-8 szénatomos alRoxlosoport;

1.1 hidroxiicsoport;

1.

1. a fentiekben meghatározott ariíosoport, amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

1. adott esetben szubsztituált arilcsoporttal ahol az árucsoport a fentiek szerint meghatározott;

1,2,3,5-οχ30ο01οζοΙ-2-ο<χΙά-, trlazolon-, oxadiazofon-, I ζ ο x a ζ ο I ο η -, ο x a d I a ζ ο I. id I n - d I ο n -, t r I a ζο I -, 3 - h i d r ο χ I - ρ I r r o - 2,4 dión-, 5-OXO-1,2,4-lladiazol-, plridin-, pirazin-, pirímldin-, indol-, izoindol·, indazol-, flalazin-, kinolin-, izokinolln-, kínoxaíin-, no kinazolin-, cinnolln-, karbotincsoport, és ezen heterociklusok benzö-kondenzált, olklopenta-, ciklohexa- vagy cikloheptakondenzált származékai, ahol a heteroaríl szubszfituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor azonos vagy különböző csoportokkal van szubsztituálva, a következők köréből választva: 1-8 szénatomos aikil·, 1-8 szénatomos aikoxicsoport, halogénatöm, nltro-, N(Rⁿ}2-₅ tníiuor-metil·, hidroxil-, hidroxl-metil· 1 -hídroxi-etil- S-hidroxi-etlt-csoporttal, rnetilén-dioxi”, forrni!-, aeetil·, ciano-, hidroxi-karbonil·, aminokarbonil·, 1-4 szénatomos alkcxi-karbonil·, fenil·, fenoxl·, benzll·, benzU-oxi- vagy tefrazoiílcsoport;

1. jellegzetes amlnosav-csoport, amely egy természetes előfordulású o-aminosavböl, mégpedig glicinbői, alaninból, vallóból, Ionomból, izoieucinból, fenll-alaninból, tlrozlnbói, tríptofánből, szerinböl, treoninból, clszteinből, metloninből, aszparaginbői, glutaminből, tízinböl, hisztidinből, arglninfoól és glutamínsavből választva, vagy nem természetes előfordulású aminosavból származó amlnosav-csoport, a következők köréből választva: a 2-aminoadípínsav, 2-amino-vajsav, 2-amlno-izovajsav, 2,3-diaminopropionsav, 2,4-diamino-vajsav, 1 ,2,3,4~ietra-hídroízokinoiin-1karbonsav, 1 XS^-letrahidro-izokinölin-S-karbonsav, 2-aminop I m e 1i n s a v, f e η 11 g l i c in, 3 - (2 -11 e η 11) - a I a η l n, 3 - (3 -11 e n i I} - a I a n in, s z a rk ο z I n, 2 - (2 -tie η ί I) - g II c l n, 2 - a m i no - h e p tá n sav, ρ í p e k ο I í n s a v, hidroxil-iizin, N-metíí-izoleucin, ö-N-metil-hzin, N-metil-valin, norvalín, norieucin, ornilln, ailo-izoleucin, 4-hldroxi-prolín, alio—

119 bidroxl-üzm, atto-treonin,. S-hídroxl-prolin, 3-(2-naítil)~aian!n, 3(1 - n af t 1 I - a 1 a nIn), h ornofen I I- a i a η I n. ho m o c i s zt e I η, 2 - a mI η o - 3feni l-am ino-ebí-prop ionsáv, bomocisztein-sav, homotriptofán, ciszteinsav, 3-(2~pindi1)-aianin, 3-(3-pírídí!)~atanIn, 3-<4-píridiI)alanin, föszfinofrlcin, 4-flúor-fenil-alanin, S-fluor-fenil-aianin, 2fluor-fend-atanin, á-klór-feníl-alanin, 4-nitrofenll-alanín, 4amino-fenii-atanin, cfklohexil-alant-n, citruíiin, S-fluor-trlptofán, 5-mefoxi-tnptofán, 2“amlno-3~fend-amtno-proplo-nsav_í m ellőni n~ szulfon, metionin-szulfoxid vagy -NH-NR¹¹-CÖH(R^;!)2;

1,2,4-tiadíazol·, pináin-, plrazia-, pirimidin-, indol·, ízoíndol-, indazol-, ftalazln-, klnolin-, Izükirrolin-, kinoxalin-, kinazolin-, cinnolin-, karholincsoport, és ezen heteröciklusok benzokondenzált, ciklopenta-, clklohexa- vagy cikloheptakondenzáit származékai, ahol a heterocifclus szubsztituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor -N~R¹⁴-csoporftal szubsztituált, ahol R¹⁴' jelentése 1-8 szénatomos alkil·, 3-8 szénatomos cikloalkil· vagy fenílcsoport, halogénatom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

1.5 -{1-4 szénatomosj-alkil-NH^;

1.4 aminocsoport, vagy

1.3 -0-(1-4 szénatomos alkü)-csoport, vagy

1.2 nítrocsoport;

1.1 cianoesoport;

1. hidrogénatom:

1, hidrogénatom:

1. 1-4 szénatomos alkilcsoport;

1. jellegzetes aminosav-csoport, amely természetben előforduló o~aminosavbő1 származik, amely lehet hisztidin, triptofán, szerin, treonín, cisztein, metiohin, aszparagin, glutamln, íizln, arginin, vagy giutaminsav vagy

1. arilcsoport, amely a fentiek szerint meghatározott, és, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált;

1, hidrogénatom;

1()9

Φ φ « ** * * φφ φ φ * * * φ χ»# X * * X X X β- * * * * * Α « * Φ ♦ X Φ Φ

1. hidrogénatom;

1.18 tetrazohlcsoporttal, vagy

R^s és Z együtt a kapcsolódó szénatomokkal (Ne) képietü heterociklusos gyűrűt képez ahol

D, R³ és Rⁿ jelentése a (ti) képletnél megadott;

7 jelentése oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy -CHs-·;

W jelentése oxigén-, kénatom, nitrogén-atom vagy.....CH.₂>;

V hiányzik vagy jelentése oxigén-, kénatom, nitrogénatom vagy

-CH_r. vagy

T és V vagy V és W együtt fenil-, 1,2-diazin~, 1,3-diazin- vagy 1,4diazin-csoportot képez, miközben az N, Τ, V, W és két szénatom által képezett gyűrűrendszer egynél több oxigénatomot nem tartalmazhat, és kénatomot sem tartalmazhat egynél többet, és 1, 2, 3 vagy 4 nifrogénatomot tartalmaz, ha egyidejűleg nincs oxigén- és kénatom Is, és az N, Tj V, W és a két szénatom által képezett gyürürendszer szubsztituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül a fent leírt 1.1-1,18 pontban definiált szubsztítuensekkel szubsztituált, és a többi R\ R², R³ és R⁴ szubsztiíuens egymástól függetlenül lehet a következő;

1.17 benzll-oxl-csoporttal, vagy

1.16 benzllcsoporttal;

108 * 4

1.15 fenoxicsoporttal;

1.14 fenilcsoporttal;

1.1 3 1-4 szénatomos alkoxt-karbonU-csoporttaí;

1.12 -C(O)-NH₂-vel;

1.11 karboxdcsoporttai,

1.10 clanocsoporttal;

1.9 aldehiddel;

1.8 a ceti leső porttal,

1.7 metlién-dloxl-csoporttai;

1.8 trlfiuor-metll-csoportfal: 1.8 -OH-csoporttal;

1.5 am-nocsoporttal;

1.4 n ii r o csoporttal;

1.3 halogénatommal;

1.2 1 -8 szónaIom os alk ο xicsoporttal;

1.1 hidroxil csoporttal;

1. .....O-R\

1. arilesoport, amely szubsztííuálatían vagy szubsztituáit lehet:

1. a fent meghatározott jelentésű, szubsztituáiatian vagy szubsztituált árucsoport;

1. jellegzetes aminosav-csoport, amely egy természetes előfordulású a-aminosavhól, mégpedig alaninból, vahnbéL leocinból, izoleucinből, íemi-alaninbók tlrozinból, triptofánből· szerinbői, treoninból, ciszteinből, metionlnböl, aszparagmböl, glutamínból, lizinböl, hiszliöinböi, argininból és glutamínsavbói vezethető le;

*«

ΙΟΙ

1.

«·« ΦΧ β » φ * > « X Φ (!) általános képletű vegyület és/vagy az (!) általános képletű vegyület sztereoízomer formája és/vagy az (!) általános képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sója, miközben R¹, R², R³ és R⁴ közül az egyik jelentése (II) általános képletű csoport ahol

O jelentése -C(O)~, ~S(Ö)- vagy -S(O)a-;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése

2. 5-14 györűtagú heteroarilcsoport, ahol a heteroaríí az alábbi csoportból választott; pírról-, furán-, tiofén-, ímídazoí-, pírazol-, oxazöK ízoxazoi-, tiazol-, Izotlazol-, tetrazol·, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,S-oxatkadiazöi~2~oxíd-_t triazolon-, oxadíazolon-,

2. hídroxilcsoport, vagy

2. halogénatom;

2. R'^:;· vagy

2. egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil szubszthuálatlan vagy egyszer vagy kétszer az alábbi csoportokkal szubsztituáit: pírról· vagy egyszer vagy kétszer 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáit pirrolcsoport, pirazol·, fenil·, imidazoi-, triazoi-, hóién··, tiazol-, oxazol-, Izoxazol·, piridln-, pírimidin-, índol·, benzotiofén-, benzimidazol-, benzoxazo!-, benztiazol-, azetidin-, plrrolin-, pirroiidin-, pipendin-, ízotiazol·, diazepin-, tlomoríoiin-, ciano-, morfolln-, azepin-, 1,3,4-öxadiazol·, plrazln-, -R(R'³)-fenil-, 3-8 szénatomos cikioatkil-, -GR¹⁵, -NH(Rⁿ), ahol R⁵⁵ jelentése az

2.5 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal;

2.4 -C(G)Rⁿ-gyel vagy

2.3 S(G)>_;Rⁿ'³y_eL ahol x értéke 0, 1 vagy 2:

2.2 -HH-C(O)-R^Vi-gyel;

2.1 -N(R’¹}₂-vel;

2, feniiesoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztituált:

2. hidroxílesoport, vagy

2. halogénafom;

2. ~N(R^ví.)_2s

2. a fentiekben meghatározott, gyűrűben 5-14 tagú heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

2. 5-14 györüísgú beteroarilosoporttal ahol a heteroarilcsoport a fentiek szerint meghatározott;

2, anlcsoport, ahol az árucsoport a gyűrűben 8-14 szénatomot tartalmazó aromás szén-csoport a következők köréből választva: 1 -naftli-·, 2-naftil-, 2-bífenllíl·,. 3~btfenlíil·, 4-bifenrlrl-, antrű- vagy fluorenilcsoport, ahol az aríl szubsztituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor azonos vagy különböző csoportokkal van szubsztituálva, mégpedig 1-S szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, írifluor-mehl·, bidrexil-, hidroxi-metil- 1-hldroxi-etil· 2bidroxl-etil-csoporfial, metiién-dioxl-, etilén-dioxi-, forrni!--, acetil·, ciano-, hldroxi-karboni!-, amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkexl-karbonil-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benzil-oxivagy tetrazolilcscportfal ;

2, hidroxi leső port, vagy

2, balogé natom ;

2. R^;s vagy

a) hidrogénatom:

b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;

112

X «« *♦ Α«

ΑΧ X * ♦ * *

9 Φ ΦΦ Φ » Φ *

A Α « Φ « ·» · «Φ» A « «Φ ΦΦ

ο) (1-4 szé η atomos alkil )-0-( 1 -4 szén atomos alkil Ιο söpört;

d) (1-8 szénatomos alkilj-N( 1 -6 szénatomos· alkíi)_n, ahol n értéke Q, 1 vagy 2 és az alkilcsoport szufeszlhuálattan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált egymástól függetlenül egy halogénnel vagy -CGOH-csoporttal;

ej halogénatom, vagy

f) Ö-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztltuálva lehet aril-, Imídazolíl·, morfolinll· vagy feniicsoporttal, vagy

R⁸ és R^a a nitrogén- és szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, (Ha) képleté gyűrűt képez, amely a következő lehet; pírról-, plrrolin-, pirrolídin-, piridin-, piperldín-. piperilén-, pirídazin-, pirimidin-, pirazin-, piperazín-, pirazol-. imidazol-, pírazolín-, imidazolln-, pirazoiidin-, imidazoHdin-, oxazol-, ízoxazoí-, 2izoxazoiidín-, izoxazoiidin-, morfolin-, izotiazol-, tlazol-, íetrazol-, 1 ^.S^S-oxatlaölazol-S-oxicl·, oxadiazolon-, ízoxazolon-, írlazolon-, oxadiazotldin-dion-, tríazolcsoport, amelyek fluoratommal, eiano-, írifluor-mefil· vagy CÖÖ~(T-4 szénatomos alkíl)-osoporttai szubsztltuálva vannak, továbbá 3-hidroxí-pirro-2,4-dion-, 5-oxo1,2,4-tladíazol·, 1,3,4-oxadíazol·, izotiazoíídín-, tiomorfotln-, indazol-, tiadiazol-, benzimidazol-, kinolin-, triazol-, ftalazin-, kinazolin-, kinoxalin-, parin-, pteridin-, indol-, tetrabidrokinoiin-, tetrahidroizöklnoHn- és izokínolincsoport, vagy

R³ és Z együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, (He) képletű gyűrűt képez, amely a következő lehet; pírról·, plrrolin-, pírrolidin, piridin-, piperidin-, piperilén-, pirídazin-, pirimidin-, pirazin-, piperazín-, pirazol-, imidazol·, pírazolín-, ímidazoíin-, pirazoiidin-,

113 κ * Φ ** * * * ♦·♦ φ φ * * * φ φφφ « φ * *

Φ Φ Φ * * Φ X »«« ΦΦ *« ** imidazolidin-, oxazoi-, Izoxazol·, 2-izoxazolidin-, izoxazolidin-, morfoiin-, Izotlazol-, tiazol·, lzüíiazoiidin~, tiomorfobn-. indazoi-, tiadiazol-, be nzi mid a zol·, kinohn-, triazol-, ftaíazin-, kinazoíin-, kinoxaiin-, purin-, plendln-, indol-, ieírahidro-klnolrn-, tetrahldroizokinolin-, izokinolin-, tetrazol-, 1,2«3,.5~oxaÜadiazö!-2o.xid-, oxadiazolon-, izoxazoion-, triazölon-, oxadiazolidín-dion-, íriazolcsoport, melyek fluoratommal, ciano-, triftuor-metil- vagy CÖO-(1-4 szénatomos alkilj-csoporttal szuhsztituáltak, továbbá 3hidroxl-pirro-2,4~dion-, 1,3,4-oxadlazol- és S-oxo-1,2,4-tiadiazolcsoport, és a többi R^!, és R⁴ szubsztituens egymástól függetlenül lehet

2. 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil egyenes vagy elágazó láncú ás szubsztituálatian vagy egyszer vagy kétszer szubsztituált pírról-, egyszer vagy kétszer 1-4 szénatomos alkiicsoportfal szubsztituált pírról-, pirazoí-, fend-, imidazol-, triazol-, tlofén-, tiazol-, oxazol·, izoxazol-, piridin-, pirimidin-, indol-, benzoflofén-, henzlmidazol·, benzoxazol-, benzotiazol-, azetidin-, pirrolin-, pirrolidln-, piperidln-, ízotiazol-, diazepln-, tiomorfolin-, ciano-, morfolln-, azepio-, 1,3,4-öxadiazol-, pirazln-, -N(R^u)~feoll-, 3-6 szénatomos oikloalkll-, OR¹¹ vagy NH(R¹¹) csoporttal, ahol R¹¹ jelentése az 1. igénypont szerinti, -S{O)_XR¹² csoporttal, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, és R¹² in

Φ Φ * Φ Φ Φ * * X X * φ Φ Φ « Φ φ · ♦

Φ Φ Φ ♦ 9 X ·»

ΦΦΦ «χ «φ «χ jelentése naftil·, pirlmidlrhl·, morfolinil·, vagy fenilcsoport, amely szubsztituáíatian vagy egyszer vagy kétszer szubsztituált hidroxil·, 1-4 szénatomos alkil·, trlfluor-metilosoporttal, halogénatommal, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, karboxii-, -C(ö)-ö-(1-4 szénatomos alkil)-. -NH₂ vagy -NHC (O) - (1 - 4 s zé n a t o m o s alkil) - c s ο ρ o r 11 a I:

Z jelentése ~-C(O)-K'^!0, tét rázol·, 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil egyenes vagy e tág azó láncú és egyszer vagy kétszer fenilvagy hldroxilcsoporttal szubsztituált, vagy 1,3,4-oxadiazol·, ahol az 1 ,3_;4~oxadlazol-csoport szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztitoálva lehet-NH?, -NH-(1-4 szénatomos alkil)-, -NI-(1-4 szénatomos alkil}?-, -NH-C(O)-(1 -4 szénatomos alkil)-, NH-C(O)NH-(1-4 szénatomos alkil}-, -NH-C(O)«NH-(3-7 szénatomos cíkloalkil}-, -NH-CiOI-NH-arii-osoporttai, ahol az arilcsoport a következők köréből választott: fenil-, 1-naftll·, 2-naftil·, 2-biíenííil, 3-hííenilíi-, 4-bifenilil-, antril- és íluoreniíesoport, -NH-C(O)-NHfenil-, -NH-Sös-aril·, ahol az arilcsoport a fentiek szerint meghatározott, -NH~Söi-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilosoporttal, ahol

R¹⁰ jelentése -Q-R^u, fenil-, pirimidin-, hidroxil·, morfolinil-, ~N(Rⁿ}? vagy -NH₂ csoport;

R¹¹ jelentése

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben R¹, R², R⁴ és R* közöl az egyik (II) általános képletű, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom;

R^s jelentése

2.5 -(1-4 szén atomo s j-alkll-NHs-nal

ΠΌ φ «« ΦΦ «Λ

ΛΛ .« * * * »

2.4 -C(O)-R'^!1-gyel; vagy

2.3 -S(O)_xR^r!-gye1_: ahol x értéke 0, 1 vagy 2;

2.2 -NH-C(O)-R¹¹~gyei;

2. fenilcsoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztifuálva lehet

2, hidroxilcsöporí. vagy

2, halogénatom;

2. -N(R^ri)₂,

2. gyűrűben 5-14 tagú, fentiekben meghatározott jelentésű heteroarilcsoport, ahol a beteroarii szubzstiíuálatlan vagy szubsztituáit a fentiek szerint;

2. gyűrűben 5-14 tagú hete ráéri Leső port;

2. nem természetes előfordulású « ««« V 4 * * « » X » ♦ * X «χν V» * * ♦ ♦ aminosavbí szármázó aminosav-csoport, Ilyen amínosav lehet előnyösen a 2-aminoa d ί ρ i n s a v, 2 - a m I η o - v afs a v, 2-amino-izov aj se v, 2, 3 - d I a m i η o p r ο ρ Ii ο n s a v, 2,4 - d i a m ί η o - v a j sa v ·, 1,2,3,4-tetr-hidroízokinoün-lkarbonsav, 1,2,3,4 -t e t r a h i d r ο - I zo k I no 11 n - 3 - ka r b ο n se v, 2 - a m I η o pimelínsav, fenflglícin, 3-(2.-tlenil)-alanin, 3-(3~fíenil)~aíanín, szarkozin, 2-{2~tieníl}~glicin, 2-amfno-heptánsav. pipekohnsav, hidroxil-iizin, N-metíl-ízöleucin, 6-N-mebi-lizín, N-metil-valín, norvaíín, norleucín, ornítin, aílo-izoleucín, 4-hldroxí-prolm, aíio-hídroxí-iizln, aílo-treonln, 3-hidroxl-prolln, 3~(2~naftH)~ alanin, 3~(Ί-naftil-aíanin}, bGmofenil-elanín,homoclszteln_; 2amino-S-fenil-amíno-etH-proplonsav, homocisztein-sav, homötnptoíán, císztelnsav, 3~{2-pírídíí)~alanin, 3-{3~piridi1)~ alanin, 3-(4~plridN}-aianín_: foszfinolncin, A-fluor-fenii-alanín, 3fiuor-íeníl-aianín, 2~fiu©r~femi~aianí^:n, 4-klór-feniJ-af anin, 4n 11 r o f e η I í - a I a η I n, 4 - a m i no - fe η 1I - a I a η ΐ η, ο I k I o h e x j 1 a I a n ín, oitrullln, S-flucr-triptofán, S-metoxí-triptofán, 2~aminö~3~fenil· amíno-propíonsav, meiionin-szulfon, metionin-szulfoxíd vagy NH-NRⁿ-CON{Rⁿ}2;

3. gyűrűben 5-12 tagé heterociklusos csoport, amely mono- vagy biciklikus, részben vagy teljesen telített és a kővetkező csoportok köréből választott: pírról·, furán-, tiofén-, Ímidazol·, pirazol-, oxazol-, izoxazol·, tiazol-, izoüazcl·, tetrazol·, 1,3,4oxadlazol·, 1,2,3_t5-oxafladiazol~2-öxid-_! triazolon-, oxaőlazolon-, izoxazolon-, oxadiazolidin-dion-, triazol-, 3hidroxi-pirro-2,4~dion~, 5-oxo-1,2,4-tladiazol-, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol-, izomból·, indazol-, ftalazin-, kinoiin-, izokinolin-, kinoxalin-, kinazolin-, cinnohn-, karbolincsoport, és ezen heterociklusos henzo-kondenzáit, ciklopenta-, ciklohexavagy oikföhepta-kondenzált származékai, ahol a heteroclklus szuhsztituálaüan vagy 1-3-szor -N-R¹⁴ csoporttal, ahol R⁵⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkil·, 3-8 szénatomos cikloalkíIvagy fenilcsoport, továbbá balogé Hatommal, hidroxil· vagy 1-4 szénatomos alkílesoporttai szubsztituált.

3. 0_: és R⁶ jelentése

3. 1-4 szénatomos alkílcsoport;

3, -M(R'ⁱ³)2, ahol

R^!S jelentése egymástól függetlenül

a) hidrogénatom;

b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;

o)(1-4 szénatomos aíki1}-0~(1-4 szénatomos aikil)csoport;

d) (1-6 szénatomos alki1)~M~(1 -6 szénatomos alkil), ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és az alkil szubsztituálatian vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül halogénnel vagy karboxil-csoporttal szubsztituált;

e) haiogénatom, vagy

X «

130

f) 0-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy kétszer a fentiek szerint meghatározott aril-, imldazohl- vagy morfolinitcsoporttal szubsztituált, vagy

R^ö és R⁹ a nitrogén- és szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (Ha) képletö gyűrűt képez, amely lehet pírról·, pirroiin-, pirrolidin-, piridin-, piperldin-, piperilén-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, plperazin-, pirazoi-, imidazol·, pirazolin-, tmídazolín-, pirazolidin-, imidazolidin-, oxazol-, izoxazol-, 2-izoxazolidin-, izoxazolidin-, morfolin-, izotiazol-, fiazol-, tetrazol-, 1,2₍3,5-oxétiadiazol-2-oxid-, oxadíazolon-, izoxazolon-, triazolon-, oxadiazoiidín-dion-, triazolcsopOrt, amelyek fluoratommal, ciano-, trifluor-metil- vagy CGÖ-(1-4 szénatomos alkil)-osoporttal szuhsztl-íuáltak, vagy 3birdoxi-pirro-2,4-dion-, 5-oxo~1,2,4-tiadÍazol-, 1,3,4-oxadiazol-, izotiazolidln-, tlomorfolm-, indazol·, tiadiazol-, benzimidazol·, kinolin-, triazol·, ftalazln-, kinazolin-, kinoxalin-, pórin-, pteridin-, indol-, tetrahidrokínoím-, tetrahidroizokinolln- vagy Izokínolincsoport, vagy

R^á és Z a szénatomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak (llc) képletű gyűrűt képeznek, amely lehet pírról-, pirroiin-, pirrolidin-, piridin-, piperldin-, piperilén-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, plperazin-, pirazoi-, imidazol·, pirazolin-, imidazoiin-, pirazolidin-, Imidazolidin-, oxazol-, izoxazol-, 2-izoxazolidin-, izoxazolidin-, morfolin-, izotiazol·, tiazol·, izotiazolidin-, tiomorfoíin-, indazoi-, tiadiazol-, benzimidazol-, kinolin-, triazol-, ftalazln-, kinazolin-, kinoxalin-, purin-, pteridm-, indol-, teira-hidrokinolin-, tetrahidroízokinolin-, ízokinoHn-, tetrazol-, 1,2,3,5~oxatí:adiazol-2~ oxid-, oxadíazolon-, izoxazolon-. triazolon-, oxadiazolidln-dion-, íriazölcsoporf, melyek fluoratommal, ciano-, trifluor-metil- vagy COG-(1~4 szénatomos alkil)-csoporftal szubszfituáltak, vagy 3Ηί tt Φ hidro'Xi-ptrro-2,4-díon-, 1,3,4~Qxadiazol- vagy S-oxo-1,2,.41ί30ΐ3ζο!”θ8οροΓί, és a többi R\ R\ R³ és R⁴ szobsztltuens egymástól függetlenül lehet

3. gyűrűben 5-14 tagú heteroarilcsoport, ahol a heteroari! szubsztituálatlan vagy ~N-(3-6 szénatomosj-cikloalkil-csopörttal vagy a fentiek szerint szubsztituált ; vagy

3. oxoosoport, és R⁸ jelentése

3. 1-4 szénatomos alkiiesoport;

3. fenik

3. a fentiekben meghatározott, gyűrűben 5-12 tagú heterociklusos csoport amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

3. halogénatommal·

3, gyűrűben 5-14 tagú heteroarllcsoport, ahol a heteroaril lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, és az alábbi csoportok köréből választott: pírról-, furán-, tiofén-, Imidazol-, pirazol-, oxszol-, izoxazol-, tiazol-, izotiazol·, tetrazol-, 1,3,4-oxadiazöl-,

3. Eljárás az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek-előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (IV) általános képletö vegyűletet ahol Pg megfelelő védőcsoport,, (például metiiészter), amid- vagy hsdroxllcsoport, ás Z, R⁸ ás R⁹ a (II) képletnél definiált, (IH) képletű savkloriddal vagy aktivált észterrel reagáltatunk, ahol 01 jelentése karboxíl· vagy szolfonil-halogén-csoport, és R⁵ és R^ö jelentése az (I) általános képletnél megadott, bázis vagy adott esetben vlzelvooö szer jelenlétében oldatban, és a védöcsoport iehasitása után (I) általános képletű vegyületfé alakítjuk, vagy

b) egy (IVa) képletű vegyűletet, i ;Ó ahol R⁸ és R⁹ jelentése a (Π) képletnél megadott, és E jelentése

N-amlno-védöcsopörl, karboxilcsoportjávsi egy L közbenső láncon keresztül egy PS általános képletű polimer gyantára kondenzálunk, ahol egy (V) képletű vegyület keletkezik, <V) amely az E védőcsoport szelektív lebasltása ólán (Hl) képletű vegyülettel, ahol R^a és R^s jelentése az (!) általános képletnél megadott, bázis vagy adott esetben vízelvonó jelenlétében (VI) képletük vegyületté alakul, szer ás a <VI> képletű vegyületet a hordozó lebasltása után (!) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet az E védöesoport szelektív lebasltása után (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Dt jelentése karboxil- vagy szulfonil-haiogén-csoport, és RX jelentése halogénatom és RY jelentése -NO? vagy -NH-E, és

117

E jelentése védőcsoport, -(Vili) általános képietű vegyületté majd a (VUt) általános képletö vegyületet (IX) általános képleté vegyületteL ahol R* jelentése az (1) általános képietű vegyületnél megadott, (Via) általános képietű közbenső termékké alakítónk.

és ezt a (Via) általános képletö közbenső vegyületet vagy a hordozó· lehasításával (!) általános képletö vegyületté alakítjuk, vagy például tributil-foszfinnai (VI) általános képletö vegyületté redukáljuk, majd a hordozó lehasftása után (I) általános képietű vegyületté alakítjuk, vagy

d) egy (I) általános képletö vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítunk.

3. gyűrűben 5-12 tagú heterocikius, ahol a heterocikius monovagy biciklíkus 5-12 tagú heterocikius, amely részben vagy teljesen telített és a következő csoportok köréből választott: pírról·, furán-, tiofén-, Imidazol·, pirazol·, oxazol-, Izoxazot-, tiazol-, ízohazol·, tetrazol-, 1,3,4-oxadiazol·, 1,2,3,5oxaÖadiazol-2-oxid-, triazolon-, oxadlazolon-, izoxazolon-, oxadiazolídín-díon-, triazol·, 3-hídroxi~plrro-2,4-dicn-, 5-oxoΠ5 _Λ χ Φ »» «ί * φφ φ φ φ * Φ < φφφ * φ * φ * ♦ » # * φ * φφφ φ* »» φφ

3. =0, és

R⁶ jelentése φφ φ ** χ * * χ

Φ » φ « φ * * * ♦♦ φφ egyszer vagy kétszer az alábbi csoportokkal szubsztituált feni leső po rt;

3, 1-4 szénatomos alkiicsoport;

3. gyűrűben 8-14 tagú heteroarilcsoport,. ahol a heteroarii a fentiekben megadott, és szubsztituálatlan vagy -M-Í3-6 szénatomos)-cikioalkil-csoporttal vagy a fentiek szerint szubsztituált;

3, — Ο, és

R³ jelentése

3. 1-4 szénatomos aikiicsoport;

3. fenil,

3. 5-12 gyürűtagú heteroclklus, ahol a heterocíklus mono- vagy biciklikus 5-12 tagú heterocíklus, amely részben vagy teljesen telített és a következő csoportok köréből választott; pírról·, furán-, tíofén-, imidazoi-, pirazol·, oxazol·, izoxazol·, íiazol-, ízotiazol·, tetrazol-, 1,3,4-öxadiazol·, 1 ,.2,3_f.5-oxatiadjazo{-2oxid-, trlazolon-, oxadíazolon-, izoxazolon-, oxadiazoiidin-dion, tríazol-, 3~hidroxí~pirrö-'2,4~dion~, ö-oxo-1,2,4-tradlazol·, piridln-, plrazln-, pírimidin-, índol-, ízoíndol·, indazol·, ftalazln-, klnofin-, ízokinolin-, kinoxalin-, kinazolin-, cínnolin-, karbolincsoport, és ezen heterociklusos henzo-kondenzált, ciklopenta-. clklohexa- vagy ciklohepta-kondenzált származékai, ahol a heterocíklus szuösztituáíátian vagy egyszer, kétszer, háromszor vagy négyszer azonos vagy különböző csoportokkal van szubsztítuálva, mégpedig 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxícsoporttai, fenil-(1-4 szé n atomos )-a!koxl·, hidroxil-, oxo-cso porttal, h a I o g é n a t o m mai, nitro-, N (R¹¹) ₂ -, t r í f I u o r - m e t i 1 - c so p o rt t a I, valamint a nitrogén-heterocikius jelen lehet N-oxídként vagy kvaterner sóként;

106 * * χ ♦ * • χ y *· ♦ * *

3. halogénatom;

3.14 képleté csoporttal, ahol

R¹¹ jelentése

a) hidrogénatom;

b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil lehet szubsztituáiatian vagy egy, kettő vagy három szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek lehetnek:

104

Φ φ»

X Α ♦ * φ »** ♦

Φ » * *

φ.φφ A «

3.13 képleté csoporttal vagy

3.12 3-8 szénatomos clkloalkilcsoporttal:

3.11 ~N(Rⁿ)₂~vek

3.10 -C(O)-N(R ¹¹)₂-vek

3.9 ~-S(O')x-R^r!~gyef, ahol x értéke 0, 1 vagy 2;

3.8 tri f 1 ο o r- me 1I1 -csopo rtt a 1;

3.2 clanoosoporttal;

3.6 halogénatommal;

3.3 O-val;

3.4 ~G~Rⁿ-gyel;

3.3 a következők köréből választott csoporttal; azetkhn-, pirrohn-, plrrolidln-, piperidln-, Ízotiazol-, diazepln-, tlomorfolln-, morfohn-. azeptn-csoport;

3.2 gyűrűben 5-14 tagú heteroarifcsoporh ahol a heferoartl az alábbi csoportok köréből választott: pírról·, furán-, tiofén-, imidazol·, pirazoi-, oxazol·, izoxazol-, ti ázol-, izetiazol·, tetrazol-, 1,3,4-oxadiazol·, 1,2,3,5oxafiadlazol-2-oxíd-, triazolon-, oxadíazolon-, izoxazolon-, oxadíazofídm-díon-, trlazol·, 3-bidroxi-pirro2,4-dion-, S-oxo-1,2,4-tiadiazol·, pirldin-, plrazln-, plrimidin-, tndol·, izoindol-, indazol·, ftatazin-, kinolln-, izokinotin-, kinoxalin-, kinazolin-, cinnolin-, karhoíincsoport, és ezen heterociklusos benzokondénzálf, clklopenta-, ciklohexa- vagy cikioheptakondenzáli származékai, ahol a heteroari! szubsztituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor azonos vagy különböző csoportokkal van szubsztituáiva, mégpedig 1-8 szénatomos alkii-, 1-8 szénatomos alkoxiosöpörttah haiogénatommaL nitro-, N(R trifluor-mettl-, hidroxil-, hidroxi-metil· 1 -hidroxi-etil- 2hldroxI-etN-csoportial, metüén-dioxl·, forrni!-, acetil-, ciano-, hidroxi-karbonil·, amino-karbonil-, 1-4 szénatomos aiköxi-karbonil·, fenii-, fenoxi-, benzii-, benzil-oxl· vagy tetrazolilcsoporttal;

103 ♦ φφ «* X* « « X ♦ « ♦ #χ« * * * » < Χ > « *

χ.* « « * 9 9 9 9

3.1 árucsoporttal, ahol arilcsoport a gyűrűben 8-14 szénatomot tartalmazó aromás szén-csoport a következők köréből választva; feníl·, 1-naftil-, 2-naftil-, 2-bifeníiil·, 3-blfenilil-, 4-bífenilil-, antril- vagy fíuorenUcsoport, ahol az aril szubsztítuálatían vagy egyszer, kétszer vagy háromszor azonos vagy különböző csoportokkal van szubsztituálva, mégpedig 1102

Φ φ · « » * * «« » » φ * * φ φ V * * * * ♦ φ φ Φ * Κ Φ Φ Φφφ Φ X Φ Φ * X

8 szénatomos alkll·, 1-8 szénatomos alkexicsoporttai, haiogénatommaL nitro-, amino-, trsfiuor-metll-, hidroxil·, hidroxi-meth-, 1 -hidroxi-etil·, 2-hidroxi~etil-, metiiéndioxl-, etíién-díoxl·, forrni!-, acetil-, ciano-, hidroxikarbonil-, amino-karbonil·, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil·, fenti-, fenoxi-, benzii-, benzli-oxi- vagy tetrazolllcso ρ o r 11 a I;

3. 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil egyenes vagy elágazó láncú lehet, és szubsztitoálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül szubsztituálva lehet:

4. cl a no csoport;

4-bifenihI-, antril- vagy -NH-SÖa-aril-, ahol aril f I u o r e η 11 o s ο ρ o r t; - Ν H - € (Ο) - Ν H - f e n i l jelentése a fenti; ~NH~SÖ₂-(1~4 szénatomos alkil)-, hídroxil- vagy 1-4 szénatomos alkllcsoportíal, ahol

R'^iö jelentése -O-R¹¹, fenti-, pirimidin-, hidroxil-, morfolinil-, -N(Rⁿ)₂ vagy aminocsoport;

R^!i jelentése

4 szénatomos alkil)-, -14-(1-4 szénatomos ai.k.ii)₂-₍ -NH-C(Ö)-(1-4 szénatomos alkil)-, -NM~C(Ö)-NB-(1 -4 szénatomos alkil)-, -ΝΗ» C(O)-NH-(3-7 szénatomos cíkloalkil)-, ~NH~C(ö)-NH~anl·, ahol az arilcsoport a következők köréből választott: fenik, 1-naftil-, 2nafth-. 2-biíenllil·, 3-blíeniH

4, gyűrűben 5-12 tagú heterooikius, amely a fentiek szerint meghatározott és szubsztituálatlan vagy -NH-(1~6 szénatomos)alkll·, -ΝΗ-fenil-, -ΝΉ-Μ-3 szénatomos)~cikloalkü~csoporttal szubsztituált vagy a fentiek szerint egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált.

ί 28

8. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (!) általános

képletö vegyöletben R⁵, R², R³ és R⁴ képletö csoport, ahol R^e hidrogénatomot jelent; R^s jelentése közül az egyik (Π) általános 1, jellegzetes aminosav-csoport, amely egy természetes e 1 ő f o r d u 1 á s ú «. - a m 1 η o s a v b ó t, mégpedig h i sztidl n bél, triptofánból, szerinből· treoninb ál, cisztel n bői. metionlnbél.

aszparaginból· glutaminból, lizinböl, argínínbó! és glutaminsavböl áll· vagy

4. gyűrűben 5-14 tagú heteroartlcsoport, ahol a heteroaril szobsztituálatlan vagy szubsztituált;

4. pirimidinil, vagy

4. 1,3,4-oxadiazol, amely beiyettesítetlen vagy egyszeresen helyettesített - N H - C (O) - (1-4 s z é n a t o m o s) - a I k 11 -, - Μ H - C (ö} - N H (1-4 szénatomosj-alkil·, -NH-C(O)-NH-(3~7 szénatomos)cikloalkl!-, ~NH-C(ö)-NH-aril~csoporttal_s ahol az arii a fentiek szerint meghatározott, ~NH-C(O)-HH-fenil, -IMH~SÖ2-ari!~

124 fc fc fc * * X fc * fc. , fc fc * « £ csoporttal, ahol az arh a fentiek szerint meghatározott, vagy N H - S O 2 -{1 - 4 sz é n a t o m o s) - a I k U - c s ο ρ o rtt a I;

4. ~-N-(l~6 széna1omos)_n-alkíl-csoporttaí, ahol n értéke ö_s 1 vagy 2, és az alkil szubsztituáiatlan vagy 1-_s 2- vagy 3-szor egymástól függetlenül halogénatommal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált;

4. 5-12 gyürütagő heterociklusos csoport, ahol a heteroclklus mono- vagy biclklikus 5-12 tagú heterociklos, amely részben vagy teljesen telített és a következő csoportok köréből választott; pírról-, farán-, tíofén.-, imldazol·, pirazoi-, oxazol·, izoxazol-, iiazol·, izotiazol-, tetrazol·, 1,3,,4-oxadiazol-, 1,2,3,5oxatladiazol-S-öxlcl·, triazolon-, oxadiazolon-, izoxszolors-, oxadiazolidin-díon-, trlazol-, 3-hidroxl-pirro~2,4-dion-, 5-oxo1,2,4-tladiazol·, piridin-, plrazin-, pirimidin-, in.dől-, izolndol·, indazol·, ítalazin-, kinolln-, izokinolin-, kinoxalin-, kinazolin-, cinnolln-, karbolinosoport, és ezen heterooiklosok benzokondenzált, olklopenta-, ciklohexa- vagy ciklohepta-kondenzált származékai, ahol a heteroaríl szubszfituálatlan vagy egyszer, kétszer, háromszor vagy négyszer azonos vagy különböző csoportokkal van szubsztituálva, a következők köréből: 1-8 szénatomos aikil·, 1-8 szénatomos aikoxicsoport, feniM1-4 szénatomos}-alkoxi~, hidroxil-, oxo-csoport, halogénatom, nltro, vagy, trífluor-metii-csoporttal, valamint a nitrogén tartalmú heteroclklus jelen lehet IM-oxldként vagy kvaterner sóként;

'121

4, Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1, vagy 2. igénypont szerinti (!) általános képletö vegyület hatékony mennyiségét és gyógyászatilag megfelelő és fiziológiailag elfogadható hordozót, adalékot és/vagy egyéb hatóanyagot és segédanyagot tartalmaz.

4, cianocsoport;

4. gyűrűben 5-12 tagú beterociklus amely a fentiek szerint meghatározott és szubsztituálatian vagy -NH-(1~6 szénatomos)-alkil~, -ΝΗ-feni!-, ·ΝΗ-(ΐ-3 szénatomosbeikloalktlosoporttal szubsztituált vagy a fentiek szerint egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált.

4 Φχφ ♦ * * *

X Φ. Φ ♦ X # Φ ♦*» · * φφ -* X

4. gyűrűben 5-14 tagú beteroarilcsoport, ahol a heíeroaril a fentiekben meghatározott szerinti és szubsztituálatlan vagy szubsztituált;

4. plrimidii vagy

4. 1,3,4-oxadiezol, amely helyeftesitstlen vagy egyszeresen helyettesített -NH-C(OH1-4 szénatomosj-alkil·, -NH-C(O)~MH~ (1-4 szénatömos}-aíkil~, ~NH-C(O)~NH~(3-7 szénatomös}eikloalkil·, -NH-C(0)-NH-arH^:-csoporftal, ahol az aril a fentiek szerint meghatározott, -NH-C(ö)-NH-fenii, ~NR~SÖ₂-anl· csoporttal, ahol az aril a fentiek szerint meghatározott, vagy NR-SO₂-(1 -4 szénatomosj-alkH-csoporttal;

4. -N-(1-8 szénafomos)_f,-alkil-csoporf, ahol n értéke

0, 1 vagy 2, és az alkilcsoport lehet szubsztituáiatian vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül halogénatommal vagy karboxHcsoporttal szubsztituált;

5. nitrocsoport;

5. gyűrűben 5-12 tagú heferociklus, ahol a heterocikius szuhsztltuálatlan vagy szubsztituált;

8, 1-6 szénatomos alkiiesoport;

7. cianocsoport;

8. -0-(1-4 szénatomos aikO}'-afH~cs^:oport;

9. -0-(1-4 szénatomos alkilj-csoport;

10. -0R'⁵;

11. -N(R’^!)a’

12. -S(O)<~Rⁿ, ahol x értéke 0, 1 vagy 2;

13. nitrocsoport, vagy

14. trifluor-metil-csöpori;

R⁵ jelentése

5. morfolínil, vagy

R^á és R⁹ a nitrogén- és szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (Ila) általános képletű heterociklusos gyűrűt képez, ahol

D, Z és R^w jelentése a {11} képletben megadott;

A jelentése nitrogénatom vagy -CH?-;

B jelentése oxigén··, kén-, nitrogénatom vagy -CH?-;

X jelentése oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy — CH?-;

Y hiányzik vagy jelentése oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy CH_S-; vagy

X és Y együtt fenil-, 1,2-díazín-, 1,3-diazin- vagy 1,4-diazincsoportot képez;

miközben az N, A, X, Y, B és szénatom által képezett gyűrürendszer nem tartalmazhat egynél több oxigénatomot, X nem

125 * ** ** ** * * ♦ · * *'*·* X V « Φ \_ν* jelenthet oxigén-, kénatomót vagy nitrogénatomot, ha A nitrogénatom,, és nem tartalmazhat egynél több kénatomot, és 1, 2, 3 vagy 4 nítrogénatomoí tartalmaz, miközben az oxigén- és kénatom nem fordul elő egyszerre, ahol az N, A, X, Y, 8 és szénatom által képezett gyűrűrendszer szubsztituálaílan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportial szubsztítuált, ahol az alkil szubsztiiuátatian vagy egyszer vagy kétszer az alábbi csoportokkal szubsztítuált:

5. 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú és egyszer vagy kétszer szubsztitüáit fenil· vagy hidroxilcsoporttal, vagy

8, -C<O}-R¹⁰, ahol jelentése

5. -0-(1-6 szénatomos alkii)-csoporttal· vagy

5.15 $ 77

9 « képletű csoporttal· vagy 5,16 ~“=képletű csoporttal, ahol

Rⁿ jelentése

a) hidrogénatom;

b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituáiatlan vagy 1-, 2- vagy 3-szor szubsztituált;

5.14 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal;

5.13 -N(R^{: :}h-vel;

5.12 -0(0)Is-ve);

5.11

5.10 -S(O)_x-R'^{! !} csoporttal, ahol x értéke 0. 1 vagy 2;

5.9 trífiuor-metíl-csoporttal;

5.8 cl a nocso porttal;

5.7 haiogénatommaí;

5.6 “ö-val;

5.5 -Ό-R¹'-gyei;

5.4 a következők köréből választott csoport; azetidin-, pirrolin-, piperídin-, izotiazoi-, diazepin-, tiomorfeiin-, morfolin-, azep in-csoport

5.3 a fentiek szerint meghatározott, gyűrűben 5-12 tagú heterociklusos csoporttal, amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

5.2 a fentiek szerint meghatározott, gyűrűben 5-14 tagú heteroariicsoperttai, amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

5.1 a fentiek szerint meghatározott árucsoporttal, amely szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált;

5. egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-osoport, ahol az alkil lehet szubsztítuálattan vagy 1-, 2- vagy 3-szorosan szubsztituált egymástól függetlenül;

5. Az (I) általános képletö vegyületek legalább egyikének, és/vagy sztereolzomer formájának és/vagy fiziológiailag elfogadható sójának alkalmazása gyógyszer előállítására olyan betegségek η 8 megelőzésére és gyógyítására, mint asztma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Álzheimer-kór, rákos megbetegedések, szívinfarktus, szívelégtelenség, akut koszorúér szindróma, instabil angina pectorís, szeptikus sokk, akut és krónikus veseeiégtelenség, stroke vagy , R*, R° és R egyike a (II) általános képletű csoport o Pv^ ahol

D jelentése -0(0)-, ~S(O)~ vagy -S(ö)₂~;

R^s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^y jelentése

5-14 gyürutagú 'heteroaril-csoport, ahol a heteroarll-csoport az alábbi csoportok köréből választott: pírról-, furán-, botén-, imidazol-, pirazol·, oxazol-, ízoxazol·, tiazol·, ízohazol-, tetrazol·, 1,3,4-oxadiazol-, oxadlazolon-, 1,2,3,5ox a h a d I a zo I - 2 - ο χ í d -, t r I a z olo π -, izoxazolon-, o x a d I a z.o i i d I n ~ dión-, thazol-csoport, 3-hid^:roxi-pírro-2_s4-dlon-, 5-öxö-1,2,4tladiazol·, plrídln-, pirazín-, pirimídín-, indok, ízoíndok, índazol·, kinolín-, -zokinolín-, kínoxalin-, kinazolin-, ftalazin-, cinnoíín-, karbohncsoporb vagy ezen heterocikluso-k. benzokondenzált, olklopenta-, clklohexa- vagy ciklohepta-aneííáít származékai, ahol ez a csoport lehet szubsztituálatlan vagy 1-3~szor -NR^!4~gyel szubsztituált, ahol R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkii-, 3-6 szénatomos cíkíoalkíi- vagy fenilcsoport, halogénatom;, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkiicsoport; vagy

5. nitrocsoport;

8, -0-(0-4 szénatomos szerint;

7, -0-(1-4 szénatomos

8. -N-(0-4 szénatomos szerint;

alkUs-anl-csoport e fentiekben meghatározottak al ki i >~cso po rt, alkin-aril-csoport a fentiekben meghatározottak

9, __N-(1-4 szénatomos a l kil besöpört vagy 1 ö,. tníluor-metU-esoport, jelentése

5. gyűrűben 5-12 tagú heterociklusos csoport, ahol a heterociklus a fentiekben meghatározott szerinti és lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált;

5. morféIIniI

R⁶ és R^s együtt a nitrogén- és szénatommal, amelyhez kapcsolódik, (Ha) képletö heterociklusos gyűrűt képez, ahol D és Z jelentése a (ti) képletben megadott;

A jelentése nlfrogénatom vagy -CR₂~;

B jelentése oxigén-, kénatom, nitrogénatom vagy -CH?-;

X jelentése oxigén-, kénatom, rűtrogénaíom vagy --CH₂-;

Y hiányzik vagy jelentése oxigén-, kénatom, nitrogénatom vagy

-€H₂~; vagy

107 ♦ ff * ffff ff M«.» ff ff ff ff » ·* Xffff * * * * ff ff -ff ff ff X ff ff ff ff ff * ffff «»

X és V együtt fenil-. 1,2~dtaztn~, 1.,3-diazin- vagy 1.4-dlazincsoportot képezhet:

miközben ez N, A, X, Y, 8 és szénatomon keletkező györűrendszer mar nem tartalmaz egynél több oxigénatomot, X nem lehet oxigén-, kénatom vagy nitrogénatom, ha A jelentése nitrogénafom, és nem tartalmaz már egynél több kénatomot, 1, 2, 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmaz, és egyidejűleg egy oxigén- és kénatom nem fordulhat elő; miközben az N, A, X, Y, B és szénatomok által képezett gyűrűrendszer szubsztifuálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül szubsztituált 1-8 szénatomos alkiicsopertfal, ahol az aikil szubszfituálatlan, vagy egyszer vagy kétszer szubsztituált:

5. 1-6 szénatomos alkiiesoport, ahol az alkiiesoport egyenes vagy elágazó láncú, és szuhsztituálaílan vagy egyszer vagy kétszer szubsztituált fenil- vagy hidroxilcsoporttal, vagy

5. -0-(1-6 szénatomos a!kil}-csoport;

6. -0-(0-4 szénatomos alkll)~aril-cscport, ahol aríl a fentiek szerint meghatározott;

7. -0-(1-4 szénatomos alkiO-csOport;

8. ~N-(Ö~4 szénatomos alkil}-anl-csoport, ahol aríl a fentiek szerint meghatározott;

9. -N-(í~4 szénatomos alkil)-csöpört, vagy

10. tnííuor-mefil-csoport;

R⁵ jelentése

6. k a r b ο χ 11 o s ο ρ o r 11 a I.

o) a fentiek szerint meghatározott árucsoport, amely szubsztituáiatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált:

d) a fentiek szerint meghatározott, gyűrűben 5-14 tagú hete r o a ri1 o s ο ρ o rt, vagy

e) halogénvagy

f) ~{N(R¹³h ahol

R¹³ jelentése függetlenül f)a) hidrogén;

123

f)b) -(1-6 szénafomos)~alkil;

f)c) -(1-4 szénatomos)~a!kií~ö-(1 -4 szénatomos)-alkií; f)d) -(1-6 szénatomos)-aikh-O-(1 -8 szénatomos)-a.lkíl, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és az alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül halogénatommal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált;

í)e) halogén, vagy fjf) -(1-4 szénatomasl-alkil, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuálva feni!-, 1-naftil·, 2-naftil~, 2bifenllil-, 3-hifenihl·, 4-bifenilil-, antril- fluorén!!-, imidazolii- vagy morfolinii-csoporttai, és abban az esetben, ha (R¹¹)2-ben egymástól függetlenül a)~f) jelentésű;

Z jelentése

6. 1-6 szénatomos alkiicsoport;

7. cianocsoport;

8. -O-(Ö-4 szénatomos alkil)-aril-cscport_t ahol aril jelentése a fentiek szerint meghatározott;

9. -0-(1-4 szénatomos aikilj-csoport;

10. -OR¹';

11.

12. -S(Ö)_XR^H, ahol X értéke Ö, 1 vagy 2;

13. nítrocsoport, vagy

14. trlfluor-metil-csoport;

R³ jelentése

6. .....C(O)-R’°, ahol

Kijelentése

6. -COOH-csoport;

c) a fentiekben meghatározott jelentésű árucsoport, ahol az árucsoport szubsztituáiatian vagy szubsztituált:

d) gyűrűben 5-14 tagú, a fentiekben meghatározott jelentésű heferoarílesöpört;

e) halogén, vagy

í) -~WR¹³)_2í ahol

R'³ jelentése függetlenül

f)a) hidrogén;

f)b) -(1-5 szénatomosj-aikil;

fje) -(1-4 szénatomos)~a1kii-O-(1-4 szénatomos)-alkil;

f)d) -(1-6 szénatomosj-alkll-ö-Cl-6 szénalomos)-alkik ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és az alkilcsoport lehet szubsztituáiatian vagy egyszer, kétszer vagy háromszor egymástól függetlenül halogénatommal vagy karboxlicsoporitai szubsztituált;

f)e) halogén, vagy

105 ♦ * * * * * · « «φφ * « * * φ Φ * * Φ * * « * * φ * Κ « · *

f)f) -(1-4 szénal:omos)~alkil, egyszeresen vagy kétszeresen szab szt ituálva fenil·, 1 -naftil:-». 2~naft.il-, 2biíenílíl·, 3-blfeníhl·, 4-bifeníííl·, anírii- fluorenil·, imidazoltl· vagy morfoiiníl-csoporttai, és (Rⁿ>2 jelentés esetén R’¹ egymástól függetlenül a)-f) jelentésű;

Z jelentése

7. Eljárás gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, 1. vagy 2, igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletö vegyületet gyógyászatílag megfelelő és fiziológiailag elfogadható hordozóval és adott esetben további hatóanyaggal, adalékanyaggal vagy segédanyaggal összekeverünk, és megfelelő d ó z i s f o r m á v á alakítunk.