PL206826B1 - Podstawione benzimidazole - Google Patents

Podstawione benzimidazole

Info

Publication number
PL206826B1
PL206826B1 PL352399A PL35239900A PL206826B1 PL 206826 B1 PL206826 B1 PL 206826B1 PL 352399 A PL352399 A PL 352399A PL 35239900 A PL35239900 A PL 35239900A PL 206826 B1 PL206826 B1 PL 206826B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
mmol
substituted
Prior art date
Application number
PL352399A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352399A1 (en
Inventor
Olaf Ritzeler
Hans Ulrich Stilz
Bernhard Neises
William Jerome Bock Jr.
Armin Walser
Gary A. Flynn
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128424 external-priority patent/DE19928424A1/de
Priority claimed from DE2000106297 external-priority patent/DE10006297A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL352399A1 publication Critical patent/PL352399A1/xx
Publication of PL206826B1 publication Critical patent/PL206826B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 352399 (22) Data zgłoszenia: 09.06.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.06.2000, PCT/EP00/005340 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
04.01.2001,WO01/00610 (11) 206826 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/415 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy (54)
Podstawione benzimidazole (30) Pierwszeństwo:
23.06.1999, DE, 19928424.5 12.02.2000, DE, 10006297.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
25.08.2003 BUP 17/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10 (73) Uprawniony z patentu:
SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, Frankfurt, DE (72) Twórca(y) wynalazku:
OLAF RITZELER, Frankfurt am Main, DE HANS ULRICH STILZ, Frankfurt, DE BERNHARD NEISES, Offenburg, DE WILLIAM JEROME JR. BOCK, Tucson, US ARMIN WALSER, Tucson, US
GARY A. FLYNN, Tucson, US (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Barbara Gugała
PL 206 826 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione benzimidazole.
W zgłoszeniu WO 94/12478 opisane są między innymi pochodne benzimidazolu hamuj ące agregację płytek krwi.
NFKB jest heterodimerycznym czynnikiem transkrypcji, który może aktywować liczne geny, które między innymi kodują prozapalne cytokiny, takie jak IL-1, IL-2, TNF albo IL-6. NFKB występuje w cytozolu komórek w kompleksie ze swym naturalnie występującym inhibitorem IKB.
Stymulowanie komórek, na przykład za pomocą cytokin, prowadzi do fosforylowania i następnie proteolitycznej odbudowy IKB.
Ta proteolityczna odbudowa prowadzi do aktywowania NFKB, który następnie wędruje do jądra komórki i tam aktywuje liczne geny prozapalne.
W schorzeniach takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów (w stanie zapalnym), zapalenie kości i stawów, astma, zawał serca, choroba Alzheimera albo miażdżyca tętnic, NFKB jest aktywowany ponad normalną miarę. Hamowanie NFKB jest też korzystne w terapii raka, ponieważ stosuje się je tam do wzmocnienia terapii cytostatykami. Można było wykazać, że środki lecznicze, takie, jak glukokortykoidy, salicylany lub sole złota, które stosuje się w leczeniu reumatyzmu, wkraczają hamująco w różnych miejscach w aktywujący NFKB łańcuch sygnałów albo interferują bezpośrednio z transkrypcją genów.
Pierwszym etapem wymienionej kaskady sygnałów jest odbudowa IKB. To fosforylowanie jest regulowane za pomocą specyficznej IKB-kinazy. Dotychczas nie są znane żadne inhibitory, które by specyficznie hamowały IKB-kinazę.
W poszukiwaniu zwią zków czynnych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (w stanie zapalnym), zapalenia kości i stawów, astmy, zawału serca, choroby Alzheimera, chorób rakowych (wzmacnianie terapii cytotoksycznej) albo miażdżycy tętnic, stwierdzono, że benzimidazole według wynalazku są silnymi i bardzo specyficznymi inhibitorami IKB-kinazy.
Przedmiotem wynalazku są, więc podstawione benzimidazole o wzorze I
i/lub ich postać stereoizomeryczna i/lub fizjologicznie dopuszczalne sole związku o wzorze I, w którym podstawniki R1, R2 i R4 oznaczają atom H, R3 oznacza grupę o wzorze II
w którym D oznacza grupę -C(O)-,
R8 oznacza atom wodoru;
9
R9 oznacza
1. grupę (C1-C6)-alkilową, w której alkil jest prosto łańcuchowy lub rozgałęziony, niepodstawiony lub jedno-, lub dwukrotnie podstawiony przez
1.1 grupę fenylową, naftylową, bifenylową, które to grupy są niepodstawione albo jedno-, dwulub trzykrotnie podstawione przez grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, chlorowiec, grupę nitro, amino, trifluorometyl, grupę OH, cyjano, hydroksykarbonylo, fenoksy;
1.2 resztę 5-14 członowego układu aromatycznego zawierającego 1 lub 2 heteroatomy, jako człony pierścienia stanowiące azot, wybraną z grupy obejmującej: pirol, pirol jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez grupę (C1-C4)-alkilową, imidazol, pirydynę, indol, benzimidazol, chinolinę;
PL 206 826 B1
1.3 1,3,4-oksadiazol;
1.4 5-12-członową grupę heterocykliczną, która jest częściowo lub całkowicie nienasycona i zawiera 1 heteroatom stanowiący siarkę, wybraną z grupy obejmującej: tiofen, benzotiofen, które są niepodstawione lub jednokrotnie podstawione przez chlorowiec;
1.5. -O-R11
1.6. -CN,
1.7. grupę -S(O)x-(C1-C4)-alkilową, -S(O)x-naftyl, -S(O)x-, pirymidynyl lub -S(O)x-fenyl, które są niepodstawione lub jedno- lub dwukrotnie podstawione przez grupę -OH, -(C1-C4)-alkilową, -CF3, chlorowiec, -O-(C1-C4)-alkil, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH2 lub -NH-C(O)-(C1-C4)-alkilową, przy czym x oznacza liczbę cał kowitą zero, 1 albo 2,
1.8. -N(R11)-fenyl, -NH(R11);
1.9. grupę (C3-C6)-cykloalkilową przy czym R11 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę (C1-C6)-alkilową, przy czym grupa alkilowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez fenyl;
c) grupę pirymidynową,
d) grupę -C(O)O-benzylową lub R9 oznacza
2. grupę benzenocykloheksylową;
Z oznacza
1. grupę tetrazolu, 1,3,4-oksadiazolu, przy czym 1,3,4-oksadiazol jest niepodstawiony lub jest jednokrotnie podstawiony przez grupę -NH2, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil, -NH-C(O)-NH-( C1-C4)-alkil, -NH-SO2-fenyl,
2. grupę -C(O)- R10, przy czym R10 oznacza -O-R13, -OH, -N(R13)2 lub -NH2, przy czym R13 niezależnie od siebie oznaczają
a) atom wodoru,
b) -(C1-C4)-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem,
c) -(C1-C4)-alkil-(O)-(C1-C4)-alkil,
d) -(C1-C6)-alkil-N-((C1-C6)-alkil)2,
e) -(C0-C4)-alkil, jednokrotnie lub dwukrotnie podstawiony przez grupę imidazolilową, morfolinylową lub fenylową lub R8 i R9 wraz z atomem azotu i atomem węgla, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny z grupy pirolidyny, który jest niepodstawiony lub jednokrotnie przedstawiony przez fenyl lub przez grupę -(C1-C4)-alkilową, przy czym alkil podstawiony jest jednokrotnie grupą fenylową lub oznaczają grupę cykloheksylopirolidynową, grupę indolinową lub grupę karbolinową;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza pirydynyl, który jest niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony przez grupę -NH-R14 lub N(R14)2, przy czym R14 oznacza -(C1-C6)-alkil, -(C3-C6)-cykloalkil lub fenyl.
Nowe podstawione benzimidazole mogą stanowić substancje czynne środków leczniczych do hamowania IKB-kinazy.
Środki takie charakteryzują się tym, że zawierają skuteczną ilość przynajmniej jednego związku o wzorze I okreś lonego, powyż ej jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, substancją dodatkową i/lub z innymi substancjami czynnymi i pomocniczymi. Takie ś rodki lecznicze mogą być wytwarzane sposobem charakteryzują cym się tym, że przynajmniej jeden związek o wzorze I określony powyżej miesza się wraz z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie dalszymi odpowiednimi substancjami czynnymi, dodatkami lub substancjami pomocniczymi.
Pod pojęciem „chlorowiec” rozumie się fluor, chlor, brom lub jod.
Pod pojęciem „(C1-C6)-alkil” rozumie się grupy węglowodorowe, w których łańcuch węglowy jest prosty lub rozgałęziony i zawiera 1-6 atomów węgla.
Pod pojęciem „C0-alkil” rozumie się wiązanie kowalencyjne.
Jako cykliczne grupy alkilowe wymienia się 3-6-członowe grupy monocykliczne, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
W monopodstawionych grupach fenylowych podstawnik może występować w pozycji 2, w pozycji 3 albo w pozycji 4. Dwupodstawiona grupa fenylowa może być podstawiona w pozycji 2, 3, w pozycji 2, 4,
PL 206 826 B1 w pozycji 2, 5, w pozycji 2, 6, w pozycji 3, 4 albo w pozycji 3, 5. W trzykrotnie podstawionych grupach fenylowych podstawniki mogą występować w pozycji 2, 3, 4, w pozycji 2, 3, 5, w pozycji 2, 4, 5, w pozycji 2, 4, 6, w pozycji 2, 3, 6 albo w pozycji 3, 4, 5.
Pojęcie „reszta 5 do 14 członowego układu aromatycznego” oznacza grupę monocyklicznego lub policyklicznego układu aromatycznego o 5 do 14 członach w pierścieniach, który zawiera 1 lub 2 heteroatomy jako człony pierścienia. Jako heteroatom wymienia się N.
Pojęcie „5-12 członowa grupa heterocykliczna” oznacza monocykliczną lub bicykliczną 5-członową do 12-członowej heterocykliczną grupę pierścieniową, która jest częściowo nasycona lub całkowicie nasycona. Jako przykłady heteroatomów wymienia się S. Grupa heterocykliczna jest niepodstawiona albo podstawiona przez chlorowiec.
Azotowe związki heterocykliczne mogą też występować, jako N-tlenki albo, jako sole czwartorzędowe.
W procesach wytwarzania związków według wynalazku w przypadku stosowania grup ochronnych, jako odpowiednie grupy ochronne stosuje się korzystnie stosowane zwykle w chemii peptydów grupy N-ochronne, na przykład grupy ochronne typu uretanu, grupy benzyloksykarbonylowe (Z), grupy t-butyloksykarbonylowe (Boc), grupy 9-fluorenyloksykarbonylowe (Fmoc), grupy alliloksykarbonylowe (Aloc) albo grupy typu amidów kwasowych, zwłaszcza grupy formylowe, acetylowe albo trifluoroacetylowe, oraz typu alkilowego, na przykład grupy benzylowe. W przypadku grupy imidazolu, w R9 jako grupę ochronną imidazolowego azotu stosuje się na przykład stosowaną do utworzenia sulfonamidu pochodną kwasu sulfonowego o wzorze IV, którą można znowu odszczepiać zwłaszcza w obecności zasad, takich jak ług sodowy. Substancje wyjściowe do reakcji chemicznych są znane albo można je łatwo wytwarzać metodami znanymi z literatury.
Związki o wzorze I według wynalazku mogą być wytwarzane sposobem, który to sposób charakteryzuje się tym, że a) związek o wzorze IV
w którym Pg oznacza odpowiednią grupę ochronną (np. ester metylowy), grupę amidową albo grupę hydroksylową, a Z, i R8 mają znaczenie podane dla wzoru II, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym albo aktywowanym estrem związku o wzorze III
w którym Dl oznacza grupę -COOH albo grupę sulfonylochlorowcową, a i mają znaczenie podane dla wzoru I, w obecności zasady albo ewentualnie środka odciągającego wodę w roztworze i po odszczepieniu grupy ochronnej przeprowadza się w związek o wzorze I, albo b) związek o wzorze IVa
w którym R8 i R9 mają znaczenie podane dla wzoru II, a E oznacza grupę N-aminoochronną, sprzęga się za pomocą jego grupy karboksylowej poprzez łańcuch pośredni L z polimeryczną żywicą o ogólnym wzorze PS, przy czym otrzymuje się związek o wzorze V,
PL 206 826 B1
który po selektywnym odszczepieniu grupy ochronnej E poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, przy czym R5 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru I, w obecności zasady lub ewentualnie środka odciągającego wodę, otrzymując związek o wzorze VI
i zwią zek o wzorze VI po odszczepieniu noś nika przeprowadza się w zwią zek o wzorze I, albo c) związek o wzorze V po selektywnym odszczepieniu grupy ochronnej E poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII
przy czym D1 oznacza grupę -COOH albo grupę sulfonylochlorowcową, RX oznacza atom chlorowca, RY oznacza grupę -NO2 albo -NH-E, a E oznacza grupę ochronną, otrzymując związek o wzorze VIII
i następnie związek o wzorze VIII poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX
NH2-R6 (IX) w którym R6 ma znaczenie podane dla wzoru I, otrzymując zwią zek pośredni o wzorze VIa
PL 206 826 B1 po czym związek pośredni o wzorze VIa albo po odszczepieniu nośnika przeprowadza się w zwią zek o wzorze l albo na przykład za pomocą tributylofosfiny redukuje się do zwią zku o wzorze VI i po odszczepieniu noś nika przeprowadza się w zwią zek o wzorze I, albo
d) związek o wzorze I przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól.
W wariancie a) funkcje kwasowe związków o wzorze IVa zaopatruje się w grupę ochronną Pg, przy czym tę selektywną derywatyzację kwasów karboksylowych prowadzi się metodami opisanymi w Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie” tom 15/1. W wariancie b) funkcje aminowe związków wyjściowych o wzorze IVa zaopatruje się w grupę ochronną E, przy czym tę selektywną derywatyzację grup aminowych prowadzi się metodami opisanymi w Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie” tom 15/1.
Jako odpowiednie grupy ochronne Pg stosuje się korzystnie używane zwykle w chemii peptydów grupy ochronne dla grupy karboksylowej, na przykład grupy ochronne typu estru alkilowego, takie jak grupa metylowa, etylowa, t-butylowa, izopropylowa, benzylowa, fluorenylometylowa, allilowa, grupy typu estru arylowego, takie jak grupa fenylową, grupy typu amidowego, takie jak grupa amidowa lub benzhydryloaminowa. Jako odpowiednie grupy ochronne E stosuje się korzystnie używane zwykle w chemii peptydów grupy N-ochronne, na przykład grupy ochronne typu uretanu, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa (Z), t-butyloksykarbonylowa (Boc), 9-fluorenylometoksykarbonylowa (Fmoc) i alliloksykarbonylowa (Aloc) albo grupy typu amidu kwasowego, takie jak zwłaszcza grupa formylowa, acetylowa lub trifluoroacetylowa, typu alkilowego, jak benzyl.
Szczególnie korzystna okazała się też grupa (trimetylosililo)-etoksykarbonylowa (Teoc) (P. Kocieński, Protecting Groups, wydawnictwo Thieme 1994).
Jako substancje wyjściowe do wytwarzania pochodnych benzimidazolu o wzorze III stosuje się korzystnie kwasy 2,3- i 3,4-diaminobenzoesowe oraz aldehydy arylowe lub heteroarylowe, które w obecności nitrobenzenu jako rozpuszczalnika poddaje się reakcji w temperaturze 145°C. Ponadto wymienione kwasy poddaje się reakcji z imidami estrów metylowych lub etylowych, które wytwarza się według reakcji Pinnera z odpowiednich arylonitryli lub heteroarylonitryli.
Do przeprowadzania kondensacji związków o wzorze IV ze związkami o wzorze III stosuje się korzystnie sposoby sprzęgania znane fachowcom z chemii peptydów (np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie tom 15/1 i 15/2, wydawnictwo Georg Thieme, Stuttgart, 1974). Jako środki kondensujące albo środki sprzęgające bierze się pod uwagę związki takie, jak karbonylodiimidazol, karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid (DIC), tetrafluoroboran O-((cyjano-(etoksykarbonylo)-metyleno)-amino)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TOTU) albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego (PPA).
Kondensację można prowadzić w warunkach konwencjonalnych. W procesie kondensacji z reguły niezbędne jest chronienie obecnych, niebiorących udziału w reakcji grup aminowych odwracalnymi grupami ochronnymi. To samo dotyczy niebiorących udziału w reakcji grup karboksylowych, które w czasie kondensacji korzystnie występują jako estry (C1-C6)-alkilowe, estry benzylowe albo estry t-butylowe. Ochrona grup aminowych jest zbyteczna, jeżeli grupy aminowe występują jeszcze w swych postaciach wyjściowych, takich jak grupy nitrowe lub grupy cyjanowe, i dopiero po kondensacji powstają w wyniku uwodorniania. Po kondensacji występujące w związku grupy ochronne odszczepia się w znany sposób. Na przykład można grupy NO2 (ochrona guanidynowa w aminokwasach), grupy benzyloksykarbonylowe i grupy benzylowe w estrach benzylowych usuwać drogą uwodorniania. Grupy ochronne typu grupy t-butylowej usuwa się za pomocą kwasów, a grupę 9-fluorenylometyloksykarbonylową usuwa się za pomocą drugorzędowych amin.
Występujący we wzorach V i VI określony, jako PS polimeryczny nośnik jest poprzecznie usieciowaną żywicą polistyrenową z łącznikiem określonym, jako łańcuch pośredni L. Łącznik ten zawiera odpowiednią grupę funkcyjną, na przykład grupę aminową w znanej na przykład żywicy amidowej Rinka, albo grupę OH w znanej na przykład żywicy Wanga albo żywicy oksymowej Kaisera. Można też stosować inne polimeryczne nośniki, takie jak szkło, bawełna lub celuloza z różnymi łańcuchami pośrednimi L.
Określony jako L łańcuch pośredni jest kowalencyjnie związany z polimerycznym nośnikiem i pozwala na odwracalne wią zanie typu amidowego lub estrowego ze zwią zkiem o wzorze IVa, które to wiązanie podczas dalszej reakcji ze związanym związkiem o wzorze IVa pozostaje trwałe; jednak w silnie kwasowych warunkach reakcji, np. w przypadku mieszanin z kwasem trifluorooctowym, grupa znajdująca się przy łączniku znowu uwalnia się. Uwalnianie pożądanego związku o ogólnym wzorze I z łącznika moż e nastę pować w róż nych etapach reakcji.
PL 206 826 B1
A. Ogólny sposób postępowania w przypadku sprzęgania chronionych kwasów aminokarboksylowych o wzorze IVa ze stałym nośnikiem według wariantu b):
Syntezę prowadzi się w reaktorach każdorazowo o objętości reakcyjnej 15 ml. Każdy z reaktorów napełnia się 0,179 g żywicy Rink-Amid-AM (Fmoc-Rink-Amid-AM/Nova-Biochem.; obciążenie 0,56 mmola/g, to jest 0,1 mmola/reaktor). Do odszczepiania grupy ochronnej Fmoc z żywicy do każdego reaktora dodaje się 30% roztwór piperydyny/DMF i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 45 minut (min). Następnie sączy się i żywicę trzykrotnie przemywa się dimetyloformamidem (DMF).
W przypadku sprzę gania chronionego aminokwasu do tak przygotowanej żywicy dodaje się każdorazowo 0,5 molarny roztwór odpowiedniego Fmoc-aminokwasu (0,3 mmola w DMF), roztwór HOBt (0,33 mmola w DMF) i roztwór DIC (0,33 mmola w DMF) i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 godzin (h) w temperaturze 35°C. Następnie żywicę wielokrotnie przemywa się DMF.
Dla zbadania przebiegu sprzęgania pobiera się kilka kuleczek żywicy i poddaje się testowi KA-ISER; we wszystkich przypadkach wynik testu był ujemny.
Odszczepianie grupy ochronnej Fmoc prowadzi się, jak wyżej wspomniano, za pomocą 30% roztworu piperydyny/DMF.
W przypadku sprzęgania kwasów benzimidazolokarboksylowych dodaje się 0,1 molarny roztwór odpowiedniego 4- lub 5-podstawionego kwasu (0,4 mmola w DMF), 0,5 molarny roztwór reagentu sprzęgającego TOTU (0,44 mmola w DMF) i 0,5 molarny roztwór DIPEA (0,6 mmola w DMF) i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 godzin w temperaturze 40°C. Następnie wielokrotnie przemywa się DMF.
Do kontroli reakcji ponownie pobiera się kilka kuleczek żywicy i przeprowadza się test KAISER.
Dla odszczepiania żądanych substancji ze stałego nośnika żywicę wielokrotnie przemywa się dichlorometanem. Następnie dodaje się roztwór odszczepiający (50% dichlorometanu i 50% mieszaniny 95% TFA, 2% H2O, 3% triizopropylosilanu) i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża się do sucha. Pozostałość wytrąca się za pomocą eteru dietylowego i sączy.
Stałe pozostałości zawierają żądane produkty na ogół o wysokim stopniu czystości albo poddaje się je frakcjonowaniu na przykład za pomocą preparatywnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na odwróconej fazie (eluenty: A: woda/0,1% TFA, B: acetonitryl/0,1% TFA). Po liofilizacji uzyskanych frakcji otrzymuje się żądane produkty.
Wytwarzanie fizjologicznie dopuszczalnych soli ze związków o wzorze I zdolnych do utworzenia soli, włącznie z ich postaciami stereoizomerycznymi, prowadzi się w znany sposób. Kwasy karboksylowe tworzą z reagentami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, alkoholany oraz amoniak albo zasady organiczne, na przykład trimetylo - lub trietyloamina, etanoloamina albo trietanoloamina albo też zasadowe aminokwasy, takie jak lizyna, ornityna lub arginina, trwałe sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo ewentualnie podstawione sole amonowe. Jeżeli związek o wzorze I wykazuje grupy zasadowe, to za pomocą mocnych kwasów można też wytwarzać trwałe sole addycyjne z kwasami. Bierze się tu pod uwagę zarówno nieorganiczne jak i organiczne kwasy, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas trifluorometylosulfonowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy albo kwas trifluorooctowy.
Wynalazek obejmuje również środki lecznicze, które charakteryzują się tym, że zawierają skuteczną ilość przynajmniej jednego związku o wzorze I i/lub fizjologicznie dopuszczalnej soli związku o wzorze I i/lub ewentualnie postaci stereoizomerycznej zwią zku o wzorze I wraz z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, substancją dodatkową i/lub innymi substancjami czynnymi i substancjami pomocniczymi.
Ze względu na właściwości farmakologiczne związki według wynalazku nadają się do stosowania do zapobiegania i leczenia wszelkich chorób, w przebiegu, których bierze udział wzmocniona aktywność IKB-kinazy. Wymienia się tu na przykład astmę, reumatoidalne zapalenie stawów (w stanie zapalnym), zapalenie kości i stawów, chorobę Alzheimera, choroby rakowe (wzmacnianie terapii środkami cytotoksycznymi), zawał serca, niewydolność serca, ostry zespół wieńcowy (niestała dusznica bolesna), wstrząs septyczny, ostra i przewlekła niewydolność nerek, udar albo stwardnienie tętnic.
Środki lecznicze według wynalazku podaje się zazwyczaj doustnie albo pozajelitowe. Możliwe jest również aplikowanie doodbytnicze, inhalacyjne lub przezskórne.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania środka leczniczego, który charakteryzuje się tym, że przynajmniej jeden związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie
PL 206 826 B1 dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie z dalszymi odpowiednimi substancjami czynnymi, dodatkami lub substancjami pomocniczymi przeprowadza się w odpowiednią postać do podawania.
Jako odpowiednie stałe lub galenowe postacie preparatów wymienia się na przykład granulaty, proszki, drażetki, tabletki, (mikro)kapsułki, czopki, syropy, soki, zawiesiny, emulsje, krople albo roztwory iniekcyjne oraz preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, do wytwarzania których stosuje się zwykle używane substancje pomocnicze, takie jak nośniki, środki rozkruszające, środki wiążące, środki powlekające, środki spęczniające, środki zwiększające poślizg albo środki smarujące, substancje polepszające smak, środki słodzące i substancje ułatwiające rozpuszczanie. Jako często stosowane substancje pomocnicze wymienia się węglan magnezu, dwutlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, biał ko z mleka, ż elatynę , skrobię , celulozę i ich pochodne, oleje zwierzę ce i roś linne, takie jak tran, olej słonecznikowy, arachidowy lub sezamowy, glikol polietylenowy i rozpuszczalniki, takie jak na przykład sterylna woda i jedno- lub wielowartościowe alkohole, takie jak gliceryna.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się i podaje korzystnie w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda jednostka, jako składnik aktywny zawiera określoną dawkę związku według wynalazku o wzorze I. W przypadku stałych dawek jednostkowych, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub czopki, dawka ta może wynosić do około 1000 mg, korzystnie około 50 mg do 300 mg, a w przypadku roztworów iniekcyjnych w postaci ampułek do około 300 mg, korzystnie około 10 mg do 100 mg.
Do leczenia pacjentów dorosłych o wadze około 70 kg w zależności od aktywności związku o wzorze I zalecana jest dawka dzienna około 20 mg do 1000 mg substancji czynnej, korzystnie oko ło 100 mg do 500 mg. W zależności od okoliczności można też stosować wyższe lub niższe dawki dzienne. Dawkę dzienną można podawać zarówno jako dawkę jednorazową w postaci pojedynczej dawki jednostkowej albo też w postaci kilku mniejszych dawek jednostkowych, jak również przez wielokrotne podawanie podzielonych dawek w określonych przedziałach czasowych.
Produkty końcowe określa się na ogół za pomocą metod spektroskopii masowej (FAB-, ESI-MS). Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza, RT oznacza temperaturę pokojową (22-26°C). Stosowane skróty są objaśnione albo odpowiadają zwykłym konwencjom.
W przykładach według wariantu b) według ogólnego opisu postępowania stosuje się HPLC (RP 18; UV 210 nm): gradient 0-15 minut 8=5-70% (A = 100% H2O/0,1% kwas trifluorooctowy; B = 100% acetonitryl/0,1% kwas trifluorooctowy).
Przykłady związków zebrane w następującej tabeli 1 wytwarza się analogicznie do wariantu b) według ogólnego sposobu postępowania.
W tabeli 1 stosuje się następujące skróty:
Bem. = uwagi
Chiral = chiralny
PL 206 826 B1
Budowa Uz ór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
1 Chij O_CH, Chiral Ξ ° 5 C24H23N5O4 446,12 b)
2 i*V ““ H 0 ίΜοχ} C22H18FN5O2 403,89 b)
3 p F Chiral 'SjL·—F C23H18F3N5O2 453,90 b)
4 Η^θ Chiral ^0. HO. /0 νοτ ϊ Γ^Λχκτ C25 H24 N4 Οβ 476,1 b)
5 Fx HO. >.0 Chiral v~K . C22H15F2N4O3 422,03 b)
6 Η0χ>>θ Chiral tiH // C22H17CIN4O3 421,88 419,94 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uz ór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
7 F γγ π° γ° 0 Chiral tZ/Zy C22H17FN4O3 403,87 b)
8 B F Cbtrel ΊΓ~Ζοο-θ C23H18F3N5O2 453,91 b)
9 q- Chir»l Z. II . Z>—,.N C22 His Ne O4 430,84 b)
10 OH °=Z θ ζ-γ^ιΟ^Λ-O* C22 H22 N4 O3 389,87 b)
11 ChiraJ U o yZrrG· C20H17N5O2S 391,79 b)
12 —Chiral = O T XJC>^^N C21 His Ne O2 387,22 b)
13 r, ChiraJ t O HiNv^'N'^v^rN\^v=x o TlX/z_Z C19 H-tg N5 O2 349,79 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (Μ+ Η) Bem.
14 O Chi rai τ χλ-λ-ο· C23 H19 Ns ()4 430,04 b)
15 Chi rai = o 8 IJL>AA C26 H21 Ns O2 435,89 b)
16 N Chir»l νγψΙγ^Ι-, C23 H18 Νε θ2 410,4352 b)
18 ° ... ύΛαό· C22 H25 Ns Οϊ 392,18 b)
19 C22 H-I7 N5 O2 383,86 b) -
20 Chirat o C25 H20 Νβ O2 437,10 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa Uzór Q11mfl r y Γ7 n y MS (M+ H) Bem.
21 Br Chiral A θ tWo C22 H17 ΒΓ2 Νδ O3 559,94 561,82 b)
22 □ Chiral 'A C24 H23 N5 O4 446,12 b)
23 o Η,Ν CkÓAO C22 H18 F N5 O2 403,96 b)
24 O Chiral >L jT t =^^0* 00^0 F C23 Hie F3 N5 O2 454,08 b)
25 O Chiraf Jk-N.yo (/Ćcm Λ C23 h18 f3 N$ O2 453,99 b)
26 0 Chiral Jk ^-N. .0 CH, Η,Ν ,.¼ ó>o °XCH, C25 H25 N5 O5 476,17 b)
PL 206 826 B1
Przy-, kład Budoua Wzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
27 0 Chiral C22 H17 F2 N5 O2 421,31 b)
h/i .0
-Nv/=\
-Aj
28 0 HjN'^XYx'N'' r Chiral C22 Hie Cl N5 O2 419,94 b)
(f S \/=\
OU ( Λ H/
29 0 Chiral C22 Hie F Ns O2 403,80 b)
AN T°
fi Ύ -Nv/=\
fAJ g
30 o Chiral C22 Hie Νβ 0* 431,07 b)
Jk UJ. ..C V -V-
0
li o
31 o C22 H-17 N5 O2 383,74 b)
'NH,
fyN- -.O
(Γ
32 o Chiral C23 H18 f3 N5 O2 453,97 b)
JL .n. Η,Ν γ^ -O
jfF
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS {M+ H) Bem.
33 0 Chiral HjN ,..σ ω-ο II 0 C22 Hu Ne 04 430,83 b)
34 CŃX C22 H23 Ns O2 389,95 b)
35 O Chiral γ γ C20 H17 N5 O2 S 392,20 b)
36 0 Chiral < y T om C21 H18 Ng O2 387,04 b)
37 0 Chiral X .0 YY V C19 H-19 N5 O2 349,98 b)
38 0 Chiral YY γ ćy-o C23 H19 N5 O4 429,74 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny— MS (M+ H) Bem.
39 o Chiral C26 H21 N5 Ó2 435,90 b)
UL^N.^0 h?j γ y
Cućc ;κ3·
40 o Chiral C23 H10 Ng O2 410,44 b)
UL -C HjN γ
uu ó
41 o Chiral C22 H17 ΒΓ2 Ng O3 559,99 b)
UL n?N jY 561,85
—-N /=\
Sr
42 O UH h2n >^ Chiral C22 H25 N5 O2 391,83 b)
CU Cc N z=r\ u—\< Z N J
43 Ύ O Chiral n-^UH C22 H18 F N5 O2 404,17 b)
mć Sn F
44 O Chiral C22 Hia F N5 O2 404,08 b)
°<y-N γ' NH3
-^uuó F
45 O Chiral C22 His F Ng O2 403,88 b)
Y^NH,
Nfy^-A τΓΧ
\=/ \A> ''.i**'' f
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
46 °T O Chtra 1 nh2 C28 H23 Ns 02 462,18 b)
%
47 O Chiral C/22 Hie Ns O4 431,03 b)
1 _ o
48 oJ-L ^'r'' 'nh. C23 His Ne Oj 411,1 b)
o X
lii N
49 O Chirat C29 H23 N5 O3 489,93 b)
-'“'-Χ'ΝΗ,
<HX j)
50 o Chi rai C24 H,g N5 Oj S 442,1 b)
O;
=γ- y^^rwH,
<X: 5 x
51 o C24H18Cl NsOjS 475,98 b)
CW .N. _>< γ NH,
' N-' eÓ ^Os
52 O Cm rai J-L Cjj Hji N5 Ο3 416,27 b)
Z?-A xN--rC lA A>- j) EEl
Φ OH
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
53 O Chiral Cni A Cl C22 Hie Cl Ng O2 421,88 419,84 b)
54 O Chiral -o~n ja C22 H18 Cl Ng O2 421,91 b)
55 O Cniral <χό ΎΧ, C22 H20 Ng O2 400,94 b)
56 O Chiral o, .n. Jk NK, e-co a, C22 H1b i Ng Ó2 510,72 b)
57 rx Chiral ojo ów- C22 H22 N4 O3 389,85 b)
58 o O, .N. Jk. C24 H20 N4 O3 411,88 413,14 b)
59 O Chiral CK. .N. ^y NHt ^<0 Ά C24 H21 Ns O2 412,01 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Uwagi Uzór sumaryczny MS {M+ H) Bem.
60 O ChiraJ II C22 H17 CI2 Ng O2 456,02 b)
°T 454,13
α
61 O Chiral C23 H21 N5 O2 400,14 b)
o^.
CKX
62 O Chiral nHj C23 H27 N5 O2 406,21 b)
J)
63 Ó cnirai C23 H27 N5 O2 406,12 b)
°Ί
64 Chiral C28 H23 N5 O2 462,21 b)
0 AJ
/=\ J \ // \ H X Χ^ΝΗ, N >< 1
N—'J 0
65 O Chiral NHj C22 H19 Ng O2 385,67 b)
} X3
66 Chiral o AA C22 H-ta F N5 O2 403,92 b)
ΟΜΧϊ G^y”·
PL 206 826 B1
Przy- kład 8udoua Uzór sumaryczny MS {M+ H) Bem.
67 Chirai . A, α·<χΑ a C22 His F N5 O2 404,02 b)
68 ^^^^^PChtral —cT F T Ά.Α \A> ° C22 His F N5 O2 404 b)
69 O Chiral . A γκτΛυ' C22 Ηιβ N6 O4 430,96 b)
70 CZzoF C23 His Ns O2 411,04 b>
71 ij-—Cbirai ?s ΓΜΧΖ’Α C24 Hjg Ng O2 S 441,81 b)
72 C24 Hi3 Cl N5 O2 s 477.96 475.97 b)
73 Oh ChiraJ C23 H21 Ng O3 416,13 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa Uzór sumary C7ny MS (M+ H) Bem.
74 Chiral C22 h18 ci n5 o2 419,98 b)
0 421,90
O N^, N-^ c/ Λ^ o
75 Chiral C22 Hig Cl N5 O2 420,12 b)
o
N_<2 N' Cr JL U. ^.NH, N 1 O
76 Chiral C22HI8 I N5O2 512,06 b)
o ĄJ
O- N^. Ν'' ¢/ O
77 0 °Y-NH2 Chiral C22 H17 N5 O2 384,1 b)
CK. XJ A?
O
78 YY C24 H21 N5 O2 412,1 b>
° L J
O N _ N xj UL JXL ^-NH, N il o
79 Chiral C24 H2i Ns O2 412,07 b)
o Y
N-__ Λ o* N ίϊ O
80 0 ΧΤΓ C22 H17 Cl2 N5 O2 456,05 453,89 b)
N-_ λ I Ν'1 Jr o
PL 206 826 B1
Przyk>a rł Budowa Uzór sumary cznv. MS (M+ H) Bem.
81 ^jr^-CHjChiral 0 “νΑΑτ'Ζ'Ζ VjH\AJ 5 C23 H21 Ns 02 399,95 b)
82 Chiral ζ==\_^'^Ίτ N vZ-«NXJ 8 C23 H2t Ns o2 406,04 b)
83 Chiral ν>ΛΧΙ 5 C23 H27 Ng O2 405,87 b)
84 Chiral . >0 Ο-ζχΛΥ Czj H19 Ng 02 385,78 b)
85 , /0” -σΑχΖν Ca H19 Ng O2 385,78 b)
86 0 Chiral /=\^/νΎ^Λν'ΛΥΝΗι vMXJ ϊ C29 H23 Ns O3 490,1 b)
87 <xxZ s C22 H2o N5 O2 400,44 b)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa Wzór sumarvcznv MS (M+ H) Bem.
88 /t, Chiral ki C30 H27 N5 O2 490,3 b)
89 0 Chiral C30 H27 Ng O2 490,27 b)
90 0 Chiral ΥυΊΟ OWA ϋ C30 H27 Ng O2 490,22 b)
P r z y k ł a d 91. Ester metylowy (2-(piryd-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karbonylo)-(L)-leucyny (1)
Monoamid kwasu amono-3-nitroftalowego (1a). 100 g (518 mmoli) bezwodnika kwasu 3-nitroftalowego traktuje się szybko w temperaturze pokojowej (RT), mieszając, 170 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny (h) w RT. Osad odsącza się i suszy w eksykatorze. Wydajność: 95,6 g (88%).
Kwas 2-amino-3-nitrobenzoesowy (1b).
g (105,2 mmoli) monoamidu kwasu amono-3-nitroftalowego (la) traktuje się, mieszając, 1665 ml roztworu podchlorynu sodu. Po upływie 5 minut dodaje się roztwór 8,8 g wodorotlenku sodu w 22 ml wody i miesza się następnie w cią gu 1 h w temperaturze 70°C. Zawiesinę wylewa się , mieszając, do 500 ml wody. Uzyskany klarowny roztwór zakwasza się stężonym HCl. Osad odsącza się i suszy w eksykatorze. Wydajność: 9,68 g (51%).
Kwas 2,3-diaminobenzoesowy (1c). 14 g (76,9 mmoli) kwasu 2-amino-3-nitrobenzoesowego (1b) rozpuszcza się w 500 ml metanolu, dodaje się Pd/C i uwodornia się za pomocą wodoru. Po upływie 4 h
PL 206 826 B1 katalizator odsącza się i mieszaninę zatęża się. Otrzymuje się ciemnobrązową substancję stałą. Wydajność: 11,67 g (99%).
Kwas (2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karboksylowy (1d). 700 mg (4,6 mmoli) kwasu 2,3-diamino-benzoesowego (1c) i 0,47 ml (4,95 mmoli) 4-pirydyloaldehydu rozpuszcza się w 40 ml nitrobenzenu i mieszając ogrzewa się w ciągu 2 h w temperaturze 145°C. Następnie chłodzi się i osad odsącza się. Osad przemywa się octanem etylu i suszy się w eksykatorze. Wydajność: 800 mg (73%).
Ester metylowy ((2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karbonylo)-(L)-leucyny (1). 120 mg (0,5 mmola) kwasu (2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karboksylowego (1d) i 84 mg (0,5 mmola) estru metylowego H-(L)-leucyny rozpuszcza się w 5 ml DMF. Dodaje się 164 mg (0,5 mmola) TOTU (tetrafluoroboran O-[(cyjano-(etoksykarbonylo)-metylideno)-amino-1,1,3,3-tetrametylo]-uroniowy) i 0,086 ml diizopropyloetyloaminy i miesza się w ciągu 3 h w RT. Osad odsącza się, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa się wodą, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Wydajność: 180 mg (98%). (M+H)+ = 367,1 (CI+)
P r z y k ł a d 92. Amid ((2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karbonylo)-(L)-waliny (2)
120 mg (0,5 mmola) kwasu (2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karboksylowego (Id) i 76,4 mg (0,5 mmola) amidu H-(L)-waliny rozpuszcza się w 5 ml DMF. Dodaje się 164 mg (0,5 mmola) TOTU (tetrafluoroboran O-[(cyjano-(etoksykarbonylo)-metylideno)-amino-1,1,3,3-tetrametylo]-uroniowy) i 0,086 ml diizopropyloetyloaminy i miesza się w ciągu 3 godzin w RT. Osad odsącza się, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Wydajność: 168 mg (99%). (M+H)+ = 338,2 (CI+).
P r z y k ł a d 93. Ester metylowy ((2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karbonylo)-(S)-histydyny (3)
PL 206 826 B1
Ester metylowy ((2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karbonylo)-(L)-histydyny(Trt) (3a). 120 mg (0,5 mmola) kwasu (2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karboksylowego (Id) i 242 mg (0,5 mmola) estru metylowego H-(L)-histydyny(Trt) rozpuszcza się w 5 ml DMF. Dodaje się 164 mg (0,5 mmola) TOTU i 0,172 ml diizopropyloetyloaminy i miesza się w ciągu 3 h w RT. Klarowny roztwór zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa się wodą, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Wydajność: 380 mg surowego produktu. (M+H)+=633,3 (ES+).
P r z y k ł a d 94. Amid ((2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karbonylo)-(L)-metioniny (4)
120 mg (0,5 mmola) kwasu (2-pirydyl-4-ylo)-1H-benzimidazolo-4-karboksylowego (1d) i 74,2 mg (0,5 mmola) amidu H-(L)-metioniny rozpuszcza się w 5 ml DMF. Dodaje się 164 mg (0,5 mmola) TOTU i 0,086 ml diizopropyloetyloaminy i miesza się w ciągu 3 godzin w RT. Klarowny roztwór zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Wydajność: 149 mg (81%), (M+H)+=370,2 (ES+).
Przykłady związków zebrane w tabeli 2 wytwarza się analogicznie do przykładów 91 do 94.
PL 206 826 B1
Tabela 2
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
95 < > N H A M.W. = 366.42 C20H22N4O3 367.1 uariant a)
96 A M.W. = 351.41 C19H21N5O2 352.2 a)
< > N~ N- H A Vf
97 V J- N> _A Ν' H X) ° JL Αχ. oo N li H U 0 M.W. = 337.38 C18H19N5O2 338.2 a)
98 ( Ον j 1 M.W. = 451.49 C26H21N5O3 452.2 a)
< > € H z \A MD
99 I 3 YH> i 1 M.W. = 436.48 C25H20N6O2 437.2 a)
< > -€ H z Y\ H~O
100 C\ o M.W. =465.52 C27H23N5O3 466.2 a)
< > o H α V^1 H~YJ
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uz ór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
101 O M.W. = 400.44 C23H20N4O3 401.2 a)
H — -<£ U 0 I H OOH
II N
102 N— __& Hp O ] H C5 Ha M.W.= 399.46 C23H21N5O2 400.2 a)
% z/ M JJ O
103 /”Y_ co1 H Fi H M.W. = 501.55 C27H27N5O5 502.3 a)
104 ./“V xX H X :oaet M.W. = 444.49 C25H24N4O4 445.3 a)
H
105 P M.W. = 454.49 C25H22N6O3 455.1 a)
N<v.NH
H J Π o
106 P M.W. = 439.48 C24H21N7O2 440.2 a)
N^^NH
O _# j N’-- H yH J\^nh2 0
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa . Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
107 OH ri M.W. = 432.44 C23H20N4O5 433.2 a)
o
V N A π H y°\
N H Ά; O
108 ys CK o A M.W. = 369.45 C18H19N5O2S 370.1 a)
Ί<η, =\
Ό 0 H •“V /
109 z y o Λ 'OMe M.W. = 384.46 C19H20N4O3S 385.1 a)
o Ό A H V #
110 N-. t r o Λ ‘OMe _^N M.W. ~ 390.40 C20H18N6O3 391.1 a)
H </ Ό V V- )N
111 Ηη L.NH, M.W. = 337.38 C18H19N5O2 338.2 a)
V N'' H O 0 0
112 O M.W. = 424.47 C24H20N6O2 425.2 a)
\h
hA
V N-_ _// ~i if 0 3
H JL tj
PL 206 826 B1
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
118 CI Chiral Φ o AS ,_„ N JU Χ-ΟΗ CKaT n 5 M.W. = 452,92 C22 H17 Cl N4 O3 s 454 a)
119 Chirat T ? ,S CHj ._. M JL 1 .OH <X£p« M.W. = 448,50 C23 H2o N4 O4 s 449 a)
120 ^.CHjChlral Φ -S oWV M.W. =448,50 C23 H20 N4 O4 S 449 a)
121 CHj Chiral O z® <XXj) ϊ M.W. = 446,53 C24 H22 N4 O3 S 447 a)
122 Chiral YiA O XS ° ._. m Jt JL xh χ^2θιΝ !i M.W. =476,51 C24 H20 N4 Os S 477 a)
PL 206 826 B1
Przy- kład 123 Budowa Uzór sumaryczny MS {M+ H) Bem.
F Chiral ,s ^xrWH M.W. = 436,47 0Ώ h17 f n<o3s 437 a)
124 OH Chiral Φ .s σχότ M.W. = 434,48 C22 Hts N4 O4 S 435 a)
125 Chiral γΥ, 0 t V Jk. xk ^OH OOOf s M.W. = 433,49 C22 H19 N5 O3 S 434 a)
126 CH, Chiral Λ Φ -S o-wA M.W. = 475,53 C24 H21 N5 O4 S 476 a)
127 ^,0. Chiral fil γ •azcM M.W. = 448,50 C23 H20 N4 O4 S 449 a)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
128 ..CHjChiral M.W. = 446,53 C24 N4 O3 S 447 a)
Q
/—A N p- o !j N I s J0.OH
\=/ N- O
129 o Chiral M.W. = 462,49 463 a)
HO^ Γ*ι C23 H-ia N4 O5 S
V
,s
0-4 iA X 1 o \ssrQ
130 Chiral M.W. ~ 446,53 447 a)
s X C24 H22 N4 O3 S
0 f T t CHj
.z. \ / o ..OH 0
131 .^^^achira! ψ M.W. = 487,37 C22 h16 ci2 n4 o3 s 488 a)
O .S
r n L.OH O
132 F Chira! M.W. = 435,48 436 a)
A C22 Hia F Ns O2 S
u
O li z
\ττ/ c ιΛ^ X^nh3 o
PL 206 826 B1
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua U z ór sumaryczny MS (M+ K) Bem.
138 ęv M.W. = 433,49 CzzHtgNs O3S 434 a)
139 o 0_Λ^ o h“OY30) s° H M.W. = 417,47 C23 H23 N5 O3 418,3 a)
140 9 ” Wcc;>-O M.W. = 418,48 C22H18N4O3S 419,2 a)
141 L P oA o •mYr H M.W. - 400,44 C22 H20 Ne O2 401,2 a)
142 /¾. Chiral 9 Y>o· H M.W. = 448,50 C23 H20 N4 O4 S 449,3 a)
PL 206 826 B1
Przy-I kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
143 rc ΝγΝ ϊ’ f fi Chirai M.W. = 434,48 C21 Ηιβ Νβ O3 S 435,5 a)
γΆ 0 AG- H
144 9 A o _ Chiral O °o F F M.W. = 386,46 C23 H22 N4 O2 387,2 a)
ηοΑ-,Α Η I 0 γ>—σ nh ~N \=/ H
145 rfA M.W. = 401,43 402,2 a)
A 9 -NH O C22 H^g Ns O3
hn y— \i—Z \— H .. Zc Jk ^.OH Ir N τι o
146 (Ci ΗΝ,γ>Ν Chiral O X HjC O~ M.W. = 403,40 C20 Hn N7 O3 404,2 a)
YÓ c rViĄ 9^ \=/ H
147 G >, = || Chiral M.W. = 389,42 C21 H-|g Ng O3 390,2 a)
A A H
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
148 N Chiral M.W. = 349,35 350,3 a)
I C1S Hi5 Ns O3
o
Wy k „N y- c Y
0 \= =/
H
149 O- M.W. = 436,49 437,0 a)
0 “S». Gn. Chiral C22 H20 M4 O4 S
r
°*l ko
o
H A_ W
H
150 (< O- Chiral M.W. = 402,41 403,0 a)
O=\ C22 Hia N4 U4
CH,
y0 0
HO X Jk r Ύ W— xnh‘
0 -<7· N
H
151 fi > o” Chiral M.W. = 401,43 402,0 a)
°=< C22 Hig Ng O2
T CH,
r o θ
νΑ< H k '^T ^N -f ~v
0
H
152 M.W. = 370,46 371,2 a)
A 0
V o 5 ~F C23 H22 N4 0
f o F F
K3C N ύ * NH
kyA
H
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uz ór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
153 0 - X F Chiral M.W. = 413,48 0>4 H23 N5 O2 414 a)
CH3 Ά^-Ν /= ΪΗ H zNH*
154 O 1 θ ^0- F Chiral MW. = 414,47 C24 H22 N4 O3 415,2 a}
OH CH3 X \^-N /= iH X^“N 'i- H ZNH*
155 JA h3c-^n^ch; X 1 O o=^ £ Chiral MW. = 416,49 C23 H24 Νβ O2 417,3 a)
s h 1 vw H * NH
Chiral = chiralny
M.W. = masa cząsteczkowa
Bem. = uwagi
P r z y k ł a d 156. Następujące związki wytwarza się według wariantu a).
a) Wytwarzanie kwasu 2-fluoro-izonikotynowego
Do 5,00 g (45 mmoli) 2-fluoro-4-metylopirydyny i 1,00 g (17 mmoli) KOH dodaje się 50 ml pirydyny i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W tej temperaturze porcjami w ciągu 30 minut dodaje się 20,00 g (127 mmoli) nadmanganianu potasu i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu dalszej 1,5 godziny. Następnie chłodzi się w kąpieli lodowej, dodaje się 100 ml wody i za pomocą stężonego kwasu solnego doprowadza się do wartości pH 1. Po dodaniu 100 ml octanu etylu odsącza się nierozpuszczoną pozostałość i fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,70 g kwasu 2-fluoro-izonikotynowego. Wydajność: 42%.
b) Wytwarzanie (2-fluoro-pirydyn-4-ylo)-metanolu
12,60 g (89 mmoli) kwasu 2-fluoro-izonikotynowego i 13,3 ml (95 mmoli) trietyloaminy wprowadza się do 300 ml toluenu, dodaje się 9,08 ml (95 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego i miesza się w cią gu 1 godziny (h) w temperaturze pokojowej (20-23°C). Nastę pnie odsą cza się chlorek trietyloamoniowy i fazę toluenową zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w 200 ml absolutnego THF i chłodzi się do temperatury -78°C. W tej temperaturze wkrapla się zawiesinę wodorku litowoglinowego (3,55 g, 95 mmoli) w THF i miesza się w ciągu dalszych 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej i wylewa się do
PL 206 826 B1 litra wody z lodem. Nastę pnie 4-krotnie ekstrahuje się 300 ml octanu etylu, połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt, z którego po oczyszczaniu za pomocą chromatografii ś redniociś nieniowej (CH2CI2 : MeOH=9:1) otrzymuje się 5,10 g (40 mmoli) żądanego produktu. Wydajność: 45%.
c) Wytwarzanie 2-fluoro-pirydyno-4-karbaldehydu
Do roztworu 4,6 ml (54 mmoli) chlorku oksalilu i 7,6 ml (106 mmoli) sulfotlenku dimetylowego (DMSO) w 450 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze -78°C roztwór 5 g (39 mmoli) (2-fluoropirydyn-4-ylo)-metanolu w dichlorometanie i miesza się w ciągu 15 minut. Następnie dodaje się 24 ml (180 mmoli) trietyloaminy i roztwór reakcyjny powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylewa się do 500 ml wody i przemywa się raz 10% kwasem cytrynowym (200 ml) i raz 10% roztworem węglanu sodu. Fazę w dichlorometanie suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 4,60 g (37 mmoli) 94%.
d) Wytwarzanie kwasu 2-(2-fluoro-pirydyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego
2,00 g (15 mmoli) 2-fluoro-pirydyno-4-karbaldehydu i 2,40 g (15 mmoli) kwasu 3,4-diaminobenzoesowego zawiesza się w 100 ml nitrobenzenu i miesza się w ciągu 3 h w temperaturze 145°C. Następnie roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0°C i odsącza się powstające powoli kryształy. Otrzymuje się 2,53 g (9,8 mmoli) żądanego benzimidazolu. Wydajność: 62%.
e) Wytwarzanie kwasu 2-(2-metyloamino-pirydyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego 100 mg (0,38 mmola) kwasu 2-(2-fluoro-pirydyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml metanolu. Następnie roztwór metanolowy nasyca się gazową metyloamina i mieszaninę reakcyjną miesza się w autoklawie w ciągu 10 h pod własnym ciśnieniem w temperaturze 120°C. Po średniociśnieniowej chromatografii (CH2CI2 : MeOH=2:1) otrzymuje się 56 mg (0,21 mmola) produktu podstawienia. Wydajność: 55%.
f) Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 2-(S)-{[2-(2-metyloamino-pirydyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karbonylo]-amino}-4-pirol-1-ilo-masłowego mg (0,186 mmola) kwasu 2-(2-fluoro-pirydyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego rozpuszcza się w 3 ml DMF i chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie dodaje się 100 μΐ (0,58 mmola) diizopropyloetyloaminy i 64 mg (0,195 mmola) TOTU. Następnie dodaje się 33 mg (0,196 mmola) kwasu 2-(S)-amino-4-pirol-1-ilo-masłowego i roztwór reakcyjny pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej. Miesza się dalej w ciągu 18 h, po czym wylewa się do 20 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu i 3-krotnie ekstrahuje się n-butanolem (50 ml). Po odparowaniu butanolu pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC (acetonitryl, 0,1% kwasu trifluorooctowego). Otrzymuje się 40 mg (0,075 mmola) sprzężonego produktu. Wydajność: 42%.
Analogicznie wytwarza się przykłady związków zebrane w tabeli 3.
Przy- kład Budowa Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
157 >. λ Ok C24H23F3N6O5 419,2 a)
158 Chiral ξ) > 0 F i Ok C29H33F3N6O5 489,3 a)
PL 206 826 B1
Przy- ftład Budoua Uz ór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
159 V Λ r-L Chiral s0H C25H25F3N6O5 433,0 a)
F X N— CH. X-
160 ιΡί Chiral CsohfeaNeÓj 505,2 a)
y < 0 - || Cn,
α H/
161 Chiral C29H3N6O2 491,2 a)
O q
-F 0 : II N
α
162 Λ = II C26H28N6O3 473,3 a)
ΗΟγ<ΝΛ χ 0-d-
PL 206 826 B1
P r z y k ł a d 163. Następujący związek wytwarza się według wariantu a) Chiralny
a) Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-(S)-amino-3-fenylosulfanylo-propionowego
Do 1,00 g (5 mmoli) kwasu 2-(S)-amino-3-fenylosulfanylo-propionowego rozpuszczonego w 10 ml metanolu wkrapla się w temperaturze -10°C 1,7 ml (23 mmoli) chlorku tionylu. Następnie roztwór reakcyjny pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej i dodaje się 5 ml DMF. Następnie ogrzewa się w ciągu 23 h do temperatury 70°C i po ochłodzeniu do temperatury -10°C ponownie dodaje się 1 ml (13,5 mmoli) chlorku tionylu. Następnie miesza się jeszcze w ciągu 14 godzin w temperaturze 70°C. Po odparowaniu fazy ciekłej pozostałość roztwarza się w wodzie i alkalizuje się za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu (każdorazowo 75 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu otrzymuje się produkt w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się do sprzęgania ze składnikiem kwasu karboksylowego. Wydajność: 830 mg (3,7 mmoli) 74%.
b) Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-fenylosulfanylo-2-(S)-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-amino]-propionowego
Po standardowym sprzęganiu TOTU z 188 mg (0,83 mmola) estru etylowego kwasu 2-(S)-amino-3-fenylosulfanylo-propionowego i 200 mg (0,83 mmola) kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego otrzymuje się żądany produkt. Wydajność: 43% (160 mg, 0,36 mmola).
Analogicznie wytwarza się przykłady związków zebrane w tabeli 4.
Chiral = chiralny
Bem. = uwagi
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
164 9 “ C24B22N4O3S 447,1 a)
165 Chiral /s Ύγ·Υ;κ> C25H24N4O3S 461,3 a)
166 /K Chiral 9 /s C26H26N4O3S 475,2 a)
167 Chiral 9 /s C25H24N4O4S 477,3 a)
PL 206 826 B1
P r z y k ł a d 168. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
Chiralny
a) Wytwarzanie [1-(2-morfolin-4-ylo-etylokarbamoilo)-2-fenylosulfanylo-etylo]-amidu kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego
100 mg (0,24 mmola) kwasu 3-fenylosulfanylo-2-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-amino]-propionowego rozpuszcza się w 10 ml DMF. W temperaturze 0°C dodaje się 68 μΙ (0,39 mmola) diizopropyloetyloaminy i 248 mg (0,48 mmola) heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tripirolidyno-fosfoniowego. Następnie mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej i miesza się dalej w ciągu 24 h. Rozpuszczalnik usuwa się w wysokiej próżni w temperaturze pokojowej, a pozostałość oczyszcza się drogą średniociśnieniowej chromatografii (CH2CI2 : MeOH=8:2).
Wydajność: 73 mg (0,1376 mmola) 57%.
Analogicznie otrzymuje się przykłady związków zebrane w tabeli 6.
Chirac = chiralny Bem. - uwagi
Przy- kład Budowa Uzór sumaryGzny MS (M+ H) Bem.
169 Chiral 9 sx OO- C28H30N6O3S 531,2 a)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
170 Chiral T sx CH, Co Λγγ, G26H27N5O2S 474,2 a)
171 Chiral V Sv CH, CH, Y 0 ^r,Aoyo C29H34N6O2S 531,2 a)
172 Chiral s\ CH, 0 f C28H31N5O3S 518,2 a)
173 Chiral (tyAm- C30H27N5O2S 522,7 a)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budoua Uzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
174 Chiral 9 Z o o Z-zZ. / C24H22FN5O2S 464,1 a)
175 Chiral 9 P 1 i ΡτΛγl/=x o Ζχ-ί9\ / γ // C27H27NSO3 470,2 a)
176 Chiral Ppo· C29H29N7O2 508,2 a)
177 |Z^ Chiral zs 9rPa>O· C28H32N6O2S 517,3 a)
PL 206 826 B1
Przy- kład Budowa Wzór sumaryczny MS (M+ H) Bem.
178 Chiral _/S q lO;y· C26H25N5O3S 488,2 a)
179 /ΐκ Chiral ?. Ok-o C23H27N7O2S 526,2 a)
P r z y k ł a d 180. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
a) Wytwarzanie hydrazydu Z-homofenyloalaniny g (16 mmoli) Z-homofenyloalaniny rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 100 ml eteru metylo-t-butylowego, dodaje się 3,3 g (16 mmoli) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i 50 mg dimetyloaminopirydyny i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez sączek karbowany i przesącz przemywa się 1M roztworem wodorosiarczanu potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego etanolu, dodaje się 0,78 ml (16 mmoli) wodzianu hydrazyny i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji nadzoruje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (DC) i po zakończeniu reakcji mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu/n-heptanu 1:1 i otrzymuje się hydrazyd Z-homofenyloalaniny, który w tej postaci poddaje się dalszej reakcji.
PL 206 826 B1
b) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego
0,66 g hydrazydu Z-homofenyloalaniny zawiesza się w temperaturze pokojowej w 10 ml wody, dodaje się 200 mg wodorowęglanu potasu, po czym wkrapla się 0,4 ml roztworu bromocyjanu (5 M w acetonitrylu). Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym kilkakrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z eterem metylo-t-butylowym, odsysa się i suszy pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymany ester benzylowy kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
c) Wytwarzanie 5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-iloaminy
0,33 g estru benzylowego kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 50 ml bezwodnego metanolu, w atmosferze argonu dodaje się katalizator uwodorniania (10% palladu osadzonego na węglu) i uwodornia się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanin ę reakcyjną są czy się przez celit, przesą cz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-iloaminę, którą stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
d) Wytwarzanie [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-amidu kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego
0,18 g 5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-iloaminy rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu, dodaje się 200 mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, 270 mg TOTU i 0,12 ml diizopropyloaminy i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się , pozostał o ść roztwarza się w octanie etylu i przemywa się kolejno wodą , nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, są czy się i zatęża. Pozostałość miesza się z eterem metylo-t-butylowym, sączy się i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-amid kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego o temperaturze topnienia 160°C z rozkładem.
P r z y k ł a d 181. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
a) Hydrazyd Z-homofenyloalaniny wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 180.
b) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu (1-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-3-fenylo-propylo)-karbaminowego g hydrazydu Z-homofenyloalaniny zawiesza się w temperaturze pokojowej w 8 ml estru etylowego kwasu ortomrówkowego i ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się eter metylo-t-butylowy, osad odsącza się, a przesącz zatęża się pod obniżonym ciś nieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/n-heptanu 1/1 i otrzymuje się ester benzylowy kwasu (1-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-3-fenylo-propylo)-karbaminowego, który stosuje się w następnym etapie.
PL 206 826 B1
c) Wytwarzanie 1-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-3-fenylo-propyloaminy prowadzi się analogicznie do sposobu wytwarzania 5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-iloaminy, jak opisano w przykładzie 180.
d) Wytwarzanie 1-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-3-fenylo-propylo)-amidu kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego
220 mg 1-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-3-fenylo-propyloaminy rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu, dodaje się 260 mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, 350 mg TOTU i 0,15 ml diizopropyloaminy i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość roztwarza się w octanie etylu i przemywa się kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu 8/1 i otrzymuje się (1-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-3-fenylo-propylo)-amid kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego o temperaturze topnienia 103°C z rozkładem.
P r z y k ł a d 182. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
a) Wytwarzanie kwasu L-N-benzyloksykarbonylo-4-([1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-amino-masłowego g γ -hydrazydu kwasu Z-glutaminowego i 30 mg kwasu para-toluenosulfonowego zawiesza się w 20 ml estru trimetylowego kwasu ortomrówkowego i miesza si ę w temperaturze pokojowej. Zawiesina klaruje się w ciągu 30 minut, uzyskany w ten sposób roztwór sączy się i rozcieńcza się 100 ml wody. Po dodaniu 20 ml 2N kwasu solnego ekstrahuje się 5-krotnie octanem etylu, po czym połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i otrzymuje się lepką nieprzezroczystą masę.
b) Wytwarzanie morfolidu kwasu L-N-benzyloksykarbonylo-4-([1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-aminomasłowego
300 mg kwasu L-N-benzyloksykarbonylo-4-([1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-amino-masłowego i 200 mg chlorowodorku EDC rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 2 ml morfoliny. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym roztwór wytrząsa się 3-krotnie z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 3-krotnie z wodnym roztworem kwasu cytrynowego i raz z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i po przesączeniu zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się żółtawą nieprzezroczystą pozostałość.
c) Wytwarzanie morfolidu kwasu L-4-([1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-amino-masłowego mg morfolidu kwasu L-N-benzyloksykarbonylo-4-([1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-amino-masłowego rozpuszcza się w 20 ml metanolu, dodaje się odrobinę palladu osadzonego na węglu aktywnym (5%) i zawiesinę miesza się w atmosferze wodoru. Po upł ywie 3 godzin katalizator odsą cza się przez celit, a przesącz po przesączeniu przez filtr 0,45 μm zatęża się pod obniżonym ciśnieniem.
d) Wytwarzanie [1-(morfolino-4-karbonylo)-3-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-propylo]-amidu kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, 75 mg HATU i 51 mg diizopropyloetyloaminy rozpuszcza się w 1 ml N,N-dimetyloformamidu, miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się 40 mg morfolidu kwasu L-4-([1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-amino-masłowego w 0,4 ml
PL 206 826 B1
N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 7 godzin, po czym dodaje się 200 mg aminometylopolistyrenu (1,37 mmoli/g) i 20 ml N,N-dimetyloformamidu. Po upływie 1 godziny sączy się i N,N-dimetyloformamid oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z zimnym acetonitrylem. Nierozpuszczoną pozostałość odrzuca się, a roztwór w acetonitrylu poddaje się sączeniu gradientowemu przez żel krzemionkowy RP18 za pomocą mieszanin woda/acetonitryl. Wyodrębnia się szklistą żółtawą substancję stałą.
P r z y k ł a d 183. Wodorooctan kwasu 3-fenoksy-2-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-amino]-propionowego
a) Kwas 2-piryclyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowy (zwany dalej związkiem 1)
15,2 g (0,1 mola) kwasu 3,4-diaminobenzoesowego zawiesza się w 1 litrze nitrobenzenu i dodaje się 11,2 g (0,104 mola) pirydyno-4-aldehydu. Mieszaninę ogrzewa się, energicznie mieszając, w ciągu 8 godzin w temperaturze 145-155°C. Po ochł odzeniu roztworu wytr ącony produkt odsysa się i dokładnie przemywa octanem etylu i dichlorometanem. Oczyszcza się drogą ogrzewania surowego produktu w mieszaninie 300 ml metanolu, 100 ml dichlorometanu i 10 ml DMF do wrzenia. Po ochłodzeniu nierozpuszczony produkt odsącza się i przemywa dichlorometanem. Uzyskaną substancję roztwarza się w około 200 ml DMSO, po czym mieszaninę ogrzewa się aż do powstania jednorodnego roztworu, po czym chłodzi się do temperatury około 50°C i dodaje się 200 ml metanolu, przy czym produkt wykrystalizowuje po upływie około 30 minut w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się i przemywa się dokładnie metanolem. Wydajność: 19,4 g.
b) Chlorowodorek kwasu (S)-2-amino-3-fenoksypropionowego (masa cząsteczkowa M.W.
217,6)
2,8 g Trt-Ser-OMe (Bachem), 0,75 g fenolu i 2,25 g trifenylofosfiny rozpuszcza się razem w 60 ml bezwodnego THF i w temperaturze 0°C wkrapla się w ciągu 30 minut 1,49 g estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C i ogrzewa się do temperatury pokojowej (około 1 godziny). Dla obróbki rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (heptan:EE = 1,5:1). Tak otrzymany ester metylowy kwasu (S)-2-trytyloamino-3-fenoksy-propionowego krystalizuje powoli w postaci długich igieł i w celu odszczepienia grup ochronnych ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny w 5 M HCl. Roztwór reakcyjny odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem przez kilkakrotne odparowywanie z toluenem i pozostałość krystalizuje się z niewielkiej ilości t-butanolu.
c) 239 mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego z punktu a) zawiesza się w 10 ml DMF i dodaje się kolejno 328 mg TOTU i 0,17 ml etylodiizopropyloaminy. Mieszanin ę miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej i do otrzymanego klarownego roztworu dodaje się 217,6 mg chlorowodorku kwasu (S)-2-amino-3-fenoksypropionowego wytworzonego według punktu b) oraz 0,34 ml etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin, po czym zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i związek tytułowy wyodrębnia się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM:MeOH:AcOH:woda = 70:10:1:1). Otrzymany związek tytułowy wykazuje M.W.=402,41, masę molową 402, wzór sumaryczny C22H18N4O4.
PL 206 826 B1
P r z y k ł a d 184. Wodorooctan kwasu 3-fenyloamino-2-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-amino]-propionowego
a) Kwas L-2-amino-3-fenyloaminopropionowy 2,74 g trifenylofosfiny rozpuszcza się, ogrzewając, w 30 ml acetonitrylu i z wyłączeniem wilgoci chłodzi się do temperatury -35°C do -45°C (przy czym fosfina wydziela się w postaci subtelnie rozdrobnionej), po czym w tej temperaturze w ciągu 40 minut wkrapla się 1,82 ml estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego. Mieszaninę miesza się w cią gu 15 minut w temperaturze -35°C. Do tej mieszaniny wkrapla si ę roztwór 2,5 g N-benzyloksykarbonylo-L-seryny w 5 ml acetonitrylu i 2 ml THF, przy czym temperatura nie może przekraczać -35°C. Następnie reakcję prowadzi się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze -35°C i mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Roztwór reakcyjny uwalnia się od rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt od razu oczyszcza się za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM/AcCN=20/l). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,4 g czystego β-laktonu N-benzyloksykarbonylo-L-seryny (patrz też Org. Synth. 1991 (70) str. 1 i następne) w postaci drobnych igieł. 1,2 g tego laktonu rozpuszcza się w 10 ml acetonitrylu i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 0,51 g aniliny w ciągu 2 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika wyodrębnia się produkt za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM/MeOH/AcOH=100/5/1). Otrzymuje się 1,1 g (68%) kwasu L-2-benzyloksykarbonyloamino-3-fenyloaminopropionowego.
W celu odszczepienia grupy ochronnej, Z-chronioną pochodną rozpuszcza się w metanolu, w atmosferze gazu obojętnego dodaje się 80 mg katalizatora (10% Pd-C) i przepuszcza się wodór aż do całkowitego odszczepienia grupy ochronnej Z. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymuje się 0,58 g kwasu L-2-amino-3-fenyloamino-propiopnowego (92%) w postaci żółtawych miękkich igieł.
b) 239 mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 183 zawiesza się w 10 ml DMF i dodaje się kolejno 328 mg TOTU i 0,17 ml etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej i do uzyskanego klarownego roztworu dodaje się 180,2 mg kwasu (S)-2-amino-3-fenyloaminopropionowego otrzymanego według punktu a) oraz 0,34 ml etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin, po czym zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i związek tytułowy wyodrębnia się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM:MeOH:AcOH:woda=70:10:1:1). Otrzymany związek tytułowy wykazuje M.W.=401,43, wzór sumaryczny C22H19N5O3.
PL 206 826 B1
P r z y k ł a d 185
Do 239,2 mg (1 mmol) związku 1 otrzymanego według przykładu 183 w około 8 ml DMF dodaje się kolejno 182,7 mg (1 mmol) H-Leu-OMe HCl, 328 mg (1 mmol) TOTU i 0,34 ml (2 mmole) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w EE i przemywa się każdorazowo 3-krotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM/MeOH=15/1). Wydajność: około 200 mg
P r z y k ł a d 186
Do 239,2 mg (1 mmol) związku 1 otrzymanego według przykładu 183 w około 8 ml DMF dodaje się kolejno 166,6 mg (1 mmol) H-Leu-NH2 HCl, 328 mg (1 mmol) TOTU i 0,34 ml (2 mmole) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w EE i przemywa się raz wodą. Fazę wodną nasyca się następnie NaCl i dwukrotnie ekstrahuje się EE/THF=1/1. Połączone fazy organiczne przemywa się raz nasyconym roztworem NaCl, suszy się i odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wytrąca się dichlorometanem i odsącza. W celu oczyszczenia surowy produkt wygotowuje się z DCM/EE=1/1, odsącza i dokładnie przemywa się DCM/eterem. Wydajność: około 200 mg.
P r z y k ł a d 187
PL 206 826 B1
Do 239,2 mg (1 mmol) związku 1 otrzymanego według przykładu 183 w około 8 ml DMF dodaje się kolejno 152,6 mg (1 mmol) H-Val-NH2 HCl, 328 mg (1 mmol) TOTU i 0,34 ml (2 mmole) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w EE i przemywa się raz wodą. Fazę wodną nasyca się następnie NaCl i dwukrotnie ekstrahuje się EE/THF=1/1. Połączone fazy organiczne przemywa się raz nasyconym roztworem NaCl, suszy się i odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wytrąca się dichlorometanem i odsącza. W celu oczyszczenia surowy produkt wygotowuje się z DCM/EE=1/1, odsącza i dokładnie przemywa się DCM/eterem. Wydajność: około 200 mg.
P r z y k ł a d 188
Do 239,2 mg (1 mmol) związku 1 otrzymanego według przykładu 183 w około 8 ml DMF dodaje się kolejno 247,7 mg (1 mmol) H-Dopa-OMe.HCl, 328 mg (1 mmol) TOTU i 0,34 ml (2 mmole) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w EE i przemywa się każdorazowo 3-krotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość wytrąca się dichlorometanem i odsącza. W celu oczyszczenia surowy produkt wygotowuje się z DCM/EE=1/1, odsącza i dokładnie przemywa się DCM/eterem. Wydajność: około 200 mg.
P r z y k ł a d 189. Następujący związek wytwarza się według wariantu c).
2,0 g żywicy polistyrenowej AM RAM, 160-200 mikronów (0,64 mmola/g; Rapp Polymere) wprowadza się do strzykawki plastikowej, pozostawia do spęczniania w DMF w ciągu 20 minut, po czym traktuje roztworem DMF/piperydyna (1:1) w ciągu 20 minut. Po przemyciu DMF, DCM i jeszcze raz DMF żywicę stosuje się w następnym etapie.
Etap a)
Do roztworu Fmoc-homoPheOH (0,71 g, 3,84 mmoli) i wodzianu HOBt (0,59 g, 3,84 mmoli) w DMF wprowadza się DIC (0,59 ml, 3,84 mmoli). Otrzymany roztwór wciąga się do wyżej wymienionej strzykawki i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 godzin (h) w temperaturze pokojowej (RT). Żywicę przemywa się DMF (10x15 ml), DCM (4x15 ml) i DMF (2x15 ml) i następnie przetrzymuje się w temperaturze 4°C. Dla kontroli przereagowania prowadzi się test KAISER na kilku kuleczkach żywicy.
Etap b)
Żywicę w sposób wyżej opisany pozbawia się ochrony i przemywa się. Do roztworu kwasu 4-fluoro-3-nitro-benzoesowego (0,71 g, 3,84 mmoli) i wodzianu HOBt (0,59 g, 3,84 mmoli) w DMF
PL 206 826 B1 (około 15 ml) wprowadza się DIC (0,59 ml, 3,84 mmoli). Roztwór ten wciąga się do strzykawki z przygotowaną żywicą i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 h w RT. Żywicę przemywa się DMF (10 x 15 ml) i przechowuje w temperaturze 4°C. Dla kontroli przereagowania prowadzi się test KAISER na kilku kuleczkach żywicy.
Etap c)
Roztwór 4-(aminometylo)-pirydyny (1,4 ml, 12,8 mmoli) w DMF (10 ml) wprowadza się do przygotowanej żywicy i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 2 dni w RT. Żywicę przemywa się DMF (8 x 15 ml), DCM (4 x 15 ml) i DMF (2 x 15 ml). Uwaga: później stwierdzono, że w wyniku zwykłego ogrzewania żywicznej mieszaniny w DMA (dimetyloacetamid zamiast DMF) w ciągu 16 h otrzymuje się żądany hydroksybenzimidazol; w ten sposób można przyspieszyć syntezę.
Etap d)
Roztwór żywicy w DMA wprowadza się do zamykanego reaktora szklanego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 16 h, lekko wstrząsając, w temperaturze 125°C. Zachodzącą cyklizację można potwierdzić za pomocą GC/MS (po odszczepieniu próbki substancji z żywicy). Po przemyciu DMA (5 x 15 ml) żywicę stosuje się w następnym etapie e).
Etap e)
Do roztworu żywicy (0,5 g) z etapu d) w DMA (5,0 ml) dodaje się tributylofosfinę (0,6 ml) i mieszaninę lekko miesza się w ciągu 6 h w temperaturze 150°C. Następnie żywicę przemywa się DMF (20 x 10 ml), MeOH (10 x 10 ml) i DCM (10 x 10 ml).
Etap f). Rozszczepianie i oczyszczanie
Żywicę otrzymaną w etapie e) traktuje się TFA/H2O (95/5) w ciągu 3 h w RT. TFA/H2O usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i otrzymuje się brązową szklistą substancję stałą, jako surowy produkt. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (szybka chromatografia; eluent: 95/5 DCM/2,0 M NH3 w MeOH, potem 92/8 DCM/2,0 M NH3 w MeOH). Żądane frakcje gromadzi się i usuwa się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Produkt otrzymuje się w postaci białej substancji stałej. MS (ES; M+H+ = 400). Widmo 1H-NMR odpowiada wyżej podanemu wzorowi strukturalnemu.
P r z y k ł a d 190. Następujący związek wytwarza się według wariantu c).
A) Wytwarzanie kwasu 3(R/S)-winylo-2(S)-azydo-3-fenylopropionowego
a) Do roztworu estru etylowego kwasu 3-winylo-4-fenylomasłowego (0,129 mola) w wodnym
THF (120 ml/20 ml H2O) wprowadza się wodorotlenek litu (monohydrat, 21 g, 645 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, po czym zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy AcOEt i wodny HCl (1M), fazy rozdziela się i fazę wodną przemywa się 2-krotnie AcOEt. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad MgSO4, suszy się, sączy i odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 15,6 g (wydajność 62%) kwasu, który w tej postaci stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego (-78°C) roztworu wyżej podanego kwasu (1,74 g, 9,16 mmoli) w bezwodnym THF (10 ml) wprowadza się trietyloaminę (1,27 ml) i po upływie 15 minut chlorek piwaloilu (1,18 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 h w temperaturze 0°C i chłodzi się do temperatury -78°C. W oddzielnej kolbie do ochłodzonego (-78°C) roztworu S-fenylo-oksazolidynonu (1,64 g) w THF (36 ml) dodaje się powoli n-butylo-lit (5,7 ml, 1,6 M w heksanie). Roztwór miesza się w ciągu 1 h w temperaturze -78°C, ogrzewa się do 0°C i wkrapla się przez rurkę do powyższego roztworu. Po zakończeniu dodawania roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się nasycony roztwór NH4CI (20 ml) i obję tość roztworu zmniejsza się do 1/3 pod obniż onym ciś nieniem. Wodny roztwór ekstrahuje się 3-krotnie dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się wodnym roztworem wodorotlenku
PL 206 826 B1 sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 5-20% AcOEt/heksan). Otrzymuje się 2,06 g (wydajność 67%) imidu w postaci mieszaniny obydwu diastereomerów.
c) Do ochłodzonego (-78°C) roztworu imidu (1,88 g, 5,61 mmoli) w bezwodnym THF (15 ml) wkrapla się sól potasową 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu (14,6 ml. 0,5-molarny roztwór w toluenie). Po upływie 40 minut dodaje się ochłodzony (-78°C) roztwór azydku trimetylosililu (2,51 g) w THF. Po upływie dalszych 35 minut dodaje się kwas octowy (1,47 ml) i roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy dichlorometan i nasycony roztwór soli kuchennej, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluenty: a) DCM/MeOH/wodny amoniak = 95/5/1; b) DCM; początkowy stosunek a:b = 1:10, do czystego DCM). Otrzymuje się 2,5 g (wydajność 95%) produktu azydowego.
d) Do ochłodzonego (0°C) roztworu powyższego związku azydowego (2,5 g) w THF (20 ml), wody (4 ml) i monohydratu wodorotlenku litu (558 mg) dodaje się 3 ml nadtlenku wodoru (30%). Mieszaninę miesza się w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 19 ml 10% roztworu siarczanu sodu. Roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do 1/10 pierwotnej objętości, uzyskaną pozostałość 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym (szybka chromatografia, eluenty: 1-5% MeOH w 1% wodnym roztworze amoniaku/99% DCM). Otrzymuje się 912 mg żądanego kwasu (wydajność 74%).
B) Wytwarzanie 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo-S-R,S-benzylo-S-prolinamidu
0,4 g żywicy polistyrenowej Knorra (0,61 mmola/g) wprowadza się do strzykawki plastikowej, pozostawia się do spęcznienia w DMF w ciągu 20 minut, po czym traktuje się roztworem DMF/piperydyna (1:1) w ciągu 20 minut. Po przemywaniu za pomocą DMF, DCM i ponownie DMF, żywicę stosuje się w następnym etapie.
Etap a)
Do powyższej żywicy dodaje się roztwór kwasu 3(R/S)-winylo-2(S)-azydo-3-fenylopropionowego (patrz też etapy a)-d); 0,28 mmola), PyBOP (0,28 mmola) i DIPEA (0,32 mmola). Uzyskaną mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 h w RT. Żywicę przemywa się MeOH (3-krotnie po 15 ml) i DCM (4-krotnie po 15 ml) i suszy się pod obniżonym ciśnieniem. Do kontroli przereagowania kilka kuleczek żywicy poddaje się testowi KAISER.
Etap b)
Cykloheksen (23 mmoli) wprowadza się do 2M roztworu związku kompleksowego dicykloheksyloborowodoru/siarczku dimetylu (11,6 mmoli) w bezwodnym eterze dietylowym w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 1 godziny powstaje biały osad. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i dodaje się powyższą żywicę i 10 ml DCM. Niejednorodną mieszaninę lekko miesza się w ciągu 2,5 h aż do zakończenia wydzielania gazu. Żywicę przemywa się MeOH i suszy się pod obniżonym ciśnieniem. Następnie miesza się z mieszaniną 50/50 (objętość/objętość) etanoloaminy i DMF w ciągu 1 godziny, po czym przemywa się MeOH i DCM (każdorazowo 3-krotnie) i następnie suszy się.
Etap c)
Do roztworu kwasu 4-fluoro-3-nitro-benzoesowego (0,69 mmola) i HOAt (0,69 mmola) w DMF (około 5 ml) dodaje się DIC (0,69 mmola). Roztwór ten wciąga się do strzykawki z przygotowaną żywicą i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 h w temperaturze pokojowej (RT). Żywicę przemywa się DMF (10 x 15 ml) i suszy w próżni. Dla kontroli przereagowania kilka kuleczek żywicy poddaje się testowi KAISER.
Etap d)
Roztwór 4-(aminometylo)-pirydyny (4,6 mmoli) w DMF (4 ml) dodaje się do przygotowanej żywicy i mieszaninę wytrząsa się w ciągu 32 dni w RT. Żywicę przemywa się MeOH i DCM (każdorazowo 3 x 15 ml) i suszy się .
Etap e)
Roztwór żywicy w DMA wprowadza się do zamykanego reaktora szklanego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 125°C w ciągu 16 h, lekko wstrząsając. Przeprowadzoną cyklizację można potwierdzić za pomocą GC/MS (po odszczepieniu próbki substancji z żywicy). Żywicę przemywa się MeOH i DCM (każdorazowo 3 x 15 ml) i suszy się.
PL 206 826 B1
Etap f)
Do roztworu żywicy (0,21 mmola) z etapu e) w DMA (3,0 ml) wprowadza się tributylofosfinę (0,5 ml) i mieszaninę miesza się lekko w ciągu 5 h w temperaturze 125°C. Następnie żywicę przemywa się DMF (2-krotnie 10 ml), MeOH (2-krotnie 10 ml) i DCM (3-krotnie 10 ml) i suszy się pod obniżonym ciśnieniem.
Etap g). Odszczepianie i oczyszczanie
Żywicę uzyskaną w etapie f) traktuje się TFA/H2O (97/3) w ciągu 1 h w RT. TFA/H2O usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i otrzymuje się brązową szklistą substancję stałą, jako surowy produkt. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (szybka chromatografia; eluent: 95/5 DCM/2,0 M NH3 w MeOH, potem 92/8 DCM/2,0 M NH3 w MeOH). Żądane frakcje gromadzi się i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się produkt w postaci białej substancji stałej.
MS (ES; M+H+ = 426), widmo 1H-NMR odpowiada wyżej podanemu wzorowi strukturalnemu.
P r z y k ł a d 191. Następujący związek wytwarza się według wariantu c).
1,5 g żywicy polistyrenowej Knorra (0,64 mmola/g) wprowadza się do plastikowej strzykawki, pozostawia się do spęczniania w DMF w ciągu 20 minut, po czym traktuje się roztworem DMF/piperydyna (1:1) w ciągu 20 minut. Po przemyciu DMF, DCM i ponownie DMF żywicę stosuje się w następnym etapie syntezy.
Etap a)
Do żywicy dodaje się Fmoc-3R,S-fenylo-S-prolinę (1,5 mmoli), PyBOP (1,5 mmoli) i DIPEA (2,1 mmoli) w DCM. Otrzymaną mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 godzin (h) w RT. Żywicę przemywa się DCM (4-krotnie po 15 ml), MeOH (2-krotnie po 15 ml) i DCM i suszy się pod obniżonym ciśnieniem.
Kontrolę przereagowania prowadzi się za pomocą testu KAISER na kilku kuleczkach żywicy.
Etap b)
Żywicę poddaje się dalszej reakcji do żądanego związku tak, jak opisano w przykładzie 190, sposób B.
MS (ES, M+H+ = 412), widmo 1H-NMR odpowiada wyżej podanemu wzorowi strukturalnemu.
P r z y k ł a d 192. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
PL 206 826 B1
a) Wytwarzanie hydrazydu Z-homofenyloalaniny
Hydrazyd Z-homofenyloalaniny wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 180a).
b) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego
Ester benzylowy kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 180b).
c) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [1-(5-benzenosulfonyloamino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego
0,35 g związku z przykładu 192b) rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 5 ml pirydyny, dodaje się 0,13 ml chlorku benzenosulfonylu i miesza się w ciągu 4 h w temperaturze 80°C. Ponownie dodaje się 0,13 ml chlorku benzenosulfonylu i miesza się dalej w ciągu 2 h w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa się dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się ester benzylowy kwasu [1-(5-benzenosulfonyloamino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego, który poddaje się następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
d) Wytwarzanie N-[5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-benzenosulfonamidu
0,18 g związku z przykładu 192c) rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 30 ml bezwodnego metanolu, w atmosferze argonu dodaje się katalizator Pd/C i uwodornia się w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu, przemyciu pozostałości metanolem i zatężeniu przesączu otrzymuje się N-[5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-benzenosulfonamid, który stosuje się w następnym etapie.
e) [1-(5-benzenosulfonyloamino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-amid kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego mg związku z przykładu 192d) rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 5 ml bezwodnego DMF i dodaje się 30 μΙ diizopropyloaminy, 48 mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego i 66 mg TOTU. Po 4 h mieszania w temperaturze pokojowej reakcja dobiega końca i mieszaninę reakcyjną zatęża się. Pozostałość traktuje się octanem etylu i wodą. Rozpuszczalnik dekantuje się, oleistą pozostałość traktuje się ciepłym acetonem, chłodzi się i krystaliczny produkt gromadzi się na filtrze, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje się [1-(5-benzenosulfonyloamino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-amid kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, który topnieje od temperatury 220°C z rozkładem.
P r z y k ł a d 193. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
a) Wytwarzanie hydrazydu Z-homofenyloalaniny
Hydrazyd Z-homofenyloalaniny wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 180a).
b) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego
Ester benzylowy kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 180b).
c) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu {1-[5-{3-metylo-ureido)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-3-fenylo-propylo}-karbaminowego
PL 206 826 B1
350 mg estru benzylowego kwasu [1-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-karbaminowego rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego, dodaje się 140 mg węglanu potasu i 140 mg izocyjanianu metylu i miesza się w ciągu 16 h w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, traktuje się octanem etylu, przemywa się dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się ester benzylowy kwasu [1-[5-(3-metylo-ureido)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-3-fenylo-propylo}-karbaminowego, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie (hydrogenoliza).
d) Wytwarzanie 1-[5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-3-metylo-mocznika
120 mg poprzedniego związku rozpuszcza się w RT w 20 ml bezwodnego metanolu, w atmosferze argonu dodaje się katalizator Pd/C i uwodornia się w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się, pozostałość przemywa się metanolem, a przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany 1-[5-(1-amino-3-fenylo-propylo)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-3-metylo-mocznik bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
e) Wytwarzanie {1-[5-(3-metylo-ureido)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-3-fenylo-propylo}-amidu kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego mg poprzedniego związku rozpuszcza się w RT w 3 ml bezwodnego DMF i dodaje się kolejno mg kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, 20 μΐ diizopropyloaminy i 40 mg TOTU i miesza się w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w octanie etylu/tetrahydrofuranie 1/1, przemywa się wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się {1-[5-(3-metylo-ureido)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-3-fenylo-propylo}-amid kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, który w widmie masowym wykazuje m/z = 497, 3 (=MH+).
P r z y k ł a d 194. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
[1-(5-Acetyloamino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3-fenylo-propylo]-amid kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego wytwarza się zasadniczo w analogiczny sposób, lecz z tą różnicą, że do reakcji stosuje się chlorek acetylu zamiast izocyjanianu metylu. Otrzymuje się związek o temperaturze topnienia 183-186°C z rozkładem.
P r z y k ł a d 195. Następujący związek wytwarza się według wariantu a).
PL 206 826 B1
a) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu (1-cyjano-3-fenylo-propylo)-karbaminowego
2,78 g estru benzylowego kwasu (1-karbamoilo-3-fenylo-propylo)-karbaminowego, otrzymanego z chlorowodorku amidu L-homofenyloalaniny i N-Cbz-sukcynimidu, rozpuszcza się w 30 ml bezwodnej pirydyny i dodaje się 6 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 24 h w temperaturze 75°C. Ochłodzony roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, dodaje się 100 ml octanu etylu, po czym wytrząsa się każdorazowo z 50 ml 5% roztworu kwasu cytrynowego i nasyconego roztworu soli kuchennej. Wyciąg organiczny suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się, zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą n-heptanu/octanu etylu 1/1. Otrzymuje się ester benzylowy kwasu (1-cyjano-3-fenylo-propylo)-karbaminowego, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [3-fenylo-1-(1H-tetrazol-5-ilo)-propylo]-karbaminowego
0,15 g związku z przykładu 195a) i 0,115 g azydku trimetylocyny zawiesza się w 5 ml bezwodnego toluenu i miesza się w ciągu 6 h, ogrzewając do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zakwasza się eterowym kwasem solnym i pozostawia się przez noc w szafie chłodniczej. Następnego dnia mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu 9/1. Tak otrzymany ester benzylowy kwasu [3-fenylo-1-(1H-tetrazol-5-ilo)-propylo]-karbaminowego stosuje się w nastę pnym etapie bez dalszego oczyszczania.
c) Wytwarzanie 3-fenylo-1-(1H-tetrazol-5-ilo)-propyloaminy
337 mg związku z przykładu 195b) rozpuszcza się w 2 ml acetonitrylu, dodaje się 0,477 ml trietylosilanu, jedną kroplę trietyloaminy i odrobinę chlorku palladu(II) i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 h. Ochłodzony roztwór sączy się, zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość suszy się w wysokiej próżni. Tak otrzymaną 3-fenylo-1-(1H-tetrazol-5-ilo)-propyloaminę poddaje się dalszej reakcji.
d) Wytwarzanie [3-fenylo-1-(1H-tetrazol-5-ilo)-propylo]-amidu kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego
0,9 mmola związku z przykładu 195c) rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego DMF i dodaje się 0,9 mmola kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, 0,365 ml diizopropyloaminy i 415 mg TOTU, miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej i w ciągu dalszych 4 h w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa się wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu/wody/lodowatego kwasu octowego 60/10/1/1. Otrzymuje się [3-fenylo-1-(1H-tetrazol-5-ilo)-karboksylowego, który rozkłada się od temperatury 87°C i wykazuje pik molowy przy m/z=425,2 (MH+).
P r z y k ł a d 196. Trifluorooctan kwasu 3-fenyloaminoetylo-2-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-amino]-propionowego
a) Kwas L-2-amino-3-fenyloaminoetylopropionowy
54,8 g (0,209 mola) trifenylofosfiny zawiesza się w 600 ml acetonitrylu i z wyłączeniem wilgoci chłodzi się do temperatury -35°C do -45°C. Następnie w tej temperaturze w ciągu 50 minut wkrapla
PL 206 826 B1 się 36,4 g (0,209 mola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze -35°C. Do mieszaniny tej wkrapla się roztwór 50 g (0,209 mola) N-benzyloksykarbonylo-L-seryny w 500 ml acetonitrylu, przy czym temperatura nie może przekraczać -35°C. Następnie mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 12 h w temperaturze 5°C i ogrzewa się do RT. Roztwór reakcyjny uwalnia się od rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza się drogą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym propylo]-amid kwasu (DCM/AcCN: 25/1). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 20,8 g (wydajność 45%) czystego β-laktonu N-benzyloksykarbonylo-L-seryny (patrz też Org. Synth. 1991 (70), str. 1 i następne) w postaci drobnych igieł. Wzór sumaryczny C11H11NO4; M.W.=221,2; MS (M+H) 222,1.
Do 7,3 ml (57,36 mmoli) N-etyloaniliny w 250 ml acetonitrylu w atmosferze argonu jako gazu ochronnego wprowadza się 15,5 ml (63,51 mmoli) N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu i miesza się w ciągu 3 h w temperaturze 50°C. Następnie w temperaturze 20°C dodaje się roztwór powyższego laktonu (10,7 g, 48,37 mmoli) rozpuszczonego w 250 ml acetonitrylu i w ciągu 17 h ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po usunięciu rozpuszczalnika do pozostałości dodaje się nasycony roztwór węglanu sodu, przy czym wartość pH roztworu nie przekracza 9. Wodną zawiesinę przemywa się niewielką ilością eteru dietylowego, po czym za pomocą stężonego kwasu solnego nastawia się wartość pH 6-7 i za pomocą buforu NaHPO4 nastawia się wartość pH 5. Wodny roztwór kilkakrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żądany produkt z wydajnością 45% (7,4 g). Wzór sumaryczny: C19H22N2O4; M.W.=342, 4; MS (M+H) 343,2.
Do 75 ml metanolu w temperaturze -10°C wkrapla się 6,5 ml (89,1 mmoli) chlorku tionylu i miesza się w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 8,6 g (25,12 mmoli) kwasu L-2-aminoetylo-3-fenyloamino-propionowego rozpuszczonego w 75 ml metanolu, miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C i w ciągu dalszych 3 h w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w octanie etylu i przemywa się roztworem węglanu sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii (n-heptan/octan etylu 7:3) otrzymuje się 4,43 g (wydajność 50%) estru metylowego kwasu L-2-aminoetylo-3-fenyloaminopropionowego. Wzór sumaryczny: C20H24N2O4; M.W.=356,4; MS (M+H) 357,3.
W celu odszczepienia grupy ochronnej 4,4 g (12,35 mmoli) Z-chronionej pochodnej rozpuszcza się w 500 ml metanolu, w atmosferze gazu obojętnego dodaje się 100 mg katalizatora (10% Pd(OH)2-C) i przepuszcza się wodór aż do całkowitego odszczepienia grupy ochronnej Z. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymuje się 2,8 g kwasu L-2-aminoetylo-3-fenyloamino-propionowego (ilościowo). Wzór sumaryczny C12H18N2O2; M.W.=222, 3; MS (M+H) 223,1.
Etap b)
2,4 g (10,03 mmoli) kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego otrzymanego według przykładu 183 zawiesza się w 350 ml DMF i dodaje się kolejno 4,2 g (12,80 mmoli) TOTU
2,3 ml (13,52 mmoli) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w RT i do otrzymanego klarownego roztworu wprowadza się 2,8 g (12,60 mmoli) estru metylowego kwasu (S)-2-amino-3-fenyloaminoetylopropionowego otrzymanego według punktu a). Mieszaninę miesza się w ciągu h pod obniżonym ciśnieniem i wyodrębnia się ester metylowy związku tytułowego drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM:MeOH=9:1). Wydajność: 4,36 g (98%), wzór sumaryczny: C25H25N5O3; M.W.=443,5; MS (M+H) 444,3.
4,3 g (9,7 mmoli) tak otrzymanego estru metylowego poddaje się hydrolizie w 400 ml metanolu przez dodawanie 200 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu w RT w ciągu 2 h. Po odparowaniu metanolu w uzyskanej zawiesinie nastawia się wartość pH=5 za pomocą roztworu NaH2PO4, przy czym produkt wytrąca się z roztworu. Produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM:MeOH=4:1) i preparatywnej HPLC (acetonitryl/0,1% TFA) i otrzymuje się 2,92 g (wydajność 70%) trifluorooctanu kwasu 3-fenyloaminoetylo-2-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-amino]-propionowego. Wzór sumaryczny: C24H23N5O3; M.W.=429,5; MS (M+H) 430,3; temperatura topnienia około 258°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d y farmakologiczne
Test filtracyjny IKB-kinazy
Aktywność IKB-kinazy określa się za pomocą „SignaTECT™ Protein Kinase Assay System” (Promega Katalog 1998, str.330; analogicznie do przepisu SignaTECT™ DNA-Dependent Protein Kinase). Kinazę oczyszcza się sposobem według Z.J. Chen (Cell 1996, tom 84, str.853-862) z wyciągów komórkowych HeLa i poddaje się inkubacji z substratem peptydowym (Biotyno-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (20 μΜ). Bufor reakcyjny zawiera 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2,
PL 206 826 B1 mM ditiotreitolu (DTT), 10 mM β-glicerofosforanu, 10 mM fosforanu 4-nitrofenylu, 1 μΜ mikrocystyno-LR i 50 μΜ ATP (o zawartości 1 μφ γ-33Ρ-ΑΤΡ).
Metoda PKA, PKC, CK II
Zależną od cAMP kinazę białkową (PKA), kinazę białkową C (PKC) i kinazę kazeinową II (CK II) oznacza się za pomocą odpowiednich zestawów testowych firmy Upstate Biotechnology według przepisu wytwórcy przy stężeniu ATP 50 μΜ. W odróżnieniu od niego nie stosuje się filtrów fosfocelulozowych, lecz płytki MultiScreen (Millipore; Phosphocellulose MS-PH, Kat. MAPHNOB10) z odpowiednim układem odsysania. Płytki lub błony (IKB-kinazy) poddaje się następnie pomiarowi w liczniku scyntylacyjnym Wallac MicroBeta. Każdorazowo stosuje się 100 μΜ testowanej substancji.
Każdą substancję testuje się dwukrotnie. Od wartości średnich (enzym z substancją i bez substancji) odejmuje się wartość średnią próby pustej (bez enzymu) i oblicza się % hamowania. Wyliczenie wartości IC50 prowadzi się za pomocą Softwarepaket GraFit 3.0. Następująca tabela 6 przedstawia wyniki testu.
T a b e l a 6
Hamowanie kinazy przy stężeniu substancji 100 μΝΙ albo IC50 w μΝΙ
Przykład nr IKB-kinaza IC50 PKA % hamowania PKC % hamowania CK II % hamowania
5 25 0 16 19
6 72 0 46 14
7 22 0 15 10
8 4 0 9 7
11 7 0 16 0
12 42 0 16 0
14 7 0 0 0
16 9 0 11 4
20 1 36 63 70
21 34 26 31 60
35 16 n.b. n.b. n.b.
37 36 n.b. n.b. n.b.
108 1 0 13 92
113 25 24% 7% 17%
180 0,43 n.b. n.b. n.b.
181 0,62 n.b. n.b. n.b.
192 0,12 n.b. n.b. n.b.
193 0.36 n.b. n.b. n.b.
196 0,07 31 40 50
n.b. = nie oznaczono
PL 206 826 B1

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. grupę tetrazolu, 1,3,4-oksadiazolu, przy czym 1,3,4-oksadiazol jest niepodstawiony lub jest jednokrotnie podstawiony przez grupę -NH2, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil, -NH-C(O)-NH-(C1-C4)-alkil, -NH-SO2-fenyl,
1.9. grupę (C3-C6)-cykloalkilową przy czym R11 oznacza a) atom wodoru,
b) grupę (C1-C6)-alkilową, przy czym grupa alkilowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez fenyl;
c) grupę pirymidynową,
d) grupę -C(O)O-benzylową lub R9 oznacza
2. grupę benzenocykloheksylową;
Z oznacza
PL 206 826 B1
1.8. -N(R11)-fenyl, -NH(R11);
1.7. grupę -S(O)x-(C1-C4)-alkilową, -S(O)x-naftyl, -S(O)x-, pirymidynyl lub -S(O)x-fenyl, które są niepodstawione lub jedno- lub dwukrotnie podstawione przez grupę -OH, -(C1-C4)-alkilową, -CF3, chlorowiec, -O-(C1-C4)-alkil, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH2 lub -NH-C(O)-(C1-C4)-alkilową, przy czym x oznacza liczbę cał kowitą zero, 1 albo 2,
1.6. -CN,
1.5. -O-R11
1.4 5-12-członową grupę heterocykliczną, która jest częściowo lub całkowicie nienasycona i zawiera 1 heteroatom stanowiący siarkę, wybraną z grupy obejmującej: tiofen, benzotiofen, które są niepodstawione lub jednokrotnie podstawione przez chlorowiec;
1.3 1,3,4-oksadiazol;
1.2 resztę 5-14 członowego układu aromatycznego zawierającego 1 lub 2 heteroatomy jako człony pierścienia stanowiące azot, wybraną z grupy obejmującej: pirol, pirol jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez grupę (C1-C4)-alkilową, imidazol, pirydynę, indol, benzimidazol, chinolinę;
1.1 grupę fenylową, naftylową, bifenylową, które to grupy są niepodstawione albo jedno-, dwulub trzykrotnie podstawione przez grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, chlorowiec, grupę nitro, amino, trifluorometyl, grupę OH, cyjano, hydroksykarbonylo, fenoksy;
1. grupę (C1-C6)-alkilową, w której alkil jest prosto łańcuchowy lub rozgałęziony, niepodstawiony lub jedno-, lub dwukrotnie podstawiony przez
1. Podstawione benzimidazole o wzorze I i/lub ich postać stereoizomeryczna i/lub fizjologicznie dopuszczalne sole związku o wzorze I, w którym podstawniki R1, R2 i R4 oznaczają atom H, R3 oznacza grupę o wzorze II w którym D oznacza grupę -C(O)-,
R8 oznacza atom wodoru;
9
R9 oznacza
2. grupę -C(O)-R10, przy czym R10 oznacza -O-R13, -OH, -N(R13)2 lub -NH2, przy czym R13 niezależnie od siebie oznaczają b) atom wodoru,
b) -(C1-C4)-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem,
c) -(C1-C4)-alkil-(O)-(C1-C4)-alkil,
d) -(C1-C6)-alkil-N-((C1-C6)-alkil),
e) -(C0-C4)-alkil, jednokrotnie lub dwukrotnie podstawiony przez grupę imidazolilową, morfolinylową lub fenylową lub R8 i R9 wraz z atomem azotu i atomem węgla, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny z grupy pirolidyny, który jest niepodstawiony lub jednokrotnie przedstawiony przez fenyl lub przez grupę -(C1-C4)-alkilową, przy czym alkil podstawiony jest jednokrotnie grupą fenylową lub oznaczają grupę cykloheksylopirolidynową, grupę indolinową lub grupę karbolinową;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza pirydynyl, który jest niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony przez grupę -NH-R14 lub N(R14)2, przy czym R14 oznacza -(C1-C6)-alkil, -(C3-C6)-cykloalkil lub fenyl.
Departament Wydawnictw UP RP
PL352399A 1999-06-23 2000-06-09 Podstawione benzimidazole PL206826B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128424 DE19928424A1 (de) 1999-06-23 1999-06-23 Substituierte Benzimidazole
DE2000106297 DE10006297A1 (de) 2000-02-12 2000-02-12 Substituierte Benzimidazole
PCT/EP2000/005340 WO2001000610A1 (de) 1999-06-23 2000-06-09 Substituierte benzimidazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352399A1 PL352399A1 (en) 2003-08-25
PL206826B1 true PL206826B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=26004312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352399A PL206826B1 (pl) 1999-06-23 2000-06-09 Podstawione benzimidazole

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6358978B1 (pl)
EP (1) EP1194425B1 (pl)
JP (1) JP4763949B2 (pl)
KR (1) KR100718830B1 (pl)
CN (1) CN1168727C (pl)
AT (1) ATE301651T1 (pl)
AU (1) AU769350B2 (pl)
BR (1) BR0012450B1 (pl)
CA (1) CA2377085C (pl)
CZ (1) CZ302775B6 (pl)
DE (1) DE50010931D1 (pl)
DK (1) DK1194425T3 (pl)
EE (1) EE04813B1 (pl)
ES (1) ES2246240T3 (pl)
HK (1) HK1047582B (pl)
HR (1) HRP20010944B1 (pl)
HU (1) HU228466B1 (pl)
IL (1) IL147184A0 (pl)
ME (1) MEP56108A (pl)
MX (1) MXPA01012283A (pl)
NO (1) NO323597B1 (pl)
NZ (1) NZ516348A (pl)
PL (1) PL206826B1 (pl)
PT (1) PT1194425E (pl)
RS (1) RS50340B (pl)
RU (1) RU2261248C2 (pl)
SI (1) SI1194425T1 (pl)
SK (1) SK286857B6 (pl)
WO (1) WO2001000610A1 (pl)

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7034123B2 (en) * 1998-09-01 2006-04-25 Genetech, Inc. Anti-PRO1347 antibodies
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
JP2001131151A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
ES2305125T3 (es) 2000-10-26 2008-11-01 Amgen Inc. Agentes anti-inflamatorios.
DE10115073A1 (de) * 2001-03-27 2002-10-10 Procorde Gmbh Verwendung von Inhibitoren von IKK-ß und Verfahren zum Auffinden solcher Inhibitoren
HUP0400323A2 (hu) * 2001-03-28 2005-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Tirozin-kináz inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2002367953C1 (en) * 2001-05-04 2009-02-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US7405235B2 (en) * 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
WO2002101182A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Billiton Sa Limited Solvent extraction mixture comprising substituted imidazole or benzimidazole for the separation of groups of base metals
CA2450443C (en) * 2001-06-13 2009-12-15 Bhp Billiton Sa Limited Solvent extraction mixture for the purification of base metals
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
FR2831536A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
AU2002334217B2 (en) * 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
FR2831537B1 (fr) * 2001-10-26 2008-02-29 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
AU2002365611A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 F. Hoffmann - La Roche Ag Inflammation modulators
DK1474425T3 (da) 2002-01-07 2006-09-25 Eisai Co Ltd Deazapuriner og anvendelser deraf
US7153822B2 (en) * 2002-01-29 2006-12-26 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels
US7199990B2 (en) 2002-01-30 2007-04-03 Siemens Aktiengesellschaft Device for short-circuiting two electric lines for reducing a voltage differential
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US7528161B2 (en) * 2002-05-31 2009-05-05 Michigan State University NF-kappaB inhibitors and uses thereof
US20080114015A1 (en) * 2002-05-31 2008-05-15 Board Of Trustees Of Michigan State University NF-kB inhibitors and uses thereof
EA008706B1 (ru) 2002-06-06 2007-06-29 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. АМИДЫ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АМИНОТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
JP4483581B2 (ja) * 2002-08-06 2010-06-16 東レ株式会社 腎疾患治療又は予防剤及び腎疾患の診断方法
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PL375981A1 (pl) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyklicznie podstawione piperazyny przeznaczone do leczenia schizofrenii
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
WO2004041277A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
US7640843B2 (en) 2003-01-24 2010-01-05 Kraft Foods R & D, Inc. Cartridge and method for the preparation of beverages
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
EP1631823A4 (en) * 2003-05-08 2007-07-11 Beth Israel Hospital NEW NF-KAPPAB REGULATION MECHANISMS
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1832920A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
CA2538032C (en) * 2003-09-08 2011-01-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienopyrazoles
US20070208166A1 (en) * 2003-10-24 2007-09-06 Exelixis, Inc. Tao Kinase Modulators And Method Of Use
RU2006123704A (ru) * 2003-12-05 2008-01-20 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДО 3-АМИНОТИЕНО[2, 3-b]ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IKK
AU2005324492B2 (en) 2004-04-23 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US7425580B2 (en) 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
EP2395000A1 (en) * 2004-12-30 2011-12-14 Astex Therapeutics Limited Benzimidazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
EP1836199A1 (en) * 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
BRPI0608581A2 (pt) * 2005-03-14 2010-01-19 Transtech Pharma Inc derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase
EP1863801B1 (en) * 2005-03-30 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
TWI370820B (en) * 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
CA2613068A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Smithkline Beecham Corporation Indole carboxamides as ikk2 inhibitors
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
JP5474354B2 (ja) * 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP2009523816A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 アボット・ラボラトリーズ ２−イミノ−ベンズイミダゾール類
US7507737B2 (en) 2006-03-31 2009-03-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4receptor
ES2349237T3 (es) 2006-03-31 2010-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidinas como moduladores del receptor de histamina h4.
US7592353B2 (en) 2006-06-06 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
US20090170812A1 (en) * 2006-06-23 2009-07-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
EP2043635A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8435970B2 (en) * 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
WO2008030584A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin- 1 receptor-associated kinase
PE20080888A1 (es) * 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
WO2009005551A2 (en) * 2007-03-27 2009-01-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ583970A (en) 2007-10-11 2011-04-29 Univ California Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
CA2721927C (en) 2008-04-21 2014-01-28 Otonomy, Inc. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
WO2009134847A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
KR20110036602A (ko) * 2008-07-03 2011-04-07 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 벤즈이미다졸 및 관련 유사체
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2376502B1 (en) 2008-12-19 2015-06-17 GlaxoSmithKline LLC Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010124097A2 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
CN102595899A (zh) * 2009-08-10 2012-07-18 埃皮瑟瑞克斯有限公司 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途
ES2556350T3 (es) 2009-08-10 2016-01-15 Samumed, Llc Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
EP2501696B1 (en) * 2009-10-15 2016-12-28 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
CA2785037C (en) 2009-12-21 2018-01-16 Samumed, Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2536285B1 (en) * 2010-02-18 2018-04-25 vTv Therapeutics LLC Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US9856534B2 (en) 2011-04-29 2018-01-02 Emory University Selecting use of proteasome inhibitors based on NF-κB2 sequence
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR102010611B1 (ko) 2011-09-14 2019-08-13 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카르복사미드 및 WNT/β-카테닌 신호생성 경로 저해제들로써의 이들 용도
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2856522C (en) * 2011-11-22 2020-10-27 The Regents Of The University Of California Disubstituted beta-lactones as inhibitors of n-acylethanolamine acid amidase (naaa)
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
PT2770994T (pt) 2012-05-04 2019-11-04 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridinas e utilizações terapêuticas destas
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
SG11201507117XA (en) 2013-03-06 2015-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
JP2017509587A (ja) 2013-12-27 2017-04-06 ノーバス・インターナショナル・インコーポレイテッドＮｏｖｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ． エトキシル化界面活性剤
PE20161372A1 (es) 2014-02-03 2017-01-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de ror-gamma
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017079759A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
SG10201912248RA (en) 2016-06-01 2020-02-27 Samumed Llc Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
JP7033789B2 (ja) 2016-06-29 2022-03-11 オトノミー，インク． トリグリセリド耳用製剤とその使用
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018054989A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Centre Leon Berard Benzoimidazole derivatives as anticancer agents
KR20190063473A (ko) 2016-09-28 2019-06-07 블레이드 테라퓨틱스, 인크. 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions
US11447482B1 (en) 2019-02-14 2022-09-20 KUDA Therapeutics, Inc. Imidazopyridine and oxazolopyridine derivatives and analogs thereof, methods of preparation thereof, methods of HIF-2A pathway inhibition, and induction of ferroptosis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH632628B (de) * 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) * 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) * 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
ES2172585T3 (es) * 1994-05-31 2002-10-01 Mitsui Chemicals Inc Derivado de benzoimidazol.
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
US6114390A (en) * 1995-11-30 2000-09-05 Karl Thomae Gmbh Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
BR9910864A (pt) * 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular

Also Published As

Publication number Publication date
RS50340B (sr) 2009-11-10
NO20016154L (no) 2002-02-19
CN1356995A (zh) 2002-07-03
NZ516348A (en) 2003-06-30
HK1047582B (zh) 2005-03-04
EP1194425A1 (de) 2002-04-10
JP4763949B2 (ja) 2011-08-31
RU2261248C2 (ru) 2005-09-27
NO323597B1 (no) 2007-06-11
HUP0202028A2 (en) 2002-10-28
HU228466B1 (en) 2013-03-28
SI1194425T1 (sl) 2005-12-31
MXPA01012283A (es) 2002-07-30
HK1047582A1 (en) 2003-02-28
EE04813B1 (et) 2007-04-16
SK286857B6 (sk) 2009-06-05
KR20020012291A (ko) 2002-02-15
KR100718830B1 (ko) 2007-05-17
ME00370B (me) 2011-05-10
NO20016154D0 (no) 2001-12-17
CN1168727C (zh) 2004-09-29
AU5404200A (en) 2001-01-31
CZ20014526A3 (cs) 2002-03-13
JP2003503400A (ja) 2003-01-28
MEP56108A (en) 2011-05-10
ES2246240T3 (es) 2006-02-16
PT1194425E (pt) 2005-10-31
BR0012450A (pt) 2002-04-02
AU769350B2 (en) 2004-01-22
HRP20010944B1 (en) 2010-08-31
EE200100619A (et) 2003-02-17
CZ302775B6 (cs) 2011-11-02
EP1194425B1 (de) 2005-08-10
IL147184A0 (en) 2002-08-14
CA2377085C (en) 2011-02-15
DK1194425T3 (da) 2005-11-21
US6358978B1 (en) 2002-03-19
SK18762001A3 (sk) 2002-06-04
DE50010931D1 (de) 2005-09-15
HRP20010944A2 (en) 2003-10-31
PL352399A1 (en) 2003-08-25
WO2001000610A1 (de) 2001-01-04
BR0012450B1 (pt) 2011-08-23
YU90801A (sh) 2004-09-03
ATE301651T1 (de) 2005-08-15
CA2377085A1 (en) 2001-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206826B1 (pl) Podstawione benzimidazole
US6268365B1 (en) Src family SH2 domain inhibitors
NO323952B1 (no) Substituerte indoler for modulering av NFκB-aktivitet, fremgangsmate for fremstilling, legemiddel omfattende disse, deres anvendelse og en fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel.
US7795250B2 (en) Indole derivatives as antiviral agents
CA2778115C (en) Imidazole derivatives as ido inhibitors
EP3624804B1 (en) Histone deacetylases (hdacs) inhibitors
TW200526620A (en) Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
PT95655B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol
NZ332173A (en) N-(amidinophenyl)-n&#39;-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH03184976A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法
JP2006522143A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
KR20080112380A (ko) Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드
KR20090077003A (ko) 화합물
CA2620425A1 (en) Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
JP2007527904A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
WO2022000443A1 (en) Methods and compositions for targeting tregs using ccr8 inhibitors
AU2010204407A1 (en) Benzimidazole-4-carboxamide derivatives, their preparation methods, pharmaceutical compositions and their uses
JPWO2004024694A1 (ja) ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
JP2006516132A (ja) 置換ｎ−フェニルスルホンアミドブラジキニン拮抗薬
US6545029B2 (en) Phenylserine derivatives as integrin antagonists
JP2579701B2 (ja) 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
CA2546709A1 (en) Amino substituted pyridinyl methanone compounds useful in treating kinase disorders
JPH0761986A (ja) 縮合チオフェン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification