CN101405000A - 2-亚胺基-苯并咪唑化合物 - Google Patents

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G·A·怀莱士
D·M·乔治
P·格隆萨德
M·海斯
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Abstract

本发明公开了式(I)的新颖的化合物或式(I)化合物的可药用的盐、前体药物和生物学活性的代谢物，其中取代基如本文中定义的，其可用作治疗剂。

Description

2-亚胺基-苯并咪唑化合物
发明背景
趋化因子是由各种细胞释放以引诱白细胞来到和离开炎症位置的趋化细胞因子，或在特定区室例如淋巴结内释放的趋化细胞因子，白细胞为例如巨噬细胞、T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、和嗜中性粒细胞(在Schall，Cytokine，3：165-183(1991)；Schall等人，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12：593-633(1994)中综述)。除了刺激趋化性之外，趋化因子可以在响应性细胞中选择性地诱导与白细胞活化有关的其它改变，包括细胞形状的改变、胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的瞬时升高、颗粒的胞吐、整联蛋白向上调节、生物活性脂质(例如，白细胞三烯)的形成、和呼吸爆发。因此，趋化因子是炎症性响应的早期调节剂，影响炎症介质的释放、趋化性和外渗到感染或炎症位置。
有四类趋化因子，CXC(α)、CC(β)、C(γ)、和CX3C(δ)，取决于头两个半胱氨酸是由单一氨基酸分隔开的(C-X-C)，是相邻的(C-C)，具有缺失的半胱氨酸对(C)，还是由三个氨基酸分隔开的(CXC3)。α-趋化因子，例如白细胞介素-8(IL-8)、黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)、和基质细胞由来因子1(SDF-1)主要对于嗜中性粒细胞和淋巴细胞为趋化性的，而β-趋化因子，例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)对于巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞为趋化性的(Deng等人，Nature，381：661-666(1996))。C趋化因子淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)表现出对淋巴细胞的特异性(Kelner等人，Science，266：1395-1399(1994))，而CX3C趋化因子fractalkine表现出对淋巴细胞和单核细胞的特异性(Bazan等人，Nature，385：640-644(1997))。
趋化因子结合属于G蛋白偶联的七跨膜结构域蛋白家族的称为“趋化因子受体”的特异性细胞表面受体(在Horuk，Trends Pharm.Sci.，15：159-165(1994)中综述)。在结合它们的同源配体时，趋化因子受体通过结合的异源三聚体G蛋白转导胞内信号，引起胞内钙浓度的快速增加。有至少十二种人趋化因子受体通过以下特征模式结合或响应于β-趋化因子：CCR1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES(Ben-Barruch等人，J.Biol.Chem.，270：22123-22128(1995)；Neote等人，Cell，72：415425(1993))；CCR2A和CCR2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR2A”)MCP-1、MCP-3、MCP-4；CCR3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)嗜酸细胞活化趋化因子、RANTES、MCP；(Ponath等人，J. Exp.Med.，183：2437-2448(1996))；CCR4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)TARC、MDC(Imai等人，J.Biol.Chem.，273：1764-1768(1998))；CCR5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)MIP-1α、RANTES、MIP-1β；(Sanson等人，Biochemistry，35：3362-3367(1996))；CCR6MIP-3α(Greaves等人，J. Exp.Med.，186：837-844(1997))；CCR7MIP-3β和6Ckine(Campbell等人，J. Cell.Biol.，141：1053-1059(1998))；CCR8I-309、HHV8vMIP-I、HHV-8vMIP-II、MCVvMCC-I(Dairaghi等人，J.Biol.Chem.，274：21569-21574(1999))；CCR9TECK(Zaballos等人，J.Immunol.，162：5671-5675(1999))、D6MIP-1β、RANTES、和MCP-3(Nibbs等人，J.Biol.Chem.，272：32078-32083(1997))、和Duffy血型抗原RANTES、MCP-1(Chaudhun等人，J.Biol.Chem.，269：7835-7838(1994))。
趋化因子受体例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CX3CR1、和XCR1已经被暗示作为炎症性和免疫调节病症和疾病以及自身免疫病的重要介质，所述病症和疾病包括哮喘和变态反应性疾病，自身免疫病为例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
CXCR3趋化因子受体主要在T淋巴细胞中表达，并且其机能活动可以由胞质钙上升或趋化性来测量。该受体以前称为GPR9或CKR-L2。其染色体位置在趋化因子受体中是罕见的，集中在Xq13。已经确定具有选择性并且具有高亲合性的配体是CXC趋化因子、IP10、MIG和ITAC。
CXCR3的高度选择性表达使其成为用于介入以中断不适当的T细胞运输的理想靶标。这种介入的临床适应症在于T细胞介导的自身免疫疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、哮喘、过敏症、和I型糖尿病。不适当的T细胞渗透也发生在银屑病和其它致病性皮肤炎症状况中，尽管所述疾病可能不是真正的自身免疫病症。在这方面，角质细胞中IP-10表达的向上调节是皮肤免疫病理学的常见特征。CXCR3抑制可能在减少器官移植排斥方面有利。CXCR3在某些肿瘤(特别是在B细胞恶性肿瘤的子集)中的异位表达表明CXCR3的选择性抑制剂在肿瘤免疫疗法方面有价值，特别是在减少转移方面。
考虑到CXCR3的临床重要性，鉴定调节CXCR3功能的化合物代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径。本文中提供这种化合物。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物
Figure A20078000950200161
及其可药用的盐、前体药物和生物活性的代谢物，其中
A选自键、-C(O)-、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的(C2-C6)烯基；
B选自键、O、C(O)、N(Ra)、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)、-CH2-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-CH2-、-CH2-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)-CH2和任选被取代的(C1-C3)烷基；
其中Ra为H、CHF2、(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；
D选自H、卤代、OH、CF3、COOH、(C1-C4)烷氧基和二甲基氨基；或
D选自任选被取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、-C(O)-ORb、芳基、芳基(C1-C4)烷基、氨基、杂芳基和杂环基；其中Rb为(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基或芳基；
X选自键或任选被取代的(C1-C6)烷基和(C2-C4)烯基；
Y选自键、-C(O)-、-NRc、-N(Rc)-C(O)-、-C(O)-N(Rc)-、S、任选被取代的(C3-C6)烯基、-C(O)-N(Q1)-(CH2)a、或-N(Q1)-(CH2)a或S(O)b；
其中Rc为H或(C1-C4)烷基；
其中Q1为H或(C1-C4)烷基；
a为0、1或2；
b为1或2；
Z为H、或-N(Q2)2，其中Q2为(C1-C3)烷基或任选被取代的苄基；或
Z选自任选被取代的以下基团：(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯基羰基杂环基和苯基羰基杂芳基；
R1选自H、卤代、CF3、-CH2-CH2-任选被取代的苯基、-C(O)-OCH3、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C2)烷基-O-苯基、和(C1-C6)烷氧基；或
R1选自任选被取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C3)烷基、杂芳基和杂环基；
R2为选自以下的一个或多个取代基：H、CF3、卤代、CN、OCF3、-C(O)-任选被取代的苯基、(C1-C6)烷氧基和任选被取代的(C1-C6)烷基；
W为H或CN；或
W选自任选被取代的以下基团：(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷氧基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基和-(CH2)d-Q3；
其中d为1、2、3或4；和
Q3选自任选被取代的以下基团：(C3-C6)环烷基、二甲基氨基和苯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200171
其中Z为任选被取代的苯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200172
其中Z为任选被取代的苯基；和
R1、R2和W如式(I)定义的；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200181
其中Z为被以下基团取代的苯基：OH、叔丁基和
-O-CH2-CH2-CH2-CO-NH2；OH、叔丁基和-O-CH2-CH2-CH2-CN；OH、叔丁基和-OCH2-CH2-CH2-C(O)-NH2；吡咯烷基、叔丁基和
-OCH2-CH2-CH2-COOH；吡咯烷基、叔丁基和-OCH2-COOH；或叔丁基和二甲基氨基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200182
其中
p为1或2；
q为0或1；和
R2如式(I)定义的；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200183
其中D为CH3、-CH＝CH2、丙基、丁基、叔丁基、呋喃基、萘基、任选被取代的噻吩基或任选被取代的苯基；
Z选自H、CH3、CH2F、乙基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、-CH＝CH2、戊基、二苄基氨基、萘基、哌啶基和任选被取代的苯基；
n为0或1；
r为1、2或3；
s为0、1或2；和
t为0、1、2或3；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200191
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200192
其中
A-B为键或任选被取代的(C1-C5)烷基；
D选自H、COOH、OH、NH2、丙基、异丙基、叔丁基、联苯基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吗啉基、环己基(其任选被NH2、-C(O)NH2、COOH或-C(O)-OCH2CH3取代)、苯基(其任选被OH、叔丁基和-S(O)2-CH3取代)、被OH和两个叔丁基取代的苯基或被取代的丙基和COOH取代的苯基；或被选自以下的取代基取代的苯基：Cl、F、CH3、CN、COOH、CH2-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CH2-CH2-C(O)-O-CH2-CH3、-NH-CH2-COOH、-C(O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(O)OH、二甲基氨基、-S(O)2-NH2、-NH-CH2-C(O)-NH2、-NH-CH2-C(O)-OH、-NH-C(O)-OH、-NH-C(O)-CH2-CH3、-NH-CH2-C(O)-CH2-CH3、-NH2、-CH2-NH2、NO2、一个或两个OCH3、-O-CH(CH3)-C(O)-CH2-CH3、-O-CH(CH3)-C(O)-OH、OH、-O-CH2-CH2-CH3、CF3、和叔丁基；
k为1或2；
Z为NH2或被OH和两个叔丁基取代的苯基；和
R2为H或CF3；
条件是在式(I)的化合物中，A-B-D和X-Y-Z不同时是溴代苄基、-CH2-CH2-苯基、-CH2-CH2-溴代苯基、-CH2-CH2-CH2-苯基或-CH2-CH2-CH2-溴代苯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200201
其中A-B-D为乙基或异丙基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200202
其中
A选自键、任选被取代的甲基、乙基、和-CH2-CH(OH)-CH2；
B选自键、-C(O)-、-NH-C(O)-和O；
D选自H、OH、COOH、甲基、二甲基氨基、呋喃基、联苯基、3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基和苯基，其中所述苯基任选地被Br、F、Cl、或-CH2-OCH2CH3取代；
X选自键、CH2和戊基；
Y选自键和-C(O)；和
Z选自H、OH、丁基、联苯基、庚基、和吗啉基，或
Z选自
被两个甲基取代的苯并[1，3]二噁嗪基；
被甲基和叔丁基取代的苯并咪唑基；
任选地被一个或多个CH3、叔丁基和氧代取代的苯并[1，3，4]噁噻嗪；
被丙基取代的环己基；
被OCH3取代的吲哚基；
任选被Br、Cl或-C(O)NH-四唑基取代的苯基；
被OH和两个叔丁基取代的苯基；
任选地被吡咯烷基取代的苯基，所述吡咯烷基被-CH2-O-C(CH3)3取代；被CH3和叔丁基取代的二氢苯并[1，4]噁嗪基；
任选地被二苯基甲基取代的哌嗪基；
被OH和四个CH3取代的哌啶基；
被OH和两个叔丁基取代的嘧啶基；
被两个-CH2-O-CH(CH3)3取代的吡咯烷基；
被-C(O)-CH(CH3)2和两个CH3取代的吡咯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200211
其中
A选自键、CH2、乙基和丙基；
B选自键、和-C(O)-NH-CH2；
D选自H、COOH、乙基、丙基、(C1-C2)烷氧基、戊基、和苯基，其中所述苯基任选地被Br、-CH2-OCH2CH3或-O-CH2CH(CH3)2取代；
X选自键、-CH(CH3)、CH2、-CH2-CH(OCH3)、-CH(OH)、乙基和戊基；
Y选自键、-C(O)、-C(O)-NH和NH；和
Z选自H、CH3、乙基、丙基、丁基、和吗啉基；或
Z选自H、CH3、CH2OH、苄氧基、被丙基和被Br取代的苯基取代的环己基、和被Br和3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基取代的苯基；并且条件是式(I)的化合物不是
Figure A20078000950200221
其中Z选自
被叔丁基和两个氧代取代的苯并[1，3，4]噁噻嗪，
被一个或多个CH3、氧代、叔丁基或-C(O)-CH3取代的苯并[1，4]噁嗪基，
被CH3和叔丁基取代的苯并咪唑基，
被一个或多个CH3取代的苯并[1，3]二噁嗪基，
被一个或多个CH3取代的苯并[1，3]二噁唑基，
被一个或多个叔丁基、CH3、乙基、NO2、和氧代取代的苯并呋喃基，
被一个或多个CH3、氧代和叔丁基取代的苯并噁唑基，
联苯基，
被两个CH3取代的二氢苯并[1，4]噁嗪基，
被一个或多个叔丁基或CH3取代的二氢苯并[b]噻吩基，
被一个或多个-N(CH3)-C(O)-CH3或CH3取代的二氢苯并呋喃基，
被一个或多个Br、CH3或-CH2-C(CH3)3取代的吲哚基，
被OH取代的萘基，或
被一个或多个OH、CH3、叔丁基或-CH2-OCH3取代的苯基。
在本发明的第二实施方案中，提供了任一项前述发明的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为
Figure A20078000950200222
其中
R1选自H、Br、Cl、CF3、-C(O)OCH3、吡啶基、OCH3、(C2-C5)烯基、苯基、苯基乙基、联苯基、咪唑基、萘基、吡唑基和任选被取代的(C1-C5)烷基；
Z选自苯并[1，3]二噁唑基、苯并[d]异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑、萘基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯基、4-吗啉-4-基-苯基和4-吡咯烷-1-基-苯基；
R3选自H、Br、Cl、CH3、CF3、叔丁基和苯基；
R4选自H、Br、Cl、NO2、CH3、CF3和苯基；
R2选自H、一个或两个CH3、CN、(C1-C5)烷氧基、CF3、OCF3和-C(O)-苯基；
R3选自H、Br、Cl、CH3、吡咯烷基、吗啉基、CF3、叔丁基和苯基；
R4选自H、Br、C1、NO2、CH3、CF3和苯基；
A选自键或(C1-C3)烷基；
B选自键、-C(O)-N(Ra)2-、-N(Ra)-C(O)-、C(O)和O；
Ra为H或(C1-C4)烷基；
D选自H、OH、CH3、COOH、(C3)烯基、(C2-C4)烷氧基、(C3-C5)环烷基、和二甲基氨基，或选自任选被取代的以下基团：吗啉基、哌啶基、苄基、苯基、哌嗪基、吡啶基、喹啉基、氨基、噻吩基、吡啶基羰基、苯基羰基吗啉基、苯基羰基哌嗪基和苯基羰基吡咯烷基；
W选自H、CN、(C1-C4)烷基、-CH2-CH2-CH2OH、CH2CH2OH、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-环丙基、苄基、二甲基氨基丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基、-CH2-吡啶基和-C(O)NH-苯基，其中所述苯基被Br取代。
在本发明的第三实施方案中，提供了任一项前述发明的化合物或其可药用的盐，其中R1选自Br、Cl、CH2OH、CF3、-C(O)OCH3、吡啶基、OCH3、(C2-C5)烯基、苯基、苯基乙基、联苯基、咪唑基、萘基、吡唑基和任选被取代的(C1-C5)烷基。
在本发明的第四实施方案中，提供了任一项前述发明的化合物或其可药用的盐，其中R1为H，Z为联苯基或Z为任选被CN、NO2、OCHF2、OCF3、CF3、一个或多个F、一个或多个OCH3或者一个或多个甲基取代的苯基，并且A-B-D不是苄基。
在本发明的第五实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为
其中
R1选自H、-C(O)-OCH3、Br、Cl、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、苯基乙基、CH3、乙基、异丙基、丁基、丙基和环丙基；
R2选自H、Cl、CN、OCH3、CF3、CH3和-C(O)-苯基；
A选自键和任选被取代的(C1-C4)烷基；
B选自键、-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、C(O)和O；其中Ra为H或CH3；
D选自H、(C1-C2)烷氧基、COOH、任选被取代的(C1-C2)烷基、(C3-C6)环烷基、二苄基氨基、噻吩基、吗啉基、任选被取代的苄基、CF3、C1、和任选被取代的苯基；
其中所述苄基或所述苯基任选地被Br、CH3、NO2、CF3或OCH3取代；
W选自H、-CH(CH3)2和任选被取代的(C1-C4)烷基；
R5选自H、Br、Cl、F、NO2、OCF3、OCH3、乙基和CH3；
R6选自H、Br、Cl、F、OCH3、CH3和苯基。
在本发明的第六实施方案中，提供了以下化合物：
1-(4-溴代苯基)-2-[2-亚胺基-3-(2-吗啉-4-基)-乙基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酮
2-(4-溴代苯基)-1-{3-[2(4-溴代苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酮
1-(4-氯苯基)-2-[2-亚胺基-3-甲基-4-((E)-丙烯基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基-乙酮
2-(4-氯-2-亚胺基-3-丙基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)-乙酮
2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-1-4-三氟甲氧基苯基)-乙酮
2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-1-对甲苯基-乙酮
2-(3-苄基-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-1-(4-溴代苯基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-(3-乙基-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-[4-氯-2-亚胺基-3-(2-苯氧基乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-乙酮
3-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-N-甲基-N-(3-三氟甲基苄基)-丙酰胺
1-(4-溴代苯基)-2-{2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-{2-[(Z)-甲基亚胺基]-3-苯乙基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-{2[Z)-甲基亚胺基]-3-苯乙基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-乙酮
1-(2，4-二甲基苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(2，4-二甲基苯基)-2-(2-亚胺基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
2-(4-氯-3-乙基-2-亚胺基-2，3-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-(2，4-二氯苯基)-乙酮
1-(4-氯苯基)-2(2-亚胺基-3，5-二甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
3-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-2-亚胺基-6-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-丙酸乙基酯
2-(3-丁基-4-氯-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-[2-亚胺基-3-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-乙酮
2-[4-氯-2-亚胺基-3-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮
1-(3-溴代苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(2-氯苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
2-(4-氯-2-亚胺基-3-丙基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-1苯基-乙酮
1-(2-硝基苯基)-2-(4-氯-2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-(4-乙基-2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-(2-亚胺基-3-丙基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
N-(2-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-乙基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺
N-(2-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
3-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-N-甲基-苄基)-丙酰胺
N-(3-{3-2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-乙基-2-亚胺基2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-丙基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
1-(4-溴代苯基)-2-(3-环丙基)-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-氯苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-氯苯基)-2-[3-(-二苄基氨基乙基)-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-乙酮
3-{3-[2-(4-氯苯基)-2氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-N-甲基-N-(3-甲基苄基)-丙酰胺
N-(2-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-乙基)-2-环己基-N-甲基-乙酰胺
N-(3-氯苄基)-3-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-N-甲基-丙酰胺
3-{3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-丙酸乙基酯
1-(4-溴代苯基)-2-(3-丁基-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)乙酮
2-[3-(2-苄基甲基氨基)-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-1-(4-氯苯基)-乙酮
1-(4-硝基苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
N-(2-{3-[2-(2，4-二氯苯基§-2-氧代-乙基]-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基}-乙基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
1-(4-溴代苯基)-2-(3-乙基-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-(3-环丙基甲基-2-亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮
1-(4-溴代苯基)-2-(3-甲基-2-(3-羟基丙基亚胺基-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-乙酮。
在本发明的第七实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案和第五实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中R1选自-C(O)-OCH3、Br、Cl、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、苯基乙基、CH3、乙基、异丙基、丁基和丙基。
在本发明的第八实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案和第五实施方案和第七实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中R1选自H、Br、Cl、CF3、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2＝CH-CH3、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CH3、乙基、异丙基、丙基和丁基；
A为键或任选被取代的(C1-C4)烷基；
其中所述烷基任选地被OH取代；
B选自键、-N(CH3)-C(O)、C(O)-N(CH3)、C(O)和O；
D选自H、COOH、CH2OH、(C1-C2)烷氧基、环丙基、环己基、二苄基氨基、苯基和任选被取代的苄基；
其中所述苄基任选地被CH3或NO2取代；
W选自H、CH3、乙基、CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH；
R5选自H、Br、Cl、OCH3、乙基和NO2；和
R6选自H、Br、Cl和OCH3。
在本发明的第九实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案、第五实施方案、第七和第八实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中R1选自Br、Cl、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2＝CH-CH3、CH3、乙基、异丙基和丙基。
在本发明的第十实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案、第五实施方案、第七到第九实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中
R1选自H、Br、Cl、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、CH3、乙基、异丙基、丁基和丙基；
A为键或(C1-C4)烷基；
B选自键、C(O)、N(CH3)-C(O)、C(O)N(CH3)、和O；
D选自H、乙氧基、环丙基、环己基、二苄基氨基、任选被取代的苯基和任选被取代的苄基；
W为H或乙基；R5为Br或Cl；和R6为H或Cl。
在本发明的第十一实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案、第五实施方案和第七到第十实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中R1为Br、C1、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、CH3、乙基、异丙基、丁基或丙基。
在本发明的第十二实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案、第五实施方案和第七到第十一实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中R1选自H、Br、Cl、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、CH3、乙基、异丙基和丙基；A为CH2；B为键；D为H；和W为H。
在本发明的第十三实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案、第五实施方案和第七到第十二实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中R1选自H、Cl、CH3、乙基、异丙基、丙基和-C(＝CH2)CH3。
在本发明的第十四实施方案中，提供了本发明前述第一到第三实施方案、第五实施方案和第七到十三实施方案中的化合物或其可药用的盐，其中
R1选自H、Cl、CH3、和乙基。
在本发明的第十五实施方案中，提供了本发明第一实施方案所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为
其中
t为0、1、2或3；
Z为苯基或噻吩基；
R1选自H、Cl和乙基；
R2为H；
R15选自H、(C1-C2)烷基、苯基、苄基和-C(O)-OC(CH3)3；
R16选自(C1-C2)烷基、(C3-C6)环烷基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苄基、任选被取代的苄基羰基、甲基羰基、和噻吩基羰基；
R3选自H、Br、Cl和CH3；和
R4为H或Cl。
在本发明的第十六实施方案中，提供了本发明第一或第十五实施方案所述的化合物或其可药用的盐，其中Z为苯基；R15为CH3或苄基；R16选自噻吩基羰基、苄基羰基、苄基和环己基；和R3选自Br、Cl和CH3。
在本发明的第十七实施方案中，提供了本发明第一、第十五或第十六实施方案所述的化合物或其可药用的盐，其中t为2或3；R1为H或乙基；R15为CH3；R16为噻吩基羰基或苄基羰基；和R3为Cl。
在本发明的第十八实施方案中，提供了本发明第一或第十五到第十七实施方案所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为
Figure A20078000950200291
其中
R1选自甲基、乙基和Cl；
R2为H或Cl；
u为2、3或4；
R5选自H、Br、Cl和OCH3；
R6选自H、Cl和OCH3；
R7选自H、CH3、Cl和F；
Ra为H或CH3；和
W为H。
在本发明的第十九实施方案中，提供了本发明第一或第十五到第十八实施方案所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为
Figure A20078000950200301
其中
e为0、1或2；
R11为选自以下的一个或多个取代基：H、CH3、OH、CN、NO2、CO2H、CO2(C1-C3)烷基、CF3和卤代；
R12和R13独立地选自H、CH3、OH、CN、NO2、CF3和卤代；和
Rc为H、CH3、NO2、或CF3。
在本发明的第二十实施方案中，提供了本发明第一或第十五到第十九实施方案所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为
Figure A20078000950200302
其中
R1为H；
R2为H；
X为CH2；
Y为S(O)或S；和
Z为任选被Cl取代的苯基。
发明详述
在本发明的相关方面，提供了在罹患其中CXCR3机能活动是不利的疾病的人受试者中调节CXCR3活性的方法，包括对人受试者给用式(I)的化合物使得在人受试者中的CXCR3活性受到抑制从而实现治疗。
式(I)的化合物或其盐或包含治疗有效量的式(I)化合物或其盐的组合物可用于治疗选自以下的疾病：类风湿性关节炎，骨关节炎，幼年慢性类风湿性关节炎，莱姆关节炎，银屑病关节炎，反应性关节炎，和脓毒性关节炎，脊柱关节病，系统性红斑狼疮，克隆病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病，甲状腺炎，哮喘，变态反应性疾病，银屑病，皮炎，硬皮病，移植物抗宿主病，器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)，与器官移植有关的急性或慢性的免疫性疾病，肉状瘤病，动脉粥样硬化，弥散性血管内凝血，川崎病，格雷夫斯病，肾病综合征，慢性疲劳综合症，韦格纳肉芽肿病，亨-舍紫癜，肾小血管炎，慢性活动型肝炎，葡萄膜炎，败血症性休克，中毒性休克综合症，脓毒病综合症，恶病质，感染性疾病，寄生虫病，获得性免疫缺乏综合症，急性横贯性脊髓炎，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，中风，原发性胆汁性肝硬化，溶血性贫血，恶性肿瘤，心力衰竭，心肌梗死，艾迪生病，散发性的I型多腺体缺陷和II型多腺体缺陷，施密特综合征，成年(急性)呼吸窘迫综合征，脱发，斑形脱发，血清反应阴性关节病，关节病，莱特病，银屑病性关节病，溃疡性结肠性关节病，肠病性滑膜炎，衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样性疾病/动脉粥样硬化症，特异反应性过敏，自身免疫性大疱病，寻常性天疱疮，落叶性天疱疮，类天疱疮，直链IgA病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，幼年恶性贫血，肌痛性脑炎/Royal Free病，慢性粘膜皮肤念珠菌病，巨细胞性动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐源性自身免疫性肝炎，获得性免疫缺损疾病综合症，获得性免疫缺损相关的疾病，乙型肝炎，丙型肝炎，普通变异型免疫缺陷(普通变异型低丙种球蛋白血症)，扩张型心肌病，雌性不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化肺病，慢性伤口愈合，隐源性纤维性肺泡炎，炎症后间质性肺病，间质性肺炎，结缔组织病相关的间质性肺病，混合结缔组织病相关的肺病，系统性硬化相关的间质性肺病，类风湿性关节炎相关的间质性肺病，系统性红斑狼疮相关的肺病，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺病，舍格仑病相关的肺病，强直性脊椎炎相关的肺病，血管炎弥散性肺病，含铁血黄素沉着病相关的肺病，药物诱导的间质性肺病，放射性纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞渗透性肺病，感染后间质性肺病，痛风性关节炎，自身免疫性肝炎，I型自身免疫性肝炎(经典自身免疫性或狼疮样肝炎)，II型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗性，甲状旁腺机能减退，与器官移植有关的急性免疫性疾病，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，骨关节病，原发性硬化性胆管炎，1型银屑病，2型银屑病，特发性白细胞减少症，自身免疫性中性粒细胞减少，肾病NOS，肾小球肾炎，肾小血管炎，莱姆病，盘状红斑狼疮，男性不育症特发性或NOS，精液自身免疫，多发性硬化(所有亚类)，交感性眼炎，结缔组织病后继发的肺性高血压症，古德帕斯彻氏综合征，结节性多动脉炎的肺表现，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，舍格仑综合症，高安病/动脉炎，自身免疫性血小板减少，特发性血小板减少，自身免疫性甲状腺病，甲状腺机能亢进，甲状腺肿自身免疫性甲状腺机能减退(桥本氏病)，萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退，原发性粘液性水肿，水晶体源性葡萄膜炎，原发性血管炎，白斑病，急性肝病，慢性肝病，酒精性肝硬变，酒精诱导的肝损伤，胆囊炎(choleosatatis)，特应性肝病，药物诱导的肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，过敏症和哮喘，B族链球菌(GBS)感染，精神障碍(例如抑郁症和精神分裂症)，Th2型和Th1型介导的疾病，和癌，诸如肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌，以及造血性恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，和造血性恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，和涉及不适当的血管化的疾病，例如糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，由于年龄相关性黄斑变性导致的脉络膜新血管形成，和人类的婴儿血管瘤。另外，这些化合物可用于治疗诸如以下的病症：水肿，腹水，渗漏积液，和渗出液，包括例如黄斑(macular)水肿，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖性疾病诸如再狭窄，纤维化病症诸如肝硬化和动脉粥样硬化，肾小球膜细胞增殖性病症诸如肾小球肾炎，糖尿病性肾病，恶性肾硬化，血栓形成性微血管病综合症，和肾小球病，心肌血管生成，冠状和脑侧突(coronary and cerebral collaterals)，缺血性肢血管生成，局部缺血/再灌注损伤，消化性溃疡螺杆菌相关病，病毒诱导的血管生成病，克-富综合征(POEMS)，先兆子痫，月经频多，猫抓热，虹膜红变(rubeosis)，新生血管性青光眼和视网膜病，诸如与糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病或年龄相关性黄斑变性有关的疾病。另外，这些化合物可用作对抗以下疾病的活性剂：实体瘤，恶性腹水，冯希-林病，造血性癌和过度增殖性疾病诸如甲状腺过度增生(特别是格雷夫斯病)，和囊肿(诸如以多囊卵巢综合征(斯-利综合征)和多囊肾病为特征的卵巢基质高血管性，因为这些疾病需要血管细胞增殖用于生长和/或转移)。
本发明的式(I)的化合物可单独使用，或与另外的药剂如治疗剂组合使用，所述另外的药剂由本领域技术人员根据其预定目的进行选择。例如，另外的药剂可以是本领域公知的用于治疗正由本发明的化合物进行治疗的疾病或病况的治疗剂。另外的药剂还可以是赋予治疗用组合物以有益特性的药剂，例如可影响组合物的粘度的药剂。
可进一步理解的是，包含在本发明内的组合是可用于其预定目的的组合。以下所述的药剂是说明性的而非限制性的。作为本发明的一部分的组合可以是本发明的化合物和选自以下的至少一种另外的药剂。该组合还可包含超过一种的另外的药剂，例如，如果该组合为使得形成的组合物可实施其预期功能，可包含两种或三种另外的药剂。
例如，在炎症的治疗或预防中，本发明的化合物可以与诸如以下的抗炎药或止痛药结合或组合使用：阿片剂激动剂，脂氧合酶抑制剂诸如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂诸如环加氧酶-2抑制剂，白细胞介素抑制剂诸如白细胞介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂，非甾体抗炎药，或细胞因子抑制抗炎药，例如，与诸如以下的化合物结合或组合使用：对乙酰氨基酚，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，甾体止痛剂，舒芬太尼，苏林酸(sunlindac)，替尼达普，等等。同样地，本发明的化合物可以与以下药物给药：止痛药；增效剂诸如咖啡因，H2-拮抗剂，西甲硅油，氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂诸如去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素(ephinephrine)，萘甲唑林，赛洛唑啉，丙己君，或左脱氧麻黄碱；止咳药，诸如可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或右美沙芬；利尿剂；和镇静性或非镇静性抗组胺剂。同样地，本发明的化合物可与其它可用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物可用的疾病或状况的药剂联合给用。这些其它药剂可通过通常使用的途径或量给用，因此，与本发明的化合物同时或者顺序地给用。当本发明的化合物与一种或多种其它药剂同时给用时，优选除了含有本发明的化合物之外还含有这些其它药剂的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了包含本发明的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的组合物。可与本发明的化合物组合使用(分开给用或者在相同药物组合物中给用)的其它活性成分的例子，包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂；(b)甾族化合物如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂诸如环孢素(环孢素A，
Figure A20078000950200341
)，他克莫司(FK-506，
Figure A20078000950200342
)，雷帕霉素(西罗莫司，
Figure A20078000950200343
)和其它的FK-506型免疫抑制剂，和麦考酚酸酯例如麦考酚酸吗乙酯(
Figure A20078000950200344
)；(d)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)如溴苯那敏，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯马斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羟嗪，甲地嗪，异丙嗪，阿利马嗪，阿扎他定，赛庚啶，安他唑啉，非尼拉敏，美吡拉敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，非索非那定，脱羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，等等；(e)非甾体抗哮喘剂，如β2-激动剂(特布他林，奥西那林，非诺特罗，异他林，沙丁胺醇，比托特罗，和吡布特罗)，茶碱，色甘酸二钠，阿托品，异丙托溴铵，白细胞三烯拮抗剂(扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，伊拉司特，泊比司特，SKB 106，203)，白细胞三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAID)，诸如丙酸衍生物(阿明洛芬，苯噁洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奥沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋罗芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，硫平酸，托美丁，齐多美辛和佐美酸)，芬那酸衍生物(氟芬那酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟酸和托芬那酸)，二苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康类(伊索昔康，吡罗昔康，舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐类(乙酰水杨酸，柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羟布宗，保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来考昔(
Figure A20078000950200345
)和罗非考昔(
Figure A20078000950200346
)；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)的抑制剂；(i)金化合物，诸如金诺芬和金硫葡糖；(j)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)的抑制剂；(k)趋化因子受体特别是CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR8和CCR10的其它拮抗剂；(1)降胆固醇药，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和其它他汀类)，多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)，尼克酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特)，和普罗布考；(m)抗糖尿病药，诸如胰岛素，磺酰脲类，双胍类(二甲双胍)，α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(n)干扰素β的制剂(干扰素β-1α；干扰素β-1b；(o)依那西普(
Figure A20078000950200351
)；(p)抗体治疗剂，诸如orthoclone(OKT3)，达利珠单抗(
Figure A20078000950200352
)，英利昔单抗(
Figure A20078000950200353
)，巴利西单抗(
Figure A20078000950200354
)和抗CD40配体抗体(如MRP-1)；和(q)其它化合物，诸如5-氨基水杨酸及其前药，羟氯喹，D-青霉胺，抗代谢物药物，诸如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，和细胞毒性癌化疗剂。本发明的化合物与第二活性成分的重量比可不同并根据各自成分的有效剂量而定。通常，可使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID组合使用时，本发明的化合物与NSAID的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，优选约200∶1到约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也处在上述范围内，但是在所有情况下，应当使用各自活性成分的有效剂量。
处在本发明范围内的免疫抑制剂另外包括但不限于：来氟米特，RAD001，ERL080，FTY720，CTLA-4，抗体治疗剂如orthoclone(OKT3)，达利珠单抗(
Figure A20078000950200355
)和巴利西单抗(
Figure A20078000950200356
)，和抗胸腺细胞球蛋白如即复宁(thymoglobulins)。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及多发性硬化的治疗或预防，其中使用单独的本发明的化合物或使用本发明的化合物与选自干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤()、克帕松(capoxone)、泼尼松龙和环磷酰胺的第二治疗剂的组合。当组合使用时，执业医生可以给药治疗剂的组合，或给药可以是顺序的。
在其它特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及类风湿性关节炎的治疗或预防，其中给药单独的本发明的化合物或给药本发明的化合物与选自甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、环孢素A、D-青霉胺、英利昔单抗()、依那西普(
Figure A20078000950200359
)、阿达木单抗(
Figure A200780009502003510
)、金诺芬和金硫葡糖的第二治疗剂的组合。
在其它特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及器官移植病况的治疗或预防，其中使用单独的本发明的化合物或使用本发明的化合物与选自环孢素A、FK-506、雷帕霉素、麦考酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白的第二治疗剂的组合。
本发明的式(I)的化合物还可与诸如以下的药剂组合：甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤，柳氮磺吡啶，美沙拉秦，奥沙拉秦，氯喹/羟氯喹，青霉胺，金硫苹果酸盐(肌内或口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱(cochicine)，皮质类固醇(口服，吸入和局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇，特布他林，沙美特罗)，黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，异丙托品(ipratropium)和氧托铵(oxitropium)，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，来氟米特，NSAID如布洛芬，皮质类固醇类如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓形成药，补体抑制剂，肾上腺素能药剂，干扰促炎细胞因子诸如TNFα或IL-1的信号转导的药剂(如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TNFα转化酶(TACE)抑制剂，T-细胞信号转导抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(来那西普))，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)，抗炎细胞因子(如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，塞来考昔，叶酸，硫酸羟氯喹，罗非考昔，依那西普，英利昔单抗，萘普生，伐地考昔，柳氮磺吡啶，甲泼尼龙，美洛昔康，醋酸甲泼尼龙，金硫丁二钠，阿司匹林，曲安奈德，右丙氧芬萘磺酸盐/对乙酰氨基酚，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普秦，盐酸羟考酮，酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，人重组体，盐酸曲马多，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/叶酸/维生素B6，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，泼尼松龙，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖，硫酸软骨素，盐酸阿米替林，磺胺嘧啶，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸奥洛他定，米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥西单抗，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗IL-12，抗IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，和Mesopram。优选的组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，并且在中度或严重的类风湿性关节炎病例中，包括环孢素和如上所述的抗TNF抗体。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于炎症性肠病的治疗剂的非限制性例子包括以下：布替耐德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢子菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；马沙拉嗪；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；凝血噁烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1b单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它的人细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂；细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨蝶呤；环孢素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮质类固醇类，如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成药；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰促炎细胞因子诸如TNFα或IL-1的信号转导的药剂(如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于克隆病的治疗剂的优选例子包括以下：TNF拮抗剂，例如抗TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构造体，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)的化合物可与以下药剂组合使用：皮质类固醇，例如布地奈德和地塞米松；柳氮磺吡啶，5对氨水杨酸；奥沙拉秦；和干扰促炎细胞因子诸如IL-1的合成或功能的药剂，例如IL-1转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；马沙拉嗪；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；英利昔单抗；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；利多尔；盐酸咪达唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；新诺明/甲氧苄氨嘧啶；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸右丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑；维生素B12；叶酸；左旋氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性例子包括以下：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(AVONEX；Biogen)；干扰素-β1b(BETASERON；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(AlfaWassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Copolymer1)(Cop-1；COPAXONE；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨(clabribine)；其它的人细胞因子或生长因子及其受体例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。式(I)的化合物可以与细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体的抗体组合使用。式(I)的化合物还可与诸如以下的药剂组合使用：甲氨蝶呤，环孢素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，来氟米特，NSAID，例如布洛芬，皮质类固醇诸如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓形成药，补体抑制剂，肾上腺素能药，干扰促炎细胞因子诸如TNFα或IL-1的信号转导的药剂(如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号转导抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于多发性硬化的治疗剂的优选例子包括干扰素-β，例如IFN1a和IFNβ1b；克帕松，皮质类固醇，半胱天冬酶抑制剂，例如半胱天冬酶-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，以及CD40配体和CD80的抗体。
式(I)的化合物还可与诸如以下的药剂组合使用：阿仑单抗，屈大麻酚，Unimed，达利珠单抗，米托蒽醌，盐酸扎利罗登，氨吡啶，乙酸格拉默，那他珠单抗，sinnabidol，α-免疫调节蛋白质(immunokine)NNSO3，ABR-215062，AnergiX_MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体包封的米托蒽醌)，THC_CBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮阿托品(allotrap)1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-β2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂(如TR-14035，VLA4Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于绞痛的治疗剂的非限制性例子包括以下：阿司匹林，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，琥珀酸美托洛尔，阿替洛尔，酒石酸美托洛尔，苯磺酸氨氯地平，盐酸地尔硫
Figure A20078000950200391
硝酸异山梨酯，氯吡格雷硫酸氢盐，硝苯地平，阿托伐他汀钙，氯化钾，呋塞米，辛伐他汀，盐酸维拉帕米，地高辛，盐酸普萘洛尔，卡维地洛，赖诺普利，螺内酯，氢氯噻嗪，马来酸依那普利，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，盐酸索他洛尔，非诺贝特，依泽替米贝，布美他尼，氯沙坦钾，赖诺普利/氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利，和富马酸比索洛尔。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于强直性脊椎炎的治疗剂的非限制性例子包括以下：布洛芬，双氯芬酸和米索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来考昔，罗非考昔，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，依那西普，英利昔单抗和阿达木单抗(
Figure A20078000950200392
)。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于哮喘的治疗剂的非限制性例子包括以下：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，丙酸氟替卡松，布地奈德，泼尼松，沙美特罗昔萘酸酯，盐酸左旋沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇/异丙托品，泼尼松龙磷酸钠，曲安奈德，二丙酸倍氯米松(beclometasome)，异丙托溴铵，阿奇霉素，乙酸吡布特罗，泼尼松龙，无水茶碱，甲泼尼龙琥珀酸钠，克拉霉素，扎鲁司特，富马酸福莫特罗，流感病毒疫苗，甲泼尼龙，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏症注射剂，色甘酸二钠，盐酸非索非那定，氟尼缩松/薄荷脑，阿莫西林/克拉维酸盐，左旋氧氟沙星，吸入辅助装置，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，盐酸莫西沙星，海克强力霉素，愈创甘油醚/右美沙芬，伪麻黄碱/可待因/氯苯那敏，加替沙星，盐酸西替利嗪，糠酸莫米松，沙美特罗昔萘酸酯，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/氢可酮/氯苯那敏，盐酸西替利嗪/伪麻黄碱，去氧肾上腺素/可待因/异丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松，愈创甘油醚/伪麻黄碱，氯苯那敏/氢可酮，奈多罗米钠，硫酸特布他林，肾上腺素，甲泼尼龙和硫酸奥西那林。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于COPD的治疗剂的非限制性例子包括以下：硫酸沙丁胺醇/异丙托品，异丙托溴铵，沙美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，沙美特罗昔萘酸酯，丙酸氟替卡松，泼尼松，无水茶碱，甲泼尼龙琥珀酸钠，孟鲁司特钠，布地奈德，富马酸福莫特罗，曲安奈德，左旋氧氟沙星，愈创甘油醚，阿奇霉素，二丙酸倍氯米松，盐酸左旋沙丁胺醇，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐，氟尼缩松/薄荷脑，氯苯那敏/氢可酮，硫酸奥西那林，甲泼尼龙，糠酸莫米松，伪麻黄碱/可待因/氯苯那敏，乙酸吡布特罗，伪麻黄碱/氯雷他定，硫酸特布他林，噻托溴铵，(R，R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特和罗夫司特。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于HCV的治疗剂的非限制性例子包括以下：干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-αcon1，干扰素-α-n1，聚乙二醇扰素-α-2a，聚乙二醇干扰素-α-2b，利巴韦林，聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，二盐酸组胺(Maxamine)，VX-497和任何的通过干扰以下的靶标用于治疗HCV的化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶和HCVIRES(内部核糖体进入位点)。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于特发性肺纤维化的治疗剂的非限制性例子包括以下：泼尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙碱，硫酸沙丁胺醇，地高辛，γ干扰素，甲泼尼龙，sod succ，劳拉西泮，呋塞米，赖诺普利，硝酸甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙托溴铵，放线菌素D，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左旋氧氟沙星，硫酸奥西那林，硫酸吗啡，盐酸羟考酮，氯化钾，曲安奈德，无水他克莫司，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，麦考酚酸吗乙酯和干扰素-γ-1β。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于心肌梗死的治疗剂的非限制性例子包括以下：阿司匹林，硝酸甘油，酒石酸美托洛尔，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷硫酸氢盐，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸吗啡，琥珀酸美托洛尔，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨酯，地高辛，呋塞米，辛伐他汀，雷米普利，替奈替普酶，马来酸依那普利，托塞米，瑞替普酶，氯沙坦钾，盐酸喹那普利/碳酸镁，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，盐酸胺碘酮，盐酸替罗非班m-水合物，盐酸地尔硫
Figure A20078000950200411
卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，盐酸普萘洛尔，福辛普利钠，盐酸利多卡因，埃替非巴肽，头孢唑林钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺内酯，干扰素，盐酸索他洛尔，氯化钾，多库酯钠，盐酸多巴酚丁胺，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，盐酸咪达唑仑，盐酸哌替啶，硝酸异山梨酯，肾上腺素，盐酸多巴胺，比伐卢定，瑞舒伐他汀，依泽替米贝/辛伐他汀，阿伐麦布和卡立泊来德。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于银屑病的治疗剂的非限制性例子包括以下：卡泊三烯，丙酸氯倍他索，曲安奈德，丙酸卤贝他索，他扎罗汀，甲氨蝶呤，醋酸氟轻松，加强型二丙酸倍他米松，氟轻松，阿曲汀，焦油洗发剂，戊酸倍他米松，糠酸莫米松，酮康唑，普莫卡因/肤轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，尿素，倍他米松，丙酸氯倍他索/emoll，丙酸氟替卡松，阿奇霉素，氢化可的松，保温剂，叶酸，地索奈德，吡美莫司，煤焦油，双乙酸二氟拉松，叶酸依那西普，乳酸，甲氧沙林，hc/碱式没食子酸铋/znox/resor，醋酸甲泼尼龙，泼尼松，遮光剂，哈西奈德，水杨酸，地蒽酚，新戊酸氯可托龙，煤馏出物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，软化剂，醋酸氟轻松/软化剂，矿物油/蓖麻油/乳酸钠，矿物油/花生油，石油/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，皂类/三溴沙仑，硫柳汞/硼酸，塞来考昔，英利昔单抗，环孢素，阿来塞普，依法利珠单抗，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB和柳氮磺吡啶。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于银屑病关节炎的治疗剂的非限制性例子包括以下：甲氨蝶呤，依那西普，罗非考昔，塞来考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲泼尼龙，吲哚美辛，硫酸羟氯喹，泼尼松，舒林酸，加强型二丙酸倍他米松，英利昔单抗，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬，美洛昔康，甲泼尼龙，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢素，双氯芬酸钠/米索前列醇，醋酸氟轻松，硫酸氨基葡萄糖，金硫丁二钠，酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，阿来塞普，依法利珠单抗和阿达木单抗(
Figure A20078000950200421
)。
式(I)的化合物可与其组合使用的用于再狭窄的治疗剂的非限制性例子包括以下：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-57和对乙酰氨基酚。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于坐骨神经痛的治疗剂的非限制性例子包括以下：酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，罗非考昔，盐酸环苯扎林，甲泼尼龙，萘普生，布洛芬，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，塞来考昔，伐地考昔，醋酸甲泼尼龙，泼尼松，磷酸可待因/对乙酰氨基酚，盐酸曲马多/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯芬酸钠，加巴喷丁，地塞米松，卡立普多，酮咯酸氨基丁三醇，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，盐酸羟考酮，盐酸替扎尼定，双氯芬酸钠/米索前列醇，萘磺酸右丙氧芬/对乙酰氨基酚，asa/羟考酮/羟考酮ter，布洛芬/氢可酮bit，盐酸曲马多，依托度酸，盐酸曲马多，盐酸阿米替林，卡立普多/磷酸可待因/asa，硫酸吗啡，多种维生素，萘普生钠，柠檬酸奥芬那君和替马西泮。
本发明的式(I)的化合物可与其组合使用的用于SLE(狼疮)的治疗剂的优选例子包括以下：NSAID，例如双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔；抗疟药，例如羟氯喹；甾族化合物，例如泼尼松，泼尼松龙，布替耐德，地塞米松；细胞毒素类，例如硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸吗乙酯，甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如骁悉(Cellcept)。式(I)的化合物还可与诸如以下的药剂组合使用：柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸，奥沙拉秦，依木兰，和干扰促炎细胞因子诸IL-1的合成、产生和功能的药剂，例如半胱天冬酶酶抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)的化合物还可与以下药剂使用：T细胞信号转导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂；或以T细胞活化分子作为靶标的分子例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体，抗PD-1家族抗体。式(I)的化合物可与诸如以下的药剂组合使用：IL-11或抗细胞因子抗体例如芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗体)，或抗受体受体抗体例如抗IL-6受体抗体，和B细胞表面分子的抗体。式(I)的化合物还可与以下药剂使用：LJP 394(abetimus)，使B细胞耗尽或失活的药剂例如利妥西单抗(抗CD20抗体)，lymphostat-B (抗BlyS抗体)，TNF拮抗剂例如抗TNF抗体，阿达木单抗(HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构造体，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。
在本发明中，适用以下定义：
“可药用的盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质并且通过与无机酸或有机酸反应得到的那些盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、和磷酸，有机酸例如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、醋酸、三氟醋酸、酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等等。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
具有酸性取代基的某些式I的化合物可以作为与碱形成的可药用的盐形式存在。本发明包括这种盐。这种盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
某些式I的化合物及其盐可以以超过一种晶形存在，本发明包括每种晶形及其混合物。
某些式I的化合物及其盐可以以溶剂合物的形式存在，例如水合物，并且本发明包括每种溶剂合物及其混合物。
某些式I的化合物可以包含一个或多个手性中心，并且以不同的光学活性形式存在。当式I的化合物包含一个手性中心时，化合物作为两种对映体形式存在，并且本发明包括该两种对映异构体和对映异构体的混合物例如外消旋混合物。对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可以通过例如结晶法分离的非对映异构体盐；形成可以通过例如结晶法、气-液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物或复合物；使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，例如酶促的酯化；或在手性环境，例如在手性载体例如具有结合的手性配体的二氧化硅或在手性溶剂的存在下进行气-液或液相色谱分离。应该理解，在通过上述分离方法之一将所需对映异构体转化为另一种化学实体时，需要另外的步骤以释放所需的对映体形式。做为选择，特定的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或通过通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。
在式I的化合物包含超过一个手性中心时，其可以作为非对映异构体形式存在。非对映异构体对可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶化，并且每个对中的单独的对映异构体可以如上所述分离。本发明包括式I的化合物的每种非对映异构体及其混合物。
某些式I的化合物可以以不同的互变异构形式存在，或者作为不同的几何异构体存在，本发明包括式I的化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式I的化合物可以作为可分离的不同的稳定构型存在。由于围绕不对称单键的受限旋转例如由于位阻或环张力产生的扭转不对称性，可以允许分离不同的构象体。本发明包括式I的化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式I的化合物可以以两性离子的形式存在，本发明包括式I的化合物的每种两性离子形式及其混合物。
如本文中使用的术语“前体药物”是指通过某些生化过程在体内转化为母体药物的药物(例如，前体药物在生理学pH条件下转化为所需的药物形式)。前体药物经常是有用的，因为在一些情况中，它们可以比母体药物更容易地给药。它们可以是例如口服生物可利用的，尽管母体药物不是。前体药物还可以具有优于母体药物的在药理学组合物中的改善的溶解度。前体药物的实例为，但不限于，如下的本发明的化合物，其中将其作为酯(“前体药物”)给药以促进其中水溶性不利的跨细胞膜的转运，然而，一旦进入其中水溶性有利的细胞内部，其代谢水解为羧酸。
前体药物具有许多有用的性质。例如，前体药物可能比最终的药物更具水溶性，从而便于药物的静脉内给药。前体药物还可以比最终药物具有更高水平的口服生物利用度。在给药之后，前体药物在血液或组织中酶促或者化学裂解以递送最终的药物。
示例性的前体药物在裂解时释放相应的游离酸，并且本发明化合物的这种形成可水解的酯的残基包括但不限于羧酸取代基(例如，-(CH2)C(O)H或包含羧酸的部分)，其中游离氢被以下基团代替：(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰基氧基)乙基、具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3到6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4到7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3到9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-丁烯内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基、1-吡咯烷基或吗啉代(C2-C3)烷基。
其它示例性的前体药物释放式I的醇，其中羟基取代基(例如，R1包含羟基)的游离氢被以下基团代替：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地为在蛋白质中发现的任何天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过从半缩醛式的碳水化合物分离羟基产生的原子团)。
如本文中使用的术语“杂环的”或“杂环基”包括非芳香族的环状系统，包括但不限于单环、二环和三环，其可以是完全饱和的或可以包含一个或多个不饱和单元并且具有3到12个原子(包括至少一个杂原子例如氮、氧、或硫)。举例但不用于限制本发明的范围：氮杂环丁基、吗啉代、哌嗪、哌啶、吡喃、三唑、四唑、噻二唑、硫代吗啉基或三唑。
如本文中使用的术语“杂芳基”包括芳香族的和非芳香族的环状系统，包括但不限于单环、二环和三环，其可以是完全饱和的或可以包含一个或多个不饱和单元并且具有3到12个原子(包括至少一个杂原子例如氮、氧、或硫)。举例但不用于限制本发明的范围：氮杂吲哚、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二噁嗪基、苯并[1，3，4]噁噻嗪基、二氢苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]噁嗪基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚、吲唑、异噁唑、异喹啉、异噻唑、噁二唑、噁唑、1，5-二氮杂萘、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹唑啉、噻唑、四氢吲哚或噻吩基。
如本文中使用的，许多部分或取代基被描述为“被取代的”或“任选被取代的”。在一个部分被这些术语之一修饰时，其表示本领域技术人员认为可以加以取代的该部分的任何部分可以被取代，包括被一个或多个取代基取代，其中如果有超过一个的取代基，则每个取代基被独立选择。这种方式的取代为本领域中公知的和/或由本发明公开所教导。举例但不用于限制本发明范围，作为取代基的一些基团实例为：烯基、烷氧基(其本身可以被取代，例如-O-C1-C6-烷基-OR、-O-C1-C6-烷基-N(R)2、和OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基(其本身可以被取代，例如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2、和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、苄基、CF3、COH、COOH、CN、环烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR(其中R为以下基团，例如烷基、杂环烷基(其可被取代)、杂环基等(其可被取代)、卤素或卤代基(F、Cl、Br、I)、羟基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷基、硝基、氧代、OCF3、任选被取代的苯基、S(O)2CH3、S(O)2CF3、和磺酰基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)。
举例但不用于限制本发明的范围，作为胺基的取代基的一些基团实例为烯基、烷基(其本身也可以被取代，例如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2、和-CF3)、-C(O)-O-烷基、环烷基、苯基羰基(其本身也可被取代)、苄基羰基(其本身也可被取代)、噻吩基羰基(其本身也可被取代)和烷基羰基(其本身也可被取代)、苄基(其本身也可被取代)和苯基(其本身也可被取代)。
在使用术语“被取代的杂环的”(或杂环基)、“被取代的杂芳基”(或杂芳基)或“被取代的芳基”(或芳基)时，其是指该杂环基团被一个或多个取代基取代，这可由本领域技术人员进行并且得到作为激酶抑制剂的分子。举例但不用于限制本发明的范围，用于本发明的杂环基的优选的取代基各自独立地选自任选被取代的以下基团：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-环烯基、烷基-腈、炔基、酰胺基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、苄基、甲腈、羰基烷氧基、羧酰胺基、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-(O)(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-氨基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环烷基、杂环基氧基、羟基、羟基烷基、吗啉基、硝基、NO2、OCF3、氧代、苯基、苯基羰基、吡咯烷基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰胺基、杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p、环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S、杂环烷基、环烷基烷基、杂环硫基、环烷基硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc；
其中Rc在每种情况下独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基、或-E-(CH2)t-OH
其中t为约1到约6的整数；
Z105在每种情况下独立地为共键、烷基、烯基或炔基；和
Z200在每种情况下独立地选自任选被取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、烯基-苯基或炔基-苯基；
E为直接键、O、S、S(O)、S(O)2、或NRf，其中Rf为H或烷基，并且Rd和Re独立地为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和与它们连接的氮原子一起形成五元或六元杂环。
在使用术语“被取代的苯基”时，其是指所述苯基被一个或多个取代基取代，这可由本领域技术人员进行并且得到作为激酶抑制剂的分子。举例但不用于限制本发明的范围，用于本发明的苯基的优选的取代基各自独立地选自任选被取代的以下基团：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-环烯基、炔基、酰胺基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、苄基、甲腈、羰基烷氧基、CF3、CHF2、CN，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)-(O)(CH3)3，-OH，-C(O)-烷基，-C(O)-氨基，-C(O)-环烷基，-C(O)-杂环基，-C(O)-NH-杂环基，特别是-C(O)-NH-四唑基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环烷基、杂环基氧基、羟基、羟基烷基、吗啉基、硝基、NO2、OCF3、氧代、苯基、吡咯烷基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、三氟甲基磺酰胺基、杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p、环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S、杂环烷基、环烷基烷基、杂环基硫基(heterocyolthio)、环烷基硫基，-Z105-C(O)N(R)2，-Z105-N(R)-C(O)-Z200，-Z105-N(R)-S(O)2-Z200，-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200，-N(R)-C(O)R，-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc；
其中Rc在每种情况下独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基、或-E-(CH2)t-OH
其中t为约1到约6的整数；
Z105在每种情况下独立地为共键、烷基、烯基或炔基；和
Z200在每种情况下独立地选自任选被取代的选自以下基团：烷基、烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、烯基-苯基或炔基-苯基；
E为直接键、O、S、S(O)、S(O)2，或NRf，其中Rf为H或烷基和Rd和Re独立地为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和与它们连接的氮原子一起形成五元或六元杂环。
如本文中使用的，“杂环烷基”为通过具有一到约八个碳原子的脂族基连接于化合物的杂环基团。例如，咪唑基乙基是杂环烷基基团的实例。
如本文中使用的，“脂肪族的”或“脂肪族的基团”或表示法例如“(C0-C8)”包括完全饱和的或者包含一个或多个不饱和现象的直链或支链烃，因此包括烷基、烯基、炔基和包括单键、双键和三键的混合的烃。在基团为C0时，是指该部分不存在，或者换句话说，其为键。如本文中使用的，“烷基”是指C1-C8并且包括完全饱和的直链或支链的烃。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、及其异构体。如本文中使用的，“烯基”和“炔基”是指C2-C8并且包括包含一个或多个不饱和现象的直链或支链的烃，对于烯基为一个或多个双键，对于炔基为一个或多个三键。
如本文中使用的，芳族基团(或芳基)包括芳香族的碳环系统(例如苯基和环戊二烯基)和稠合的多环芳香环系统(例如萘基、亚联苯基(biphenylenyl)和1，2，3，4-四氢萘基)。
如本文中使用的，环烷基是指C3-C12单环或多环(例如，二环、三环等)烃，其为完全饱和的或者具有一个或多个不饱和键，但是没有达到芳族基团。优选的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
如本文中使用的，酰胺基是指-NHC(＝O)-。
如本文中使用的，酰基氧基为-OC(O)R。
药物制剂
本发明的一个或多个化合物可以以用于治疗或改善本文中所述疾病或病况的剂量，单独地或在其中将它们与生物学适合的载体或赋形剂混合的药物组合物中，对人类患者给药。这些化合物的混合物还可以作为简单的混合物或在适合的配制药物组合物中对患者给药。治疗有效的剂量是指足以导致预防或减弱本文中所述疾病或病况的一种或多种化合物的量。关于本申请化合物的制剂和给药的技术可以在本领域技术人员公知的参考文献中找到，例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本。
给药途径
适合的给药途径可以包括例如口服、滴眼剂、直肠、经粘膜、局部或肠内给药；非肠道递送，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。
做为选择，化合物可以以局部而非系统的方式给药，例如通过将化合物直接注射到水肿位置，通常是储库制剂或持续释放制剂形式。
此外，药物可以在靶向药物递送系统中给药，例如在包衣有内皮细胞特异性抗体的脂质体中给药。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法生产，例如通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸生产、粉碎、乳化、包囊、收集、或冻干工艺。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体以常规的方式配制，所述载体包括便于将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和助剂。适合的制剂根据选择的给药途径而定。
对于注射，本发明的药物可以配制为水溶液，优选在生理学相容的缓冲液例如Hanks溶液、林格氏液、或生理盐水缓冲液中进行配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待穿过的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常为本领域中已知的。
对于口服给药，化合物可以通过将活性化合物与本领域公知的可药用的载体合并而容易地配制。这种载体使得本发明的化合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬浮液等等，用于由被治疗患者口服摄取。口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂合并，任选地研磨得到的混合物并且在加入适合的助剂(如果需要)之后处理颗粒混合物，以得到片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂具体地为填料例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纤维素制备物，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
糖衣丸芯提供有适合的包衣。为此，可使用浓的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、光洁涂料(lacquer)溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣加入染料或颜料，用于辨认或为了表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的卡式胶囊(push-fitcapsules)，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。卡式胶囊可以包含与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液状石蜡、或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。所有用于口服给药的制剂应该为适于这种给药的剂量。
对于口腔给药，组合物可为以常规方式配制的片剂或菱形片形式。
对于通过吸入给药，根据本发明使用的化合物方便地以借助适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体从加压包装或雾化吸入器提供的气溶胶喷雾形式递送。在加压的气雾剂的情况中，剂量单位可通过提供用于递送计量的量的阀决定。可以将用于吸入器或吹入器的诸如明胶的胶囊和药筒(cartridge)配制为包含化合物的粉末混合物和适合的粉剂基质例如乳糖或淀粉。
化合物可以配制用于通过注射例如快速浓注或连续输注而非肠道给药。用于注射的制剂可作为单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，具有加入的防腐剂。组合物可为例如在油或水媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含配制助剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给药的药物制剂包括水可溶形式的活性化合物的水溶液。另外，可以制备活性化合物的悬浮液为适合的注射用油悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。注射用水悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以包含适合的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以允许制备高浓度溶液。
做为选择，活性成分可为粉剂形式，用于在使用之前用适合的媒介物例如无菌无热原的水进行重构(constitution)。
化合物还可以配制为直肠组合物，例如栓剂或潴留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。
除了前述制剂之外，该化合物也可以配制为储库型制剂。这种长效作用制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内植入或肌内注射)。因此，例如，化合物可以用适合的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物，例如配制成微溶性盐。
用于本发明的疏水性化合物的药物载体的实例为包括苄基醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物、和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可为VPD共溶剂系统。VPD为3％w/v苄基醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80、和65％w/v聚乙二醇300，在体积上进行补偿所得无水乙醇溶液。VPD共溶剂系统(VPD：5W)由用5％右旋糖水溶液按1∶1稀释的VPD组成。这种共溶剂系统充分地溶解疏水化合物，并且本身在系统给药时产生低的毒性。当然，共溶剂系统的比例可以显著地改变而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分的本身：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨酯80；可以改变聚乙二醇的级分大小；可以使用其它生物相容的聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮代替聚乙二醇；和可以用其它糖或多糖代替右旋糖。
做为选择，可以使用用于疏水性药用化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是公知用于疏水性药物的递送媒介物或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜，尽管通常是以更大的毒性为代价。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。已经确定了各种持续释放材料，并且是本领域技术人员公知的。维持释放的胶囊可以在几周直到超过100天释放化合物，这根据它们的化学性质而定。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性而定，可以采用另外的用于蛋白稳定化的策略。
药物组合物还可以包含适合的固体或凝胶相的载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物例如聚乙二醇。
许多本发明的化合物可以作为与药学相容的平衡离子的盐提供。药学相容的盐可由许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等等。盐倾向于在水或其它质子性溶剂中比相应的游离碱形式更能溶解。
有效剂量
适合本发明使用的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以实现其预定目的的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效预防被治疗受试者现有症状的发展或减轻该现有症状的量。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于用于本发明方法的任何化合物，可以从细胞试验初步测定治疗有效剂量。例如，可以在细胞和动物模型中提出用以实现包括如细胞试验中测定的IC50(即，实现给定蛋白激酶活性半数最大抑制的试验化合物的浓度)的循环浓度范围的剂量。在一些情况中，适合的是在3到5％血清白蛋白的存在下测定IC50，因为这种测定接近血浆蛋白质对化合物的结合作用。这种信息可用于更准确地确定在人类中有用的剂量。此外，用于系统给药的最优选的化合物在血浆中以可安全达到的水平有效抑制完整细胞中的蛋白激酶信号转导。
治疗有效剂量是指式I的化合物的量或两种或多种这种化合物的组合的量，所述量完全或部分地抑制病况的进展，或者至少部分地减轻所述病况的一种或多种症状。治疗有效量还可以为预防有效的量。这些化合物的毒性和治疗效力可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如，用于测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大应答的有效剂量)。毒性效应和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，其可以表示为MTD和ED50之间的比值。优选表现出高治疗指数的化合物。得自这些细胞培养试验和动物研究的数据可以用于制定人类用的剂量范围。这些化合物的剂量优选处于具有很少的或没有毒性的包括ED50的循环浓度范围内。根据使用的剂型和采用的给药途径而定，剂量可以在这个范围内变化。治疗有效量还可以为预防有效的量。治疗有效的量根据患者的体重和性别、治疗的病况、病况的严重程度和追求结果而定。对于给定的患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法测定。确切的制剂、给药途径和剂量可以由特定医生考虑到患者的状况来选择。(参见例如Fingl等人，1975，在“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，Ch.1p1中)。在治疗危象时，可能需要接近MTD的紧急浓注或输注给药来获得快速应答。
可以分别调整剂量的量和时间间隔，以提供足够维持激酶调节作用的活性部分的血浆水平，或最小有效浓度(MEC)。对于每种化合物来说MEC是不同的，但是可以从体外数据估算；例如使用本文中所述试验实现蛋白激酶的50-90％抑制所需的浓度。实现MEC所需的剂量取决于个体的特征和给药途径。然而HPLC试验或生物检验可用于确定血浆浓度。
剂量时间间隔还可以使用MEC值确定。化合物应该使用一种方案给药，其在10-90％、优选30-90％、并且最优选50-90％的时间维持血浆水平超过MEC，直到实现期望的症状改善。在局部给药或选择性摄取的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
当然，给药的组合物的量根据治疗的受试者、受试者的体重、病患的严重程度、给药的方式和处方医生的判断而定。
包装
如果期望，组合物可以存在于包装或分配器装置内，所述包装或分配器装置可以包含一个或多个包含活性成分的单位剂型。包装可以包括例如金属或塑料薄膜，例如泡眼包装。包装或分配器装置可以附有给药说明书。组合物可以制备为包括在相容的药学载体中配制的本发明化合物，置于适当的容器中，并且标明所示病况的治疗。
在一些制剂中，使用非常小的颗粒形式的本发明化合物可能是有益的，例如通过气流粉碎机得到的颗粒。
通过以下描述说明本发明的化合物在生产药物组合物中的用途。在这些描述中，术语“活性化合物”表示本发明的任何化合物，但是特别是作为前述实施例之一的最终产物的任何化合物。
a)胶囊
在制备胶囊时，将10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖解聚集并且混合。可以将混合物填充到硬胶囊中，每个胶囊包含活性化合物的单位剂量或单位剂量的一部分。
b)片剂
片剂可以由例如以下成分制备。
重量份
活性化合物            10
乳糖                  190
玉米淀粉              22
聚乙烯吡咯烷酮        10
硬脂酸镁              3
可以将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、混合，并将得到的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。干燥的颗粒可以与硬脂酸镁和余下的淀粉混合。然后将混合物在压片机中压紧以得到各自包含活性化合物的单元剂量或一部分单元剂量的片剂。
c)肠溶衣片
片剂可以通过上述(b)中描述的方法制备。片剂可以使用20％醋酞纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液以常规的方式肠溶包衣。
d)栓剂
在制备栓剂时，例如，可以将100重量份的活性化合物并入1300重量份的甘油三酯栓剂基质并且将混合物形成为各自包含治疗有效量活性成分的栓剂。
在本发明的组合物中，如果需要，活性化合物可与其它相容的药理学活性成分联合。例如，本发明的化合物可以与已知治疗本文中所述疾病或病况的另外的治疗剂联合给药。例如，与一种或多种另外的药学活性剂联合，所述另外的药学活性剂抑制或预防VEGF或血管生成素样蛋白(angiopoietins)的产生、减弱对VEGF或血管生成素样蛋白的胞内反应、阻断胞内的信号转导、抑制血管渗透性过高、减少炎症、或抑制或预防水肿或新血管化的形成。本发明的化合物可以在另外的药学活性剂之前、之后或同时给药，任何一个给药过程都是适合的。另外的药学活性剂包括但不限于例如在27～40页中描述的任何活性剂。本发明的化合物和另外的药学活性剂加和或协同地起作用。因此，抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种联合给药可以比给药单独的任一物质提供更大的对过度增殖疾病、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有害影响的减轻。在治疗恶性病症时，与抗增殖或细胞毒性的化学治疗或辐射的联合被包括在本发明的范围内。
本发明还包括式I的化合物作为药物的用途。
本发明另外的方面提供式I的化合物或其盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物，特别是人类的血管渗透性过高、血管生成依赖性病症、增殖疾病和/或免疫系统病症。
本发明还提供治疗血管渗透性过高、不适当的新血管化、增殖疾病和/或免疫系统病症的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物，特别是人给予治疗有效量的式I的化合物。
在本申请中引用的所有参考文献、专利和公布的专利申请的内容都被全文并入本文作为参考。
式(I)的化合物的筛选试验
可以通过以下详述的方法测定化合物在本文中讨论的或本领域描述的抑制CXCR3的体外效能。
抑制IP-10结合hCXCR3
放射性配体结合试验在表达人类CXCR3的CHO细胞或抗-CD3/抗-CD28活化的鼠类脾细胞中进行。所有的化合物溶解于DMSO中并且以1％(v/v)的最终DMSO浓度进行试验。[125I]-标记的IP-10购自PerkinElmer并以每个试验50pM的量使用。
化合物在DMSO中连续稀释，随后稀释到具有表达hCXCR3(3μg/孔)和[125I]-IP-10的CHO细胞膜的试验缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.5％BSA)中。将反应在室温下孵育90分钟，然后转移到在4℃用0.3％聚乙烯亚胺预处理2小时的GF/C过滤板(PerkinElmer)。将过滤板用冰冷的洗涤缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2、1mM CaCl2、500mM NaCl)洗涤六次并且干燥，然后向每个孔加入50ul/孔的Microscint。将板在Packard Topcount闪烁计数器上计数，其中背景结合使用100nM IP-10测定，对照总结合通过加入DMSO来代替试验化合物进行测定。放射活值(cpm)用于计算给定化合物浓度的抑制百分比并且将数据以半对数曲线图拟合到S形曲线来确定IC50值。
对表达hCXCR3的细胞中IP-10诱导的胞内钙释放的抑制
钙通量试验在表达人CXCR3和Ga16偶联蛋白的CHO细胞中进行。所有的化合物溶解于DMSO中并且以1％(v/v)的最终DMSO浓度进行试验。人IP-10购自Peprotech并且以30nM的最终试验浓度使用。
简而言之，将细胞以50,000每孔悬浮于微量滴定板中的包含2.5μMFluo-4染料(Molecular Probes)的试验缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，0.1％牛血清白蛋白，和2.5mM Probenocid，在Hank′s缓冲盐水溶液中)中并且在室温下孵育60-90分钟，然后再悬浮在没有染料的试验缓冲液中。如下述进行钙通量试验：在FLIPR装置(Molecular Devices)上向细胞加入化合物随后加入IP-10，并且测量作为时间函数的荧光的改变。分别加入300nM IP-10和缓冲液来测定荧光的最大和最小值。荧光值用于计算给定化合物浓度的抑制百分比并且将数据以半对数曲线图拟合到S形曲线来确定IC50值。
在Transwell Format中的趋化性试验
使用趋化因子受体转染的BA/F3细胞、PHA活化的人外周血单核细胞或抗-CD3/抗-CD28活化的鼠脾细胞进行趋化性试验。所有的化合物溶解在DMSO中。所有的试验以1％(v/v)的最终DMSO浓度进行。人IP-10购自Peprotech并且以125毫微克每毫升的浓度使用。
简而言之，将细胞再悬浮在RPMI 1640中并且在室温下用试验制品或DMSO预孵育10分钟，然后用于趋化性试验。Transwell板的下部室充有含有或不含趋化性配体的600μL的PBS 0.1％BSA(w/v)。将相当于预孵育过程中的上述浓度的试验制品加入到包含配体的孔中。在只有DMSO的存在下测量最大趋化性。将过滤器单元置于孔中并且加入100μL体积的预先处理的细胞。在37℃孵育2小时之后，试验通过血细胞计数器、颗粒计数器或光学成象系统评分。
缩写
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
SEM     2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
PMB     对甲氧基苄基
Cbz     苄氧基羰基
TMS     三甲基甲硅烷基
BOC     叔丁氧基羰基
HPLC    高效液相色谱法
Rt             保留时间
TBDMS          叔丁基-二甲基-硅烷
THF            四氢呋喃
HOAc           乙酸
i-PrOH         2-丙醇
t-BuOH         叔丁醇
t-BuOK         叔丁醇钾
Et2O           二乙基醚
EtOAc          乙酸乙酯
DME            1，2-二甲氧基乙烷
Racemic-BINAP  (±)-2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘
(R)-BINAP      （R)-(+)-2，2’-双(二苯膦)-1，1′-联萘
(S)-BINAP      (S)-(-)-2，2’-双(二苯膦)-1，1′-联萘
DPPF           1，1’-双(二苯膦)二茂铁
TFA            三氟乙酸
DCC            N，N′-二环己基碳二亚胺
DIC            N，N′-二异丙基碳二亚胺
EDC            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HBTU           O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HATU           O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TFFH           氟-n，n，n′，n′-四甲基甲脒六氟磷酸盐
HOBT           1-羟基苯并三唑
HOAT           1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIEA           N，N-二异丙基乙基胺
XANTPHOS       9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦)夹氧杂蒽
SEMCl          2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
KOAc           乙酸钾
DMSO           二甲基亚砜
LDA            二异丙基氨基锂
PPh3           三苯膦
Et3N           三乙胺
PPTS           吡啶鎓对甲苯磺酸盐
DMFDMA    N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇
TBAF      四正丁基氟化铵
AcCN      乙腈
以下实施例根据在其制备中使用的最终的一般方法排序。任何新颖的中间体的合成路线通过在它们的命名后面括号中顺序列出一般方法(字母代码)详述。这个规程的工作实施例如下文给出。分析数据在一般方法内或者实施例列表中说明。除非另有说明，所有的1H或13C NMR数据在Varian Mercury Plus 400MHz或Bruker DRX 400MHz装置上收集；化学位移表示为百万分率(ppm)。高压液相色谱法(HPLC)分析数据在实验部分内详述或参考表1中提供的括号中使用小写字母的HPLC条件表。
表1.HPLC方法的列表：
Figure A20078000950200581
Figure A20078000950200591
可用于构建本申请中公开的大多数化合物的一般合成方案如下描述在(方案1-18)中。
一般方法的字母代码构成得到最终产品的合成路线。如下使用实施例#D15作为非限制性示例给出如何确定路线的工作实施例。实施例#D15的合成如下完成，使用一般方法N(方案5)，即
Figure A20078000950200592
用于这个反应的胺起始原料使用路线(B、C、D、M)制备(方案1和5)。将其理解为以下序列，其中用于一般方法N的胺起始原料根据方法B、C、D和M以给定的顺序制备的产品。
Figure A20078000950200601
方案1.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法A、B、C、E、F、J或G)
Figure A20078000950200602
方案2.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法H、I)
方案3.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法K)
Figure A20078000950200604
方案4.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法L)
Figure A20078000950200611
方案5.BOC保护的胺的脱保护(一般方法M、N、R)
Figure A20078000950200612
方案6.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法P)
Figure A20078000950200613
方案7.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法Q)
Figure A20078000950200614
方案8.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法T、U)
Figure A20078000950200615
方案9.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法C、D、V、W)
Figure A20078000950200621
方案10.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法X)
Figure A20078000950200622
方案11.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法Y)
Figure A20078000950200623
方案12.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法Z)
Figure A20078000950200624
方案13.保护的2-氨基苯并咪唑的形成(一般方法AA、BB)。
方案14.得到苄基-(2-氯乙基)-烷基胺的一般合成路线(一般方法CC、DD)
Figure A20078000950200626
方案15.肟形成的一般合成路线(一般方法EE)
Figure A20078000950200631
方案16.羰基还原为醇(carbanol)(一般方法FF)
Figure A20078000950200632
方案17.得到2-亚胺基苯并咪唑化合物的一般合成路线(一般方法FF)
Figure A20078000950200633
方案18.胺的酰化(一般方法S)
一般方法的列表
一般方法A：苯胺氧化为硝基苯
一般方法B：胺对卤代-硝基苯的加成
一般方法C：硝基苯环还原为苯胺
一般方法D：2-氨基苯并咪唑的形成
一般方法E：2-氨基苯并咪唑烷基化以形成2-亚胺基苯并咪唑
一般方法F：磺酸用胺置换
一般方法G：硝基苯转化为2-氨基苯并咪唑
一般方法H：2-氨基苯并咪唑的烷基化，随后将酮还原
一般方法I：仲醇转化为烯
一般方法J：2-氨基苯并咪唑的形成
一般方法K：硫化物氧化为亚砜
一般方法L：N-1-乙酰胺-取代的2-氨基苯并咪唑的形成
一般方法M：BOC保护的胺的脱保护
一般方法N：胺的酰化或磺酰化，随后是2-氨基苯并咪唑的烷基化
一般方法O：N-1，N-3-二乙酰胺-取代的2-氨基苯并咪唑的形成
一般方法P：7-卤代-2-氨基苯并咪唑的交叉偶联
一般方法Q：烯的还原
一般方法R：胺的酰化，随后是腈的水解
一般方法S：胺的酰化
一般方法T：烯的环丙烷化
一般方法U：CBz基团的除去
一般方法V：硝基-苯基氨基-丙酸的合成
一般方法W：羧酸转化为羧酰胺
一般方法X：酰胺还原为胺
一般方法Y：氰基胍的形成
一般方法Z：芳基溴的Ullmann偶联
一般方法AA：保护的2-氨基苯并咪唑的形成
一般方法BB：氨基甲酸酯保护的2-氨基苯并咪唑的脱保护
一般方法CC：胺与醛的还原胺化
一般方法DD：伯醇转化为氯化物
一般方法EE：肟形成
一般方法FF：羰基还原为醇
一般方法的字母代码构成得到最终产品的合成路线。如下使用实施例#17作为非限制性示例给出如何确定路线的工作实施例。实施例#17的合成采用如表5中详述的一般方法G完成，即
一般方法A：苯胺氧化为硝基苯。将苯胺(优选1当量)在极性质子溶剂(优选乙酸)中的溶液加入到氧化剂(优选过硼酸钠四水合物)在极性质子溶剂(优选乙酸)中的溶液中。反应混合物保持在约0℃到100℃的温度(优选55℃)。在加入氧化剂约30分钟之后，使反应混合物回到室温并且加入有机溶剂(优选二乙基醚和乙酸乙酯)和水。将有机层分离并且反复地用碱性水溶液(优选饱和碳酸氢钠)洗涤。将有机层干燥，过滤并且浓缩。
一般方法A的示例
制备#1：2-氟-1-硝基-3-三氟甲基-苯。
Figure A20078000950200651
2-氟-3-三氟甲基-苯基胺(645mg，3.6mmol)的乙酸(7mL)溶液滴加到加热到约55℃的过硼酸钠四水合物的乙酸溶液(7mL)中。在加入之后约30分钟之后，将反应混合物冷却到室温，用二乙基醚和乙酸乙酯(10∶1)和水稀释。将有机层分离并且反复地用饱和碳酸氢钠洗涤，直到达到中性的pH。将有机层干燥，过滤并且浓缩，得到560mg粗产物，其不经进一步纯化用于随后的步骤。RP-HPLC Rt 6.46分钟(表1，方法a)。一般方法B：胺对卤代-硝基苯的加成。将约1到20当量的胺(优选2.25当量)、约0到5当量的有机碱(优选二异丙基乙基胺，优选2当量)和卤代-硝基苯(优选1当量)合并在有机溶剂中或不用溶剂直接合并(优选不用溶剂)。将反应混合物在约0℃到200℃(优选100℃)搅拌约1到10天(优选3天)。将反应混合物浓缩，用有机溶剂(优选二乙基醚)稀释并且用酸性水溶液(优选1N HCl)洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并且真空浓缩。
一般方法B的示例
制备#2：[3-(2-氯-6-硝基-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078000950200652
将1，2-二氯-3-硝基-苯(1.0g，5.2mmol)，(3-氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(2.25g，11.9mmol)和二异丙基乙基胺(1.8mL，10.4mmol)合并并且加热到约100℃。在约3天之后，反应混合物用二乙基醚(200mL)和1N HCl(200mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到1.8g的[3-(2-氯-6-硝基-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，为油状物，其不经进一步纯化用于随后的反应。RP-HPLC Rt 7.51分钟。(表1，方法a)；m/z：(M+H)+244.0。
一般方法C：硝基苯环还原为苯胺。向硝基苯化合物在极性质子溶剂(优选乙酸)中的溶液加入金属还原剂(优选铁)(约1到10当量，优选4当量)。将反应混合物在约0℃到100℃(优选25℃)搅拌约2到约48小时(优选15小时)。将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物溶解于有机溶剂(优选二乙基醚)并且用碱性水溶液(优选2N NaOH)洗涤，所述碱性水溶液事先用铁螯合剂(优选EDTA)饱和。有机层进一步用盐水洗涤，过滤并且真空浓缩。
一般方法C的示例
制备#3：[3-(2-氨基-6-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078000950200661
在室温向[3-(2-氯-6-硝基-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(2.85g，8.3mmol)的乙酸(160mL)溶液加入铁粉(3.7g，66.8mmol)。在搅拌20小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物溶解于二乙基醚并且用2N NaOH溶液洗涤，所述2N NaOH溶液事先用EDTA饱和。有机层进一步用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到[3-(2-氨基-6-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于随后的反应。RP-HPLC Rt 6.05分钟。(表1，方法a)。
一般方法D：2-氨基苯并咪唑的形成。向苯二胺在有机溶剂(优选乙醇)中的溶液加入约0到10当量的有机碱(优选乙酸钠，优选5当量)，随后加入约1到3当量的溴化氰在有机溶剂(优选乙腈，优选1.5当量)中的溶液。在约25℃搅拌约20小时之后，将反应混合物真空浓缩。粗的混合物用有机溶剂(优选乙酸乙酯)稀释并且通过过滤或经过含水后处理分离产物并且通过色谱法纯化。
一般方法D的示例
制备#4：[3-(2-氨基-6-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078000950200671
向[3-(2-氨基-6-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(4.57g，13.3mmol)的EtOH(260mL)溶液加入NaOAc(5.5g，67mmol)，随后加入5N的溴化氰的乙腈溶液(4mL，20mmol)。在室温搅拌约20小时之后，将反应混合物真空浓缩。粗的反应混合物用Et2O(200mL)和2NNaOH(200mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化(梯度洗脱5-10％MeOH/CH2Cl2，包含1％Et3N)，得到2.9g的[3-(7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物。RP-HPLC Rt 6.05分钟6.07(表1，方法a)；m/z：(M+H)+339.0，341.1(3∶1)。
表A.使用一般方法D制备的实施例
一般方法E：2-氨基苯并咪唑烷基化以形成2-亚胺基苯并咪唑。向2-氨基苯并咪唑的有机溶剂(优选DMF)溶液加入约1到5当量的烷基化试剂(优选1当量)。将反应混合物在约0℃到150℃(优选室温)搅拌约1到5天(优选1天)。反应混合物用有机溶剂(优选乙酸乙酯)稀释并且过滤或通过色谱法纯化。
一般方法E的示例
实施例#1：N-(3-{3-[2-(4-溴代-苯基)-2-氧代-乙基]-7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺氢溴酸盐
Figure A20078000950200681
向N-[3-(7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基]-N-甲基-苯甲脒(104mg，0.30mmol)的DMF(3mL)溶液加入2-溴代-1-(4-溴代-苯基)-乙酮(83mg，0.30mmol)。反应混合物在室温搅拌约20小时，用乙酸乙酯稀释并且过滤，得到120mg的N-(3-{3-[2-(4-溴代-苯基)-2-氧代-乙基]-7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺氢溴酸盐，为白色固体。RP-HPLC Rt 6.05分钟(表1，方法a)，LC/MS(M+H)+540.0。
表B.使用一般方法E制备的实施例
Figure A20078000950200682
Figure A20078000950200701
Figure A20078000950200711
Figure A20078000950200721
Figure A20078000950200731
Figure A20078000950200751
Figure A20078000950200781
Figure A20078000950200791
Figure A20078000950200801
Figure A20078000950200811
Figure A20078000950200821
Figure A20078000950200831
Figure A20078000950200841
Figure A20078000950200861
Figure A20078000950200881
Figure A20078000950200901
Figure A20078000950200911
Figure A20078000950200921
Figure A20078000950200931
Figure A20078000950200941
Figure A20078000950200951
Figure A20078000950200961
Figure A20078000950200981
Figure A20078000950200991
Figure A20078000950201001
Figure A20078000950201011
Figure A20078000950201021
Figure A20078000950201031
Figure A20078000950201041
Figure A20078000950201051
Figure A20078000950201061
Figure A20078000950201071
Figure A20078000950201091
Figure A20078000950201121
Figure A20078000950201131
Figure A20078000950201141
Figure A20078000950201151
Figure A20078000950201161
Figure A20078000950201171
Figure A20078000950201181
Figure A20078000950201201
Figure A20078000950201221
Figure A20078000950201231
一般方法F：磺酸用胺置换
向装备有搅拌棒的压力管加入约0.5到2当量的磺酸(优选1当量)和约2到20当量的相应的胺(优选20当量)。得到的混合物在压力下在约120℃到150℃(优选150℃)加热约2到5小时(优选4小时)。在将反应冷却到环境温度之后，产物通过用适当的溶剂(例如水、二氯甲烷、二乙基醚；优选水)沉淀出来，或者通过水相-有机相提取方法分离(例如水相-二氯甲烷提取)。
一般方法F的示例
制备#5：(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基胺
将在装备有搅拌棒的密封管中的1-甲基-1H-苯并咪唑-2-磺酸(202mg，1.0mmol)和N-丙基胺(1.6mL，19.4mmol)的混合物在150℃加热约4小时。得到的混合物冷却到环境温度并且在搅拌下加入水(2到5mL)。将沉淀的固体过滤，用最少量的水洗涤，并且风干，得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基胺(141mg，0.74mmol)：RP-HPLC Rt 4.3分钟(表1，方法a)，其不经进一步纯化用于随后的反应。
一般方法G：硝基苯转化为2-氨基苯并咪唑。约1到20当量的胺(优选10当量)和约1到5当量的卤代-硝基苯(优选1当量)不用溶剂进行合并或者合并在质子性有机溶剂(优选乙醇)中。反应混合物在约0℃到200℃(优选120℃)搅拌约1到100小时(优选4小时)。在冷却到约室温之后，将反应混合物真空浓缩。在其中分子中存在羧酸时，可以通过将粗的羧酸溶解于有机溶剂(优选DMF)中完成到酯的转化。加入约1到5当量的无机碱(优选碳酸钾，优选1.2当量)，随后加入约0.01到约10当量的烷基化试剂(优选1.0当量)。在反应完成之后，进行含水提取得到粗的酯，将其直接用于下一步。向粗的硝基苯化合物溶解于有机溶剂(优选乙醇)的溶液加入约0.01到10当量的炭载钯(优选0.1当量)。使氢气鼓泡通过溶液约5分钟，其后通过气球保持氢气气氛。在约1到5天(优选2天)之后，反应混合物或者直接用于随后的反应，或者过滤并且浓缩。在将反应混合物过滤和浓缩时，粗产物可以通过色谱法纯化。在反应混合物直接使用时，反应混合物用氮气吹扫并且加入约1到5当量的溴化氰(优选2当量)。在约1到48小时(优选15小时)之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到粗产物，其可以通过结晶或色谱法纯化。
一般方法G的示例
制备#6：1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺
Figure A20078000950201251
向含33％甲基胺的乙醇溶液(10mL，80mmol)加入2-氯-1-甲基-3-硝基-苯(1.3g，7.6mmol)。反应混合物在约120℃加热约4小时。在冷却到约室温之后，反应混合物真空浓缩。向粗的甲基-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺的乙醇溶液加入炭载钯(806mg，0.76mmol)。使氢气鼓泡通过溶液约5分钟，其后通过气球保持氢气气氛。在约5小时之后，反应混合物用氮气吹扫并且加入溴化氰的乙腈溶液(3.0mL，15.2mmol)。在约15小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物与乙酸乙酯一起研磨，得到1.3g的1，7-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺氢溴酸盐，为黄褐色固体，其可以直接使用或者通过RP-HPLC进一步纯化。RP-HPLC Rt 3.90分钟(表1，方法a)，m/z：(M+H)+162.2。
表C.使用一般方法G制备的实施例
Figure A20078000950201252
一般方法H：2-氨基苯并咪唑的烷基化，随后将酮还原。苯并咪唑(优选1当量)和约1到5当量的卤代苯乙酮(优选溴代苯乙酮，优选1当量)合并在有机溶剂(优选二甲基甲酰胺)中。将反应混合物在约0℃到60℃(优选25℃)搅拌约1到72小时(优选2小时)。向反应混合物加入约1到10当量的氢化物还原剂(优选硼氢化钠，优选1当量)和有机溶剂(优选异丙醇)。反应混合物在约0℃到80℃(优选25℃)搅拌约1到24小时(优选2小时)。反应混合物真空浓缩并且与乙醇一起研磨，得到悬浮液，通过过滤回收并且真空干燥。
一般方法H的示例
制备#7：1-(4-溴代-苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙醇。
Figure A20078000950201261
将1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺(0.675g，4.59mmol)、2-溴代-1-(4-溴代-苯基)-乙酮(1.28g，4.59mmol)和二甲基甲酰胺(4.6mL)合并并且在约25℃搅拌。在约2小时之后，向反应混合物加入硼氢化钠(0.174g，4.59mmols)和异丙醇(4.6mL)并将得到的溶液在约25℃搅拌。在约2小时之后，将混合物浓缩，将残余物与乙醇一起研磨并且过滤，得到1.92g的1-(4-溴代-苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙醇，为白色固体。RP-HPLC Rt 1.57分钟(表1，方法d)；m/z：(M+H)+346.2。
一般方法I：仲醇转化为烯。将醇(优选1当量)和约1到50当量的氯化试剂(优选亚硫酰氯，优选11当量)在有机溶剂(优选二甲基甲酰胺)中合并。反应混合物在约0℃到200℃(优选130℃)搅拌约1到72小时(优选6小时)。将反应混合物浓缩并且溶解于有机溶剂(优选二氯甲烷)并且用水和碱性水溶液洗涤，干燥并且真空浓缩。将残余物溶解于有机溶剂(优选二甲基甲酰胺)并且在约100℃到250℃(优选180℃)加热约1到5天(优选2天)；或者，使用单模(Single-mode)微波辐射将溶液在约100℃到250℃(优选180℃)加热约5到150分钟(优选15分钟)。反应混合物然后通过反相色谱法纯化。
一般方法I的示例
制备#8：1-[(E)-2-(4-溴代-苯基)-乙烯基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺。
Figure A20078000950201271
将1-(4-溴代-苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙醇(0.100g，2.89mmol)、亚硫酰氯(0.378g，3.18mmol)和二甲基甲酰胺(1.5mL)合并并且在约25℃搅拌。在约16小时之后，将溶液加热到约130℃。在约6小时之后，将反应混合物在环境温度冷却并且真空浓缩，然后溶解于二氯甲烷并且用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物加入二甲基甲酰胺(1.5mL)并将混合物使用单模式微波辐射在约180℃加热约15分钟。反应混合物通过反相色谱法纯化，使用40-60％MeCN：水，得到0.049g的1-[(E)-2-(4-溴代-苯基)-乙烯基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺，为白色固体。RP-HPLC Rt 1.88分钟(表1，方法d)；m/z：(M+H)+328.4。
一般方法J：2-氨基苯并咪唑的形成。约1到20当量的胺(优选2.25当量)、约0到5当量的有机碱(优选二异丙基乙基胺，优选2当量)和卤代-硝基苯(优选1当量)合并在有机溶剂中，或者不用溶剂直接合并(优选不用溶剂)。反应混合物在约0℃到200℃(优选100℃)搅拌约1到10天(优选3天)。将反应混合物浓缩，用有机溶剂(优选二乙基醚)稀释并且用酸性水溶液(优选1N HCl)洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并且真空浓缩。向粗的硝基苯化合物在极性质子溶剂(优选乙酸)中的溶液加入约1到10当量的还原剂(优选铁，优选4当量)。将反应混合物在约0℃到100℃(优选25℃)搅拌约2到48小时(优选15小时)。将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物溶解于有机溶剂(优选二乙基醚)并且用碱性水溶液(优选2N NaOH)洗涤，所述碱性水溶液事先用铁螯合剂(优选EDTA)饱和。有机层进一步用盐水洗涤，过滤并且真空浓缩。向粗的苯二胺在有机溶剂(优选乙醇)中的溶液加入约0到10当量的有机碱(优选乙酸钠，优选5当量)，随后加入约1到3当量的溴化氰的有机溶剂(优选乙腈，优选1.5当量)溶液。在约25℃搅拌约20小时之后，将反应混合物真空浓缩。粗的混合物用有机溶剂(优选乙酸乙酯)稀释并且通过过滤或通过含水的后处理分离产物并且通过色谱法纯化。
一般方法J的示例
制备#9：[3-(2-氨基-6-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078000950201281
将1，2-二氯-3-硝基-苯(1.0g，5.2mmol)、(3-氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(2.25g，11.9mmol)和二异丙基乙基胺(1.8mL，10.4mmol)合并并且加热到约100℃。在约3天之后，反应混合物用二乙基醚(200mL)和1N HCl(200mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到1.8g的[3-(2-氯-6-硝基-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，为油状物，其不经进一步纯化用于随后的反应。RP-HPLC Rt 7.51分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+244.0。在室温向上述硝基苯胺的乙酸溶液(53mL)加入铁粉(1.2g，21.2mmol)。在搅拌约15小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物溶解于二乙基醚并且用2N NaOH溶液洗涤，所述2N NaOH溶液事先用EDTA饱和。有机层进一步用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到[3-(2-氨基-6-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于随后的步骤。RP-HPLC Rt 6.05分钟(表1，方法a)。向粗的苯二胺的EtOH(98mL)溶液加入NaOAc(1.8g，22mmol)，随后加入5N的溴化氰的乙腈(acetonile)溶液(1.4mL，7.2mmol)。在室温搅拌约20小时之后，将反应混合物真空浓缩。粗的反应混合物用Et2O(200mL)和2N NaOH(200mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化(梯度洗脱5-10％MeOH/CH2Cl2，含1％Et3N)，得到1.3g的[3-(7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物。RP-HPLCRt 6.05分钟(表1，方法a)。m/z：(M+H)+339.0，341.1(3∶1)。
一般方法K：硫化物氧化为亚砜。向硫化物(优选1当量)的有机溶剂(优选二氯甲烷)溶液加入约0.5到2.0当量的氧化剂(优选MCPBA，优选1.1当量)。反应混合物在约0℃到100℃(优选室温)搅拌约10分钟到15小时(优选2小时)并且用有机溶剂(优选乙酸乙酯)稀释。并且通过过滤或通过含水的后处理分离产物。
一般方法K的示例
制备#10：1-(4-氯-苯亚磺酰基甲基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺盐酸盐
Figure A20078000950201291
向1-(4-氯-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺盐酸盐(35mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温加入工业级MCPBA(70％，28mg，0.11mmol)。在约2小时之后，反应混合物用乙酸乙酯(4mL)稀释并且过滤，得到14mg的1-(4-氯-苯亚磺酰基甲基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺盐酸盐，为白色固体。RP-HPLC Rt 4.74分钟(表1，方法a)。LC/MS(M+H)+320.1。
一般方法L：N-1-乙酰胺-取代的2-氨基苯并咪唑的形成。向约1当量胺在有机溶剂(优选乙醚)中的溶液加入约0.5到5.0当量的有机碱(优选二异丙基乙基胺，优选1.0当量)，随后加入约0.5到2.0当量的氯乙酰氯(优选1.0当量)。将反应混合物在约0℃到50℃(优选室温)搅拌约4小时。将反应混合物过滤并且真空浓缩。将粗的反应混合物溶解于有机溶剂(优选DMF)并且加入约0.5到约3.0当量的1H-苯并咪唑-2-基胺(优选1.0当量)。在约20小时之后，加入有机溶剂(优选乙酸乙酯)并将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物可以通过色谱法纯化。
一般方法L的示例
制备#11：2-(2-氨基-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺
Figure A20078000950201292
在室温向甲基-苯基-胺(536mg，5.0mmol)和二异丙基乙基胺(565mg，5.0mmol)在二乙基醚(50mL)中的溶液滴加氯-乙酰氯(565mg，5.0mmol)。在搅拌约4小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将粗的反应混合物溶解于DMF(25mL)并且加入1H-苯并咪唑-2-基胺(666mg，5.0mmol)。在搅拌约20小时之后，加入乙酸乙酯(50mL)，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化。将包含产物的级分真空浓缩，以除去乙腈，加入2N NaOH(50mL)并且收集产生的沉淀物，得到210mg的2-(2-氨基-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺，为白色固体。RP-HPLC Rt 4.81分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+281.1。一般方法M：BOC保护的胺的脱保护。向保护的胺在适合的溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液加入等量的三氟乙酸。将反应在环境温度搅拌约1到24小时(优选1小时)，其后除去溶剂。将得到的残余物溶解于质子溶剂(优选甲醇)并且加入约1到5当量(优选3当量)的树脂结合的清除剂碱(优选MP-碳酸盐)并将反应搅拌约30分钟到2小时(优选1小时)。将反应过滤，浓缩，并且再溶解于溶剂(优选乙酸乙酯)中。可以通过加入含HCl的醚溶剂(优选含1.0M HCl的二乙基醚)使产物沉淀。得到的固体通过真空过滤回收，用乙醚洗涤并且干燥。
一般方法M的示例
制备#12：7-氯-1-哌啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺
向3-(2-氨基-7-氯-苯并咪唑-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.12g，3.1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入三氟乙酸(15mL)。将反应在环境温度搅拌约2小时。真空除去溶剂并将残余物溶解在甲醇(10mL)中。加入MP-碳酸盐树脂(6.2g，18mmol，2.89mmol/g)并将反应搅拌约1小时。将反应过滤并将树脂用甲醇洗涤。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯。加入1M HCl的二乙基醚溶液(9.5mL，9.5mmol)。得到的固体通过真空过滤回收并且用乙醚洗涤。将固体真空干燥，得到7-氯-1-哌啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺(1.02g，82％)，为黄褐色固体。RP-HPLC Rt 3.814分钟(表1，方法a)。
一般方法N：胺的酰化或磺酰化，随后是2-氨基苯并咪唑的烷基化。
在约78℃到50℃(优选0℃)向包含系有的仲胺的2-氨基苯并咪唑在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液加入约1.0到10.0当量的二异丙基乙基胺(优选5.0当量)，随后加入约0.5到2.0当量的酰化或磺酰化试剂(优选酰氯或异氰酸酯或磺酰氯)优选1.1当量)在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液。在加入之后，使反应混合物回温到室温并且搅拌约1小时。反应混合物用质子溶剂(优选甲醇)稀释至约一半并且加入约1.0到10当量的MP-碳酸盐(优选5当量)。在搅拌约3小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗的反应混合物溶解于有机溶剂(优选DMF)并且加入亲电子试剂。在约15小时之后，粗产物可以通过与有机溶剂(优选乙酸乙酯)一起研磨或通过色谱法纯化。
一般方法N的示例
实施例#2：N-(3-{3-[2-(4-溴代-苯基)-2-氧代-乙基]-7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙基)-N-甲基-苯磺酰胺氢溴酸盐
Figure A20078000950201311
在约0℃向7-氯-1-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二HCl盐(43mg，0.14mmo1)的二氯甲烷(2mL)溶液加入二异丙基乙基胺(0.12mL，0.69mmol)，随后加入1.0M的苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(166uL， 0.17mmol)。在加入之后，使反应混合物回温到室温并且搅拌约1小时。反应混合物用甲醇稀释至一半并且加入MP-碳酸盐(250mg)。在搅拌约3小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将粗的反应混合物溶解于DMF(2mL)并且加入2-溴代-1-(4-溴代-苯基)-乙酮(38mg，0.14mmol)。在约15小时之后，将反应混合物真空浓缩并将粗产物与乙酸乙酯一起研磨，得到8mg的N-(3-{3-[2-(4-溴代-苯基)-2-氧代-乙基]-7-氯-2-亚胺基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙基)-N-甲基-苯磺酰胺氢溴酸盐。RP-HPLC Rt6.35分钟(表1，方法a)。LC/MS(M+H)+576.4。
表D.使用一般方法N制备的实施例
Figure A20078000950201321
Figure A20078000950201341
Figure A20078000950201361
Figure A20078000950201371
Figure A20078000950201381
Figure A20078000950201391
Figure A20078000950201411
Figure A20078000950201421
Figure A20078000950201431
Figure A20078000950201441
Figure A20078000950201451
Figure A20078000950201471
Figure A20078000950201491
Figure A20078000950201501
Figure A20078000950201511
Figure A20078000950201521
Figure A20078000950201531
Figure A20078000950201541
Figure A20078000950201561
Figure A20078000950201571
Figure A20078000950201591
Figure A20078000950201601
Figure A20078000950201611
Figure A20078000950201631
Figure A20078000950201641
Figure A20078000950201651
Figure A20078000950201661
Figure A20078000950201671
Figure A20078000950201681
Figure A20078000950201691
Figure A20078000950201701
Figure A20078000950201711
一般方法O：N-1，N-3-二乙酰胺-取代的2-氨基苯并咪唑的形成。
向胺在有机溶剂(优选乙醚)中的溶液加入约0.5到5.0当量的有机碱(优选二异丙基乙基胺，优选1.0当量)，随后加入约0.5到2.0当量的氯乙酰氯(优选1.0当量)。将反应混合物在约0℃到50℃(优选室温)搅拌约4小时。将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗的反应混合物溶解于有机溶剂(优选DMF)并且加入约0.5到3.0当量的1H-苯并咪唑-2-基胺(优选1.0当量)。在约20小时之后，加入有机溶剂(优选乙酸乙酯)，并将反应混合物过滤。粗产物可以通过色谱法进一步纯化。
一般方法O的示例
制备#13：2-{2-亚胺基-3-[(甲基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺
Figure A20078000950201721
在室温向甲基苯基胺(536mg，5.0mmol)和二异丙基乙基胺(565mg，5.0mmol)的二乙基醚(50mL)溶液滴加氯乙酰氯(565mg，5.0mmol)。在搅拌约4小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗的反应混合物溶解于DMF(25mL)并且加入1H-苯并咪唑-2-基胺(666mg，5.0mmol)。在搅拌约20小时之后，加入乙酸乙酯(50mL)并将反应混合物过滤，得到28mg的2-{2-亚胺基-3-[(甲基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺，为白色固体。RP-HPLC Rt 5.45分钟(表1，方法a)。LC/MS(M+H)+428.2。
表E.使用一般方法O制备的实施例
Figure A20078000950201722
一般方法P：7-卤代-2-氨基苯并咪唑的交叉偶联。通过将氮气鼓泡通过7-卤代-苯并咪唑(优选溴代或氯代)、约0.01到1.0当量的钯盐(优选Pd2(dba)3，优选0.05当量)、约0.01到1.0当量的膦配体(优选tBu3PHBF4，优选0.10当量)和约1到5当量的碱(优选Na2CO3，优选3当量)在包含有机溶剂(优选二氧杂环己烷)和质子溶剂(优选水)的溶剂混合物中的溶液使其脱气约5分钟。在炔基偶联配偶体的情况中，还加入约0.01到1.0当量(优选0.10当量)的铜盐(优选CuI)。然后加入约1到10当量的偶联配偶体(优选硼酸或硼酸酯，优选2当量)并将反应混合物加热到约100℃。在约15小时之后，将反应混合物冷却到约室温，过滤并且浓缩，得到偶联产物，将其直接使用或通过色谱法纯化。
一般方法P的示例
制备#14：1-甲基-7-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基胺
Figure A20078000950201731
通过将氮气鼓泡通过7-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺(150mg，0.57mmol)、Pd2(dba)3)(26mg，0.029mmol)、tBu3PHBF4(16mg，0.057mmol)和Na2CO3(182mg，1.7mmol)在二氧杂环己烷(2.0mL)和水(0.5mL)中的溶液使其脱气约5分钟。然后加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(194uL，1.14mmol)并将反应混合物加热到约100℃。在约15小时之后，将反应混合物冷却到约室温，过滤并且浓缩，得到247mg的包含1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺的粗的混合物，其不经进一步纯化用于随后的步骤。RP-HPLC Rt 4.38分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+174.3。
一般方法Q：烯的还原。在约室温向烯在有机溶剂(优选乙醇)中的溶液加入约0.01到1.0当量的炭载钯(优选0.05当量)。使氢气鼓泡通过溶液约5分钟，并且通过气球保持氢气气氛。在约20小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物可直接使用或通过色谱法纯化。
一般方法Q的示例
制备#15：1-甲基-7-戊基-1H-苯并咪唑-2-基胺。
在约室温向1-甲基-7-((E)-戊-1-烯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺(135mg，0.63mmol)的乙醇(6.3mL)溶液加入10％炭载钯(26mg，0.24mmol)。使氢气鼓泡通过溶液约5分钟，并且通过气球保持氢气气氛。在约20小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到80mg的1-甲基-7-戊基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺，为白色固体。RP-HPLC Rt 5.49分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+218.2。
一般方法R：胺的酰化，随后是腈的水解。在约-78℃到50℃(优选0℃)向包含系有的仲胺的2-氨基苯并咪唑在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液加入约1.0到10.0当量的二异丙基乙基胺(优选5.0当量)，随后加入约0.5到2.0当量的酰化试剂(优选1.1当量)在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液。在加入之后，使反应混合物回温到室温并且搅拌约3小时。将反应混合物真空浓缩并将粗的混合物溶解于包含无机碱(优选NaOH)的质子溶剂(优选水)和有机溶剂(优选二氧杂环己烷)的混合物中。将反应混合物在约25℃到150℃(优选80℃)加热约3小时。使反应混合物回到室温并且经过含水后处理。粗产物可以通过色谱法纯化。
一般方法R的示例
制备#16：N-[3-(2-氨基-7-氯-苯并咪唑-1-基)-丙基]-N-甲基-间苯二甲酰胺。
Figure A20078000950201741
在约0℃向7-氯-1-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基胺(115mg，0.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入二异丙基乙基胺(0.167mL，0.96mmol)，随后加入3-氰基-苯甲酰氯(80mg，0.48mmol)。在加入之后，使反应混合物回温到室温并且搅拌约3小时。将反应混合物真空浓缩并将粗的混合物溶解于二氧杂环己烷/2N NaOH的1∶1混合物(5mL)中。在约80℃搅拌约3小时之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并且经过含水后处理。通过RP-HPLC纯化得到35mg的N-[3-(2-氨基-7-氯-苯并咪唑-1-基)-丙基]-N-甲基-间苯二甲酰胺。RP-HPLC Rt 4.39分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+386.1。
一般方法S：胺的酰化。在约室温向2-氨基苯并咪唑在有机溶剂(优选二氯甲烷或THF、或二氯甲烷和THF的混合物)中的溶液加入约0到5当量的有机碱(优选二异丙基乙基胺，优选0或2当量)，随后加入酰化试剂。在反应完成之后，使反应混合物经过含水后处理并且真空浓缩。粗产物可以通过色谱法纯化。
一般方法S的示例
制备#17：[1-甲基-7-乙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基]-氨基甲酸苄基酯。
在室温向1-甲基-7-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基胺(600mg，3.5mmol)在THF和二氯甲烷的1∶1混合物中的溶液加入1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸苄基酯(864mg，3.5mmol)。在约24小时之后，将反应混合物真空浓缩。粗产物通过硅胶上的色谱法纯化(梯度洗脱3∶7到2∶3乙酸乙酯∶庚烷)，得到200mg的[1-甲基-7-乙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基]-氨基甲酸苄基酯，为油状物。RP-HPLC Rt 6.71分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+308.0。
表F.使用一般方法S制备的实施例
Figure A20078000950201752
Figure A20078000950201761
一般方法T：烯的环丙烷化。在约-78℃到约室温(优选0℃)向约1到20当量的二乙基锌(优选10当量)在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的溶液加入含约1到20当量的有机酸(优选三氟乙酸，优选10当量)的有机溶剂(优选二氯甲烷)。在约10分钟之后，加入含约1当量到20当量的二碘甲烷(优选10当量)的有机溶剂(优选二氯甲烷)。在约10分钟之后，加入在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的烯并使反应混合物回温到约室温。在约20小时之后，反应用酸的水溶液(优选1N HCl)猝灭，并且经过含水后处理。粗产物可以通过快速色谱法纯化。
一般方法T的示例
制备#18：[7-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基]-氨基甲酸苄基酯。
在约0℃向1M的二乙基锌(2.3mL，2.3mmol)的二氯甲烷溶液加入三氟乙酸(177uL，2.3mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。在约10分钟之后，加入二碘甲烷(186uL，2.3mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。在约10分钟之后，加入[1-甲基-7-乙烯基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基]-氨基甲酸苄基酯(70mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液并使反应混合物回温到室温。在约20小时之后，反应用酸的水溶液(优选1N HCl)猝灭，并且经过含水后处理。粗产物通过硅胶上的色谱法纯化(用2∶3乙酸乙酯∶庚烷洗脱)，得到40mg的[7-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基]-氨基甲酸苄基酯，为油状物。RP-HPLC Rt 6.87分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+322.1。
一般方法U：CBz基团的除去。在约室温向氨基甲酸苄基酯在有机溶剂(优选甲醇)中的溶液加入约0.01到1.0当量的炭载钯(优选0.05当量)。使氢气鼓泡通过溶液约5分钟，并且通过气球保持氢气气氛。在约2小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。粗产物可直接使用或通过色谱法纯化。
一般方法U的示例
制备#19：7-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺。
Figure A20078000950201771
在室温向[7-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基]-氨基甲酸苄基酯(40mg，0.12mmol)的甲醇(2.4mL)溶液加入炭载钯(6mg，0.006mmol)。使氢气鼓泡通过溶液约5分钟，并且通过气球保持氢气气氛。在约2小时之后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到20mg的7-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，为油状物。RP-HPLC Rt 4.60分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+188.2。
一般方法V：硝基-苯基氨基-丙酸的合成。约1到20当量的胺(优选2.25当量)、约0到5当量的有机碱(优选三乙胺，优选2当量)和卤代-硝基苯(优选1当量)合并在有机溶剂(优选乙醇)中或不用溶剂直接合并。反应混合物在约0℃到200℃(优选100℃)搅拌约1到10天(优选3天)。向反应混合物加入醚溶剂(优选二乙基醚)和1到20当量的氢氧化物盐(优选NaOH)的水溶液(优选2.2当量)。将反应混合物在约0℃到40℃(优选25℃)搅拌约1到24小时(优选1小时)。将有机层分离并且用1到10当量的质子酸(优选含HCl的二乙基醚或冰醋酸溶液，优选2当量)处理并且真空浓缩。
一般方法V的示例
制备#20：3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸。
Figure A20078000950201781
将2-氟-硝基苯(2.28g，16.2mmol)、甘氨酸乙基酯盐酸盐(2.49g，16.2mmol)、三乙胺(1.8mL，10.4mmol)、和81mL的乙醇合并并且加热到约80℃。在约2天之后，使反应混合物冷却到室温并且加入81mL的二乙基醚和36mL的1N NaOH溶液。使得到的混合物在室温搅拌约1小时。将有机相分离并且用30mL的含1M HCl的二乙基醚溶液处理。在约1小时之后，将溶液浓缩，得到3.44g的期望产物，为橙色固体，其不经进一步纯化用于随后的步骤。RP-HPLC Rt 2.55分钟(表1，方法g)；m/z：(M+HCO2H)+254.8。
一般方法W：羧酸转化为羧酰胺。将约1到20当量的胺(优选1.2当量)、约0到5当量的有机碱(优选二异丙基乙基胺，优选2当量)、肽偶联试剂(优选O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐)、和羧酸(优选1当量)合并在有机溶剂(优选二氯甲烷)中。将反应混合物在约0℃到45℃(优选25℃)搅拌约1到72小时(优选4小时)。反应混合物用碱性水溶液(优选碳酸钠)洗涤并且真空浓缩；或者，将溶液过滤通过硅藻土并且真空浓缩。
一般方法W的示例
制备#21：N-苄基-N-甲基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酰胺。
Figure A20078000950201782
将3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(0.105g，0.500mmol)、N-甲基-苄基胺(0.073g，0.60mmol)、二异丙基乙基胺(0.17mL，1.0mmol)、O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(0.226g，0.600mmol)、和1.25mL的二氯甲烷合并并且在约25℃搅拌。在约4小时之后，在二氯甲烷的帮助下将反应混合物过滤通过硅藻土垫并且浓缩，得到黄色油状物，其不经进一步纯化用于随后的步骤。RP-HPLC Rt 2.03分钟(表1，方法d)；m/z：(M+H)+314.2。
一般方法X：酰胺还原为胺。在约室温向酰胺在有机溶剂(优选THF或二乙基醚)中的溶液加入约1到10当量的氢化铝锂(优选约4当量)。在约2小时之后，加入水，随后加入NaOH的水溶液，最后加入另外的水。将得到的浆状物过滤并且真空浓缩。粗产物可以通过色谱法纯化。
一般方法X的示例
制备#22：(4-溴代-苯基)-[2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙基]-胺。
Figure A20078000950201791
向N-(4-溴代-苯基)-2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺(85mg，0.22mmol)的THF(2mL)溶液在室温加入2M的氢化铝锂溶液(400uL，0.8mmol)。在约2小时之后，加入水(400uL)，随后加入2N的NaOH溶液(400uL)，随后加入水(800uL)。将得到的浆状物过滤并且真空浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化，得到10mg的(4-溴代-苯基)-[2-(2-亚胺基-3-甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙基]-胺，为油状物。RP-HPLC Rt 5.48分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+345.2，347.2(1∶1)。一般方法Y：氰基胍的形成。向二胺在有机溶剂(优选乙腈)中的溶液加入约1.0当量到5当量的氰基甲亚胺酸二苯基酯(diphenylcyanocarbonimidate)(优选1当量)。将反应混合物加热到约20℃到200℃(优选80℃)。在反应完成之后，将反应混合物冷却到室温并通过过滤或色谱法分离产物。
一般方法Y的示例
制备#23：1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基-氰胺
Figure A20078000950201792
向N-甲基-苯-1，2-二胺(283uL，2.5mmol)的乙腈(2mL)溶液加入氰基甲亚胺酸二苯基酯(596mg，2.5mmol)。将反应混合物加热到约80℃。在约6小时之后，将反应混合物冷却到室温并且过滤，得到235mg的1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-(2E)-叉基-氰胺，为白色固体。RP-HPLC Rt4.81分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+173.2。
一般方法Z：芳基溴的Ullmann偶联。向芳基溴在有机溶剂(优选DMF)中的溶液加入铜盐(优选碘化铜)，随后加入醇盐碱(优选含甲醇钠的甲醇)。将溶液在约室温到约200℃(优选140℃)加热，约10分钟。在冷却到约室温之后，反应混合物用水稀释并且在约室温到约200℃(优选150℃)加热约20分钟。粗产物经过含水后处理并且可以通过硅胶色谱法纯化。
一般方法Z的示例
制备#24：7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺。
向7-溴代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-叉基胺氢溴酸盐(50mg，0.16mmol)的DMF(1.6mL)溶液加入碘化亚铜(78mg，0.41mmol)，随后加入含3.4M甲醇钠的甲醇溶液(471uL，1.6mmol)。将溶液在单模式微波反应器中在约室温到约140℃加热约10分钟。在冷却到室温之后，反应混合物用水稀释并且在约室温到约150℃加热约20分钟。向粗的反应混合物加入乙酸乙酯和水并将得到的各层分开。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO3)，过滤并且真空浓缩，得到20mg的7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，为油状物，其不经进一步纯化使用。RP-HPLC Rt 4.18分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+178.1。
一般方法AA：保护的2-氨基苯并咪唑的形成。向1，3-双(苄氧基羰基)-1-甲基-2-硫假脲在质子溶剂(优选异丙醇)中的溶液加入适当的二胺(1当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.1当量)。在加热到约0到100℃(优选65℃)维持约16小时之后，将反应真空浓缩。粗的混合物用有机溶剂(优选乙酸乙酯)稀释，产物通过过滤分离或通过含水后处理得到。
一般方法AA的示例
制备#25：[7-氯-1-(2-二苄基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-氨基甲酸苄基酯
向1，3-双(苄氧基羰基)-甲基-2-硫假脲(397mg，1.1mmol)的异丙醇(6mL)溶液加入3-氯-N2-(2-二苄基氨基-乙基)-苯-1，2-二胺(405mg，1.1mmol)和对甲苯磺酸(20mg)。将反应在约65℃加热约16小时。真空除去溶剂并且加入乙酸乙酯。乙酸乙酯用1N氢氧化钠洗涤。水层用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并将溶剂蒸发，得到氨基甲酸异丙基酯和氨基甲酸苄基酯的混合物，其不经进一步分离用于下一个反应。RP-HPLC Rt 2.80，2.88分钟(表1，方法c)。
一般方法BB：氨基甲酸酯保护的2-氨基苯并咪唑的脱保护。向氨基甲酸酯保护的2-氨基苯并咪唑溶液加入含33％HBr的乙酸。在环境温度搅拌约16小时之后，将反应在约25到85℃(优选45℃)加热约15到144小时(优选72小时)。真空除去溶剂并将残余物用10％NaOH处理。在含水后处理并且与非极性溶剂(优选乙醚和庚烷)一起研磨之后得到产物，为黄褐色固体。
一般方法BB的示例
制备#26：7-氯-1-(2-二苄基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基胺
Figure A20078000950201812
将氨基甲酸苄基酯和氨基甲酸异丙基酯的混合物(1.1mmol)溶解于含33％HBr的乙酸(10mL)中并且在环境温度搅拌过夜。然后将反应在约25到85℃(优选45℃)加热约15到144小时(优选72小时)并且真空除去溶剂。将残余物在10％氢氧化钠中搅拌并且用乙酸乙酯提取(2x)。合并的乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。与乙醚和庚烷一起研磨，得到期望的2-氨基苯并咪唑(184mg，42％)，为黄褐色固体。RP-HPLC Rt 7.224分钟(表1，方法a)。
一般方法CC：胺与醛的还原胺化。
将约1到10当量的胺(优选1当量)和约1到10当量的醛(优选1当量)在有机溶剂(例如1，2-二氯乙烷，乙腈，或甲醇，优选甲醇)中的悬浮液与约0.1到5当量的有机酸(优选0.1当量的乙酸)在环境温度搅拌约1到3小时(优选1小时)。向得到的混合物加入约1到10当量的还原剂(优选聚合物结合的硼氢化钠，优选约2.0当量)。使反应在环境温度搅拌约1到24小时(优选18小时)。将得到的混合物过滤并将滤液与约3到10当量的聚合物结合的对甲苯磺酸(优选3当量)搅拌约0.5到5小时(优选1小时)。然后将得到的混合物过滤并将清除剂树脂用甲醇漂洗。将合并的滤液抛弃。然后树脂用2M氨的甲醇溶液洗涤。得到的滤液浓缩，然后不经进一步纯化用于下一步。
一般方法CC的示例
制备#27：2-[甲基-(4-甲基-苄基)-氨基]-乙醇。
Figure A20078000950201821
向对甲苯甲醛(0.240g，2.0mmol)和2-(甲基氨基)-乙醇(0.160mL，2.0mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液加入乙酸(0.011mL，0.2mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌约2小时。加入聚合物结合的硼氢化钠(1.0g，4.0mmol)并将反应在环境温度搅拌18小时。将得到的混合物过滤并且将树脂用甲醇漂洗。滤液与聚合物结合的对甲苯磺酸(1.43g，6.0mmol)搅拌1.5小时。然后将混合物过滤并将清除剂树脂再次用甲醇漂洗。将合并的滤液抛弃并将树脂用2M氨的甲醇溶液洗涤多次。将合并的滤液浓缩并且干燥，得到2-[甲基-(4-甲基-苄基)-氨基]-乙醇(0.167g，0.9mmol))：RP-HPLC Rt 3.8分钟(表1，方法a)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
一般方法DD：伯醇转化为氯化物
将醇化合物(优选1当量)在约5到50当量的亚硫酰氯(优选20当量)中的悬浮液在约25℃到80℃(优选70℃)的温度搅拌约1到10小时(优选1小时)。将得到的混合物真空浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
一般方法DD的示例
制备#28：(2-氯乙基)-甲基-(4-甲基苄基)-胺盐酸盐
Figure A20078000950201831
将2-[甲基-(4-甲基-苄基)-氨基]-乙醇(0.167g，0.9mmol)在亚硫酰氯(1.5mL，20.6mmol)中的悬浮液在约70℃加热约1小时。然后将反应真空浓缩，得到(2-氯乙基)-甲基-(4-甲基苄基)-胺盐酸盐(0.218g，0.93mmol)：RP-HPLC Rt 4.60分钟(表1，方法a)，为粗的棕色固体。
一般方法EE：肟形成
将酮(优选1当量)和约1到10当量的羟基胺盐酸盐(优选5当量)的混合物在约25℃到120℃(优选120℃)在含或不含除酸剂(例如MP-碳酸盐树脂)的有机溶剂(例如吡啶，甲醇，或水/甲醇混合物，优选吡啶)中搅拌约1到18小时(优选6小时)。如果使用除酸剂，将得到的混合物过滤并将滤液真空浓缩。如果未使用除酸剂，将粗的反应真空浓缩。得到的粗物质通过色谱法纯化，或者经过用酸的水溶液(例如5％盐酸水溶液)和有机溶剂(例如二乙基醚)提取，得到肟产物。
一般方法EE的示例
制备#29：1-(4-氯-2-羟基苯基)乙酮肟
Figure A20078000950201832
将1-(4-氯-2-羟基苯基)乙酮(8.7g，0.05mol)和羟基胺盐酸盐(17.8g，0.25mol)在吡啶(80mL)中的悬浮液加热回流约6小时。将得到的混合物真空浓缩。将粗的物质承载在5％盐酸溶液(200mL)中并且用二乙基醚提取(3x100mL)。合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，得到1-(4-氯-2-羟基苯基)乙酮肟(9.7g，0.05mol)：RP-HPLC Rt 6.13分钟(表1，方法a)，为白色固体。
一般方法FF：羰基还原为醇。在约室温向羰基在有机溶剂(优选THF或乙醚)中的溶液加入约1到10当量的还原剂(优选LAH，优选3当量)。在反应完成之后，粗的反应混合物可以用水猝灭，并且经过含水后处理，或者另外用氢氧化钠溶液稀释并且过滤。粗产物可直接使用或通过色谱法纯化。
一般方法FF的示例
制备#30：(2-氨基-3-甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-甲醇
Figure A20078000950201841
在室温向(2-氨基-3-甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-甲醇(150mg，0.52mmol)的THF(10mL)溶液加入2.0M的LAH的THF溶液(790uL，1.6mmol)。在约2小时之后，向反应混合物加入水(200uL)，随后加入2NNaOH溶液(200uL)，随后加入另外的水(600uL)。将得到的白色粒状浆状物过滤并且真空浓缩。将粗的混合物溶解于乙酸乙酯并且用1N HCl溶液提取。水层用2N NaOH溶液调为碱性并且用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到50mg的(2-氨基-3-甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-甲醇，为油状物，其不经进一步纯化用于随后的反应。RP-HPLC Rt 2.12分钟(表1，方法a)；m/z：(M+H)+178.2。

Claims (19)

1.式(I)的化合物
Figure A2007800095020002C1
及其可药用的盐、前体药物和生物活性的代谢物，其中
A选自键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的(C2-C6)烯基；
B选自键、O、C(O)、N(Ra)、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)、-CH2-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-CH2-、-CH2-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)-CH2和任选被取代的(C1-C3)烷基；
其中Ra为H、CHF2、(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；
D选自H、卤代、OH、CF3、COOH、(C1-C4)烷氧基和二甲基氨基；或
D选自任选被取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、-C(O)-ORb、芳基、芳基(C1-C4)烷基、氨基、杂芳基和杂环基；
其中Rb为(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基或芳基；
X选自键或任选被取代的(C1-C6)烷基和(C2-C4)烯基；
Y选自键、-C(O)-、-NRc、-N(Rc)-C(O)-、-C(O)-N(Rc)-、S、任选被取代的(C3-C6)烯基、-C(O)-N(Q1)-(CH2)a、或-N(Q1)-(CH2)a或S(O)b；
其中Rc为H或(C1-C4)烷基；
其中Q1为H或(C1-C4)烷基；
a为0、1或2；
b为1或2；
Z为H、或-N(Q2)2，其中Q2为(C1-C3)烷基或任选被取代的苄基；或
Z选自任选被取代的以下基团：(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯基羰基杂环基和苯基羰基杂芳基；
R1选自H、卤代、CF3、-CH2-CH2-任选被取代的苯基、-C(O)-OCH3、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C2)烷基-O-苯基、和(C1-C6)烷氧基；或
R1选自任选被取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C3)烷基、杂芳基和杂环基；
R2为选自以下的一个或多个取代基：H、CF3、卤代、CN、OCF3、-C(O)-任选被取代的苯基、(C1-C6)烷氧基和任选被取代的(C1-C6)烷基；
W为H或CN；或
W选自任选被取代的以下基团：(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷氧基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基和-(CH2)d-Q3；
其中d为1、2、3或4；和
Q3选自任选被取代的以下基团：(C3-C6)环烷基、二甲基氨基和苯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020003C1
其中Z为任选被取代的苯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020003C2
其中Z为任选被取代的苯基；和
R1、R2和W如式(I)定义的；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020003C3
其中Z为被以下基团取代的苯基：OH、叔丁基和-O-CH2-CH2-CH2-CN；OH、叔丁基和-O-CH2-CH2-CH2-CO-NH2；OH、叔丁基和-OCH2-CH2-CH2-C(O)-NH2；吡咯烷基、叔丁基和-OCH2-CH2-CH2-COOH；吡咯烷基、叔丁基和-OCH2-COOH；或叔丁基和二甲基氨基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020004C1
其中
p为1或2；
q为0或1；和
R2如式(I)定义的；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020004C2
其中D为CH3、-CH＝CH2、丙基、丁基、叔丁基、呋喃基、萘基、任选被取代的噻吩基或任选被取代的苯基；
Z选自H、CH3、CH2F、乙基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、-CH＝CH2、戊基、二苄基氨基、萘基、哌啶基和任选被取代的苯基；
n为0或1；
r为1、2或3；
s为0、1或2；和
t为0、1、2或3；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020004C3
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020005C1
其中
A-B为键或任选被取代的(C1-C5)烷基；
D选自H、COOH、OH、NH2、丙基、异丙基、叔丁基、联苯基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吗啉基、环己基(其任选被NH2、-C(O)NH2、COOH或-C(O)-OCH2CH3取代)、苯基(其任选被OH、叔丁基和-S(O)2-CH3取代)、被OH和两个叔丁基取代的苯基或被被取代的丙基和COOH取代的苯基；或被选自以下的取代基取代的苯基：Cl、F、CH3、CN、COOH、CH2-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CH2-CH2-C(O)-O-CH2-CH3、-NH-CH2-COOH、-C(O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(O)OH、二甲基氨基、-S(O)2-NH2、-NH-CH2-C(O)-NH2、-NH-CH2-C(O)-OH、-NH-C(O)-OH、-NH-C(O)-CH2-CH3、-NH-CH2-C(O)-CH2-CH3、-NH2、-CH2-NH2、NO2、一个或两个OCH3、-O-CH(CH3)-C(O)-CH2-CH3、-O-CH(CH3)-C(O)-OH、OH、-O-CH2-CH2-CH3、CF3、和叔丁基；
k为1或2；
Z为NH2或被OH和两个叔丁基取代的苯基；和
R2为H或CF3；
条件是在式(I)的化合物中，A-B-D和X-Y-Z不同时是溴代苄基、-CH2-CH2-苯基、-CH2-CH2-溴代苯基、-CH2-CH2-CH2-苯基或-CH2-CH2-CH2-溴代苯基；
条件是式(I)的化合物不是
其中A-B-D为乙基或异丙基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020006C2
其中
A选自键、-CH2-CH(OH)-CH2、任选被取代的甲基和任选被取代的乙基；
B选自键、-C(O)-、-NH-C(O)-和O；
D选自H、OH、COOH、甲基、二甲基氨基、呋喃基、联苯基、3、5-二-叔丁基-4-羟基苯基和苯基，其中所述苯基任选地被Br、F、Cl、或-CH2-OCH2CH3取代；
X选自键、CH2和戊基；
Y选自键和-C(O)；和
Z选自H、OH、丁基、联苯基、庚基、和吗啉基，或
Z选自：
被两个甲基取代的苯并[1，3]二噁嗪基；
被甲基和叔丁基取代的苯并咪唑基；
任选地被一个或多个CH3、叔丁基和氧代取代的苯并[1，3，4]噁噻嗪；
被丙基取代的环己基；
被OCH3取代的吲哚基
任选地被Br、Cl或-C(O)NH-四唑基取代的苯基；
被OH和两个叔丁基取代的苯基；
任选地被吡咯烷基取代的苯基，所述吡咯烷基被两个-CH2-O-C(CH3)3取代；
被CH3和叔丁基取代的二氢苯并[1，4]噁嗪基；
任选被二苯基甲基取代的哌嗪基；
被OH和四个CH3取代的哌啶基；
被OH和两个叔丁基取代的嘧啶基；
被两个-CH2-O-CH(CH3)3取代的吡咯烷基；
被-C(O)-CH(CH3)2和两个CH3取代的吡咯基；
条件是式(I)的化合物不是
其中
A选自键、CH2、乙基和丙基；
B选自键、和-C(O)-NH-CH2；
D选自H、COOH、乙基、丙基、(C1-C2)烷氧基、戊基、和苯基，其中
所述苯基任选地被Br、-CH2-OCH2CH3或-O-CH2CH(CH3)2取代；
X选自键、-CH(CH3)、CH2、-CH2-CH(OCH3)、-CH(OH)、乙基和戊基；
Y选自键、-C(O)、-C(O)-NH和NH；和
Z选自H、CH3、乙基、丙基、丁基、和吗啉基；或
Z选自H、CH3、CH2OH、苄氧基、被丙基和被Br取代的苯基取代的环己基、和被Br和3、5-二-叔丁基-4-羟基苯基取代的苯基；
条件是式(I)的化合物不是
Figure A2007800095020007C2
其中Z选自：
被叔丁基和两个氧代取代的苯并[1，3，4]噁噻嗪，
被一个或多个CH3、氧代、叔丁基或-C(O)-CH3取代的苯并[1，4]噁嗪基，
被CH3和叔丁基取代的苯并咪唑基，
被一个或多个CH3取代的苯并[1，3]二噁嗪基，
被一个或多个CH3取代的苯并[1，3]二噁唑基，
被一个或多个叔丁基、CH3、乙基、NO2、和氧代取代的苯并呋喃基，
被一个或多个CH3、氧代和叔丁基取代的苯并噁唑基，
联苯基，
或被两个CH3取代的二氢苯并[1，4]噁嗪基，
被一个或多个叔丁基或CH3取代的二氢苯并[b]噻吩基，
被一个或多个-N(CH3)-C(O)-CH3或CH3取代的二氢苯并呋喃基，
被一个或多个Br、CH3或-CH2-C(CH3)3取代的吲哚基，
被OH取代的萘基，或
被一个或多个OH、CH3、叔丁基或-CH2-OCH3取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
Figure A2007800095020008C1
其中
R1选自H、Br、Cl、CF3、-C(O)OCH3、吡啶基、OCH3、(C2-C5)烯基、苯基、苯基乙基、联苯基、咪唑基、萘基、吡唑基和任选被取代的(C1-C5)烷基；
Z选自苯并[1，3]二噁唑基、苯并[d]异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑、萘基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯基、4-吗啉-4-基-苯基和4-吡咯烷-1-基-苯基；
R3选自H、Br、Cl、CH3、CF3、叔丁基和苯基；
R4选自H、Br、Cl、NO2、CH3、CF3和苯基；
R2选自H、一个或两个CH3、CN、(C1-C5)烷氧基、CF3、OCF3和-C(O)-苯基；
A选自键或(C1-C3)烷基；
B选自键、-C(O)-N(Ra)2-、-N(Ra)-C(O)-、C(O)和O；
Ra为H或(C1-C4)烷基；
D选自H、OH、CH3、COOH、(C3)烯基、(C2-C4)烷氧基、(C3-C5)环烷基、和二甲基氨基、或选自任选被取代的以下基团：吗啉基、哌啶基、苄基、苯基、哌嗪基、吡啶基、喹啉基、氨基、噻吩基、吡啶基羰基、苯基羰基吗啉基、苯基羰基哌嗪基和苯基羰基吡咯烷基；
W选自H、CN、(C1-C4)烷基、-CH2-CH2-CH2OH、CH2CH2OH、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-环丙基、苄基、二甲基氨基丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基、-CH2-吡啶基和-C(O)NH-苯基，其中所述苯基被Br取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自Br、Cl、CH2OH、CF3、-C(O)OCH3、吡啶基、OCH3、(C2-C5)烯基、苯基、苯基乙基、联苯基、咪唑基、萘基、吡唑基和任选被取代的(C1-C5)烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R1为H，Z为联苯基或Z为任选被CN、NO2、OCHF2、OCF3、CF3、一个或多个F、一个或多个OCH3或一个或多个甲基取代的苯基，并且A-B-D不是苄基。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
Figure A2007800095020009C1
其中
R1选自H、-C(O)-OCH3、Br、Cl、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、苯基乙基、CH3、乙基、异丙基、丁基、丙基和环丙基；
R2选自H、Cl、CN、OCH3、CF3、CH3和-C(O)-苯基；
A选自键和任选被取代的(C1-C4)烷基；
B选自键、-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、C(O)和O；
其中Ra为H或CH3；
D选自H、(C1-C2)烷氧基、COOH、任选被取代的(C1-C2)烷基、(C3-C6)环烷基、二苄基氨基、噻吩基、吗啉基、任选被取代的苄基、CF3、Cl、和任选被取代的苯基；
其中所述苄基或所述苯基任选地被Br、CH3、NO2、CF3或OCH3
取代；
W选自H、-CH(CH3)2和任选被取代的(C1-C4)烷基；
R5选自H、Br、Cl、F、NO2、OCF3、OCH3、乙基和CH3；
R6选自H、Br、Cl、F、OCH3、CH3和苯基。
6.权利要求5的化合物，其中R1选自-C(O)-OCH3、Br、Cl、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、苯基乙基、CH3、乙基、异丙基、丁基和丙基。
7.权利要求5的化合物，其中
R1选自H、Br、Cl、CF3、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2＝CH-CH3、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CH3、乙基、异丙基、丙基和丁基；
A为键或任选被取代的(C1-C4)烷基；
其中所述烷基任选地被OH取代；
B选自键、-N(CH3)-C(O)、C(O)-N(CH3)、C(O)和O；
D选自H、COOH、CH2OH、(C1-C2)烷氧基、环丙基、环己基、二苄基氨基、苯基和任选被取代的苄基；
其中所述苄基任选地被CH3或NO2取代；
W选自H、CH3、乙基、CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH；
R5选自H、Br、Cl、OCH3、乙基和NO2；和
R6选自H、Br、Cl和OCH3。
8.权利要求7的化合物，其中R1选自Br、Cl、OCH3、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2＝CH-CH3、CH3、乙基、异丙基和丙基。
9.权利要求7的化合物，其中
R1选自H、Br、Cl、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、CH3、乙基、异丙基、丁基和丙基；
A为键或(C1-C4)烷基；
B选自键、C(O)、N(CH3)-C(O)、C(O)N(CH3)、和O；
D选自H、乙氧基、环丙基、环己基、二苄基氨基、任选被取代的苯基和任选被取代的苄基；
W为H或乙基；R5为Br或Cl；和R6为H或Cl。
10.权利要求9的化合物，其中R1为Br、Cl、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-O-苯基、-CH2CH2CH2OCH3、CF3、CH3、乙基、异丙基、丁基或丙基。
11.权利要求9的化合物，其中R1选自H、Br、Cl、CH2OH、-C(＝CH2)CH3、CH3、乙基、异丙基和丙基；A为CH2；B为键；D为H；和W为H。
12.权利要求11的化合物，其中R1选自H、Cl、CH3、乙基、异丙基、丙基和-C(＝CH2)CH3。
13.权利要求12的化合物，其中
R1选自H、Cl、CH3、和乙基。
14.权利要求2的化合物，其中所述化合物为
Figure A2007800095020011C1
其中
t为0、1、2或3；
Z为苯基或噻吩基；
R1选自H、Cl和乙基；
R2为H；
R15选自H、(C1-C2)烷基、苯基、苄基和-C(O)-OC(CH3)3；
R16选自(C1-C2)烷基、(C3-C6)环烷基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苄基、任选被取代的苄基羰基、甲基羰基、和噻吩基羰基；
R3选自H、Br、Cl和CH3；和
R4为H或Cl。
15.权利要求14的化合物，其中Z为苯基；R15为CH3或苄基；R16选自噻吩基羰基、苄基羰基、苄基和环己基；和R3选自Br、Cl和CH3。
16.权利要求15的化合物，其中t为2或3；R1为H或乙基；R15为CH3；R16为噻吩基羰基或苄基羰基；和R3为Cl。
17.权利要求5的化合物，其中所述化合物为
其中
R1选自甲基、乙基和Cl；
R2为H或Cl；
u为2、3或4；
R5选自H、Br、Cl和OCH3；
R6选自H、Cl和OCH3；
R7选自H、CH3、Cl和F；
Ra为H或CH3；和
W为H。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
Figure A2007800095020012C2
其中
e为0、1或2；
R11为选自以下的一个或多个取代基：H、CH3、OH、CN、NO2、CF3CO2H、
CO2(C1-C3)烷基、和卤代；
R12和R13独立地选自H、CH3、OH、CN、NO2、CF3和卤代；和
Rc为H、CH3、NO2、或CF3。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
Figure A2007800095020013C1
其中
R1为H；
R2为H；
X为CH2；
Y为S(O)或S；和
Z为任选被Cl取代的苯基。
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