MXPA06001827A

MXPA06001827A - Tienopirazoles.

Info

Publication number: MXPA06001827A
Application number: MXPA06001827A
Authority: MX
Inventors: Ashfaq Ahmed Parkar
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 2003-09-08
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2006-05-31
Also published as: NZ545421A; US20100056514A1; DE602004027288D1; MY144339A; DK1682553T3; HRP20100398T1; CA2538032A1; ZA200601947B; WO2005026175A1; CR8255A; ES2345257T3; US20070254937A1; RU2358978C2; ECSP066411A; HK1095587A1; IL173916A; JP4879739B2; AU2004272507A1; TW200519118A; TNSN06058A1

Abstract

Tienopirazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y sus usos farmaceuticos en el tratamiento de estados de enfermedad capaces de ser modulados por la inhibicion de las proteina quinasas, en particular la tirosina quinasa inducible por interleuquina-2 (ITK).

Description

TiENOPIRAZOLES Campo de la Invención La presente invención está dirigida a tienopirazoles de Fórmula I, su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedad capaces de ser modulados por la inhibición de las proteína quinasas, en particular la tirosina quinasa inducible por interleuquina-2 (ITK). Antecedentes de la Invención Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que participan en los eventos de señalización que controlan la activación, desarrollo y diferenciación de células en respuesta a mediadores extracelulares y a cambios en el medio ambiente. En general, estas quinasas se encuadran en varios grupos: las que de modo preferencial catalizan la fosforilación de grupos hidroxi de residuos de serina y/o treonina y las que de modo preferencial catalizan la fosforilación de grupos hidroxi de residuos de tirosina [S.K. Hanks y T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pp. 576-596]. Tales fosforilaciones pueden modificar enormemente la función de las proteínas; de este modo, las proteína quinasas cumplen una importante función al regular una amplia variedad de procesos celulares que incluyen, especialmente, el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular o la supervivencia celular. La inadecuadamente elevada actividad de proteína quinasa se ha vinculado a muchas enfermedades que resultan de una función celular anormal. Esto podría surgir ya sea directa o indirectamente, por ejemplo, por el mal funcionamiento de los mecanismos de control adecuados para la quinasa, con relación por ejemplo a la mutación, sobre-expresión o activación inapropiada de la enzima; o por sobre- o sub-expresión de citoquinas o factores de crecimiento que además participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente debajo de la quinasa. En todas estas instancias, se podría esperar que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tenga un efecto beneficioso. La ITK es una tirosina quinasa específica de células T de la familia Tec que se requeire para la función normal de Th2. El asma es una enfermedad caracterizada por la producción elevada de citoquinas Th2, incluyendo la IL-4. Por lo tanto un inhibidor de ITK debe tener un impacto sobre el avance de la enfermedad en el asma a través de la inhibición de la producción de citoquinas Th2.

Ahora hemos hallado un nuevo grupo de íienopirazoles, que tienen propiedades farmacéuticas valiosas, en particular la capacidad de inhibir las proteína quinasas, más en particular la capacidad de inhibir la proteína quinasa ITK. Síntesis de la Invención De este modo, en un aspecto, la invención está dirigida a compuestos de Fórmula I, Fórmula I en la cual: X es N o C-R7; X es N o C-R1 ; R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, acilamino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, (Y1)(Y2)NC(=0)-, (?1)(?2)?-, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilcarbamoilo opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aroilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aroilamino opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalcoxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilsulfiniio opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonücarbamoilo opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicioalcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicioalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroaroilo opcionalmente sustituido, heteroaroilamino opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilcarbamoilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicioalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi, trifluorometilo, nitro, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, carboxi o ciano; y R6, junto con los dos carbonos del doble enlace a los cuales están unidos, pueden además formar un anillo bencénico opcionalmente sustituido; es hidrógeno, halo o alquilo, y Y"! y ?2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o e Y2, junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o un profármaco, bioisostero de ácido, sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico de dicho compuesto; o un profármaco, o bioisostero de ácido de dicha sal o solvato. Compuestos preferidos de la presente invención son los de Fórmula I en la cual X es N. Otros compuestos preferidos de la presente invención son los de Fórmula I en la cual X es C-P7, particularmente C-H o C-halo. Además se prefieren compuestos de Fórmula I en la cual X1 es N. Además se prefieren compuestos de Fórmula l en la cual X1 es C-R1 , particularmente C-H. Además se prefieren compuestos de Fórmula I en la cual uno de R2 y R3 es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, halo o (Y1)(Y2)NC(=0)-. Además se prefieren compuestos de Fórmula I en la cual R4 es hidrógeno. Además se prefieren compuestos de Fórmula I en la cual R5 es hidrógeno, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxi o (Y'')(Y2)NC(=0)-.

Además se prefieren compuestos de Fórmula I en la cual R^ es hidrógeno. Además se prefieren compuestos de Fórmula I en la cual y R^, junto con los dos carbonos del doble enlace a los cuales están unidos, forman un anillo bencénico opcionalmente sustituido. Debe entenderse que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de los agrupamientos particulares y preferidos a los que se hace referencia en la presente. Un grupo particular de compuestos de la invención son los compuestos de Fórmula (la) Fórmula (la) en la cual X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente en la presente, o un profármaco, bioisostero de ácido, sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico de dicho compuesto; o un profármaco, o bioisostero de ácido de dicha sal o solvato. Se prefieren compuestos de Fórmula (la) en la cual X representa: (0 N; (ii) C-Br; (iii) C-H. Se prefieren compuestos de Fórmula 1(a) en la cual R1 representa hidrógeno. Se prefieren compuestos de Fórmula !(a) en la cual uno de 2 y R representa H y el otro representa: (i) hidrógeno o o (¡i) acilo opcionalmente sustituido [por ejemplo CH— c- CH3CH2— c- ]; (iii) alcoxi opcionalmente sustituido [por ejemplo a¾ — o- , H3C-N-(CH2)3— o- CHJCHJ— N-(C¾- O- CH-CHj-N-CC^— O HO-(C¾)-l¡I-(C¾)-0- CH, CH,CH=CH, O (iv) alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido [por ejemplo CH3O — c- ]; o CH, I 3 (v) alquilo opcionalmente sustituido [por ejemplo HO-CH,- ,H3C— CH- , CH3CH2-C- OH OH CH3CH2 CH3CH2 (CH3)2CH CH3CH2CH(CH3) ^ CH3CH C- , (CH3)2CH-C- . (CH3)2CH-C- . ' CH3CH2CH(CH3)— C— > — C~ OH OH OH OH OH ^^-CH2-0-CH2- , ^^—o-^^toy-N-CH.- . < ^^CH2-N-CH2- (vi) halo [por ejemplo bromo]; o Se prefieren compuestos de Fórmula l(a) en la cual R^ es hidrógeno. Se prefieren compuestos de Fórmula l(a) en la cual R5 representa: hidrógeno; (ii) alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido [por ejemplo CH3O — c- ]; (ii) alquilo opcionalmente sustituido [por ejemplo HO-CH,- , cs¡-> H3C-N-CH2- , CH3CH20-(CH2)3-N-CH2- , ¿ ^-CHJ-NH-CHJ- . ¿ ?-?-CHj- CH, ;N-CHR > HO— <^ N-CH2- · F3C— ^ -CH2- Y F N\ ^~0?2^·' (ii¡) arilo opcionalmente sustituido [por ejemplo ]; (iv) carboxi; o (iv) (Y1 )(Y2)NC(=0)- [por ejemplo cH3CH2o-CH2-cH2-CH NH-c- , / ^_CH2- H-C- [^ — — c— y F <^ — N — c— >]¦ Sa prefieren compuestos de Fórmula 1(a) en la cual R^ es hidrógeno. Otro grupo particular de compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (Ib) (Ib) en la cual R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente en la presente. Nomenclatura: Los compuestos de Fórmula I y los intermediarios y materiales de partida utilizados en su preparación se nombran de acuerdo con las reglas IUPAC en las cuales los grupos característicos tienen prioridad decreciente para citar según el grupo principal de la siguiente forma: ácidos, ésteres, amidas, etc. Alternativamente, los compuestos se nombran por AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, ínc). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en la cual X1 es C-H, X es C-H, R2 es hidrógeno, 3 es 3-(4-h¡droxi-piperidin-1-il)-prop¡lox¡ ), R4 es hidrógeno, H3CX R5 es dimetilaminometilo ( ,?— c¾-) y R^ es hidrógeno; o sea un compuesto que H3C tiene la siguiente estructura: se denomina 1 -{3-[2-(5-dimetilaminoetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol.

Realizaciones particulares de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de Fórmula I: 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol, Ejemplo 1; 6-metoxi-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol, Ejemplo 2; 3-(6-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-benzo[4,5]tieno[3,2-c]pirazol, Ejemplo 3; 6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol, Ejemplo 4; 5- (3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-indol, Ejemplo 5; 1-{3-[2-(1 H-tieno[3,2-cjpirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, Ejemplo 6; 6- (3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol, Ejemplo 7; 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, Ejemplo 8; (1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, Ejemplo 9; 6-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-propoxi]-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol, Ejemplo 10; dimet¡l-{3-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-amina, Ejemplo 11 ; dietil-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-¡ndol-6-iloxi]-propil}-amina, Ejemplo 12; diallil-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-amina, Ejemplo 13; 1- {3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-pirrolid¡n-3-ol, Ejemplo 14; 2- (metil-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol, Ejemplo 15; 1-{3-[2-(1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, Ejemplo 16; 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi]-propil}-piper¡din-3-oi, Ejemplo 17; (1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, Ejemplo 18; 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-¡ndol-5-¡loxi]-propil}-pirrolid¡n-3-ol, Ejemplo 19; 3-(5-(3-p¡peridin-1-il-propoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-benzo[4,5]teino[3,2-c]pirazol, Ejemplo 20; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-{1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indoI-5-carboxíl¡co, Ejemplo 21; 1-{3-[2-(5-d¡metnaminoeti1-1H-tieno[3,2-c]^ 4-ol, Ejemplo 22; ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-dimetilarninometil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimet¡l-silanilox¡)-indol-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-dimetilam¡nometil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-h¡droxi-indol-1-carboxílico; [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-¡ndol-5-il]-metanol, Ejemplo 23; fenil-[2-(1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-metanol, Ejemplo 24; fenil-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-metanona, Ejemplo 25; 1-fenil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-ii]-etanol, Ejemplo 26; (S)-1-fenil-1-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-etanol, Ejemplo 27; 1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ona, Ejemplo 28; 1-ciclohexil-1-[2-(1H-tienot3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-¡l]-propan-1-ol, Ejemplo 29; 1-ciclohexil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-o[, enantiómero 1, Ejemplo 30; 1-piridin-2-il-1-[2-(1 H-tieno[3,2-cjpirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-propan-1-ol, Ejemplo 31 ; 2-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-butan-2-ol, Ejemplo 32; (R)-2-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-butan-2-ol, Ejemplo 33A; (S)-2-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-butan-2-ol, Ejemplo 33B; 1-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ol, Ejemplo 34; 1 -ter-butil éster 5-metll éster del ácido 3-(5-acetil-1-ter-butoxicarbonil-1H-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazol-1,5-dicarboxílico, Ejemplo 35; metil éster del ácido 3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxíl¡co, Ejemplo 36; Ácido 3-(5-hídroximetil-1 H-indol-2-il)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, Ejemplo 37; [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-¡l]-[3-(5-hidrox^ il]-metanona, Ejemplo 38; (3-etoxi-propH)-amida del ácido 3-(5-hidroximet¡l-1 H-indol-2-¡l)-1 H-t¡eno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, Ejemplo 39; metil éster del ácido 3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, Ejemplo 40; (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 3-(5-hidrox¡metil-1H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, Ejemplo 41 ; 5-bromo-2-( H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol, Ejemplo 42; metil éster del ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, Ejemplo 43; diciclopropil-[2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-6-il]-metanol, Ejemplo 44; (4-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperaz¡n-1-il)-[2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona, Ejemplo 45; [4-(2-ciclohexil-etil)-piperazin-1 -il]-[2-(1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1 H-indol-6-il]-metanona, Ejemplo 46; (2-h¡droxi-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazo!-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, Ejemplo 47; (2-ciclohex-1-enil-etil)-amida del ácido 2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, Ejemplo 48; (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, Ejemplo 49; (4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-metanona, Ejemplo 50; (2-piridin-3-il-et¡l)-amida del ácido 2-(1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-¡ndol-6-carboxílico, Ejemplo 51; ciclohexilmetil-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-¡ndol-5-ilmetil]-amina, Ejemplo 52; 5-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-ilmet¡l]-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1 H-indol, Ejemplo 53; [2-(4-fenoxi-feni^)-etil]-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-iImetil]-amin Ejemplo 54; 3-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1 H-benzo[4,5]tieno[3,2-c]pirazol, Ejemplo 55; 1 -{3-[2-(5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, Ejemplo 56; 1 -{3-[2-(5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iIoxi]-prop¡l}-piper¡din-4-ol, Ejemplo 57; 2-(5-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-1-il-propox¡)-1 H-indol, Ejemplo 58; 1-(3-{2-[5-(3-metoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1H-indol-6-iloxi}-propil)-piperidin- 4- ol, Ejemplo 59; 5- metox¡-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina, Ejemplo 60; 3-bromo-6-(3-piper¡din-1-il-propoxi)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol, Ejemplo 61; {3-t6-(3-pipendin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-metanol, Ejemplo 62; 1-{3-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidi 4-ol, Ejemplo 63; 2- {5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperaz¡n-1-ilmetil]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il}-6-(3-piperidin-1-i propoxi)-1H-indol, Ejemplo 64; met¡l-{3-[6-(3-piper¡din-1 -il-propox¡)-1 H-indol-2-il]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-p¡rid¡n-2-il-amina, Ejemplo 65; bencil-{3-[6-(3-piperid¡n-1-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-t¡eno[3,2-c]p¡razol-5-ilmetil}-amina, Ejemplo 66; 6-(3-piper¡din-1-il-propox¡)-2-[5-(4-tr¡fluorometil-piperid¡n-1-ilmeíil)-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il]-1H-indol, Ejemplo 67; [2-(5-p¡per¡din-1-¡lmetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-¡ndol-5-il]-metanol, Ejemplo 68; 1-{3-[2-(5-benc¡loximet¡l-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-??)-1H-¡ndol-6-??oxi]-propil}-piper¡din-4-ol, Ejemplo 69; 3- [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 70; 3-[2-(5-benciloximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 71; [2-(5-benc¡loximetil-1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-iI)-1H-indol-6-n]-di-piridin-2-¡l-metanol, Ejemplo 72; 1- {3-[6-(1-etil-1-h¡drox¡-propil)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]p¡razol-5-ilmetil}-piperid^ ol, Ejemplo 73; 3-[2-(5-dimetilaminometil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1H-¡ndol-6-¡l]-pentan-3-ol, Ejemplo 74; 3-(2-{5-[4-(piridin-4-iloxi)-p¡peridin-1-ilmetil]-1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il}-1 H-indol-6-n pentan-3-ol, Ejemplo 75; 3-[2-(5-piperaz¡n-1-ilmetil-1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 76; 3-[2-(5-p¡peraz¡n-1-il-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 77; 3-{2-[5-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1H-indol-6-il}-pentan-3-ol, Ejemplo 78; 3- [2-(5-pir¡din-4-il-1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 79; bis-(1-metil-piperidin-4-il)-[2-(1H-tienot3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-metanol, Ejemplo 80; 3-[2-(5-difluorometil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 81 ; 4- [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-piper¡din-4-ol, Ejemplo 82; 6-(4-fluoro-p¡per¡din-4-il)-2-(1 H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol, Ejemplo 83; 2- [2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-6-¡l]-butan-2-ol, Ejemplo 84; 1 -[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-¡ndol-6-il]-etanona, Ejemplo 85; 3-[3-piperidin-4-il-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1 H-¡ndol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 86; 3-[3-piridin-4-¡l-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 87; 3-[3-(4-metH-piperazin-1-il)-2-(1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1H-¡ndol-6-¡l]-pentan-3-ol, Ejemplo 88; 3- [3-morfolin-4-ilmet¡l-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 89; 4- [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1 H-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, Ejemplo 90; 3-{2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etn)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1 H-fndol-6-i[}-pentan-3-ol, Ejemplo 91; 3- [2-(5-metoximet¡l-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-pi ¡din-4-N-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 92; 4- [2-(5-metoximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-H)-1H-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, Ejemplo 93; 3-[2-(5-metoximetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperazin-1-il-1 H-indol-6-¡f]-pentan-3-ol, Ejemplo 94; 3-[2-(5-metoxlmetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-morfolin-4-ilmet¡l-1H-indoI-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 95; 2- {3-[6-(1-etil-1-hidroxi-prop¡l)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-tetra 3- carbonitrilo, Ejemplo 96; 3-[2-(5-metox¡met¡l-1H-tieno[3t2-c]pirazol-3-¡l)-3-metil-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 97; y 3-[2-(5-metoximetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperidin-4-il-1H-¡ndol-6-il]-pentan-3-ol, Ejemplo 98; y profármacos, bioisosteros ácidos, sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico de dichos compuestos o profármacos, y bioisosteros ácidos de dichas sales o solvatos. Las propiedades de estos compuestos particulares resumen en la Tabla 1 más adelante. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es un esquema de síntesis química que desarrolla el proceso de elaboración de un compuesto de la presente invención. Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas En la presente memoria descriptiva, el término "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, significa que abarcan compuestos de Fórmula I como se describen anteriormente en la presente, cuya expresión incluye los profármacos, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y los solvatos, por ejemplo hidratos, donde el contexto además lo permita. De manera similar, con referencia a los ¡ntermediarios, se reivindiquen o no, significa que abarca sus sales, y solvatos, donde le contexto así lo permita. A los fines de esclarecer el terna, algunas veces se indican en el texto instancias particulares cuando el contexto así lo permite, pero estas instancias son meramente ilustrativas y no tienen la intención de excluir otras instancias cuando el contexto lo permite. Como se utilizó anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, deberán entenderse que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye el ser humano y otros mamíferos. "Cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico" significa una cantidad del compuesto, composición, medicamento u otro ingrediente activo eficaz para producir el efecto terapéutico deseado. "Bioisóstero de ácido" significa un grupo que tiene similitudes químicas o físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (ver Upinski, Informes Anuales en Química Medicinal, 1986, 21 , página 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pp. 576-579 "Application of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pp. 34-38 "Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pp. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab ¡nitio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Ejemplos de bioisósteros de ácidos adecuados incluyen: -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH2OH, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidrox¡-3-ciclobuten-1 ,2-diona, 3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo. "Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO- en el cual el grupo alquilo es o como se describió en la presente. A modo de ejemplo, grupos acilo incluyen en— c- o y CH3CH— c- . "Acilo opcionalmente sustituido" significa un grupo acilo que puede estar sustituido sobre la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. A o II modo de ejemplo los grupos acilo sustituidos incluyen CF3— c- . "Acilamino" es un grupo acil-NH- en el cual acilo es según se definió en la presente. "Acilamino opcionalmente sustituido" significa un grupo acilamino que puede estar sustituido sobre la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que pueden ser de cadena recta o ramificada con alrededor de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen alrededor de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia alrededor de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificada", según se utiliza en la presente, y a lo largo del texto, significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se enlazan a una cadena lineal; aquí una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. A modo de ejemplo los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenílo, ciclohexilbutenilo y decenilo. "Alquenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió en la presente. A modo de ejemplo los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propox¡, n-butoxi y heptoxi. "Alcoxi opcionalmente sustituido" significa un grupo alcoxi que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. A modo de ejemplo los grupos alcoxi sustituidos incluyen - .

"Alcoxialquilo" significa un grupo alquil-O-alquil- en el cual el grupo alquilo es como se describió en la presente. A modo de ejemplo los grupos alcoximetilo incluyen metoximetilo y etoximetilo. "Alcoxialquilo" significa un alcoxialquilo que puede estar sustituido en las porciones alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO- en el cual el grupo alquilo es como se describió en la presente. A modo de ejemplo los grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxicarbonilo. "Alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido" significa un alcoxicarbonilo que puede estar sustituido en las porciones alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alquilo" significa, a menos que se especifique lo contrario, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser de cadena recta o ramificada con alrededor de 1 a 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo particulares tienen de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo los grupos alquilo incluyen grupos alquilo Ci_6 tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo. "Alquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo, donde "sustituyente del grupo alquilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo opcionalmente sustituido, aroilamino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarboniío opcionalmente sustituido, arilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariisulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, carboxi, ciano, cicloalquenilo, halo, heteroaroilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroaroilamino opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO-, Y7Y8NS02-, donde Y7 e Y8 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. A modo de ejemplo los grupos alquilo sustituidos incluyen CH, CH,CH, CH,CH, (CHACH I 3 ? 3 I 2 3 H0— CHa- , H3C — CH- , CH3CH2-C- , CH3CHrC- , (CH3)2CH— C~ » (CH)2CH— C~ . OH OH OH OH OH "Alquileno" significa una cadena hidrocarbonada bivalente de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a alrededor de 15 átomos de carbono. Grupos alquileno particulares son los grupos alquileno inferior que tienen de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo los grupos incluyen metileno y etileno. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo C-^. "Alquilsulfinilo opcionalmente sustituido" significa un alquilsulfinilo que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alquiisulfonilo" significa un grupo alquil-S02- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo Ci-6. "Alquiisulfonilo opcionalmente sustituido" significa un alquiisulfonilo que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alquilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo alquil-S02-NH-C(=0)- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Grupos preferidos alquilsulfonilcarbamoilo son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo C1-6. "Alquilsulfonilcarbamoilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilsulfonilcarbamoilo que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grüpo alquilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptlltio. "Alquiltio opcionalmente sustituido" significa un grupo alquiltio que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada con alrededor de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen alrededor de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia alrededor de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. A modo de ejemplo los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-pentinilo. "Alquinilo opcionalmente sustituido" significa un alquinilo grupo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Aroilo" significa un grupo aril-CO- en el cual el grupo arilo es como se describió en la presente. A modo de ejemplo los grupos incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Aroilo opcionalmente sustituido" significa un grupo aroilo, la porción arilo del cual puede estar sustituida con uno o más sustituyentes del grupo arilo según se definió en la presente. "Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el cual aroilo es como se definió previamente. "Aroilamino opcionalmente sustituido" significa un grupo aroilamino que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo.

"Arilo" como grupo o parte de un grupo denota: (i) una porción carbocíclica aromática multicíclica o monocíclica de alrededor de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo o naftilo; o (ii) porción carbocíclica aromática multicíclica parcialmente saturada en la cual un grupo arilo y un grupo cidoalquilo o un grupo cicloalquenilo se fusionan para formar una estructura cíclica, tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los grupos "arilo opcionalmente sustituidos" pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser ¡guales o diferentes, donde "sustituyente del grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heterocicloalquilalquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^N-, Y5Y6NCO-, Y5Y6NSC>2-, donde Y5 e Y^ son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilaiquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o Y5 e Y6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo alicíclico saturado que contiene nitrógeno, que contiene de 3 a 7 miembros. "Anillo bencénico opcionalmente sustituido" significa un anillo bencénico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Arilaiquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual los restos arilo y alquilo son como se describió previamente. Los grupos arilaiquilo preferidos contienen un resto alquilo C -6. A modo de ejemplo los grupos arilaiquilo incluyen bencilo, 2-fenetüo y naftilenmetilo. "Arilaiquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilaiquilo que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. A modo de ejemplo los grupos arilaiquilo sustituidos incluyen "Arilalquiloxi" significa un grupo arilalquil-O- en el cual el grupo arilaiquilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos arilalquiloxi incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. "Arilalquiloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo arilalquiloxi que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Arilalquiloxialquilo" significa un grupo arilalquil-O-alquilo- en el cual los grupos arilaiquilo y alquilo son como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos arilalquiloxialquilo incluyen benciloximetilo y 1- o 2-naftalenmetoximetilo. "Arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilalquiloxialquilo que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y en las porciones alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquil-O-CO- en el cual el grupo arilaiquilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo el grupo arilalquiloxicarbonilo es benciloxicarbonilo. "Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquiloxicarbonilo que puede estar sustituido en ia porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Ariloxialquilo" significa un grupo aril-O-alquilo. A modo de ejemplo un grupo ariloxialquilo es fenoximeíilo. "Ariloxialquilo opcionalmente sustituido" es un grupo ariloxialquilo que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Arilalquiltio" significa un grupo arilalquil-S- en el cual el grupo arilalquilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo un grupo arilalquiltio es benciltio. "Arilalquiltio opcionalmente sustituido" es un grupo arilalquiltio que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi. "Ariloxi" significa un grupo ariloxi que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido" significa un grupo ariloxicarbonilo que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Arilsulfiniio" significa un grupo aril-SO- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. "Arilsulfiniio opcionalmente sustituido" significa un grupo arilsulfiniio que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo ar¡l-SC>2- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. "Arilsulfonilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilsulfiniio que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Arilsuifonilcarbamoilo" significa un grupo aril-S02-NH-C(=0)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. "Arilsuifonilcarbamoilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilsuifonilcarbamoilo que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo.

"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio. "Ariltio opcionalmente sustituido" significa un grupo ariltio que puede estar sustituido en la porción arilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular no-aromático monocíclico o multicíclico que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y con alrededor de 5 a 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo los anillos de cicloalquenilo monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. A modo de ejemplo un anillo de cicloalquenilo multicíclico incluye norbornenilo. "Cicloalquenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Cicloalcoxialquilo" significa un grupo cicloalquil-O-alquilo- en el cual el grupo cicloalquilo es como se describe de aquí en adelante. A modo de ejemplo los grupos cicloalcoxialquilo incluyen ciclopropiloximetilo y ciclopentiloximetilo. "Cicloalcoxialquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalcoxialquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular no-aromático monocíclico o multicíclico de alrededor de 3 a 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo los anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. A modo de ejemplo los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen perhidronaftilo, adamant-(1- o 2-)ilo y norbornilo y grupos espirocíclicos, por ejemplo espiro[4,4]non-2ilo. "Cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo o uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo- en el cual los restos cicloalquilo y alquilo son como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos cicloalquilalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. "Cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquilalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquil-O- en el cual el grupo cicloalquilo es como se describió en la presente. A modo de ejemplo los grupos cicloalquiloxi incluyen ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, . ciclohexiloxi y ciclo eptlloxi. "Cicloalquiloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquiloxi que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

"Heteroaroilo" significa un grupo heteroaril-CO- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió en la presente. A modo de ejemplo los grupos incluyen piridilcarbonilo. "Heteroaroilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroaroilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Heteroaroilamino" significa un grupo heteroaroil-NH- en el cual el grupo heteroaroilo es como se describió previamente. "Heteroaroilamino opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroaroilamino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo denota un resto orgánico monocíclico o multicíclico de alrededor de 5 a 14 miembros de anillo en el cual uno o más de los miembros del anillo es/son elementos diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos benzoimidazolilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolio, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. "Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroarílalquilo en el cual los restos heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C^. A modo de ejemplo los grupos heteroarilalquilo incluyen piridilmetilo. "Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilalquilo que puede estar sustituido en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heteroarilalcoxl" significa un grupo heteroarilalquil-O- en el cual el grupo heteroarilalquilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos heteroariloxi incluyen piridilmetoxi. "Heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilalcoxi que puede estar sustituido en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heteroarilalquiloxialquilo" significa un grupo heteroarilalquil-O-alquilo- en el cual los heteroarilalquilo y alquilo son como se describieron previamente. A modo de ejemplo los grupos heteroarilalquiloxialquilo incluyen 4-piridilmetoximetilo y 3- o 4-quinolinmetoximetilo. "Heteroarilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilalquiloxialquilo que puede estar sustituido en la porción heteroarilo con uno o más sustituyeníes del grupo arilo, y en las porciones alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos heteroariloxi incluyen piridiloxi. "Heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Heteroaríloxialquilo" significa un grupo heteroaril-O-alquilo en el cual heteroarilo y alquilo son como se describió en la presente. "Heteroaríloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroaríloxialquilo que puede estar sustituido en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heteroarilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo heteroaril-S02-NH-C(=0)- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió previamente. "Heteroarilsulfonilcarbamoilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilsulfonilcarbamoilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. "Heterocicloalquilo" significa un resto orgánico no-aromático o parcialmente aromático monocíclico o multicíclico de alrededor de 5 a 14 miembros de anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^, donde es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. A modo de ejemplo los grupos heterocicloalquilo incluyen morfolina, piperídina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano y perhidropirano. "Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo o con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquíl-alquilo- en el cual los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se describió previamente. "Heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquilalquilo que puede estar sustituido con alquilo o uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heterocicloalquiloxi" significa un grupo heterocicloalquil-O- en el cual heterocicloalquilo es como se definió previamente. "Heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquiloxi que puede estar sustituido en la porción heterocicloalquiloxi con alquilo o con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Heterocicloalquiloxialquilo" significa un grupo heterocicloalquil-O-alquilo en el cual heterocicloalquilo es como se definió previamente. "Heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquiloxialquilo que puede estar sustituido en la porción heterocicloalquiloxi o la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió previamente. Los grupos hidroxialquilo preferidos contienen alquilo C^. A modo de ejemplo los grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Hidroxialquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo hidroxialquilo que puede estar sustituido en la porción alquilo con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. "?7?8?-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, en el cual Y? e Y8 son como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos incluyen amino (H2N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino. "Y7Y8NCO-" significa un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, en el cual Y^ e Y8 son como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos son carbamoilo (H2NCO-) y dimetilcarbamoilo ( e2NCO-). "Y7Y8NSC>2-" significa un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido, en el cual Y^ e Y8 son como se describió previamente. A modo de ejemplo los grupos sulfamoilo son (H2 SO2-) y dimetilsulfamoilo (Me2NS02-). "Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I, que incluye N-óxidos del mismo. Por ejemplo un éster de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo hidroxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula precursora. Alternativamente un éster de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula precursora. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye el enlace de hidrógeno. En ciertas instancias el solvato será aislable, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase solución como los solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares. Ésteres adecuados de compuestos de Fórmula I que contiene un grupo hidroxi son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-p-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Esteres adecuados de compuestos de Fórmula 1 que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, los descriptos por F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Una clase especialmente útil de esteres de compuestos de Fórmula I que contienen un grupo hidroxi, puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados de los descriptos en Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32_, pp. 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo dialquilamino-metilbenzoatos en los cuales los dos grupos alquilo se pueden unir en forma conjunta y/o interrumpida con un átomo de oxígeno o con un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.

Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos, y tales compuestos son útiles en la forma de base libre o en forma de su sal de adición con ácidos aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Las sales de adición con ácidos son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma salina se suma inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición con ácidos incluyen preferentemente los que producen, cuando se combinan con la base libre, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o sea sales cuyos aniones son no-tóxicos al paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes en la base libre no se vician con efectos colaterales imputables a los aniones. Si bien se prefieren las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición con ácidos son útiles como fuentes de formas de base libre aun cuando la sal en particular se prefiera sólo como un producto intermediario como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo a los fines de purificación e identificación, o cuando se utiliza como intermediario para preparar una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico mediante procedimientos de intercambio iónico. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hídrohaluros, por ejemplo hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatas, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metan-sulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, se pueden formar sales de adición con bases y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma salina se suma inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales de adición con bases incluyen preferentemente las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o sea las sales cuyo cationes son no-tóxicos al paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes en la base libre no se vician con los efectos colaterales imputables a los cationes. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, incluyendo las derivadas de las sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, dentro del alcance de la invención, incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares. A la vez de ser útiles en sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles a los fines de la purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos precursores, los productos laterales y/o los materiales de partida mediante técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención son inhibidores de 1TK y por lo tanto tienen una útil actividad farmacológica. En consecuencia, se incorporan a las composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que sufren de ciertos trastornos médicos. De este modo, la presente invención provee, de acuerdo con otro aspecto, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en terapia.

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de ITK, de acuerdo con ensayos descriptos en la literatura, y ensayos descriptos de aquí en adelante, y se cree que los resultados de tales ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. De este modo, en otra realización, la presente invención provee compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de, o está sujeto a, afecciones que pueden ser aliviadas con la administración de un inhibidor de ITK. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del asma. Debe entenderse que las referencias respecto del tratamiento, incluyen terapia profiláctica como así también tratamiento de afecciones establecidas. La presente invención además incluye dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en general por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación, especialmente por vía oral. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos habituales, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos solventes orgánicos no-tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, pildoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que comprende endulzantes, saborizantes, colorantes o estabilizantes a fin de obtener preparaciones aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo se determina en general con la solubilidad y propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las directivas a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y desintegrantes tales como almidón, ácidos^ algínicos y ciertos lubricantes complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco se pueden utilizar para preparar comprimidos. Para preparar una cápsula, es ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Se pueden utilizar diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas. Para administración parenteral, se utilizan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de maní o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, como también soluciones acuosas estériles de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden además soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden utilizar para administración intravenosa con la condición de que su pH se ajuste adecuadamente, que se regulen prudentemente y se tornen isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que se ésterilicen por calentamiento, irradiación o microfiltración. Para administración tópica, se pueden utilizar compuestos de la invención que contienen geles (en base acuosa o alcohólica), cremas o ungüentos. Los compuestos de la invención además se pueden incorporar en un gel o base de matriz para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica. Para administración por inhalación los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o pueden ser adsorbidos o adsorberse en un vehículo sólido adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco. Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención. El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario que constituya una proporción de modo que se pueda obtener una dosificación adecuada. Obviamente, se pueden administrar formas de dosificación unitarias a aproximadamente el mismo tiempo. La dosis empleada estará determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y la afección del paciente. En el adulto, las dosis son en general de aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 50, con preferencia aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 5, mg/kg de peso corporal por día por inhalación, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100, con preferencia 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 10, con preferencia 0,01 a 1 , mg/kg de peso corporal por día por administración endovenosa. En cada caso particular, la dosis estará determinada de acuerdo con los factores distintivos del paciente a ser tratado, tales como edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir sobre la eficacia del producto medicinal. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en forma tan frecuente como sea necesario a fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más elevada o más baja y pueden hallar adecuadas dosis de mantenimiento más suaves. Para otros pacientes, se pueden necesitar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente en particular. En general, el producto activo puede administrarse por vía oral 1 a 4 veces por día. Por supuesto, para algunos pacientes, será necesario prescribir no más de una a dos dosis por día. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo que significa que son métodos utilizados aquí anteriormente o descriptos en la literatura. En las reacciones descriptas de aquí en adelante puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tío o carboxi, cuando se los prefiera en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo T.W.Greene y P.G. .Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991. Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la Invención además puedan exhibir isomería geométrica. Debe entenderse que la presente invención incluye los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de Fórmula I mencionados anteriormente. Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan en forma separada a partir de los isómeros apropiados de sus intermediarios. En forma adicional, en situaciones donde los tautómeros de los compuestos de Fórmula I son posibles, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. De acuerdo con otra característica de la invención, las sales de adición con ácidos de los compuestos de esta invención se pueden preparar por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición con ácidos de los compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo la base libre en agua o en una solución acuosa de alcohol u otros solventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución. Los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición con ácidos mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición con ácidos mediante tratamiento con álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco. De acuerdo con otra característica de la invención, las sales de adición con bases de los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante la reacción del ácido libre con la base apropiada, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición con bases de los compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo el ácido libre en agua o solución acuosa de alcohol u otros solventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal mediante la evaporación de la solución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución. Los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición con bases mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente, o formarse durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente por recristalización de agua. Los materiales de partida y los intermediarios que no están disponibles en el comercio se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo los métodos descriptos en los Ejemplos o sus equivalentes químicos obvios. La presente invención además se ejemplifica pero no está limitada por los siguientes ejemplos ilustrativos. Los 2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il 1H-benzoimidazoles de la presente invención se preparan en general según se muestra en el Esquema I.

Esquema I Los 3-(1H-benzoimidazol-2-¡l) 1 H-[benzo[4,5]tieno[3,2-c]pirazoles de la presente invención se preparan en general según se muestra en el Esquema II. Esquema II Los 2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indoles de la presente invención se preparan en general según se muestra en el Esquema lll. Esquema III En los Esquemas I, II, III, V, VI, VII y VIII R ', R2', R3', R4', R5', R6' y R7' son R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7, respectivamente, según se definió en la presente, o son sus formas protegidas, o grupos intermediarios de los mismos. En particular, los aminoalcoxi-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indoles de la presente invención se preparan según se muestra en el Esquema IV. Esquema IV En el Esquema IV, ??(?3)(?4) es heteroc¡cloalquil-H opcionalmente sustituido, donde heterocicloalquil-H indica un hidrógeno sobre un nitrógeno saturado dentro del anillo de heterocicloalquilo, o Y3 e Y4 son Y7 e Y8, respectivamente, o sus derivados protegidos, o grupos intermediarios de los mismos. Los 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indoles de la presente invención de fórmula (la), en la cual uno de R"1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido de fórmula R— CH- [donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo OH opcionalmente sustituido] y los otros son hidrógeno, se preparan en general según se muestra en el Esquema V. Esquema V Los 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indoles de la presente invención de fórmula (la), en la cual uno de R^, R2, R^ y R4 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido de fórmula R— c- [donde Ra y RD son alquilo opcionalmente sustituido, OH cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroanlo opcionalmente sustituido] y los otros son hidrógeno, se preparan en general según se muestra en el Esquema VI. Esquema VI Los 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indoles de la presente invención de fórmula (la), en la cual uno de R1 , R2, R3 y R4 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido de fórmula R— c f- [donde Ra es alquilo opcionalmente sustituido, OH cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido] y los otros son hidrógeno, además se preparan en general según se muestra en el Esquema Vil.

Esquema VII Los 2-(1H-tleno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indoles de la presente invención de fórmula (la) en la cual uno de R^, R2, y R4 es hidrógeno y el otro es acilo opcionalmente sustituido, aroilo opcionalmente sustituido o heteroaroilo opcionalmente sustituido y los otros son hidrógeno, se preparan en general según se muestra en el Esquema VIII. Esquema VIH Los 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indoles de la presente invención de fórmula (la), en la cual uno de R , R2, R3 y R4 es (Y1)(Y2)NC(=0)- y los otros son hidrógeno, se preparan en general según se muestra en el Esquema IX. Esquema IX Los 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-¡ndoles de la presente invención de fórmula (la), en la cual uno de R^ , R2, R^ y R4 es metilo sustituido con ?7?8?- (donde Y7 e Y^ son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo) y los otros son hidrógeno, se preparan en general según se muestra en el Esquema X. Esquema X Ejemplos de metilo sustituido con Y^Y^ - en el Esquema X incluyen Los compuestos de la invención además se pueden preparar por interconversión de otros compuestos de la invención. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi se pueden preparar por hidrólisis de los ésteres correspondientes. La hidrólisis se puede llevar a cabo de manera conveniente mediante hidrólisis alcalina utilizando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, en presencia de una mezcla de solventes acuoso/orgánico, utilizando solventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta aproximadamente de reflujo. La hidrólisis de los esteres además se puede llevar a cabo mediante hidrólisis ácida utilizando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de solvente orgánico inerte/acuoso, utilizando solventes orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. A modo de otro Ejemplo, los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi se pueden preparar por eliminación catalizada por ácidos del grupo ter-butilo de los ter-butil ásteres correspondientes utilizando condiciones de reacción estándar, por ejemplo reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. A modo de otro ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (1) que contienen un grupo carboxi por hidrogenación de los bencil ásteres correspondientes. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formiato de amonio y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo paladio, soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, con preferencia en un solvente tal como metanol o etanol y a una temperatura de alrededor de la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo alternativamente en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo platino o paladio, soportado opcionalmente sobre un vehículo inerte tal como carbono, con preferencia en un solvente tal como metanol o etanol. A modo de otro ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo Y1Y2N-C(=0)- se pueden preparar por el acoplamiento de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, con una amina de fórmula Y^Y^ H, para dar un enlace amida utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos estándar. Los ejemplos incluyen (i) acoplamiento en presencia de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida) a temperatura ambiente, (ii) acoplamiento en presencia de una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida en presencia de trietilamina, (iii) tratamiento con 1-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un solvente inerte tal como dimetilformamida y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Así, por ejemplo, el ácido 3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (Ejemplo 37) se puede hacer reaccionar con 1-(4-fluorofenil)piperazina en presencia de 1-etil-3-(3-d¡metilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol para dar [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-[3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il]-metanona (Ejemplo 38).

Ejemplo 37 Ejemplo 38 A menos que se indique lo contrario, las siguientes condiciones se aplican a los procedimientos utilizados en los Ejemplos provistos en la presente. Las separaciones quirales se realizan utilizando una columna ChiralPak AD 20 µ? (250 x 20mmlD) que utiliza condiciones de elución ¡socrática con una mezcla 80:20:0,1 de heptano/etanol/dietilamina, tiempo de corrida total 30 minutos con un caudal de flujo de 1 ,0 ml/minuto y detección a 254 nM. La resolución quiral y los análisis de fracciones se llevan a cabo utilizando una columna ChiralPak AD de 10 µ? (250 x 4,6 mm de DI) utilizando condiciones de elución ¡socrática con una mezcla 70:30:0,2 de heptano/etanol/dietilamina, tiempo de corrida total 30 minutos con un caudal de flujo de 1 ,0 ml/minuto y detección a 254 nM.

Los análisis LC/MS se llevaron a cabo utilizando el siguiente método: Agilent 1100 Serie HPLC con una columna de fase reversa YMC CombiScreen Pro C18 de 5,5 jc/m 4.6 mm por 33 mm utilizando elución en gradiente con una mezcla de (A) acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético y (B) agua/0,1% de ácido trifluoroacético (5% A:95% B a 95% A:5% B durante 5,1 minutos) con un caudal de flujo de 1,2 ml/minuto; automuestreador de placa de pocilios Agilent Serie 1100 con inyección de 2 µ?; detector de arreglo de diodos Agilent Serie 1100 con detección a 2 5, 254 y 320 nM de longitud de onda; espectrómetro de masa Hewlett Packard 1100 Series con electroaspersión y ionización positiva. Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN) se registran en un espectrómetro de Varían Mercury de 300 MHz. En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto al tetrametiisilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: s = singulete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; q = cuarteto; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes dobles.

Las determinaciones de los puntos de fusión se llevan cabo en un aparato de punto de fusión Büchi 535 y se informan en grados Celsius. Las determinaciones de Rf se llevan a cabo utilizando placas de cromatografía en capa delgada pre-recubiertas con sílica gel 60 F254. Ejemplo 1 2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Ejemplo 1A Se agregó cloruro de oxalilo (0,601 mi, 6,99 mmol, 1 ,2 eq) a una mezcla de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico (1 ,20 g, 5,80 mmol), ?,?-dimetilformamida (varias gotas, cantidad catalítica), y diclorometano anhidro (25 mi) a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 minutos. La reacción se agitó durante 17 horas, se purgó con nitrógeno, y se concentró a presión reducida para dar un sólido color tostado. El cloruro de 3-bromotiofen-2-carbonilo bruto se disolvió en diclorometano (25 mi) y se agregó gota a gota, durante 10 minutos, a una solución a 0°C de hidrocloruro de ?,?-dimetilhidroxilamina (843 mg, 8,64 mmol), diisopropiletilamina (2,50 mi, 14,3 mmol), y diclorometano (25 mi). La reacción se dejó entibiar gradualmente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en sílica, eluyendo con acetato de etilo/heptano 1:1 , para dar la metoxi-metil-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico, en forma de un sólido blanco: TLC Rf 0,33 (sílica, acetato de etilo/heptano 1:1); LC/MS: (M+H 249,94, TR = 2,18 minutos); 1 H RMN [(CD3)2SO), 300 MHz]: d 7,85 (d, 1 H, J Hz), 3,62 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). Ejemplo 1B Una mezcla de benzoimidazol (10,0 g, 84,6 mmol), bencil clorometiléter (5,9 mi, 42 mmol) y acetonitrilo se calienta a reflujo durante 6 horas. El solvente se elimina a presión reducida, la lechada resultante se toma en diclorometano, y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El material bruto se cromatografía en sílica, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 9:1 , para dar un sólido color naranja. El producto se cromatografía una segunda vez en sílica, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 8:2, para dar un sólido color naranja. La trituración del sólido con éter da 1-benciloximetil-1H-benzoimidazol en forma de un sólido color beige. Ejemplo 1C A una solución agitada de 1-benciloximetil-I H-benzoimidazol (648 mg, 2,72 mmol, Ejemplo 1B) en tetrahidrofurano (15 mi) a -78°C en nitrógeno se agregó n-butillitio (1 ,30 mi de una solución 2,5 M en hexanos, 3,25 mmol) durante 5 minutos y la solución color amarillo resultante se agitó a -78°C. Después de 25 minutos, se agregó una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico (680 mg, 2,72 mmol, Ejemplo 1A) en tetrahidrofurano (10 mi) durante 15 minutos y la reacción se agitó a -78°C. Después de 1 hora la reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida hasta un aceite color amarillo. El material bruto se cromatografíó en sílica, eluyendo con 40% de acetato de etilo/heptano, para dar el producto. La trituración con éter/heptano da (1-benciloximetil-1 H-benzoimidazol-2-i0-(3-bromotiofen-2-¡l)metanona en forma de un polvo blancuzco; TLC Rf 0,52 (sílica, acetato de etilo/heptano 1 :1); LC/MS: (M+H 427,0, TR = 3,84 minutos); H RMN [(CD3)2SO), 300 MHz]: d 8,18 (d, 1H, 5,2 Hz), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 5H), 6,13 (s, 2H), 4,58 (s, 2H).

Ejemplo 1 D Una mezcla de (1-benciloximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-bromotiofen-2-il)metanona (500 mg, 1,06 mmol, Ejemplo 1C), benzofenona hidrazona (276 mg, 1,41 mmol), acetato de paladio(ll) (13,4 mg, 0,06 mmol), 1,1'-Bis(d¡fenllfosfino)-ferroceno (57,5 mg, 0,104 mmol), carbonato de cesio (570 mg, 1 ,75 mmol), y tolueno (10 mi) en nitrógeno se agitó a 90°C durante 15 horas. La reacción oscura se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y los insolubles lavaron con acetato de etilo. El filtrado combinado y los lavados se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para dar un aceite color amarillo. El material bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con 80% de diclorometano/heptano, para dar F3-(N'-benzhidriliden-hidrazino)-tiofen-2-il1-(1-benciloximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona en forma de un polvo amarillo-naranja: TLC Rf 0,30 (sílica, 80% diclorometano/heptano); LC/MS: (M+H 543,1, TR = 4,68 minutos); H RMN [(CD3)2SO), 300 MHz]: d 11,64 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H, 5,5 Hz), 7,84-7,13 (m, 20 H), 6,00 (s, 2H), 4,46 (s, 2H).

Una mezcla de [3-(N'-benzhidriliden-hidrazino)-tiofen-2-il]-(1-bencilox¡metil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona (300 mg, 0,553 mmol, Ejemplo 1 D), ácido clorhídrico concentrado (4 mi), y etanol (12 mi) se calentó a 75°C durante 260 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 mi), y se alcalinizó con carbonato de potasio acuoso 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida para dar un sólido color marrón. El sólido se cromatografió en sílica. La etapa de elución en gradiente con 70% de acetato de etilo/heptano, 80% de acetato de etilo/heptano, y 90% de acetato de etilo/heptano dio un sólido color naranja. La trituración con acetato de etilo/heptano dio 2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-iP-1 H-benzoimidazol en forma de polvo color beige: TLC Rf 0,28 (sílica, 75% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: (M+H 241 ,0, TR = 2,15 minutos); 1H RMN [(CD3)2SO), 300 MHz]: d 13,56 (s, 1H), 12,94 (2, 1h), 7,78 (d, 1H, 5,3 Hz), 7,69 (d, 1 H, 7,3 Hz), 7,48 (d, 11-1, 7,0 Hz), 7,22-7,15 (m, 3H). Ejemplo 2 6-metox¡-2-(1 H-tienoí3.2-clpirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Ejemplo 2A A una solución ambiente de 5-metoxibenzoimidazol (6,18 g, 41 ,7 mmol) en dimetilformamida (60 mi) en nitrógeno se agregó hidruro de sodio (1 ,84 g de dispersión 60% en aceite, 46,0 mmol) en dos porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 0,5 hora, se agregó gota a gota una solución de bencil clorometiléter (7,83 g, 50 mmol) en dimetilformamida (40 mi) durante 15 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 mi) y se extrajo tres veces con acetato de etilo ( 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a presión reducida para dar un aceite color amarillo. El aceite se cromatografió en sílica. La etapa de elución en gradiente con acetato de etilo, 5% de metanol/acetato de etilo, y 10% de metanol/acetato de etilo dio 3,02 g (27%) de 1 -benciloximetil-6-metoxi-1 H-benzoimidazol en forma de un sólido céreo: TLC f 0,23 principal (sílica, acetato de etilo); LC/MS: (M+H 269,1, TR = 2,49 minutos) y 3,83 g (34%) de 1-benciloximetil-5- metoxi-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite: TLC Rf 0,15 principal (sílica, acetato de etilo); LC/MS: (M+H 269,1 TR = 2,34 minutos). Ejemplo 2B A una solución agitada de 1-benciloximetil-6-metoxi-1 H-benzoimidazol (1 ,00g, 3,72 mmol, Ejemplo 2A) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) a -78°C en nitrógeno se agregó n-butillitio (1,80 mi de una solución 2,5 en hexanos, 4,5 mmol) durante 8 minutos y la solución color amarillo resultante se agitó a -78°C. Después de 25 minutos, se agregó a la reacción a -78°C una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico (1 ,03 g, 4,12 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) durante 20 minutos. La reacción se dejó entibiar gradualmente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso 10% (75 mi) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida hasta un aceite color amarillo. El material bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con 30% de acetato de etilo/heptano seguido de 40% de acetato de etilo/heptano, para dar un sólido céreo. La trituración con 25% de acetato de etilo/heptano dio 546 mg (32%) de (1 -benciloximetil-6-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-iD-(3-bromo-t¡ofen-2-¡D-metanona. en forma de polvo: TLC Rf 0,43 (sílica, 40% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: (M+H 457, TR = 3,85 minutos); H RMN [(CD3)2SO), 300 MHz]: d 8,14 (d, 5,2 Hz, 1H), 7,76 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, 5,0 Hz, 1 H), 7,29-7,20 (m, 6H), 7,04 (dd, 2,5, 9,0 Hz, 1 H), 6,13 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). Ejemplo 2C Una mezcla de 1-benciloximetil-6-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-(3-bromo-tiofen-2-il)-metanona (680 mg, 1 ,49 mmol, Ejemplo 2B), benzofenona hidrazona (408 mg, 2,08 mmol), acetato de paladio(ll) (17,0 mg, 0,05 mmol), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (82,0 mg, 0,148 mmol), carbonato de cesio (775 mg, 2,38 mmol), y tolueno (15 mi) en nitrógeno se agitó a 90°C durante 20 horas. La reacción oscura se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 mi), se filtró, y los insolubles lavaron con acetato de etilo (25 mi). El filtrado se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida, para dar un material viscoso negro. El material bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con diclorometano, para dar 605 mg (70%) de í3-(N'-benzhidriliden-hidrazino)-tiofen-2-il1-í'1-benciloximetil-6-metox¡-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-metanona en forma de una espuma rojo débil: TLC Rf 0,27 (sílica, diclorometano); LC/MS: +H 573,2, TR = 4,62 minutos.

Una mezcla de [3-(N'-benzhidriliden-hidrazino)-tiofen-2-il]-(1-benciloximetil-6-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-metanona (300 mg, 0,553 mmol, Ejemplo 2C), se concentró ácido clorhídrico (4 mi), y etanol (12 mi) se calentó a 75°C con agitación durante 260 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 mi), y se alcalinizó con 5% carbonato de potasio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida para dar un sólido color marrón. El sólido se cromatografió en sílica. La etapa de elución en gradiente con 70% de acetato de etilo/heptano, 80% de acetato de etilo/heptano, y 90% de acetato de etilo/heptano dio un sólido color naranja. La trituración con acetato de etilo/heptano dio 6-metoxi-2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-¡l)-1H-benzoimidazol en forma de un polvo color beige: TLC Rf 0,28 (sílica, 75% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: M+H 241 ,0, TR = 2,15 minutos; 1 H R N [(CD3)2SO), 300 MHz]: dos especies observadas (aprox. 60:40), que se presume son tautómeros imidazólicos lentamente intercambiables, con desplazamientos químicos de resonancias resueltas informados como principal (menor); d 13,48 (13,51) brs (1H; NH de benzoimidazol), 12,79 brs (1 H; NH de pirazol), 7,77 d (1H, J=5 Hz; H-cc de tiofeno), 7,57 (7,35) d (1 H, J=8,5 Hz; H-7 de benzoimidazol), 7,20 d (1H, J=5 Hz; ?-ß de tiofeno), 6,96 (7,25) d (1H, J=2 Hz; H-4 de benzoimidazol), 6,82 m (1H; H-6 de benzoimidazol), 3,80 (3,32) s (3H; metoxi). Los desplazamientos químicos se refieren al dimetil sulfóxido-D5 (d 2,50) usado como patrón interno. Ejemplo 3 3-(6-metox¡-1H-benzo¡midazol-2-il)-1H-benzor4,51tienor3.2-c1pirazol Este compuesto (LC/MS: M+H 321,07, TR = 2,47 minutos)) se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 2, sustituyendo por la metoxi-metil-amida del ácido 3-bromo-benzotiofen-2-carboxílico la metoxi-metil-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 2B. Ejemplo 4 6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1H-benzoimidazol Este compuesto (LC/ S: M+H 382,1 , TR = 2,02 minutos)) se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 2, sustituyendo por el 6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-1H-benzoimidazol el 5-metoxibenzoim¡dazol del Ejemplo 2A. Ejemplo 5 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tienor3.2-c1pirazol-3-il)-indol Paso 1. Ejemplo 5A A una solución de 1 H-tieno[3,2-c]pirazol (160 mg, 1,29mmol) y yodo (490 mg, 1 ,94 mmol) en dimetilformamida (5 mi) se agregó hidróxido de potasio (220 mg, 3,87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó una solución de bisulfito de sodio (200 mg) en agua (2 mi). Se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió (n-heptano-acetato de etilo, 90:100) para dar 195 mg (60%) de 3-vodo-1H-tienor3.2-clpirazol en forma de un polvo color beige. LC/MS: Rj= 2,50 minutos, 250,90 m/e (M+1). Paso 2. Ejemplo 5B A una suspensión de 3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (195 mg, 0,78 mmol, Ejemplo 5A) en diclorometano (5 mi) se agregó trietilamina (110 mi, 0,86 mmol) seguido de di-ter-butil-dicarbonato (205 mg, 0,94 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 90:10 como eluyente) para dar 220 mg (81%) de ter-butil éster del ácido 3-vodo-tienof3,2-c1pirazol-1-carboxílico en forma de polvo amarillo. LC/MS: T = 3,45 minutos, 372,94 m/e (M+Na). Paso 3. Ejemplo 5C A una solución de ter-butil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2-c]p¡razol-1-carboxílico (200 mg, 0,57 mmol, Ejemplo 5B) y b¡s-(difenilfosfinoferroceno)-dicloro paladio (complejo con diclorometano 1:1 , 21 mg, 0,03mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se agregó ácido 5-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-1-(ter-butoxicarbonilo)-1 H-indol-2-borónico (335 mg, 0,86mmol, preparado según se describió en el Ejemplo 4-6 de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861) seguido de una solución de carbonato de cesio (741 mg, 2,28 mmol) en agua (2 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 15 minutos, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 95:05 como eluyente) para dar 200 mg (61%) de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-t¡enor3.2-clpirazol-3-in-5-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-indol-1-carboxílico en forma de una espuma blanca. LC/MS: TR = 4,29 minutos, 570,1 m/e.

Paso 4. Ejemplo 5D A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-indol-1-carboxílico (320 mg, 0,56 mmol, Ejemplo 5C) en tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C se agregó TBAF (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,67 mi, 0,67mmol). La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos. El solvente luego se eliminó y el residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano-acetato de etilo, 95:05 a 90:10 como eluyente) para dar 205 mg (80%) ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c1p¡razol-3-il)-5-hidroxi-indol-1-carboxílico en forma de una espuma color naranja. LC/MS: TR = 3,74 minutos, 456,0 m/e. Paso 5. Ejemplo 5E A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-iI)-5-hidroxi-indol-1-carboxíl¡co (195 mg, 0,43 mmol, Ejemplo 5D) en 1 ,3-dibromopropano (2 mi) se agregó carbonato de cesio (350 mg, 1 ,08 mmol). La suspensión resultante se calentó a 100°C durante 30 minutos. Luego se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (acetato de etilo-n-heptano, 05:95 a 20:80 como eluyente) para dar 103 mg (42%) de ter-butil éster del ácido 5-(3-bromo-propoxi)-2-( 1 -ter-butoxicarbonil-1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-indol-1 - carboxílico en forma de un vidrio color amarillo. LC/MS: TR = 4,38 minutos, 576,11 m/e. Paso 6. 5-(3-rJiperidin-1-il-propox¡)-2-(1H-tienof3,2-clp¡razol-3-il)-indol A una solución de ter-butil éster del ácido 5-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter- butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol, Ejemplo 5E) en acetonitrilo (4 mi) se agregó piperidina (33 µ?_, 0,34 mmol) y PS-DIEA (DIEA soportada en un polímero, 3,86 mmol/g, 45 mg, 0,34 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. La PS-DIEA se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) (1 mi). Se agregó anisol (0,4 mi) seguido de ácido trifluoroacético (TFA) (0,5 mi). La solución color naranja brillante se agitó a 50°C durante 1h y luego se cargó directamente sobre un cartucho de intercambio iónico (VARIAN, mega bond elut SCX, 5g) se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco 1 ,0M en metanol. Las fracciones apropiadas se recolectaron y se concentraron. El residuo se cromatografió (n-heptano-acetato de etilo, 95:05 a 90:10 como eluyente) para dar 44 mg de producto impuro. El polvo color beige se trituró en diclorometano para dar 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-indol [12 mg, 18%, Ejemplo 5] en forma de polvo blanco. LC/MS: TR = 2,20 minutos, 381 ,18 m/e. 1H RMN [(CD3)2SO), 300 MHz]: d 13,25 (brs, 1H) y 11 ,39 (brs, 1 H) [protones del indol y del NH pirazólico], 7,74 (d, J=5 Hz, 1H) y 7,19 (d, J=5 Hz, 1H) [protones del tiofeno], 7,29 (brd, J=8,5 Hz, 1 H) [H-7 de indol], 7,07 (d, J=2 Hz, 1H) [H-4 del indol], 6,74 (dd, J=8,5, 2 Hz, 1 H) [H-6 del indol], 6,56 (brd, J=1,5 Hz, 1H) [H-3 del indol], 3,96 (t, J=6 Hz, 2H) [-OCH2-], 2,50 (m, 6H), 1 ,91 (m, 2H), 1 ,53 (m, 4H), 1 ,40 (m, 3H). Los siguientes ejemplos 6 a 22 se prepararon mediante procedimientos similares a los de los Ejemplos anteriores. Ejemplo 6 1-!"3-f2-(1H-tienof3,2-clp¡razol-3-il)- H-indol-6-iloxn-propill-piperidin-4-ol LC/MS: TR = 2,17 minutos, M+H observado = 397,18 Ejemplo 7 6-(3-piperidin-1-il-propoxiV2-(1H-tienor3,2-c1pirazol-3-in-1H-indol LC/MS: TR = 2,35 minutos, M+H observado = 381 ,18 Ejemplo 8 1-{3-r2-(1H-tienor3,2-clpirazo[-3-in-1 H-indol-6-iloxil-propil>-piperidin-3-o[ LC/MS: TR = 2,45 minutos, M+H observado = 397,4 Ejemplo 9 (1-(3-r2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxn-propilVpiperid¡n-3-¡n-metanol LC/MS: TR = 2,49 minutos, M+H observado = 411 ,2 Ejemplo 10 6-r3-(4-etil-p¡perazin-1-in-propoxi1-2-(1H-tienor3,2-clp¡razol-3-¡n-1H-¡ndol LC/MS: TR = 2,27 minutos, M+H observado = 410,4 Ejemplo 11 Dimetil-(3-r2-(1H-t¡enor3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxil-propill-am¡na LC/MS: TR = 2,23 minutos, M+H observado = 341,16 Ejemplo 12 Dietil-(3-r2-( 1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxn-propilVamina LC/MS: TR = 2,35 minutos, M+H observado = 369,19 Ejemplo 13 Dialil-(3-r2-(1H-tienor3,2-c1pirazol-3-in-1H-indol-6-iloxil-propil)-amina LC/MS: TR = 2,48 minutos, M+H observado = 393,14 Ejemplo 14 1-{3-f2-(1H-tienor3,2-clp¡razol-3-il)- H-indol-6-ilox¡1-propil>-pirrol¡din-3-ol LC/MS: TR = 2,2 minutos, M+H observado = 383,17 Ejemplo 15 2-(met¡l-{3-r2-(1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-in-1H-¡ndol-6-iloxil-propil)-amino)-etanol LC/MS: TR = 2,13 minutos, M+H observado Ejemplo 16 1-{3-r2-(1H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-1H-indol-5-iloxi1-propil)-piperidin-4-ol LC/MS: TR = 2,03 minutos, M+H observado = 397,17 Ejemplo 17 1 -|3-f2-( 1 H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi1-propil}-p¡per¡din-3-ol LC/MS: TR = 1 ,87 minutos, M+H observado = 397,2 Ejemplo 18 (1-(3-í2-( 1 H-tienor3,2-clpirazol-3-¡n-1 H-¡ndol-5-iloxil-prop¡IVp¡perid¡n-3-il)-metanol LC/MS: TR = 2,07 minutos, M+H observado = 411 ,18 Ejemplo 19 1 -(3-G2-? H-tienor3.2-clpirazol-3-¡IV1 H-indol-5-iloxn-propill-pirrolidin-3-ol LC/MS: TR = 2,48 minutos, M+H observado = 383,2 Ejemplo 20 Hidrocloruro de 3-(5-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-benzoimidazol-2-iD-1 H-benzor4,51tienor3,2-clpirazol LC/MS: TR = 2,49 minutos, M+H observado = 432,18 Ejemplo 21 (2-tiofen-2-il-et¡l)-amida del ácido 2-{1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-carboxílico LC/MS: TR = 3,22 minutos, M+H observado = 393,2 Ejemplo 22 1-{3-r2-(5-D¡metilam¡noetil-1H-tienor3.2-clp¡razol-3-il)-1h-¡ndol-6-iloxi1-prop¡IVp¡perid¡n-4-ol LC/MS: TR = 1 ,87 minutos, M+H observado = 454 Ejemplo 23 [2-(1 H-tienor3.2-clPirazol-3-ilV1 H-indol-5-in-metanol Paso 1. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-borónico 1-carboxílico [3,82 g, 9,42 mmol, Intermediario (8), preparado según se describió en el Ejemplo 1-4 de la Publicación de la solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861], ter-butil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2-c]pirazoI-1-carboxílico [4,0 g, 11, 42 mmol, Ejemplo 5B anterior], tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (544 mg, 0,470 mmol), carbonato de potasio (acuoso 2M, 12 mi) en tetrahidrofurano (60 mi) se purgó con N2 durante 10 minutos luego se calentó hasta 55 - 60°C durante 7,5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (20 mi). La capa acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (50 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en un cartucho de 35g de sílica gel (gradiente 5 - 30% de acetato de etilo en heptano) para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tienof3,2-clpirazol-3-in-5-(ter-butil-d¡metil-s¡lan¡loximet¡l)-indol-1-carboxílico [3,8g, 69%, Intermediario (9)]; "? RMN [(CD3)2SO)]: ? 8,08 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,14 (1H, s), 4,81 (2H, s, -OCji), 1 ,65 (9H, s), 1,32 (9H, s), 0,92 (9H, s, Si(CH3)3), 0,10 (6H, s, S Cji)); LC/MS: 584 (M+H). Paso 2. Una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(ter-butil-dimetil-s¡laniloximetil)-indol-1 -carboxílico [3,8 g, 6,51 mmol, Intermediario (9)]) en tetrahidrofurano anhidro (40 mi) se enfrió a 0°C. A esto se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 en tetrahidrofurano, 10 mi) gota a gota. Se agitó a 0°C durante 20 minutos luego a temperatura ambiente durante 20 minutos.

Agua (20 mi) se agregó y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en 35g de sílica gel (10 - 50% acetato de etilo en heptano) para dar el ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tienoí3.2-clp¡razol-3-il)-5-hidroximetil-indol-1-carboxílico G2,63a, 85%, Intermediario (10)] en forma de sólido blanco; H RMN [(CD3)2SO)]: ? 8,05 (2H, m), 7,62 (1 H, s), 7,38 (2H, m), 7,02 (1 H, s), 5,21 (1 H, t), 4,6 (2H, d), 1 ,64 (9H, s), 1 ,25 (9H, s); LC/MS: 470 (M+H). Paso 3. A una solución del ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonll- H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indol-1-carboxílico acid ter-butil éster [200 mg, 0,426 mmol, Intermediario (10)] en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó KOH (acuoso 1 , 2,5 mi) y se calentó a 60°C durante 20 horas. El solvente se eliminó y el bruto se disolvió en agua. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 3N, luego se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía utilizando un cartucho de 10g de sílica gel (50% de acetato de etilo en heptano luego acetato de etilo) dio r2-(1H-tienor3,2-clp¡razol-3-iD- 1 H-indol-5-ill-metanol (84 mg, 74%, Ejemplo 23) en forma de sólido amarillo claro; 1 H RMN [(CD3)2SO)]: ? 13,22 (1H, s), 11 ,43 (1H, s), 7,77 (1 H), 7,56 (1 H), 7,38 (1H), 7,20 (1 H), 7,04 (1H), 6,61 (1H), 5,02 (1H, OH), 4,57 (2H, -CH2OH); LC/MS: 270 (M + H). Ejemplo 24 feniH2-( 1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-5-ill-metanol Pasol . A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butox¡carboniI-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indol-1-carboxílico [373 mg, 0,794 mmol del Intermediario (10)] en diclorometano (20 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (407 mg, 0,959 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (10 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió con acetato de etilo (30 mi) y se lavó dos veces con una mezcla de 10% de solución de Na2S203/ NaHC03 saturado (4 mi). La fase de acetato de etilo se lavó con agua, NaHC03, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en cartucho de 10 g de sílica gel eluyendo con gradiente de 30 a 40% de acetato de etilo en heptano para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tienor3,2-clpirazol-3-¡l)-5-formil-indol-1-carboxílico [300mg, 81%, Intermediario (11)] en forma de un sólido blanco; H RMN [(CD3)2SO)]: ? 10,079 (1 H, s, CHO), 8,323 (1 H, s), 8,318 (1 H, d), 8,017 (1H, s), 7,978 (1 H, d), 7,391 (1 H, d), 7,345 (1H, s), 1 ,660 (9H, s), 1,341 (9H, s); TLC data Rf= 0,37 (30% de acetato de etilo en heptano). Paso 2. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-formil-indol-1-carboxílico [100 mg, 0,214 mmol, Intermediario (11)] en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) se agregó bromuro de fenilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 1 mi) a -78°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 1h luego se desactivó mediante la adición de agua a 0°C (4 mi). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La evaporación del solvente al vacío dio ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tienoi3,2-clpirazol-3-il)-5-(hidroxi-fenil-metil)-indol-1-carboxilico [99mg, 85%, Intermediario (12)] en forma de una espuma blanca; LC/MS: (M+H, 546). Paso 3. La mezcla de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxi-fenil-metil)-lndol-1-carboxílico [99 mg, 0,181 mmol, Intermediario (12)] en tetrahidrofurano (2 mi) y KOH (1M acuosa, 1 mi) se agitó a 60°C en nitrógeno durante 22 horas. El solvente se eliminó al vacío. A esta mezcla de lechada se agregó agua (2 mi) y se llevó el pH a 6 por la adición de ácido clorhídrico 2N. El producto se extrajo tres veces con diclorometano (20 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en cartucho de 10 g de sílica gel, eluyendo con 50 a 100% de gradiente de acetato de etilo en heptano para dar fenil-r2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-iQ-1 H-indol-5-ill-metanol [56 mg, 89%, Ejemplo 24] en forma de un sólido blancuzco; LC/MS: 346 (M+H), 328 [(M-18)+H]; TLC data: Rf = 0,14 (50% de acetato de etilo en heptano). Ejemplo 25 fenil-r2-(1H-tienor3,2-clp¡razol-3-¡n-1 H-¡ndol-5-in-metanona Ejemplo 25 Paso 1. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tíeno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxi-fenil-metil)-indol-1-carboxilico [640mg, 1 ,17 mmol, Intermediario (12)] en díclorometano (25 mi) se agregó Dess-Martin periodinano (677 mg, 1 ,69 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se agregó agua (5 mí) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con díclorometano (50 mí) y se lavó dos veces con una mezcla de 10% de Na2S203/ NaHC03 saturado (5 mi), NaHC03 (10 mi), agua (10 mi), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en cartucho de sílica gel de 35g, eluyendo con 30% de acetato de etilo/heptano para dar ter-butil éster del ácido 5-benzo¡l-2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-clpirazol-3-¡n-indol-1-carboxílico [440 mg, 69%, Intermediario (13)] en forma de un sólido blanco; LC/MS: 544 (M + H). Paso 2. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 5-benzoil-2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico [122 mg, 0,224 mmol, Intermediario (13)] en tetrahidrofurano (9 mi) y KOH 1 M (acuoso, 2 mí) se calentó en un baño de aceite a 60°C durante toda la noche. El solvente se eliminó y se agregó agua (5 mi). La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 3N y se extrajo tres veces con acetato de etilo (20ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en cartucho de 10 g de sílica gel, eluyendo con 50 a 100% de gradiente de acetato de etilo en heptano para dar fenil-í2-( 1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-1 H-indol-5-ill-metanona (58 mg, 75%, Ejemplo 25) en forma de un sólido amarillo pálido; 1 H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,38 (1 H, s), 12,09 ( H, s), 8,05 (1 H), 7,78 (8H, m), 7,23 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,87 (1H); LC/MS: 344 (M + H). Ejemplo 26 1-fen¡l-1-[2- H-t¡enor3.2-c1p¡razol-3-¡n-1 H-indol-5-¡n-etanol A una solucjón de ter-butil éster del ácido 5-benzoil-2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico [Intermediario (13)] en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) se agregó bromuro de metilmagnesio ( M en tetrahidrofurano, 0,8 mi) a -78°C. Se agitó en nitrógeno durante 30 minutos. Se agregaron otros 0,88 mi de bromuro de metilmagnesio y sé dejó entibiar la reacción a temperatura ambiente lentamente. Después durante toda la noche se agregó agua/cloruro de amonio saturado (2 mi) a 0°C y se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en 10g de sílica gel, eluyendo con 30 a 50% de gradiente de acetato de etilo en heptano para dar 1 -fenil-1 -G2-(1 H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-5-ill-etanol (56mg, 71%, Ejemplo 26) en forma de sólido color beige; LC/MS: 360 (M+H); H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,20 (1H, s), 11 ,45 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,62 (1 H, s), 7,43 (2H, m), 7,25 (6H, m), 6,59 (1H, s), 5,53 (1 H, s), 1 ,86 (3H, s). Ejemplo 27 (S)-1 -fenil-1 -r2-(1H-tienor3.2-c1pirazol-3-il)-1 H-indol-5-in-etanol El 1-fenil-1-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-etanol racémico (45 mg, Ejemplo 26) se purificó por HPLC quiral (Columna: chiralcel OD, 4,6 mm de DI x 250 mm, 10 micrones. Fase móvil: 55% etanol con 1 mmol de trifluoroacetato de amonio y 45% de heptano con 1 mmol de trifluoroacetato de amonio) y las fracciones de eluyente deseadas se concentraron y liofilizaron para dar uno de los enantiómeros del 1 -fenil-1 -12-(1 H-tienor3,2-c[pirazol-3-íl)-1 H-indol-5-ilI-etano[ (11 mg) en forma de un sólido blanco; tiempo de retención de HPLC quiral 10,96 minutos a 215 nm. Ejemplo 28 1-r2-(1H-tienor3.2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-ill-propan-1-ona Ejemplo = 28 Paso 1. Al proceder de manera similar a la descripta en el Paso 2 del Ejemplo 24 pero sustituyendo por bromuro de etilmagnesio el bromuro de fenilmagnesio se preparó ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil- H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-5-(1-hidroxi-propil)-indol-1-carboxílico [73%, Intermediario (14)] en forma de un sólido blanco. Paso 2. Al proceder de manera similar a la descripta en el Paso 1 del Ejemplo 25 pero sustituyendo por ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-5-(1-hidroxi-propil)-indol-1-carboxílico [Intermediario (14)] el ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxl-fenil-metil)-indol-1-carboxílico [Intermediario (12)] se preparó ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1l-l-tieno[3,2-c1pirazol-3-il)-5-propionil-indol-1-carboxíl¡co [73%, Intermediario (15)] en forma de un sólido blanco. Paso 3. Al proceder de manera similar a la descripta en el Paso 2 del Ejemplo 25 pero sustituyendo por ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indol-1 -carboxílico [Intermediario (15)] el ter-butil éster del ácido 5-benzoil-2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 -carboxílico [Intermediario (13)], se preparó 1-r2-(1H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-¡n-propan-1- ona [94%, Ejemplo 28] se aisló en forma de sólido blanco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,34 (1H, s), 11 ,98 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,77 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,79 (1H, s), 3,07 (2H, q, -CH2CH3), 1 ,13 (3H, t, -CH3); LC/MS: 296 (M + H). Ejemplo 29 1-ciclohexil-1-r2-(1H-tienoí3,2-c1pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ol (15) Ejemplo Una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indol-1-carboxílico [400 mg, 0,807 mmol, Intermediario (15)] en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se enfrió a -78°C en nitrógeno. A esto se agregó bromuro de ciciohexil magnesio (2M en tetrahidrofurano, 1 mi). Después de agitar durante 20 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y la temperatura de reacción se llevó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se desactivó con la adición de cloruro de amonio saturado (6 mi) seguido de agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (40 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron en un cartucho de 5g de sílica gel y el cartucho se lavó con acetato de etilo(20 mi). El filtrado se eliminó al vacío para dar alcohol (520 mg) en forma de una espuma color naranja. La espuma color naranja (520 mg, 0,862 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mi) y se trató con KOH 1 M (acuoso, 15 mi) y se calentó en un baño de aceite a 70°C durante toda la noche. El solvente se eliminó, se agregó agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 3N. El producto se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía (cartucho de 10g de sílica gel, 50% de acetato de etilo /heptano) dio 1 -ciclohexil-1 -G2-(1 H-tienof3,2-c1pirazol-3-il)-1 H-indol-5-ill-propan-1-ol (150 mg, 46%, Ejemplo 29) en forma de un sólido color crema; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,21 (1H, s), 11 ,41 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 7,53 (1H), 7,29 (1H), 7,20 (1H), 7,11 (1H), 6,59 (1H), 4,21 (1H, OH), 1 ,91 (3H, br m), 1 ,78 (1 H, br d), 1,68 (3H, br t), 1,39 (1H, br d), 1,25 -0,87 (5H, m), 0,63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H). Ejemplo 30 1 -ciclohexil- 1 -G2-( 1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-5-ill-propan-1-ol, enantiómero 1 La mezcla racémica del 1-ciclohexil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ol (145 mg, Ejemplo 29) se purificó por HPLC quiral (Columna: chiralcel OJ. Fase móvil: 40% de heptano/60% de etanol/0,05% de DEA) y las fracciones de eluyente deseadas se concentraron y se liofilizaron para dar el alcohol quiral 1^ ciclohexil-1-f2-(1H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-ill-propan-1-ol, enantiómero 1 [51 mg, Ejemplo 30] en forma de un sólido blanco; tiempo de retención de HPLC quiral 12,57 minutos a 215 nm; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,22 (1 H, s), 11,39 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,32 (1 H, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,11 (1H, dd), 6,60 (1H, s), 4,21 (1H, s, OH), 1 ,87 (3H, br m), 1,71 (1H, br d), 1 ,59 (3H, br t), 1 ,18 (1 H, br d), 1 ,18 - 0,87 (5H, m), 0,63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H). Ejemplo 31 1-pir¡din-2-il-1-r2-(1H-tienor3,2-c1pirazol-3-¡l)-1 H-indol-5-in-propan-1-ol Ejemplo 28 Ejemplo 31 A una solución de 2-bromopiridina (224 mg, 1 ,42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi) se agregó n-BuLi (1 ,6 M en hexano, 0,95 mi, 1 ,52 mmol) a -78°C en nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, a esto se agregó una solución de 1-[2-( H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il)-propan-1-ona (140 mg, 0,473 mmol, Ejemplo 28) en tetrahidrofurano anhidro (4 mi) gota a gota. Después de 30 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y continuó la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado (4 mi) seguido de agua (4 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (120 mi). La fase de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía (cartucho de 10g de sílica gel, gradiente de 30-60% de acetato de etilo en heptano) dio el producto. Luego se disolvió con una cantidad mínima de metanol y se trituró con agua para dar ; pir¡d¡n-2-il-1-r2-f1H-tienor3.2-clp¡razoi-3-il)-1H-indol-5-in-propan-1-ol (171 mg, 31%, Ejemplo 31) en forma de sólido color beige; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,195 (1H, s), 11 ,417 (1H, s), 8,472 (1H, d), 7,742 - 7,661 (4H, m) 7,259 -7,166 (4H, m), 6,59 (1H, s), 5,697 (1H, s, OH), 2,361 (2H, m), 0,785 (3H, t); LC/MS: 375 (M+H). Ejemplo 32 2-f2-(1 H-tienor3.2-c1pirazol-3-il)-1 H-indol-5-in-butan-2-ol Ejemplo 32 Una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indol-1-carboxílico [450 mg, 0,908 mmol, Intermediario (15)] en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) que se enfrió a -78°C se agregó a bromuro de metilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 3 mi) mediante jeringa en nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos el baño de enfriamiento se eliminó y se llevó la reacción a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a -78°C luego se agregó 5 mi adicionales de bromuro de metil magnesio. Después de 30 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la temperatura de reacción se llevó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se desactivó por agregado de cloruro de amonio saturado (6 mi). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó agua (20 mi) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (40 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía (cartucho de 35g de sílica gel, acetato de etilo/heptano 1 :1) dio 2-r2-f1H-tienor3.2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-il1-butan-2-ol [148 mg, 52%, Ejemplo 32] en forma de un sólido blanco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,204 (1H, s), 11 ,402 (1H, s), 7,743 (1 H, d), 7,595 (1H, s), 7,333 - 7,192 (3H, m), 6,598 (1H, s), 4,658 (1H, s, OH), 1 ,728 (2H, q), 1 ,461 (3H, s), 0,702 (3H, t); LC/MS: 312 (M+H). Ejemplo 33A & Ejemplo 33B (R)-2-r2-(1 H-tienor3.2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-in-butan-2-ol y ÍS)-2-r2-dH-tienor3.2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-in-butan-2-ol Ejemplo 33A Ejemplo 33B La mezcla racémica de 2-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-butan-2-ol [Ejemplo 32] se purificó por HPLC quiral (Columna: chiralcel OJ. Fase móvil: 40% de heptano/60% de etanol/0,05% de DEA) y las fracciones de eluyente deseadas se concentraron y liofilizaron para dar los isómeros (R)-2-r2-(1H-tienor3.2-clpirazol-3-iD-1 H-indol-5-in-butan-2-ol y (SV2-r2-(1H-tienor3.2-c1pirazol-3-il)-1H-¡ndol-5-in-butan-2-ol. Un isómero tiene un tiempo de retención en HPLC quiral de 11 ,52 minutos a 254 nm; H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,21 (1 H, s), 11 ,40 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,32 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, m), 6,59 (1H, s), 4,65 (1H, s), 1 ,73 (2H, q), 1 ,44 (3H, s), OJO (3H, t); LC/MS 312 (M+H)] y el otro isómero tiene un tiempo de retención en HPLC quiral de 14,35 min a 254 nm; H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,23 (1 H, s), 11 ,41 (1H, s), 7J5 (1H, d, j = 5,2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,34 (1 H, d, j = 8,5 Hz), 7,20 (2H, m), 6,61 (1H, s), 4,67 (1 H, s), 1,77 (2H, q), 1 ,46 (3H, s), 0J2 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)]. Ejemplo 34 1 -(2-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-1 -G2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-5-ill-propan-1 -ol Ejemplo 28 Ejemplo 34 A una solución enfriada (-40°C) de 1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il)-propan-1-ona (110 mg, 0,372 mmol, Ejemplo 28) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi) se agregó bromuro de (2-(1-pirrolidinilmetil)fenil)magnesio (0,25 M en tetrahidrofurano) en nitrógeno. Después de 1h, el baño de enfriamiento se retiró y la temperatura de reacción temperatura se llevó a temperatura ambiente. Una vez pasada toda la noche se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado (2 mi). El precipitado resultante se disolvió con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (2 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía (cartucho de 10g de sílica gel, acetato de etilo/heptano 1 :1) dio 1-(2-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-1-r2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-¡l)-1H-indol-5-ill-propan-1 -ol (50mg, Ejemplo 34) en forma de polvo blanco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,22 (1 H, s), 11 ,48 (1H, s), 8,73 (1H, s), 7,74 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,41 (1 H, t), 7,39 -7,25 (4H, m), 6,93 (1 H, d), 6,59 (1 H, s), 2,68 (1 H, d), 2,45 (2H), 2,25 (4H), 2,08 (1H), 1 ,74 (4H, m), 0,75 (3H, t); LC/MS: 457 (M+H). Ejemplo 35 1-ter-butil éster 5-metil éster del ácido 3-(5-acetil-1-ter-butoxicarbon¡l-1 H-indol-2-¡D-tienor3,2-clpirazol-1 ,5-dicarboxílico 121) Paso 1. A una solución de ácido indol-5-carboxílico [10g, 62,05 mmol, Intermediario (16)] en tetrahidrofurano anhidro (1000 mi) se agregó metil litio (1,6M en éter dietílico, 150 mi) gota a gota durante períodos de 60 minutos. El precipitado resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se desactivó mediante el agregado cuidadoso de agua (5 mi) hasta que se detuvo la ebullición. El solvente se eliminó al vacío y la mezcla lechosa se dividió entre diclorometano (500 mi) y agua (100 mi). La capa de diclorometano se lavó con ácido clorhídrico 1N (20 mi), NaHC03 saturado (20 mi), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en cartucho de sílica gel de 110 g (30 a 50% de gradiente de acetato de etilo en heptano) para dar i; ( 1 H-indol-5-il)-etanona [5,0g, 50,6%, Intermediario (17)] en forma de aceite incoloro.

El aceite se solidificó al asentarse; 1H RMN (CDCI3): d 8,846 (1H, br s), 8,356 (1H, s), 7,917 (1 H, d), 7,449-7,297 (2H, m), 6,690 (1 H), 2,713 (3H, s); LC/MS: 160 (M + H). Paso 2. A una solución de 1-(1H-indol-5-il)-etanona [5g, 31 ,41 mmol, Intermediario (17)] y 4-(dimetilamino)piridina (39,4 mg) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó dl-ter-butil-dicarbonato (1M en tetrahidrofurano, 32 mi) gota a gota a 0°C durante 55 minutos. Se agitó 10 minutos luego se agregó agua (30 mi) y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mi). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en cartucho de sílica gel de 110g (gradiente de 15-20% de acetato de etilo en heptano) para dar ter-butil éster del ácido 5-acetil-indol-1-carboxílico H .28q, 81%, Intermediario (18)] en forma de aceite incoloro. El aceite se solidificó al asentarse; 1 H RMN (CDCI3): d 8,201 (2H), 7,966 (1H), 7,657 (1 H), 6,661 (1H), 2,672 (3H), 1 ,701 (9H); LC/MS: 260 (M+H). Paso 3. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 5-acetil-indol-1-carboxílico [4,85g, 18,70 mmol, Intermediario (18)], etilenglicol (5,0 g), p-toluensulfonato de piridinilo (100 mg) en benceno (35 mi) se reflujo bajo N2 con un separador Dean-Stark durante 24 horas. A esta mezcla de reacción oscura resultante se agregó NaHC03 sólido (2,5 g). Después de agitar durante 15 minutos, se filtró bajo succión y se lavó tres veces con acetato de etilo (30 mi). El filtrado se lavó dos veces con agua (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El bruto se cromatografió en un cartucho de 10 g de sílica gel (heptano luego 10% de acetato de etilo en heptano) y dio el ter-butil éster del ácido 5-(2-metil-n.3ld¡oxolan-2-il)-indol-1-carboxílico [Intermediario (19)] en forma de aceite incoloro; 1H RMN (CDCI3): d 8,128 (1H, d), 7,706 (1 H, s), 7,625 (1H), 7,475 (1H, dd), 6,591 (1H, d), 4,106 (2H, m), 3,843 (2H, m), 1,742 (3H, s), 1 ,703 (9H, s); LC/MS: 304 (M + H). Paso 4. A una solución de ter-butil éster del ácido 5-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-indol-1-carboxílico [4,96 g, 16,35 mmol, Intermediario (19)] en tetrahidrofurano anhidro (20ml) se agregó borato de triisopropilo (4,61 g, 24,51 mmol) y se enfrió a 0°C bajo N2, A esto se agregó LDA (1 ,8 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 14 mi) gota a gota a 0°C durante períodos de 40 minutos. Después de otros 35 minutos, la reacción se desactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 2N acuoso a 0°C. El sólido blanco precipitado se acidificó lentamente con ácido clorhídrico 3N hasta pH = 3, la mezcla se convirtió en una solución que se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El sólido bruto se trituró con acetonitrilo y agua hasta obtener ter-butil éster del ácido 5-acetil-2-metil-indol-1-carboxílico (4J6q, 96%, Intermediario (20)] en forma de sólido color amarillo claro; 1H RMN (CDCI3): d 8,30 (2,67, 3H), 8,18 (1 H, d), 7,90 ( H, d), 6,78 ( H, s), 2,61 (3H, s), 1 ,62 (9H, s); LC/MS: ESI+ 304 (M + H) Alternativamente, el bruto puede purificarse por cromatografía en sílica gel por elución con acetato de etilo en heptano. Paso 5. En un vial de proceso Smith (capacidad 10 - 20 mi) se colocó ter-butil éster del ácido 5-acetil-2-metil-indol-1-carboxílico (436 mg, 1,44 mmol, Intermediario (20)], 1-ter-butil éster 5-metil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1 ,5-dicarboxílico [392 mg, 0,960 mmol, Intermediario (21)], [1 ,T-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio con aducto de diclorometano (78 mg, 0,0955 mmol), carbonato de cesio (938 mg, 2,88 mmol) y una mezcla de 1 ,4-dioxano/agua (10:2 mi). El tubo de reacción se llenó con N2 y se selló utilizando un dispositivo para tapar. La mezcla de reacción se calentó a 90°C por microondas (optimizador de química Personal) durante 10 minutos. Se pipeteó agua para eliminarla y se agregó sulfato de sodio sólido. La fase orgánica se cargó directamente en un cartucho de 10g de sílica gel y se cromatografió en un cartucho de sílica gel de 35g (gradiente de 20-30% de acetato de etilo en heptano) para dar 1-ter-butil éster 5-metil éster del ácido 3-(5-acetil-1-ter-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il)-tienof3.2-clDirazol-1.5-dicarboxílico (230 mg, Ejemplo 35) en forma de sólido blanco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: 5 8,388 (1 H, s), 8,199 (1 H), 8,055 (1H), 7,901 (1H, s), 7,339 (1H, s), 3,914 (3H, s), 2,662 (3H, s), 1,671 (9H, s), 1,365 (9H, s); LC/MS: 540 (M+H). Intermediario (21) El 1-ter-butil éster 5-metil éster del ácido 3-vodo-tienor3,2-clpirazol-1, 5-dicarboxílico utilizado en el Paso 5 del Ejemplo 35 se preparó de la siguiente forma: Paso 1. El ácido 5-metil-4-nitro-tiofen-2-carboxílico se preparó de acuerdo con Snider y otros (H. R. Snider y L. A. Carpino, J. F. Zack, Jr., J. F. Mills, J. Am. Chem. Soc, 1951 , 79, 2556-2559) a partir del ácido 5-met¡ltiofen-2-carboxíIico comercial y se esterificó de acuerdo con procesos conocidos (P. Cogolli, F. Maiolo, L. Testaferri, M. Tiecco, M. Tingoli, J.Chem. Soc, Perkin I, 1980, 1331-1335; V.M. Coiburn, B. Iddon, H. Shuschitzky, J. Chem. Soc, Perkin I, 1977, 2436-2441) para obtener el metil éster del ácido 5-metil-4-nitro-tiofen-2-carboxílico [Intermediario (23)]. Paso 2. Se disolvió metil éster del ácido 5-metil-4-nitro-tiofen-2-carboxílico [15,09 g., 75,0 mM, Intermediario (23)] en acetato de etilo (200 mi) al cual se agregó paladio 10% sobre carbón (1,03 g) y la mezcla se agitó bajo 50 psi de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se eliminó dando el metil éster del ácido 4-amino-5-metil-tiofen-2-carboxílico G12,82 g., 99,8%, Intermediario (24)] en forma de un sólido amarillo; MS 171 ,9 (100%, M + 1). Paso 3. Una mezcla agitada magnéticamente de acetato de potasio (4,52 g, 46,1 mM) en tolueno (100 mi) que contiene metil éster del ácido 4-amino-5-metil-tiofen-2-carboxílico [12,8 g, 74,7 mM, Intermediario (24)] se entibió para disolver la amina. Se agregó a esta mezcla anhídrido acético (13,8 mi, 124,9 mM) y se calentó en un baño de aceite. Se agregó nitrito de isoamilo (9,73 mi, 72,4 mM) durante 30 minutos. El calentamiento a 93°C continuó durante toda la noche. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido negro el cual se purificó por cromatografía, eluyendo con heptano-25% de acetato de etilo, heptano-35% de acetato de etilo, heptano-40% de acetato de etilo, heptano-50% de acetato de etilo, heptano-60% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto bruto se combinaron y se concentraron para dar metil éster del ácido 1-acetil-1 H-tienor3,2-clpirazol-5-carboxílico G9.74 g, 49,3%, Intermediario (25)]. Paso 4. A una suspensión de metil éster del ácido 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [1 ,3 g, 5,79 mmol, Intermediario (25)] en metano! (30 mi) se agregó metóxido de sodio (25% en peso en metanol). La mezcla de solución resultante se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 20 minutos. El baño de aceite se retiró y se agitó durante 5 minutos. A esto se agregó una solución de yodo (1 ,76g, 6,93 mmol) en dimetilformamida (2 mi). La mezcla de reacción luego se calentó a 60°C durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío. El bruto se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) y la capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo dos veces (25 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El solvente se eliminó al vacío para dar metil éster del ácido 3-vodo-1 H-tienor3,2-clpirazol-5-carboxílico [1 ,58g, 89%, Intermediario (26)] en forma de sólido color amarillo claro; H R N [(CD3)2SO)]: d 13,80 (1H, brs, NH), 7,947 (1 H, s). 3,870 (3H, s). Paso 5. A una mezcla de metil éster del ácido 3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [1 ,5g, 4,87 mmol, Intermediario (26)] en tetrahidrofurano (120 mi) se agregó 4(d¡metilamino)pir¡dina (8 mg) y di-ter-butil-dicarbonato (1 M en tetrahidrofurano, 5,3 mi) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se eliminó al vacío. El sólido se suspendió en una mezcla de acetato de etilo, heptano y metanol y se agitó durante un rato. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar 3-vodo-tienor3.2-c|pirazol-1 ,5-dicarboxílico acid 1-ter-butil éster 5-metil éster [1,72 g, 87%, Intermediario (21)] as en forma de sólido blancuzco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 6,880 (1 H, s), 3,900 (3H, s), 1 ,633 (9H, s); LC/MS: 409 (M + H). Ejemplo 36 metil éster del ácido 3-f5-acetil-1 H-indol-2-¡l)-1H-tienor3,2-c1pirazol-5-carbox?lico Ejemplo 35 Ejemplo 36 Una solución de 1-ter-butil éster 5-metil éster del ácido 3-(5-acetil-1-ter-butoxicarbon¡l-1H-¡ndol-2-il)-tienof3,2-c1p¡razol-1 ,5-dicarboxíl¡co (115 mg, 0,213 mmol, Ejemplo 35) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató con ácido clorhídrico 2N (acuoso, 3 mi) y se calentó a 70°C durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con Na2C03 (acuoso). La fase acuosa se extrajo tres veces con éter (10 mi). Las fases de éter combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en cartucho de 10 g de sílica gel (gradiente de 50 - 70% de acetato de etilo en heptano) dio 3-(5-acetil-1 H-lndol-2-iQ- H-tienor3,2-c1pirazol-5-carboxílico acid metil éster (15 mg, Ejemplo 36) en forma de sólido blanco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,82 (1H, s), 12,13 (1H, s). 8,34 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,50 (1H, d), 6,90 (1H, s), 3,91 (3H, s), 2,61 (3H, s); LC/MS: 340 (M+H). Ejemplo 37 Ácido 3-(5-hidroximetil-1 H-indol-2-il)-1 H-tienof3,2-clp¡razol-5-carboxílico Ejemplo 37 Paso 1. En dos viales de proceso Smith separados (capacidad 10-20 mi) se agregó metil éster del ácido 3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [420 mg, 1 ,36 mmol, Intermediario (26)], ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silan¡loximetil)-1 H-indol-2-borónico 1-carboxílico [912 mg, 2,25 mmol, Intermediario (8), preparado según se describe en el Ejemplo 1-4 de Publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 02/32861], carbonato de potasio (2M, acuoso, 2,25 mi) tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (87 mg, 0,0752 mmol), y una mezcla de tolueno/etanol (9:3 mi). El tubo de reacción se llenó con N2 y se selló utilizando un dispositivo de cubierta. La mezcla de reacción se calentó a 120°C utilizando microondas (Optimizador químico Personal) durante 900 segundos Una vez finalizadas las reacciones, se combinaron en un matraz, se diluyeron con acetato de etilo (50 mi) y se lavaron dos veces con agua (10 mi), salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en un cartucho de 35g de sílica gel (30 - 50% de gradiente de acetato de etilo en heptano) dio dos fracciones principales Las fracciones ascendentes de Rf más elevadas se combinaron y se evaporó el solvente al vacío para dar ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimet¡l-silaniloximetil)-2-(5-metox¡carbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico [653 mg, Intermediario (27)] en forma de sólido color amarillo claro. LC/MS: 542 (M+H). Las fracciones ascendentes de Rf más bajas se combinaron y se evaporaron al vacío para dar el producto metil éster del ácido 3-f5-(ter-butil-d¡metil-silanilox¡metil)-1H-indol-2-¡n-1 H-tienof3,2-c1pirazol-5-carboxílico 1253 mg, Intermediario (28)] en forma de sólido color amarillo claro; LC/MS: 442 (M + H). Paso 2. A una solución de metil éster del ácido 3-[5-(ter-butll-dimetil-silaniloximetil)-1 H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (1,0 g, 2,26 mmol, intermediario 28) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó hidróxido de sodio (500 mg) y agua (7 mi) y se calentó a 60°C en un baño de aceite durante 16 horas. A esto se agregó agua y se ajustó el pH a 4 con ácido clorhídrico 2N. El producto se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía utilizando sílica gel (acetato de etilo, luego 10% de metanol en acetato de etilo) dio el aceite. El aceite se disolvió en metanol y se trituró con agua para dar el ácido 3-(5-hidroximetil-1 H-indol-2-iP-1 H-tienof3,2-c1pirazol-5-carboxílico (286 mg, 91%, Ejemplo 37) en forma de sólido color beige; 1 H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,572 (2H, br s), 11,570 (1 H, s), 7,817 (1 H), 7,509 (1 H, s), 7,381 (1 H, d), 7,104 (1H, d), 6,677 (1 H, s), 5,004 (1 H, OH), 4,550 (2H, CHaOH); LC/MS: 313 (M + H). Ejemplo 38 f4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ill-r3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1 H-tieno[3,2-clpirazol-5-ill-metanona Ejemplo 37 Ejemplo 38 A una solución del ácido 3-(5-h¡droximetil-1 H-indol-2-il)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [124 mg, 0,396 mmol, Ejemplo (37)] en dimetilformamida (5 mi) se agregó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodümida (91 mg, 0,474 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,399 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, a esto se agregó diisopropiletilamina (0,138 mi) y 1-(4-fluorofenil)piperazina (79 mg, 0,438 mmol). La mezcla de solución color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo (60 mi) y se lavó con agua (3x1 Oml), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en sílica gel (50% de acetato de etilo/heptano luego acetato de etilo) dio el sólido. El sólido se disolvió nuevamente en metanol y se trituró con agua para dar r4-(4-fluoro-fenil)-piperaz¡n-1-in-r3-(5-hidroximet¡l-1 H-indol-2-il)-1 H-tienof3,2-clpirazol-5-ill-metanona [110 mg, 56%, Ejemplo (38)] en forma de sólido color crema, pf = 156- 158°C; 1 H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,490 (1 H, s), 11 ,59 (1 H, s), 7,563 (2H), 7,356 (1 H), 7,109 - 6,985 (5H, m), 6,648 (1 H), 5,004 (1H, t, OH), 4,553 (2H, d, OCHz), 3,856 (4H, br s), 3,208 (4H, br pico); LC/MS: 476 (M + H). Ejemplo 39 (3-etoxi-propin-amida del ácido 3-(5-hidrox¡metil-1 H-¡ndol-2-¡n-1 H-tienor3.2-clpirazol-5-carboxílico Una mezcla de ácido 3-(5-hidroximetil-1 H-indol-2-il)- H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [159 mg, 0,507 mmol, Ejemplo 37], 1-hidroxibenzotriazol (116 mg, 0,858 mmol), PS-carbodiimida (1 ,2 mmol/g, 845 mg) en diclorometano (8 mi) y dimetil formamida (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos antes de la adición de 3-etoxipropilamina (45mg, 0,436 mmol). Después de 4 h, se agregó PS-trisamina (4,03 mmol/g, 500 mg) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó bajo succión con diclorometano (3x15 mi). El filtrado se evaporó al vacío. El bruto se purificó por cromatografía en un cartucho de 10 g de sílica gel (acetato de etilo, luego 1% de metanol en acetato de etilo) para dar un semisólido espeso. Esto se disolvió nuevamente en metanol y se trituró con agua para dar (3-etoxi-propil)-amida del ácido 3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-iiyiH-tienof3,2-clpirazol-5-carboxílico [30 mg, Ejemplo 39] en forma de sólido amarillo pálido; "? RMN [(CD3)2SO)]: d 13,490 (1 H, s, NH), 11,56 (1 H, H, s), 8,70 (1H, t), 7,88 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,38 (1 H, d), 7,10 (1 H, s), 6,66 (1H, s), 5,01 (1H, t, OH), 4,55 (2H, HOCHr), 3,44 (6H, m), 1,80 (2H), 1,12 (3H, t); LC/MS: 399 (M + H). Ejemplo 40 metil éster del ácido 3-(5-hidroximetil-1 H-indol-2-il)- H-tienor3,2-clp¡razol-5-carboxílico Ejemplo 40 (28) Una solución de metil éster del ácido 3-[5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1 H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [192 mg, 0,435 mmol, Intermediario (28)] se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,52 mi) y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en un cartucho de 10 g de sílica gel (50% de acetato de etilo en heptano luego acetato de etilo) para obtener el sólido. La recristalización a partir de acetato de etilo y heptano dio el metil éster del ácido 3-(5-hidrox¡metil-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [90 mg, 73%, Ejemplo 40] en forma de sólido color beige; H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,66 (1H, s), 1,60 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 5,75 (1H, br s, OH), 4,54 (2H, s, -CHbOH), 3,90 (3H, s, -C02CH3); LC/MS 328 (M+ + H). Ejemplo 41 (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 3-(5-hidroximetil- H-indol-2-¡l)-1H-tienor3,2-clpirazol-5-carboxílico Paso 1. A una solución de metil éster del ácido 3-yodo- H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [4,5g, 14,60 mmol, Intermediario (26)] en tetrahidrofurano (90 mi) se agregó hidróxido de potasio (2,83 g, 50,44 mmol) y agua (20 mi). La mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a 60°C durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el bruto se disolvió en agua (20 mi). La capa acuosa se acidificó utilizando ácido clorhídrico 2N hasta llegar a pH 5. El sólido blanco precipitado se recolectó y se enjuagó con agua. El filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Se combinaron los sólidos y se agitaron en heptano y se filtraron hasta obtener ácido 3-vodo-1 H-tienor3,2-clpirazol-5-carboxílico [2,15g, 50%, Intermediario (29)] en forma de sólido blanco; 1 H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,711 (1H, s), 7,832 (1H, s); LC/MS: 294 (M + H). Paso 2. Una mezcla de ácido 3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [1 ,05g, 3,57 mmol, Intermediario (29)], 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (821 mg, 4,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (482 mg, 3,57 mmol) en dimetilformamida (45 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto se agregó diisopropiletilamina (1 ,3 mi, 7,46 mmol) seguido de una solución de 2-(aminomet¡l)piridina (425 mg, 3,93 mmol) en dimetilformamida (2 mi). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografió en un cartucho de sílica gel de 35g (acetato de etilo y 10% de metanol en acetato de etilo) para dar (piridin-2-ilmetiD-amida del ácido 3-vodo-1 H-tieno[3,2-clpirazol-5-carboxílico [1 ,08g, 79%, Intermediario (30)] en forma de sólido amarillo claro; LC/MS: 385 (M + H); H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,67 (1 H, s), 9,35 (1 H, t), 8,53 (1H), 8,01 (1H), 7,80 (1 H), 7,36 (1H, d), 7,28 (1H), 4,58 (2H, d). Paso 3. En un vial de proceso Smith (capacidad 10-20 mi) se agregó (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico [255 mg, 0,664 mmol, Intermediario (30)], ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-borónico 1-carboxílico [404 mg, 0,997 mmol, Intermediario (8), preparado según se describe en el Ejemplo 1-4 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861], tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (77mg, 0,0666 mmol), carbonato de potasio (2M acuosa, 1 mi) y tolueno/etanol (6:3 mi). El tubo de reacción se llenó con N2 y se selló utilizando un dispositivo de cubierta. La mezcla de reacción resultante se calentó a 120°C utilizando un microondas (Optimizador químico Personal) durante 020 s. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó dos veces con agua (10 mi), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía utilizando cartucho de sílica gel de 10g (50 de acetato de etilo en heptano, acetato de etilo luego 10% de metanol en acetato de etilo) dio (pir¡din-2-¡lmetil)-amida del ácido 3-r5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-¡l1-1 H-tienor3,2-clp¡razol-5-carboxílico G397 mg, Intermediario (31)] en forma de aceite color amarillo. Paso 4. A una solución de (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 3-[5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]p¡razol-5-carboxílico [258 mg, 0,498 mmol, Intermediario (31)] en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,0 M en tetrahidrofurano, 0,6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en cartucho de 10 g de sílica gel (9:1 acetato de etilo in cloruro de metileno luego 8:1 :1 acetato de etilo/cloruro de metileno/metanol) dio la (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 3-(5-h¡droximetil-1H-indol-2-il)-1H-tienor3,2-clpirazol-5-carboxílico [85 mg, 43%, Ejemplo 41] en forma de un sólido blanco; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,51 (1H, s, NH), 11 ,545 (1 H, s, NH), 9,358 (1H, C(0)NH, t, J = 5,7 Hz), 8,533 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7,990 (1 H, s), 7,808 (1H, m), 7,503 (1H, s), 7,387 - 7,266 (3H, m), 7,097 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 6,663 (1 H, s), 5,021 (1H, OH, t, J 4,612 (2H, d, J = 6 Hz), 4,551 (2H, d, J = 5,7 Hz); LC/MS: 404 (M + H). Ejemplo 42 5-bromo-2-f 1 H-tienoi3.2-clpirazol-3-in-1 H-indol En un vial de proceso Smith (capacidad 10-20 mi) se colocó ter-buíil éster del ácido 5-bromo-2-metil-indol-1-carboxílico [290 mg, 1 ,11 mmol, Intermediario (32) preparado según se describió en J.Org.Chem 2002, 67, 7551], ter-butil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [250 mg, 0,714 mmol, Ejemplo 5B anterior], [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio con aducto de diclorometano (58 mg, 0,0710 mmol), carbonato de cesio (698 mg, 2,14 mmol) y una mezcla de 1,4-dioxano/agua (13:2 mi). El tubo de reacción se llenó con nitrógeno y se selló utilizando un dispositivo de cubierta. La mezcla de reacción se calentó a 90°C por microondas (Optimizador químico Personal) durante 20 minutos a elevada absorción. El contenido se transfirió a ampolla de decantación utilizando acetato de etilo (60 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (20 mi), salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó utilizando un cartucho de sílica gel de 35g (5 a 15% de gradiente de acetato de etilo en heptano) para dar el producto (280 mg, 49%) en forma de sólido color beige. El sólido (90 mg, 0,174 mmol) se colocó en un tubo Smith (capacidad 10 - 20 mi). A esto se agregó carbonato de potasio (90 mg) y tetrahidrofurano /metanol/H20 (10:5:3 mi). El tubo de reacción se selló utilizando un dispositivo de cubierta y se calentó a 70°C durante 10 minutos a absorción normal. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó utilizando un cartucho de sílica gel de 10g (50% de acetato de etilo en heptano) para dar 5-bromo-2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol [44 mg, 80%, Ejemplo 42] en forma de sólido color amarillo claro; H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,33 (1H, s), 11 ,80 (1 H, s), 7,76 (2H), 7,38 (1H), 7,21 (2H), 6,64 (1H, s); LC/MS: 317 (M + H). Ejemplo 43 Paso 1. A una solución de metil éster del ácido 1H-lndol-6-carboxílico [26,65g, 146 mmol, Intermediario (33)] y 4-(dimetilamino)piridina (230 mg) en tetrahidrofurano anhidro (490 mi) se agregó di-ter-butil-dicarbonato (1M en tetrahidrofurano, 150 mi) gota a gota durante períodos de 40 minutos. Se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos. El solvente se eliminó al vacío y la mezcla se disolvió nuevamente en acetato de etilo (400 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (20 mi), ácido clorhídrico 0,5 N (20 mi), 10% de NaHC03 (20 mi), agua (20 mi), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio luego se filtró en un cartucho de sílica gel de 5g. El filtrado se redujo al vacío hasta formar un sólido. El sólido es recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y heptano para dar 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido indol-1 ,6-dicarboxílico en forma de un sólido blanco (18,53g). El paso de recristalización se repitió para dar un segundo cultivo de 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido indol-1 ,6-dicarboxílico en forma de un sólido blanco (16,3g). Se obtuvo un tercer cultivo (5,17g) de 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido indol-1 ,6-dicarboxílico acid a partir de aguas madres por cromatografía en sílica gel; rendimiento total de 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido indol-1 ,6-dicarboxílico G40a, 100%, Intermediario (34)]; 1H RMN (cdcl3) d 8,886 (1 H, s), 7,937 (1 H, d), 7,764 (1H), 7,621 (1H, d), 6,636 (1H), 3,972 (3H, s), 1 ,734 (9H, s); LC/MS: 276 ( +H).

Paso 2. Una solución de 1 -ter-butil éster 6-metil éster del ácido indol-1,6-dicarboxílico [13,32 g, 48,38 mmol, Intermediario (34)] y borato de triisopropilo ( 3,65g, 72,58 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 mi) se enfrió a 0°C en nitrógeno. A esto se agregó LDA (1 ,8 M en heptano/ tetrahidrofurano /etilbenceno, 35 mi) gota a gota durante períodos de 40 minutos. Se agitó a 0°C durante 1 ,5 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 3N hasta pH ~ 4 sobre papel de pH. Después de agitar a 0°C durante 5m¡nutos, la mezcla se separó entre acetato de etilo (200 mi) y agua (50 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó en un cartucho de sílica gel de 300 g (30 a 50% de gradiente de acetato de etilo en heptano luego 100% de acetato de etilo). Las fracciones que contenían una mancha con Rf más elevada se combinan y se elimina el solvente al vacío para dar un sólido blancuzco (2,32 g). La 1 HRMN y M/S lo confirmaron como material de partida recuperado, 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido indol-1 ,6-dicarboxílico. Las fracciones que contenían una mancha con Rf más baja se combinaron y se eliminó el solvente al vacío. El sólido residual (14,2g) se trituró con acetonitrilo y agua para dar ácido 6-metoxicarbonil-1-ter-butoxicarbonil-indol-2-borónico n i.8q, 76,5%, Intermediario (35)] en forma de sólido color beige; 1H RMN [(CD3)2SO)]: ? 8,764 (1H, s), 8,311 (2H, s, B(OH)2), 7,795 (1 H, d), 7,675 (1 H, d), 6,713 (1 H, s), 3,876 (3H, s), 1 ,621 (9H, s). Paso 3. Una mezcla de ácido 6-metoxicarbonil-1-ter-butoxicarbonil-indol-2-borónico (3,24 g, 10,15 mmol Intermediario (35)], ter-butil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [2,37g, 6,77 mmol, Ejemplo 5B anterior], [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio con aducto de diclorometano (552 mg, 0,676 mmol), carbonato de cesio (6,61g, 20,29 mmol) y una mezcla de 1 ,4-dioxano/agua (40:10 mi). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 82°C durante 3 horas en nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (300 mi). La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua (20 mi), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto de reacción bruto se purificó en un cartucho de sílica gel de 110 g (3% de una mezcla de acetato de etilo en cloruro de metileno y 97% de heptano) para dar 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tlenor3,2-c1pirazol-3-il)-¡ndol-1 ,6-dicarboxílico [1 ,68g, 50%, Intermediario (36)] en forma de espuma blanca ;1 H RMN [(CD3)2SO)]: d 8,975 (1 H, s), 8,017 (1 H), 7,669 (1 H), 7,583 (1 H), 7,379 (1 H), 7,048 ( H, s), 3,986 (3H, s), 1 ,736 (9H, s), 1 ,440 (9H, s); LC/MS: 498 ( + H). Además se aisló una mezcla de 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 1 H- tienor3.2-c1pirazol-3-il)-¡ndol-1 ,6-dicarboxíl¡co o 6-metil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tienoí3,2-c1p¡razol-3-il)-¡ndol-1,6-d¡carboxílico, y 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-t¡enof3,2-c1pirazol-3-il)-¡ndol-1,6-dicarboxílico acid (340 mg). Se disolvió 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(1-Ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c1pirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxílico [Intermediario (36)] en metanol/tetrahidrofurano/agua (20 ml, 10:5:3) y se trató con carbonato de potasio (300 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó en un cartucho de sílica gel de 35 g (50% de acetato de etilo en heptano luego acetato de etilo) para dar metil éster del ácido 2-(1H-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-1 H-¡ndol-6-carboxílico [136 mg, Ejemplo 43] en forma de polvo blanco; 1 H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,434 (1H, S), 12,044 (1H, s), 8,093 (1 H, s), 7,789-7,631 (3H, m), 7,231 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,752 (1H, s), 3,855 (3H, s); LC/MS: 298 (M + H). Ejemplo 44 Diciclopropil-[2-(1 H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-ill-metanol Ejemplo 43 Ejemplo 44 A una mezcla de metil éster del ácido 2-(1H-tienof3,2-clpirazol-3-¡B-1 H-indol-6-carboxílico (180 mg, 0,605 mmol, Ejemplo 43) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se agregó bromuro de ciclopropilmagnesio (6,0 ml, 0,5 en tetrahidrofurano) a 0°C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A esto se agregó bromuro de ciclopropilmagnesio adicional (6 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción no se completó (TLC) y se agregó bromuro de ciclopropilmagnesio (6,0 ml). La mezcla de reacción solubilizada luego se agitó durante toda la noche. La reacción se desactivó a 0°C mediante la adición de cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se separó entre éter dietílico y agua. La capa de éter dietílico se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se cromatografió en un cartucho de 10 g de sílica gel (30 - 50% de gradiente de acetato de etilo en heptano) para dar el producto (120 mg). El producto se recristalizó de la siguiente manera: En un tubo Smith, una mezcla del sólido (120 mg) y acetato de etilo (2 mi) se calentó a 70°C utilizando microondas (Optimizador químico Personal) durante 240 segundos a absorción total. Al cabo del enfriamiento diciclopropil-r2-(1 H-t¡enof3,2-c1pirazol-3-¡l)-1H-indol-6-¡n-metanol se cristalizó en forma de un sólido blanco. Pf 110— 112°C; 1 H R N [(CD3)2SO)]: d 13,189 (1H, s), 11 ,440 (1 H, s), 7,747 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,631 (1H, s), 7,467 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,249 (2H, m), 6,579 (1H, s), 4,304 (1 H, s), 1,225 (2H), 0,581 (2H, m), 0,387 (4H, m), 0,195 (2H, m); LC/MS: 350 (M + H). Ejemplo 45 (4-benzori ,31dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-¡n-r2-(1H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-1H-indol-6-ill-metanona Ejemplo 45 Paso 1. Una solución de litio diisopropilamida (1 ,8M, 50,5 mi, 90,9mmol, 2,5eq) se agregó a una solución de 1-ter-butil éster-6-metil éster del ácido indol-1 ,6-d¡carboxílico, [10g, 38,4mmol, Intermediario (34)] en tetrahidrofurano (160ml) a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -78°C antes de agregarse una solución de cloruro de trimetilestaño en tetrahidrofurano (1M, 145,5ml, 4eq). La solución resultante se entibió hasta 0°C durante 15 minutos y se separó dos veces entre acetato de etilo (150ml) y solución de cloruro de amonio semi-saturado (200ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna (10% de acetato de etilo en heptano) para dar el trimetil(1 -ter-butil éster-6-metil éster del ácido indol-1,6-dicarboxílico)estaño [8,7 g, Intermediario (37)] LC/MS: 440 (M+H); TR = 2,5 minutos; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 8,8 (1H, t), 7,8 (1H, d), 6,8 (1H, t), 3,9 (3H, s), 1,7 (9H, s).

Paso 2. Una solución de trimetil(1-ter-butil éster-6-metil éster del ácido indol-1,6-dicarboxílico)estaño [7,5g, 17,1mmol, 2eq, Intermediario (37)] en dioxano (30ml) se agregó en dos partes iguales durante 2 horas a una solución de ter-butil éster del ácido 3-yodo-t¡eno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [3g, 8,6mmol, 1eq, Ejemplo 5B anterior], yoduro de cobre (171mg, 0,43mmol, 0,1 eq) y tetrakis(trifenil-fosfina) paladio (497mg, 0,43mmol, 0,05eq) en dioxano. La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 24 horas. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente y se separó tres veces entre acetato de etilo (150ml) y una mezcla 3:1 de solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera (300ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía de columna flash (20% de acetato de etilo en heptano) y una solución del producto bruto (5,45g, una mezcla de metil éster del ácido 2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazoI-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxílico, 6-metil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxílico, y 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1,6-dicarboxílico) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (50ml, 1:1) se trató con hidróxido de potasio (1 ,1g, 19mmol, 2eq) a 60°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se agregó ácido clorhídrico 1 N para llevar el pH a alrededor 6. El sólido se filtró, se lavó con agua, heptano y se secó para dar ácido 2-(1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-iD-1 H-indol-6-carboxílico [3,18g, Intermediario (38)] el cual se utilizó sin purificación posterior. LC/MS: 282 (M-H, modo negativo). Paso 3. La mezcla de ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico [100mg, 1 ,5eq, Intermediario (38)], PS-DCC (2eq) y HOBT (1 ,7eq) en DCM (5ml) se agitó durante 15 minutos, luego se agregó 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-p¡perazina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó PS-trisamina (4eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (20% de acetato de etilo en heptano) dando (4-benzon ,3ldioxol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-r2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-in-metanona [Ejemplo 45]. LC/MS: 486 (M+H), TR = 2,35 minutos; H RMN [(CD3)2SO)]: d 11 ,8 (1 H, s), 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,6 (d, 1 H), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,0 (d, 1 H), 6,8 (2H, m), 6,6 (2H,m). Los siguientes ejemplos 46 a 51 se preparan mediante procedimientos similares a los del Ejemplo anterior. Ejemplo 46 r4-(2-ciclohexil-et¡l)-DÍDerazin-1-ill-r2-(1H-tienor3.2-cloirazol-3-ill-1H-indol-6-in-metanona Este compuesto [LC/MS: 462 ( +H), TR = 8,7 minutos; 1H RMN [(CD3)2SO)]: 813,4 (1 H, S), 11,8 (1 H, S), 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,4 (1 H, s), 7,2 (1 H, d),7,0 (1 H,d), 6,7 (1 H, d), 2,8 (6H,m), 1 ,6 (4H, m), 0,9-1 ,3 (13H,m)] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 45, sustituyendo 1-(2-ciclohexil-etil)-piperazina en lugar de 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina en el Paso 3. Ejemplo 47 (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico Este compuesto [LC/MS: 403 (M+H), TR = 2,72 minutos; H RMN [(CDafeSO)]: d 13,4 (1H,s), 11 ,8 (1H, s), 8,4 (1H,t), 7,96 (1H,m), 7,89 (1H,m), 7,78 (1H, m), 7,2-7,6 (11 H, m), 6,8 (1H,s), 5,6 (1H,d), 4,8 (1h, d), 3,6 (2H, m)] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 45, sustituyendo 2-amino-1-fenil-etanol en lugar de 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina en el Paso 3. Ejemplo 48 (2-ciclohex-1-enil-etil)-amida del ácido 2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-iD- H-indol-6-carboxílico Este compuesto [LC/MS: 391 (M+H); TR = 3,3 minutos; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,4 (1H,s), 11,8 (1H,s), 8,2 (1H, t), 7,9(1H, s), 7,7 (1H, d), 7,6 (1H,m), 7,4 (1H,m), 7,2 (1H, d), 6,6 (1H, d), 5,4 (1H, d), 2,2 (1H, m), 2,0(4H,m), 1,2-1 ,4(1H, m)] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 45, sustituyendo 2-ciclohex-1-enil-etilamina en lugar de 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina en el Paso 3. Ejemplo 49 (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-(1H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico Este compuesto [LC/MS: 393 (M+H), TR = 2,98 minutos; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,4 (1H, d), 11,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, d), 7,2 (1H, m), 7,0 (1H, m), 6,8 (1H, s), 3,6 (2H, m), 3,0 (2H, m)] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 45, sustituyendo 2-tiofen-2-il-etilamina en lugar de 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperaz¡na en el Paso 3. Ejemplo 50 (4-pir¡din-2-il-p¡perazin-1-il)-r2-(1H-t¡enor3,2-c1pirazol-3-il)-1H-¡ndol-6-in-metanona Este compuesto [LC/MS: 428 (M+H), TR = 1 ,99 minutos] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 45, sustituyendo 1 -piridin-2-il-piperazina en lugar de 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina en el Paso 3. Ejemplo 51 (2-piridin-3-il-etil)-am¡da del ácido 2-(1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico Este compuesto [LC/MS: 387 (M+H), TR = 1,89 minutos] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 45, sustituyendo 2-piridin-3-il-etilamina en lugar de 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina en el Paso 3. Ejemplo 52 Ciclohexilmetil-r2-(1H-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-5-ilmetill-am¡na Ejemplo 52 Una mezcla de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-formil-indol-1-carboxílico [200mg, 1eq, Intermediario (11) preparado según se describió en el Paso 1 del Ejemplo 24], aminometilciclohexano (1 ,1eq), MP-cianoborohidruro (trietilamonio metilpolistireno cianoborohidruro macroporoso, 1 ,5eq), y ácido acético (0,5ml) en dimetilformamida (10ml) a temperatura ambiente se agitó durante toda la noche. La resina se filtró y el filtrado se vertió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo; el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de sílica gel columna (eluyendo con 20% de metanol en acetato de etilo) para dar una mezcla de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-[(ciclohexilmetil-amino)-met¡l]-indol-1-carboxílico [producto principal, LC/MS: 565 (M+H), TR = 3,5 minutos], ter-butil éster del ácido 5-[(ciclohexilmetil-amino)-metll]-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-¡ndol-1-carboxílico y ter-butil éster del ácido 3-{5-[(c¡clohex¡lmet¡l-amino)-metil]-1H-indol-2-il}-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico. Esta mezcla se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano (10ml, 1 :1) a temperatura ambiente durante 2 horas y la mezcla de reacción se pasó a través de una columna SCX eluida con amoníaco 7N en metanol dando ciclohexilmetil-r2-(1 H-tienof3,2-clp¡razol-3-il')-1H-indol-5-ilmetill-amina [Ejemplo 52]. LC/MS: 365 (M+H), TR = 2,5 minutos; 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 11 ,4 (1H, s), 7,8 (d, 2H), 7,5 (1H, s), 7,4 (1H, d), 7,2 (1 H, d), 7,0 (1H, d), 6,6 (1H, s), 3,8 (2H, s)2,2 (2H, d), 1 ,8-2,0 (4H, m), 1 ,0-1,2(4H, m), 0,8-1, 0(3H, m). Ejemplo 53 5-r4-(4-cloro-benc¡n-piperazin-1-ilmet¡n-2-(1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-¡n-1H-indol Ejemplo 53 Este compuesto [LC/MS : 462 (M+H); 1H RMN [(CD3)2SO)]: d 13,2 (1H, s), 1 ,6 (1H, s), 7,8 (d, 1H), 7,45 (1H), 7,3-7,4 (6H, m), 7,2 (1 H,m), 6,6 (1 H, s), 3,5 (4H, m), 3,3-3,4 (6H,m), 3,3 (1H,m), 2,9(1 H, m)] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 52, sustituyendo 1-(4-cloro-bencil)-piperazina en lugar de C-ciclohexil-metilamina en el Paso 1. Ejemplo 54 r2-(4-fenoxi-fen¡l)-etilH2-( 1 H-tienor3,2-clpirazol-3-¡n-1 H-indol-5-ilmetill-amina Ejemplo 54 Este compuesto [LC/MS: 465 (M+H); d 13,2 (1H, S), 11 ,4 (1 H, S), 7,8 (1H, d), 7,5(1 H, s), 7,4 (3H, m), 7,3 (3H, m), 7,2 (2H, m), 6,8 (4H, m), 6,6 (1 H, d), 3,8 (2H, s), 2,6-2,8 (4H, m] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 52, sustituyendo 2-(4-fenoxi-fenil)-etilamina en lugar de aminometllciciohexano en el Paso 1. Ejemplo 55 Hidrocloruro de 3-f6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-benzor4,51tienof3,2-clpirazol Ejemplo 55 Paso 1. A una solución agitada de 3,4-dinitrofenol (2g, 10,9mmol, 1eq) en dimetilformamida (40ml), se agregaron hidrocloruro de cloropropil piperidina (2,8g, 14,2mmol, 1 ,3eq) y carbonato de potasio (3,2g, 22,9mmol, 2,1eq). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se pasó a través de una columna SCX y se eluyó con amoníaco 7N en metanol, el eluyente se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en sílica gel (100g) para dar 1-r3-f3.4-dinitro-fenoxi)-prop¡ll-piper¡dina [3,45 g] en forma de un aceite color amarillo. Paso 2. Se disolvió 1-[3-(3,4-dinitro-fenoxi)-propil]-piperidina [3,2 g] en metanol (20ml) y paladio sobre carbono (1 ,12g, 10%) y se agregó ácido fórmico (2ml). La mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 3 horas y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar el producto 4-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-benceno-1 ,2-diamina [2,45 g, Intermediario (39)] en forma de aceite oscuro. LC/MS: 250 (M+H). Paso 3. Una mezcla de 4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benceno-1,2-diamina [2,2g, Intermediario (39)] y ácido fórmico (20ml) a 100°C se agitó durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una columna SCX. La columna se eluyó con amoníaco 7N en metanol para dar 6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-benzoimidazol [3,45 g, Intermediario (40)] en forma de un aceite oscuro; LC/MS: 260 (M+H). Paso 4. A una solución agitada de 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1 H-benzoimidazol [2,6g, Intermediario (40)] en dimetilformamida (20ml), se agregó gota a gota hidruro de sodio en nitrógeno (0,44g, 60% dispersión en aceite) en dos porciones seguido de éter de bencil-clorometilo (1 ,89g) en dimetilformamida (5ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se vertió en agua (150ml) y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo (50ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en sílica gel da 1 -benciloximetil-6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-benzoimidazol [5,7 g, Intermediario (41)]. LC/MS: 380 (M+H). Paso 5. Se disolvió 1-benciloximetil-6-(3-piperidin-1-iI-propoxi)-1 H-benzoimidazol [460mg, Intermediario (41)] en tetrahidrofurano (15ml, seco) en nitrógeno y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó n-butilitio (2ml, 1,3mmol, 2,4eq) y la solución se agitó durante 0,5 hora. Luego, la mezcla se entibió a temperatura ambiente, y se agregó una segunda porción de n-butilitio (1ml, 1 ,2eq) y se continuó con la agitación durante 0,5 hora. Luego se agregó metoxi-metil-amida de 3-bromo-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (401mg, 1 ,1eq) y la nueva solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se pasó a través de una columna SCX y el residuo se sometió a cromatografía para dar f1-benciloximetil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il1-(3-bromo-benzofb1tiofen-2-il)-metanona [40mg, Intermediario (42)]. Paso 6. Una mezcla de [1-benciloximetil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona [40mg, Intermediario (42)], benzofenona hidrazona (18mg, 1 ,4eq), Pd(OAc) (0,9mg, 0,05eq)), DPPF(3,8mg, 0,1 eq) y carbonato de cesio (33,7mg, 1 ,6eq) en 5ml de tolueno en nitrógeno se calentó a 90°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se pasó a través de una columna SCX y eluyendo con amoníaco 7N en metanol para dar G3-(?'- benzhidriliden-hidrazino)-benzorw propoxi)-1H-benzoimidazol-2-in-metanona [200mg, Intermediario (43)]. Paso 7. Una mezcla de [3-(N'-benzhidriliden-h¡drazino)-benzo[b]tiofen-2-il]-[1-benciloximetil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona [200mg, intermediario (43)] y HBr concentrado (2ml) en etanol (4ml) se calentó a 90°C durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se pasó a través de una columna SCX. La elución con amoníaco 7N en metanol da 3-f6-(3-p¡per¡din-1-il-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-in-1H-benzor4,5ltienor3.2-clpirazol (72,1mg). Este material se disolvió en HCI/1 ,4-dioxano (2ml, 4M) y metanol (0,05ml) y la mezcla se concentró y se secó para dar hidrocloruro de 3-í6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzoim¡dazol-2-in-1 H-benzof4,5ltieno[3,2-clp¡razol [85,1 mg, Ejemplo 55].

LC/MS: 432 (M+H), TR = 2,49 minutos; H MN [(CD3)2SO]: d 9,6 (1H, s), 8,0 (1H, t), 7,4 (2H, m), 7,3 (1H, s), 7,2 (1H, m), 6,9 (1H, m), 6,8 (1 H, m), 4,2 (2H, t), 3,6-3,7 (4H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,4 (1H, m), 3,2 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1 ,8 (1H, m), 1 ,4(1H, m). Ejemplo 56 1-(3-r2-(5-fenil-1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi1-propill-piperidin-3-ol Paso 3 Paso 1. Se preparó 1-(5-fenil-tienor3,2-clpirazol-1-il)-etanona [Intermediario (44), LC/MS: 243,1 (M+H), TR = 3,45 minutos; 1 H RMN (300 Mhz, CDCl3): d 7,84 (s,1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 3H), 2,75 (s, 3H)] utilizando procedimientos similares a los descriptos anteriormente en la presente para el Intermediario (25) sustituyendo 2-fenil-5-metil-tiofeno en lugar del ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico en el Paso 1. Paso 2. A una mezcla de 1-(5-fenil-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)-etanona [3,82 g, 15,8 mmol, Intermediario (44)] y etanol (50 mi) se agregó ácido clorhídrico 6 N (50,0 mi, 300 mmol) en una porción y la mezcla resultante se calentó a 70°C. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con carbonato de potasio acuoso 25%. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se maduró a 0°C durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó, se lavó tres veces con agua (50 ml), y luego se secó al vacío para dar 5-fenil-1 H-tienor3,2-c1pirazol [2,93 g, 92%, Intermediario (45)] en forma de un polvo color beige. LC/MS: 201,0 (M+H ), TR = 3,15 minutos). Paso 3. Se agregó KOH molido (1 ,09 g, 6,49 mmol) en una porción a una mezcla agitada de 5-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazol [1 ,30 g, 6,49 mmol, Intermediario (45)], yodo (2,47 g, 9,73 mmol), y dimetilformamida (15 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la reacción oscura se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se agregó 10% de NaHS03 acuoso (40 ml) con agitación. La lechada resultante se diluyó con agua (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido se recolectó por filtración, se lavó tres veces con agua (20 ml) y luego se secó bajo alto vacío a 40°C para dar 3-vodo-5-fenil-1H-tienor3,2-clpirazol [1 ,94 g 91%, Intermediario (46)] en forma de polvo color tostado. TLC Rf 0,52 (sílica, 70% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: 326,94 (M+H), TR = 3,38 minutos; 1H RMN [600 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,51 (br s 1H), 7,73 (m, 2H), 7,69 (br s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1 Hz). Paso 4. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (195 mg, 1 ,60 mmol) a una mezcla de 3-yodo-5-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazol [2,60 g, 7,97 mmol, Intermediario (46)], dicarbonato de di-ter-butiJo (2,78 g, 12,7 mmol), y diclorometano anhidro (30 m!) a temperatura ambiente con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (40 ml) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida hasta obtener un aceite color ámbar. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 3-vodo-5-feníl-tienof3,2-clpirazol-1-carboxílico [2,56 g, 75%, Intermediario (47)] en forma de un sólido blancuzco. TLC Rf 0,41 (sílica, diclorometano); LC/MS: 449,0 (M+Na), TR = 4,23 minutos). Paso 5. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-s¡Ianiloximetil)-1H-indol-2-borónico 1-carboxílico [2,39 g, 6,11 mmol, Intermediario (8), preparado según se describe en el Ejemplo 1-4 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861], ter-butil éster del ácido 3-yodo-5-fenil-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [2,00 g, 4,69 mmol, Intermediario (47)], carbonato de cesio (6,11 g, 17,0 mmol), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll) complejo con diclorometano (1 :1) (230 mg, 0,282 mmol), 1 ,4-dioxano (40 mi), y agua (10 mi) se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 90°C con agitación en nitrógeno. Después de 1 ,5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (125 mi), y se lavó dos veces con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un residuo oscuro. El residuo se cromatografió en sílica, eluyendo con diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1H-tienor3.2-c1pirazol-3-il)-6-(ter-butil-d¡metil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [2,55 g, 84%, Intermediario (48)] en forma de una espuma color tostado. TLC Rf 0,31 (sílica, diclorometano); LC/MS: 646,2 (M+H), TR = 3,05 minutos). Paso 6. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silan¡loxi)-indol-1-carboxílico [2,44 g, 3,78 mmol, Intermediario (48)] en tetrahidrofurano (25 mi) a 0°C se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (4,20 mi de una solución 1M en THF, 4,20 mmol) en una porción con agitación. Después de 40 minutos, la reacción se separó entre acetato de etilo (75 mi) y 10% de cloruro de amonio acuoso (50 mi) y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a presión reducida para dar una espuma color ámbar. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con 10% de acetato de etilo/diclorometano, para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [1 ,99 g, 99%, Intermediario (49)] en forma de una espuma color tostado. TLC Rf 0,31 (sílica, 10% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 532,2 (M+H ), TR = 4,31 minutos; H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 9,73 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,07 (s, 1 H), 6,84 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 1 ,71 (s, 9H), 1 ,40 (s, 9H). Paso 7. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [950 mg, 1 ,79 mmol, Intermediario (49)], carbonato de cesio (1,75 g, 5,37 mmol), y 1 ,3-dibromopropano (6,0 mi) se calentó a 90°C en nitrógeno. Después de 1,5 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y los insolubles se lavaron dos veces con diclorometano (10 mi). El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite nuboso. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo primero con 80% diclorometano/heptano y luego 100% de diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter- butoxicarbonil-5-fenil-1 l-l-t¡enor3.2-clp¡razol-3-il)-indol-1-carboxílico [760 mg, 65%, intermediario 50 ] en forma de una espuma blanca. TLC Rf 0,37 (sílica, diciorometano); LC/MS: 674 (M+Na), TR = 2,60 minutos. Paso 8. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-indol-1-carboxíl¡co [300 mg, 0,460 mmol, Intermediario (50)], 3-hidroxipiperidina (73,0 mg, 0,722 mmol), carbonato de potasio (191 mg, 1 ,38 mmol), yoduro de potasio (39,0 mg, 0,235 mmol), y acetonitrilo anhidro (5 mi) se calentó a 70°C con agitación a 200 rpm. Después de 20 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, los insolubles se lavaron con diclorometano/metanol (5:1), y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo oscuro. El residuo se cromatografió en sílica, eluyendo con 20% de metanol/diclorometano (20 mi) seguido de amoníaco 1 M en metanol/ diciorometano 1 :9 (30 mi), para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-S-[3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-propoxi]-¡ndol-1-carboxílico (329 mg) en forma de una espuma color verde suave. LC/MS: 673,3 (M+H), 74% pureza UV). A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-[3-(3-hidroxi-piperid¡n-1-il)-propoxi]-indol-1-carboxíl¡co (326 mg), anisol (1 ,0 mi), y diciorometano (1 ,0 mi) a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético (1 ,0 mi) y la solución ámbar resultante se calentó a 45°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a una columna Varian Mega Bond Elut SCX (5g) que se acondicionó con metanol. El producto se lavó con metanol (30 mi) y eluyó con una solución 1 M de amoníaco en metanol. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido color blanco. La trituración del sólido con metanol/éter (1 :4) dio 1-(3-|2-(5-fenil-1H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxil-propil>-piperidin-3-ol [163 mg, 75%, Ejemplo 56] en forma de un polvo blancuzco. TLC Rf 0,55 (sílica, 20% de NH3 1 M en metanol/80% de diciorometano); pf: 213-216°C; LC/MS: 473,2 (M+H), TR = 2,67 minutos; 1 |H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,31 (br s 1 H), 11 ,39 (br s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,51-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,85 (dm, J = 11 Hz, 1H), 2,68 (dm, J = 11 Hz, 1H), 2,45 (m, 2H), 1 ,95-1,67 (m, 5H), 1 ,62 (dm, J = 13,5 Hz,1H), 1 ,40 (m, 1H), 1 ,07 (m, 1H). Ejemplo 57 1 -{3-r2-(5-fenil-1 H-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-¡loxn-propil)-piper¡din-4-ol Este compuesto [TLC Rf 0,44 (sílica, 20% de amoníaco 1 M en metanol / 80% de diclorometano); pf: 239-242°C; LC/MS: 473,2 (M+H), TR = 2,94 minutos; H RMN [600 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,30 (br s 1H), 11 ,37 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 2, 8,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1 H), 4,52 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,42-1 ,36 (m, 2H)] se preparó utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 56, sustituyendo 4-hidroxipiperidina en lugar de 3-hidroxipiperidina en el Paso 8. Ejemplo 58 2-(5-fenil-1H-tienof3,2-c1pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol Una mezcla de ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico [300 mg, 0,460 mmol, Intermediario 50)], piperidina (60,2 mg, 0,707 mmol), carbonato de potasio (191 mg, 1 ,38 mmol), yoduro de potasio (40,0 mg, 0,241 mmol), y acetonitrilo anhidro (5,0 mi) se calentó a 70°C con agitación a 200 rpm. Después de 20 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, los insolubles se lavaron tres veces con diclorometano (5 mi), y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo oscuro. El residuo se cromatografió en sílica, eluyendo con 10% de amoníaco 1 en metanol/90% de diclorometano, para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-[3-(piperidin-1-il)-propoxi]-indol-1-carboxílico (310 mg) en forma de una espuma color verde suave: LC/MS: 657,3, (M+H), TR = 3,92 minutos, 50% pureza UV). Una mezcla de este material (300 mg), carbonato de potasio 4 M acuoso (5,0 mi), tetrahidrofurano (5,0 mi) y metanol (5,0 mi) se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido. El sólido bruto se suspendió en agua (25 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El sólido se recolectó por filtración y se secó para dar un sólido color gris. La trituración del sólido con 20% de metanol/éter dio 2-(5-fenil-1 H-tienoí3,2-clpirazol-3-il)-6-(3-piper¡din-1-il-propoxi)-1H-¡ndol [90,0 mg, 43%, Ejemplo 58] en forma de un sólido gris. TLC Rf 0,37 (sílica, 14% de amoníaco 1 M en metanol/86% de diclorometano); LC/MS: 457,3 (M+H), TR = 2,93 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,30 (br s 1H), 11 ,39 (br s, 1 H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 4H), 6,92 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 3,98 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,43-2,33 (m, 6H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,50-1 ,39 (m, 6H). Ejemplo 59 1-(3-{2-r5-(3-metoxi-fenin-1H-tienor3,2-clpirazol-3-ill-1 H-indol-6-iloxi -propil)-piperidin-4-ol Paso 1. Una mezcla de 1-(tleno[3,2-c]pirazol-1-il)-etanona (5,00 g, 30,1 mmol), N-bromosuccinimida (16,1 g, 90,4 mmol), y cloroformo (100 mi) se calentó a 50°C en nitrógeno durante 5 horas. La mezcla color naranja se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas adicionales. La mezcla color rojo-naranja se filtró, los insolubles se lavaron dos veces con diclorometano (60 mi). El filtrado se lavó con NaHS03 acuoso 10% (60 mi) y luego dos veces con agua (60 mi), luego se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel, eluyendo con 30% de acetato de etilo/heptano a 50% de acetato de etilo/heptano para dar 1-(5-bromo-tienor3.2-clpirazol-1-il)-etanona [6,21 g, 84%, Intermediario (51)] en forma de un sólido blancuzco. TLC Rf 0,50 (sílica, 40% de acetato de etilo/heptano). LC/MS: 244,93 (M+H), TR = 3,10 minutos; 1 H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: 6 8,12 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 2,67 (s, 3H). Paso 2. Una mezcla de 1-(5-bromo-t¡eno[3,2-c]pirazol-1-il)-etanona [12,0 g, 49,0 mmol Intermediario (51)], 1 ,4-dioxano (120 mi), y carbonato de potasio 2 M acuoso (80,0 mi) se agitó a 95°C en nitrógeno. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mi). La mezcla se lavó dos veces con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El producto se secó al vacío para dar í bromo-1 H-tienor3,2-clpirazol [9,48 g, 95%, Intermediario (52)] en forma de un sólido blancuzco. TLC Rf 0,26 (sílica, 1 :1 acetato de etilo/heptano); LC/MS: 202,93 (M+H), TR = 2,79 minutos; H RMN (300 Mhz, CDCI3) d 10,8 (br s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H). Paso 3. Una solución de 5-bromo-1H-tieno[3,2-c]pirazol [8,00 g, 39,4 mmol Intermediario (52)] en dimetilformamida (50 mi) se agregó gota a gota una mezcla de hidmro de sodio a temperatura ambiente (1 ,74 g, 60% de dispersión de aceite, 43,5 mmol) y dimetilformamida (10 mi) durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (9,85 g, 5,91 mmol) gota a gota y la lechada blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (125 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo primero con 30% de acetato de etilo/heptano y luego 40% de acetato de etilo/heptano para dar una mezcla de 5-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol y 5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazol [12,1 g, (92%)]. LC/MS: 333,0 (M+H), TR = 3,97 minutos y 333,0 (M+H), TR = 3,87 minutos. Una porción de esta mezcla de 5-bromo-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol y 5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazol (5,51 g, 16,5 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (3,77 g, 24,8 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1 ,35 g, 1 ,65 mmol), carbonato de potasio 4 M acuoso (16,5 mi, 66,0 mmol), y 1,4-dioxano (66,0 mi) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos luego se calentó a 75°C durante 2,5 horas. La mezcla oscura se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml), y se lavó dos veces con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) sucesivamente. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite color ámbar. El aceite se cromatografió en sílica, eluyendo primero con 5% de acetato de etilo/diclorometano y luego 10% de acetato de etilo/ diclorometano para dar una mezcla de 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol y 5-(3-metoxi-fenil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazol [4,58 g, 77%] en forma de un aceite color ámbar nuboso. TLC Rf 0,41 principal y 0,35 menor (sílica, 5% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 361,2 (M+H), TR = 4,14 minutos y 361,2 M+H), TR = 4,05 minutos. Una porción de esta mezcla de 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-tieno[3,2-c]pirazol y 5-(3-metoxi-fenil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-cjpirazol (4,41 g, 12,2 mmol) y etilendiamina (2,50 mi, 37,0 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (61 ,0 mi de una solución 1 M de tetrahidrofurano, 61 ,0 mmol) y la solución resultante se calentó a 70°C. Después de 21 ,5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío. Se agregó agua (150 mi) al residuo y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua (75 mi) y salmuera (75 mi) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para dar 5-(3-metoxi-fenil)-1 H-tienof3.2-clpirazol [2,47g, 87%, Intermediario (53)] en forma de un sólido blancuzco: TLC Rf 0,45 (sílica, acetato de etilo); LC/MS: 231 ,0 (M+H), TR = 3,20 minutos; H RMN (300 Mhz, CDCI3) d 10,65 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H). Paso 4. Se agregó hidróxido de potasio molido (1,35 g, 24,1 mmol) en una porción a una solución de 5-(3-metoxifenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol [1 ,85 g, 8,03 mmol, Intermediario (53)] y dimetilformamida a 0°C con agitación. Después de 10 minutos, se agregó yodo (3,05 g, 12,0 mmol) en una porción y la reacción oscura se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se desactivó con 10% de NaHS03 acuoso (100 mi), la mezcla blanca resultante se diluyó con agua (100 mi) y la mezcla maduró a 5°C durante toda la noche. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua (3 x 30 mi) y se secó al vacío a 40°C para dar 3-vodo-5-(3-metoxifenil)-1 H-tienoí3,2-clp¡razol [2,61 g, 91%, Intermediario (54)] en forma de polvo color tostado, pf 59-163°C; TLC Rf 0,54 (sílica, 80% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: 357,0 (M+H), TR = 3,60 minutos; 1 H RMN (300 Mhz, CDCI3) d 11 ,3 (br s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H). Paso 5. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,835 mmol) a una mezcla a temperatura ambiente de 3-yodo-5-(3-metoxifenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol [1,50 g, 4,21 mmol, Intermediario (54)], dicarbonato di-ter-butilo (1 ,38 g, 6,32 mmol), y diclorometano anhidro (40 mi) con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 h, la reacción se lavó con agua (2 x 30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida hasta un sólido color tostado. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 3-vodo-5-(3-metox¡fenil)-t¡enor3,2-c1pirazol-1-carboxílico G1 ,68 g , 87%, Intermediario (55)] en forma de un sólido blancuzco: TLC Rf 0,27 (sílica, diclorometano); LC/MS (M+H 457,0, TR 4,08 min); 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6) d 7,75 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 1 H), 7,32 (ddd, J = 1, 1 ,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 1 ,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,01 (ddd, J = 1 , 2,5, 8,5 Hz), 3,84 (s, 3H), 1 ,65 (s, 9H). Paso 6. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 5-(ter-but¡l-dimetil-silaniloximetil)-1 H-indol-2-borónico 1-carboxílico [1 ,67 g, 4,27 mmol, Intermediarlo (8), preparado según se describe en el Ejemplo 1-4 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861], ter-butil éster del ácido 3-yodo-5-(3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico (1,50 g, 3,29 mmol, Intermediario (55)], carbonato de cesio (4,29 g, 13,2 mmol), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll) complejo con diclorometano (1 :1) (268 mg, 0,328 mmol), ,4-dioxano (35 mi), y agua (7,0 mi) se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 75°C con agitación en nitrógeno. Después de 70 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mi), y se lavó dos veces con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite color negro. El aceite se cromatografió en sílica, eluyendo con diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 2-f1-ter-butoxicarbonil-5-(3-metoxi-fenil)-1H-tienor3.2-clpirazol-3-il1-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxilico [1,80 g, 81%, Intermediarlo (56)] en forma de una espuma color beige. TLC Rf 0,25 (sílica, diclorometano); LC/MS: 676,3 (M+H), TR = 3,82 minutos. Paso 7. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-[1-ter-butoxicarbonll-5-(3-metoxi-fenil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-(ter-butil-dimet¡l-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [1 ,70 g, 2,52 mmol, Intermediario (56)] en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (2,80 mi de una solución 1M de tetrahidrofurano, 2,80 mmol) en una porción con agitación. Después de 40 minutos, la reacción color naranja se separó entre acetato de etilo (80 mi) y 10% de cloruro de amonio acuoso (40 mi) y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con agua (40 mi) y salmuera (40 mi) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con primero 10% de acetato de etilo/diclorometano y luego 20% de acetato de etilo/diclorometano, para dar 1 ,54 g de una espuma color tostado. La trituración con éter/heptano dio ter-butil éster del ácido 2-ri-ter-butoxicarbonil-5-(3-metoxi-fenil)-1H-tienor3,2-clpirazol-3-in-6-hídroxi-indol-1-carboxílico [1 ,25 g, 88%, Intermediario (57)] en forma de polvo blanco; TLC Rf 0,23 (sílica, 10% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 562,2 (M+H ), TR = 2,80 minutos. Paso 8. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 2-[1-ter-butoxicarbonil-5-(3-metox¡-fenil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [1 ,19 g, 2,12 mmol, Intermediario (57)], carbonato de cesio (2,07 g, 6,35 mmol), y 1 ,3-dibromopropano (8,0 mi) se calentó a 75°C en nitrógeno. Después de 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó asentar durante toda la noche. La mezcla se filtró, y los insolubles se lavaron dos veces con diclorometano (10 mi). El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite dorado. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo con un gradiente de 30% de acetato de etilo/heptano hasta 50% de acetato de etilo/heptano para dar ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-f1-ter-butoxicarbon¡l-5-(3-metoxi-fenil)-1H-t¡enor3,2-clpirazol-3-ill-indol-1-carboxílico [1 ,11 g, 76%, Intermediario (58)] en forma de una espuma blanca. TLC Rf 0,46 (sílica, 40% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: 682,2 (M+H), TR = 3,23 minutos. Paso 9. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-[1-ter-butoxicarbonil-5-(3-metox¡-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-¡ndol-1-carboxilico [250 mg, 0,366 mmol, Intermediario (58)], 4-hidroxipiperidina (90,0 mg, 0,889 mmol), carbonato de potasio (245 mg, 1,77 mmol), yoduro de potasio (45,0 mg, 0,271 mmol), y acetonitrilo anhidro (4 mi) se calentó a 70°C con agitación a 200 rpm. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la reacción se agregó carbonato de potasio 4 M acuoso (4,0 mi) y la mezcla se calentó a 70°C con agitación a 200 rpm durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 mi). Los orgánicos se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron hasta un residuo oscuro. El residuo se cromatografió en sílica, eluyendo primero con 10%- amoníaco 1 M en metanol/90% de diclorometano luego con 20%- amoníaco 1 M en metanol/80% de diclorometano para dar 125 mg de un sólido color púrpura. La trituración del sólido con 20% de metanol/éter dio 1-(3-{2-r5-(3-metoxi-fenin-1 H-tieno[3,2-clpirazol-3-ill-1 H-indol-6-iloxi)-propiP-piperidin-4-ol [94,1 mg, 51%, Ejemplo 59] en forma de un polvo color púrpura pálido. TLC Rf 0,40 (sílica, 20% de amoníaco 1 M en metanol/80% de diclorometano); pf: 205-207°C; LC/MS: 503,3 (M+H), TR = 2,22 minutos; 1H R N [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,30 (br s 1H), 1,37(br s, 1H), 7,67 (2, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38-7,32 (m, 3H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 4,51 (d, 4 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,01 (m, 2H) 1 ,92-1 ,83 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,44-1 ,32 (m, 2H). Ejemplo 60 5-metoxi-2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-ilV1H-pirrolor3,2-blpiridina Paso 1. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,835 mmol) a una mezcla de 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]pir¡dina (4,50 g, 30,4 mmol, preparada de acuerdo con los procedimientos descriptos in Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208), dicarbonato de di-ter-butilo (10,7 g, 49,0 mmol) y diclorometano anhidro (100 ml) a temperatura ambiente con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida hasta un aceite color ámbar. El producto bruto se cromatografió en sílica gel, eluyendo primero con diclorometano y luego 10% de acetato de etilo/diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 5-metoxi-Dirrolo[3,2-blpir¡dina-1-carboxílico [7,06 g, 94%, Intermediario (60)] en forma de un aceite color ámbar viscoso. TLC Rf 0,27 (sílica, diclorometano); LC/MS: 249,1 (M+H), TR = 3,60 minutos); 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 8,21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). Paso 2. Una solución de íer-butillitio (15,0 mi, de una solución 1 ,5 M en pentano, 22,5 mmol) se agregó en porciones a una solución de ter-butil éster del ácido 5-metoxi-p¡rrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico [4,66 g, 18,8 mmol, Intermediario (60)] en tetrahidrofurano anhidro (85 mi) en nitrógeno a -78°C durante 4 minutos. La reacción color roja resultante se agitó a -78°C durante 41 minutos. Se agregó triisopropil borato (8,70 mi, 37,7 mmol) durante 2 minutos y la reacción rojo-marrón se agitó a -78°C durante 20 minutos. La reacción se entibió a 0°C, se agitó durante 2,5 horas, y luego se agregó agua (50 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso 5 N hasta pH 14. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 mi). La capa acuosa se enfrió a 0°C, se acidificó con KHS04 acuoso 0% hasta pH 4, y la lechada resultante maduró a 0°C durante 15 minutos. El sólido se recolectó, se lavó con agua, y se secó para dar ter-butil éster del ácido 5-metoxi-1H-indol-2-borón¡co 1-carboxílico [2,48 g, 45%, Intermediario (61)] en forma de polvo blanco. LC/MS: 293,16 (M+H), TR = 2,43 minutos; H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 8,28 (s, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 1 ,60 (s, 9H). Paso 3. Una mezcla de ter-butil éster del ácido 5 -metoxi-1H-indol-2-borónico 1-carboxílico [600 mg, 2,05 mmol, Intermediario (61)], ter-butil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [600 g, 1 ,71 mmol, Ejemplo 5B], carbonato de cesio (2,23 g, 6,84 mmol), [1 ,1'-bis(difeniifosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll) complejo con diclorometano (1 :1) (93 mg, 0,114 mmol), 1 ,4-dioxano (12 mi), y agua (3,0 mi) se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 90°C con agitación en nitrógeno. Después de 105 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi), y se lavó dos veces con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a presión reducida para dar una espuma color marrón. El producto bruto se cromatografió en sílica, eluyendo primero con 5% de acetato de etilo/diclorometano y luego 10% de acetato de etilo/diclorometano para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-t¡enor3,2-c1pirazol-3-il)-5-metoxi-pirrolof3,2-b1piridina-1-carboxílico [470 mg (58%, Intermediario (62)] en forma de una espuma color tostado. TLC Rf 0,46 (sílica, 10% acetato de etilo/diclorometano); LC/ S: 471 ,19 (M+H), TR = 4,02 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 8,32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H), 1 ,65 (s, 9H), 1 ,33 (s, 9H). Paso 4. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarboniI-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-metoxi-pirrolo[3,2-b]pirid¡na-1-carboxílico [250 mg, 0,531 mmol, Intermediario (62)], anisol (1 ,0 mi) y diclorometano (1 ,0 mi) a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético (1 ,0 mi) y la solución resultante se calentó a 45°C. Después de 1hora, la solución de reacción verde se enfrió a temperatura ambiente, se alcalinizó con carbonato de potasio acuoso 5% (30 mi), y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío hasta una mezcla oleosa. La trituración con éter/heptano (1 :1) dio 5-metox¡-2-(1 H-t¡enof3.2-clpirazol-3-il)-1 H-pirroloí3.2-blpiridina [107 mg, 74%, Ejemplo 60] en forma de polvo color tostado. TLC Rf 0,52 (sílica, acetato de etilo); pf: 234-236°C; LC/MS: 271 ,02 (M+H), TR = 2,03 minutos; H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,32 (br s H), 11,67 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,58-6,53 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). Ejemplo 61 3-bromo-6-(3-piperid¡n-1-il-propoxi)-2-(1H-tienor3.2-clpirazol-3-il)- H-indol. (7 ) Ejemplo 5B Paso 2 Paso 1. Se preparó ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silanilox¡)-indol-1-carboxílico [Intermediario (63), LC- MS: 570 (M+H), TR = 4,2 minutos; 1H RMN [(CD3)2SO]: d 7,98 (1 H,d), 7,56 (2H,dd), 7,35(1 H, d), 7,06 (1 H, s), 6,86 (1 H, dd), 1 ,65 (s, 9H), 1 ,33 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,23 (s, 6H)] con un rendimiento del 46% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 5C, sustituyendo el ácido 6-(ter-butil-dimetilsilanoxi)-1H-indol-2-borónico [Intermediario (74), preparado mediante la aplicación del método descripto en el Ejemplo 4-6 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861] en lugar del ácido 5-(ter-butil-dimetilsilanoxi)-1H-indol-2-borónico. Paso 2. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [0,87 g, 1,51 mmol, Intermediario (63)] en cloroformo (15 mi) se agregó bromo (95 µ?, 1,81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó una solución de bisulfito de sodio hasta que la mezcla naranja se tornó amarillo pálido. La mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 95/5 luego 80/20 como eluyente) para dar 0,49 g de un producto monodesprotegido, ter-butil éster del ácido 3-[3-bromo-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-il]-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxíl¡co o ter-butil éster del ácido 3-bromo-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico en forma de polvo. Este material se disolvió en diciorometano (5 mi). Luego se agregaron dicarbonato de di-terbutilo (0,28 g, 1 ,10 mmol), trietilamina (0,15 mi, 0,98 mmol) y DMAP (0,03 g, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 96:4 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 3; bromo-2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tienor3,2-clp¡razol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [0,33 g, 33%, Intermediario (64)] en forma de polvo blanco. LC/MS: 648,1 (M+H), TR = 3,82 minutos. Paso 3. A una solución de ter-butil éster del ácido 3-bromo-2-(1-ter-butox¡carbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [0,32 g, 49mmol, Intermediario (64)] en tetrahidrofurano a 0°C se agregó una solución 1 ,0 M de TBAF en tetrahidrofurano (0,51ml, 0,51 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. El solvente se eliminó. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 95/05 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 3-bromo-2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [0,22g, 83%, Intermediario (65)] en forma de una espuma color naranja. Paso 4. A ter-butil éster del ácido 3-bromo-2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [0,22g, 0,40mmol, Intermediario (65)] en 1,3-dibromopropano (4ml) se agregó carbonato de cesio (0,33g, 1 ,0mmof). La suspensión resultante se agitó a 75°C durante 1 hora, luego se filtró. El insoluble se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 100/0 luego 90/ 0) para dar ter-butil éster del ácido 3-bromo-6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butox¡carbonil-1H-tienor3,2-clpirazol-3-¡n-indol-1-carboxílico [0,19 g, 72%, Intermediario (66)] en forma de una espuma blanca. LC/MS: 654,0 (M+H), TR = 4,71 minutos. Paso 5. A ter-butil éster del ácido 3-bromo-6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 -carboxílico [0,17g, 0,26mmol, Intermediario (66)] en acetonitrilo (4ml) se agregaron DIEA en soporte polimérico (0,14mg, 0,52mmol) y 4-hidroxipiperidina (53 mg, 0,52mmol). La mezcla se agitó suavemente a 70°C durante 4 horas. Luego se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (2ml) y anisol (0,5ml). Se agregó ácido trifluoroacético (0,5 mi). La solución amarilla brillante resultante se agitó a 40°C durante toda la noche a medida que se tornaba en una solución verdosa. Se cargó directamente sobre una columna de intercambio iónico catiónica (SCX mega bond elut de VARIAN, 5g), se lavó con metano! y eluyó con amoníaco 1 ,0 M en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo se cromatografió dos veces a través de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1 ,0M en metanol, 85/15 como eluyente) para dar 3; bromo-6-(3-piperidin-1-il-propox¡V2-(1H-t¡enor3.2-c1pirazol-3-iO-1H-indol [29 mg, 23%, Ejemplo 61] en forma de un polvo color púrpura. LC/MS: 475,08 (M+H), TR = 2,55 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,45 (s, 1H), 1,59 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,60 (brs, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 3,47 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,42 (m, 2H), 1,13 (m, 2H). Ejemplo 62 (3-r6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-ill-1 l-l-tienor3.2-clpirazol-5-il)-metanol Paso 11 Paso 1. A una solución de (4-bromo-tiofen-2-¡l)-metanol (25g, 130mmol) en diclorometano se agregó imidazol (9,7g, 142mmol) seguido de cloruro de ter-butildimetilsililo (23,4g, 156mmol). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El insoluble se filtró. El filtrado se concentró. El aceite residual se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/diclorometano, 90/10 como eluyente) para dar (4-bromo-tiofen-2-ilmetoxi)-ter-butil-dimet¡l-silano [34,6g, Intermediario (67)] en forma de aceite amarillento. LC/ S: 307,0 ( +H), TR = 4,38 minutos.

Paso 2. A una solución de (4-bromo-tiofen-2-¡lmetoxi)-ter-butil-dimetil-silano [34,6g, 112,6 mmol, Intermediario (67)] en tetrahidrofurano (100 mi) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se agregó a solución 1 ,8 M de LDA en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (68,8 mi, 123,9 mmol). Luego se agregó N-formil piperidina (15ml, 135,1mmol). La mezcla verde oscuro se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 90/10 como eluyente) para dar 3-bromo-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiofen-2-carbaldehído [30,1 g, 80%, Intermediario (68)]. Paso 3. A una solución de 3-bromo-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiofen-2-carbaldehído [30, 1g, 89,7mmol, Intermediario (68)] en etanol (350 mi) se agregó benzofenona hidrazona (20g, 104,7mmol). La solución color amarillo resultante se agitó a reflujo durante 6 horas. El solvente luego se eliminó y el residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/diclorometano, 20/80 como eluyente) para dar N-benzhidriliden-N'-ri-[3-bromo-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiofen-2-il1-metilidenl-hidrazina [41 ,3 g, Intermediario (69)]. LC/MS: 515,1 (M+H), (2 isómeros detectados) TR = 4,17 minutos y 4,34 minutos. Paso 4. A una solución de N-benzhidriliden-N'-[1-[3-bromo-5-(ter-butil-dimetil-silan¡loximetil)-tiofen-2-il]-metil¡den]-hidrazina [41 ,2g, 80,2mmol, Intermediario (69)] en tolueno (500 mi) se agregaron benzofenona hidrazona (18,9g, 96,2 mmol), carbonato de cesio (44,3g, 136,3 mmol) luego 1 ,1'-difenilfosfinoferroceno (6,66g, 12 mmol), y acetato de paladio (1 ,35g, 6 mmol). La mezcla color naranja se agitó a 90°C durante 20 horas. El insoluble se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cromatografió (n-heptano/acetato de etilo, 90/10). El aceite color naranja oscuro resultante (45,7g) se disolvió en etanol (400ml), luego se agregó ácido clorhídrico concentrado (150ml). La mezcla color rojo oscuro se agitó a 75°C durante toda la noche. Una solución 2,5 N de hidróxido de sodio en agua se agregó hasta que el pH fue neutral. La mezcla luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 50/50 luego 20/80 como eluyente) para dar (1H-tienor3.2-clpirazol-5-il)-metanol [3,3 g, 27%, Intermediario (70)] en forma de un polvo naranja. Paso 5. A una solución de (1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)-metanol [3,2g, 20,8mmol, Intermediario (70)] en solución en dimetilformamida (40ml) se agregaron hidróxido de potasio (3,5g, 62,3 mmol) y yodo (7,9 g, 31 ,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución concentrada de bisulfito de sodio en agua se agregó hasta que desapareció el color naranja. La mezcla resultante se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se trituró en diclorometano para dar (3-vodo-1 H-tienor3,2-clpirazol-5-in-metanol [5,3 g, 91 %, Intermediario (71)]. LC/MS: 280,91 (M+H), TR = 1 ,93 minutos; H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: 513,23 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,64 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 6,5 Hz, 1 H). Paso 6. A (3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)-metanol [2,89g, 10,3mmol, Intermediario (71)] en dimetilformamida (20 mi) se agregó imidazol (1 ,4g, 20,6mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (2,63g, 17,5mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 100/0 luego 90/10 luego 70/30 como eluyente) para dar 5^ (ter-butil-dimetil-silaniloximetiD-S-yodo-I H-tienofS^-clpirazol [3,5g, 85%, Intermediario (72)] en forma de polvo blanco. LC/MS: 395,0 (M+H), TR = 3,95 minutos. Paso 7. A 5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol [3,40g, 8,62 mmol, Intermediario (72)] en diclorometano (80ml) se agregaron DMAP (0,22g, 1 ,72mmol) y dicarbonato de ólterbutilo (2,26g, 10,34mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente luego se eliminó. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-d¡met¡l-silaniloximetil)-3-vodo-tienor3,2-clpirazol-1-carboxílico [3,57g, 84%, Intermediario (73)]. LC/MS: 495,07 (M+H), TR = 4,37 minutos. Paso 8. A una solución de ácido 6-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-1H-indol-2-borónico [3,57g, 9,13mmol, Intermediario (74), preparado mediante la aplicación del método descripto en el Ejemplo 4-6 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861] y ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniIoximet¡l)-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [3,47g, 7,02mmol, Intermediario (73)] en solución en 1 ,4-dioxano (60ml) se agregó [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) (complejo con diclorometano (1 :1)) (385 mg, 0,53mmol). Se agregó una solución acuosa (25ml) de carbonato de cesio (9,14 g, 28,08 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 95/05 luego 90/10) para dar ter-butil áster del ácido 2-ri-ter-butoxicarbonil-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-t¡enor3,2-c1pirazol-3-il1-6-(ter-but¡l-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [3,8g, 76%, Intermediario (75)]. LC/MS: 714,38 (M+H), TR = 3,27 minutos. Paso 9. A una solución de ter-butil éster del ácido 2-[1-ter-butoxicarbonil-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-i carboxílico [3,2g, 4,5 mmol, Intermediario (75)] en tetrahidrofurano (30ml) a 0°C se agregó una solución 1 ,0 M de TBAF en tetrahidrofurano. Las solución color verde se agitó a 0°C hasta que se completó la reacción y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 90/10 como eluyente) para dar ter-butil éster el ácido 2-(1-ter-butox¡carbonil-5-h¡droximetiM H-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [1 ,5g (66%, Intermediario (76)]. LC/MS: 486,2 (M+H), TR = 3,30 minutos. Paso 10. A una suspensión de ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-hidroximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-¡ndol-1-carboxíl¡co [1 ,45g, 2,99mmol, Intermediario (76)] in 1,3 dibromopropano (5ml) se agregó carbonato de cesio (2,43g, 7,48mmol). La suspensión se agitó a 80°C durante 3 horas. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El insoluble se filtró. El filtrado se cargó en sílica gel para cromatografía (n-heptano/acetato de etilo, 100/0 luego gradualmente a 65/35 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-5-hidroximetil-1H-tieno[3,2-clPÍrazol-3-¡IVindol-1-carboxílico [990 mg, 55%, Intermediario (77)]. LC/MS: 606,1 (M+H), TR = 3,22 minutos. Paso 11 , Al ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-5-hidroximetil- H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 -carboxílico [160mg, 0,26mmol, Intermediario (77)] en acetonitrilo (4ml) se agregaron DIEA en soporte polimérico (3,86 mmol/g, 135 mg, 0,52 mmol) y piperidina (52 µ?, 0,52 mmol). La mezcla se agitó suavemente a 75°C durante 3 horas. La PS-DIEA se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1 ,0M en metanol, 90/10 como eluyente) para dar un aceite color amarillo. Se disolvió en diclorometano (1ml). Se agregaron anisol (0,5ml) luego ácido trifluoroacético (0,5 mi). La solución color amarillo resultante se agitó a 45°C durante toda la noche luego se cargó directamente sobre una columna de intercambio catiónico (VARIAN, mega bond elut, 5g) se lavó con metanol y eluyendo con amoníaco 1 ,0M en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo Se trituró en diclorometano para dar {3-í6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-in-1H-tienof3,2- clpirazol-5-iD-metanol [91 mg, 84%, Ejemplo 62] en forma de polvo blanco. LC/MS: 411 ,3 (M+H), TR = 2,42 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,05 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,65 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1H), 5,65 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45-2,36 (m, 6H), 1 ,89 (quint, J = 6,7Hz, 2H), 1 ,49 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 1 ,39 (d, J = 5,2 Hz, 2H). Ejemplo 63 1-{3-r6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-in-1H-tieno[3,2-clpirazol-5-ilmetil|-piperidin- 4-ol Paso 1. A ter-butil éster del ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-5- hidrox¡metil-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-indol-1-carboxílico [990 mg, 1,63mmol, Intermediario (77)] en acetonítrilo (20ml) se agregaron DIEA en soporte polimérico (3,83mmol/g, 850 mg, 3,26mmol) y piperidina (0,32ml, 3,26mmol). La mezcla se agitó suavemente a 60°C durante 4 horas. La PS-DIEA se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1 ,0M en metanol, 95/05) para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-hidroximet¡l- 1H-tienor3,2-clpirazol-3-in-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-indol-1-carboxílico [730mg, 74%, Intermediario (78)] en forma de una espuma blanca. LC/ S: 611 ,2 (M+H), TR = 3,05 minutos. Paso 2. A ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-hidroximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-indol-1 -carboxílico [1 ,21 g, 1 ,98mmol, Intermediario (78)] en diclorometano (25ml) a 0°C se agregó trietilamina (0,29ml, 2,28mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,34ml, 4,40mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó con diclorometano luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/metanol, 90/10 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 2-(1 -ter-butoxicarbonil-5-metansulfoniloximetil-1 H-tienof3.2-clpirazol-3-¡D-6-f 3-piperidin-1-il-propoxi)-indol-1-carboxílico [0,85g, 62%, Intermediario (79)] en forma de una espuma color amarillo. LC/MS: 689,3 (M+H), TR = 2,58 minutos. Paso 3. Al ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-metansulfoniloximetil-1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-B-(3-piperidin-1-il-propoxi)-indol-1-carboxílico [150mg, 0,26mmol, Intermediario (79)] en diclorometano (5ml) se, agregaron trietilamina (40µ?, 0,31 mmol), y 4-hidroxipiperidina (55mg, 0,52mmol). La mezcla se agitó a 45°C durante 15 horas. Se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1 ,0M en metanol, 90/10). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (2ml) y anisol (0,5ml). Se agregó ácido trifluoroacético (0,5ml). La solución se agitó a 45°C durante 3 horas. Luego se cargó directamente sobre una columna de intercambio iónico catiónico (Varían Mega Bond Elut SCX, 5g), se lavó con metanol y eluyendo con amoníaco 1,0M en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo se trituró en diclorometano luego se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/metanol, 90/10 como eluyente) para dar 1-(3-r6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-il1-1 H-tienor3,2-c1pirazol-5-ilmetill-piperidin-4-ol [19mg, Ejemplo 63]. LC/MS: 494,3 (M+H), TR = 1,77 minutos; H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,01 (s, 1h), 11 ,30 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (dd, J1= 8,6 Hz, J2= 2,1 Hz, 1 H), 4,54 (d, J= 4 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,49-2,35 (m, 6H), 2,15 (t, J= 9,7 Hz, 2H), 1 ,90 (t, J= 6,7Hz, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 1,55-1,30 (m, 8H). Ejemplo 64 2-(5-f4-(4-fluoro-fenin-piperaz¡n-1-¡lmetill-1H-tienor3.2-clpirazol-3-il>-6-(3-p¡peridin-1-il-propoxi)-1H-indol Este compuesto [LC/MS: 573,3 (M+H), TR = 2,17 minutos; H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13,07 (s, 1H), 11 ,30 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (m, 1 H), 6,92 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,11 (brs, 2H), 2,64 (brs, 2H), 2,49-2,33 (m, 6H), 1 ,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1 ,49 (m, 4H), 1 ,38 (m, 2H)] se preparó con un rendimiento del 46% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 63, sustituyendo 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina en lugar de 4-hidroxipiperidina en el Paso 3 del Ejemplo 63, Ejemplo 65 metil-(3-r6-(3-p¡peridin-1 -il-propoxi)-1 H-¡ndol-2-in-1 H-tienof3,2-clpirazol-5-ilmet¡l)-piridin-2-il-amina Este compuesto [LC/MS: 501,3 (M+H), TR = 1 ,93 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,01 (s, 1 H), 11,31 (s, 1H), 8,49 (d, J= 4,5Hz, 1 H), 7,77 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,64 (d, J= 8,7H, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,99(s, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,43 (m, 6H), 1,91 (t, J= 6,4Hz, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,40 (m, 2H)] se preparó con un rendimiento del 6% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 63, sustituyendo metíl-piridin-2-il-amina en lugar de 4-hidroxipiperidina en el Paso 3 del Ejemplo 63. Ejemplo 66 bencil-(3-r6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1 H-indol-2-ill-1H-tienor3.2-clpirazol-5-ilmetil)- Este compuesto [LC/MS: 500,3 (M+H), TR = 1 ,68 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,00 (s, 1 H), 11 ,29 (s, 1 H), 7,42-7,20 (m, 6H), 7,04 (s, 1 H), 6,90 (d, J=2Hz, 1 H), 6,64 (dd, J1= 2,2 Hz, J2= 8,5Hz, 1H), 6,53 (s, 1 H), 3,98 (t, J= 6,5Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 2,94 (bs, 1 H), 2,41 (t, J=1 ,9Hz, 2H), 2,34 (m, 4H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,50 (m, 4H), 1 ,38 (m, 2H)] se preparó con un rendimiento del 37% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 63, sustituyendo bencilamina en lugar de 4-hidroxipiperidina en el Paso 3 del Ejemplo 63, Ejemplo 67 6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-2-f5-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-tienor3,2-c1-pirazol-3-¡n-1 H-indol Este compuesto [LC/MS: 546,3 (M+H), TR = 1 ,66 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,03 (s, 1H), 11 ,29 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,5Hz, H), 7,07 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,98 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (d, J=11 Hz, 2H), 2,43-2,27 (m, 7H), 2,07 (t, J=10,8Hz), 1 ,92-1 ,78 (m, 4H), 1 ,50 (m, 6H), 1 ,37 (m, 2H)] se preparó con un rendimiento del 36% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 63, sustituyendo 4-trifluorometil-piperidina en lugar de 4-hidroxipiperidina en el Paso 3 del Ejemplo 63.

Ejemplo 68 [2-(5-piperidin-1-ilmetil-1H-tieno[3,2-clpirazol-3-¡l)-1 H-indol-5-¡n-rnetanol Paso 1. Al ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimet¡l-silaniloximetil)-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1 -carboxílico [410mg, 0,83mmol, Intermediario (73)] en tetrahidrofurano (5ml) se agregó una solución 1 ,0M de TBAF en tetrahidrofurano (0,92ml, 0,92mmol) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora. El solvente se eliminó y el residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 90/10 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 5-h¡droximetil-3-yodo-tienof3.2-clpirazol-1-carboxílico r230mg, 73%, Intermediario (80)] en forma de polvo blanco. LC/MS: 380,97 (M+H), TR = 2,8 minutos. Paso 2. Al ter-butil éster del ácido 5-hidroximetil-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [220mg, 0,58mmol, Intermediario (80)] en diclorometano (5ml) se agregaron trietilamina (85µ?, 0,67mmol), y cloruro metan sulfonilo (50µ?, 0,67mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar ter-butil éster del ácido 3-vodo-5-metansulfoniloximetil-tienor3,2-clpirazol-1-carboxílico [220mg, 79%, Intermediario (81)] en forma de una espuma blanca. LC/MS: 458,97 (M+H), TR = 3,39 minutos. Paso 3. Al ter-butil éster del ácido 3-yodo-5-metansulfoniloximetil-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico acid [210mg, 0,46 mmol, Intermediario (81)] en diclorometano (3ml) se agregaron trietilamina (70µ?, 0,55mmol), y piperidina (55µ?, 0,55mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó y el residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 95/05 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 3-vodo-5-p¡peridin-1-ilmetil-tienor3,2-clpirazol-1-carboxílico H lOma. 53%, Intermediario (82)] en forma de una espuma blanca. LC/MS: 448,0 (M+H), TR = 2,55 minutos. Paso 4. A ter-butil éster del ácido 3-yodo-5-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [390mg, 0,87mmol, Intermediario (82)] en 1 ,4-dioxano (8ml) se agregaron ter-butil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silanilox¡metil)-1 H-¡ndoI-2-borónico 1-carboxílico (450mg, 1 ,13mmol, Intermediario (8), preparado según se describe en el Ejemplo 1-4 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861], y [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaladio(ll) (complejo con diclorometano (1 :1)) (50mg, 0,07mmol), seguido de carbonato de cesio (1 ,13g, 3,48mmol) y agua (3ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. Luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite residual se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/metanol, 95/05 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 2-?-ter-butoxicarbonil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-tienof3.2-c1pirazol-3-il)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-¡ndol-1-carboxílico [310mg, 53%, Intermediario (83)] en forma de polvo blanco. LC/MS: 681 ,33 (M+H), TR = 3,88 minutos. Paso 5. Al ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-piperid¡n-1-ilmetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(ter-butil-dimet¡l-silaniloximet¡l)-indol-1-carboxílico [530mg, 0,78mmol, Intermediario (83)] en tetrahidrofurano (10ml) a 0°C se agregó una solución 1M de TBAF en tetrahidrofurano (0,86, 0,86mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 80/20 como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-piperidin-1-ilmetil-1H-tienor3,2-clpirazol-3-¡l)-5-hidrox¡metil-indol-1-carboxílico [305mg, 70%, Intermediario (84)] en forma de una espuma blanca. LC/MS: 567,3 (M+H), TR = 2,89 minutos. Paso 6. Al ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-p¡peridin-1-ilmet¡l-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indol-1-carboxílico [280mg, 0,50mmol, Intermediario (84)] en una mezcla de tetrahidrofurano (5ml) y agua (1ml) se agregó hidróxido de sodio (150mg, 3J5mmoI). La mezcla se agitó a 65°C durante toda la noche. Se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1 ,0M en metanol, 95/05 luego 50/50 como eluyente) para dar r2-(5-piperidin-1 -ilmetil-1 H-tienof3,2-c1pirazol-3-iD-1 H-indol-5-in-metanol [10mg, 5%, Ejemplo 68] en forma de polvo blanco. LC/MS: 367,1 (M+H), TR = 2,22 minutos; RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,08 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 4,53 (d, J= 5,8Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,44 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1 ,42 (m, 2H). Ejemplo 69 1 3-r2-(5-benciloximetil-1H-tienor3,2-c]pirazol^ ol Ejemplo 69 Paso 1. A (4-bromo-tiofen-2-il)-metanol (18,8g, 97,4mmol, Intermediario (85)] en tetrahidrofurano (200ml) se agregó hidruro de sodio (3,9g, 97,4mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de tetrabutilamonio (3,6g, 9,7mmol) seguido de bromuro de bencilo (11 ,6ml, 97,4mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 90/10 como eluyente) para dar 2-benc¡loximetil-4-bromo-tiofeno [29,2g, Intermediario (86)] (cuantitativo) en forma de un aceite color amarillo. LC/MS: 282,96 (M+H), TR = 3,68 minutos.

Paso 2. A 2-benciloximetil-4-bromo-tiofeno (29,2g, 103mmol, Intermediario (86)] en tetrahidrofurano (100ml) se agregó gota a gota una solución 1 ,8 de LDA en tetrahidrofurano (63ml, 113mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego se agregó N-formil piperidina (13,75ml, 127mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos, a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite residual se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 90/10 como eluyente) para dar 5-benciloximetil-3-bromo-tiofen-2-carbaldehído [23, 3g, Intermediario (87)] en forma de un aceite color naranja. Paso 3. A (5-benciloximetil-3-bromo-tiofen-2-carbaldehído (23,2g, 74,6mmol, Intermediario (87)] en etanol se agregó hidrazona benzofenona (16,1 g, 82mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche. El solvente se eliminó. El aceite residual se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 60/40 luego 0/100 como eluyente) para dar N-benzhidr¡liden-N'-f1-(5-benciloximetil-3-bromo-tiofen-2-il)-metilidenl-hidrazina [34,1 g, 68%, 2 pasos, Intermediario (88)] en forma de sólido ceroso color amarillo. LC/MS: 489,0 (M+H), TR = 1 ,48min y 1 ,84minutos. Paso 4. A N-benzhidriliden-N'-[1-(5-benciloximetil-3-bromo-tiofen-2-il)-metiliden]-hidrazina (34g, 69,5mmol, Intermediario (88)] en tolueno (500ml) se agregaron hidrazona benzofenona (16,4, 83,4mmol), carbonato de cesio (38,4g, 118,2mmol), 1 ,1'difenilfosfinoferroceno (5,8g, 10,4mmol), y acetato de paladio (II) (1 ,17g, 5,2mmol). La suspensión se agitó a 90°C en atmósfera de nitrógeno hasta que se completó la reacción. El solvente se eliminó. El aceite residual se cromatografió (acetato de etilo/n-heptano, 10/90 como eluyente) hasta producir un aceite color naranja. Se disolvió en etanol (350ml). Se agregó ácido clorhídrico concentrado (100ml). La mezcla oscura se agitó a 80°C durante 15 horas luego se diluyó con agua. Se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 80/20 luego 50/50 como eluyente) para dar 5-benciloximetil-1H-tieno[3.2-clpirazol [5,2g, 37%, Intermediario (89)] en forma de polvo color naranja. LC/MS: 245,1 (M+H), TR = 2,83 minutos. H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: tautómero 1 : d 12,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,15-7,05 (m,1H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (s, 2H) tautómero 2: d 13,27 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,15-7,05 (m,1H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (s, 2H).

Paso 5. El 5-bencilox¡metil-3-yodo-1 H-t¡enor3.2-clpirazol [Intermediario (90), LC/MS: 371,0 (M+H), T = 3,49 minutos] se preparó con un rendimiento del 77% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 5A, sustituyendo 5-benciloximetil-1 H-t¡eno[3,2-c]pirazol [Intermediario (89)] con 1H-tieno[3,2-c]pirazol. Paso 6. 5-benciloximet¡l-3-vodo-tienor3,2-clpirazol-1-carboxílico acid ter-butil éster [Intermediario (91)] se preparó con un rendimiento del 100% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 5B, sustituyendo 5-benciloximetil-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol [Intermediario (90)] con 3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol. Paso 7. El ter-butil éster del ácido 2-(5-benciloximetil-1-ter-butoxicarbonil-1H-t¡enor3,2-c1pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxíl¡co [Intermediario (92)] se preparó con un rendimiento del 39% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 5C, sustituyendo ter-butil éster del ácido 5-benciloximetiI-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [Intermediario (91)] en lugar del ter-butil éster del ácido 3-yodo-tieno[3,2c]pirazol-1-carboxílico y ácido 6-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-1-(ter-butoxicarbonilo)-1H-indol-2-borónico [Intermediario (74), preparado mediante la aplicación del método descripto la en el Ejemplo 4-6 de Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/32861] con ácido 5-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-1-(ter-butoxicarbonilo)-1H-indol-2-borónico. Paso 8. El ter-butil éster del ácido 2-(5-benc¡loximetil-1-ter-butox¡carbonil-1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [Intermediario (93), LC/MS: 576,2 (M+H), TR = 4,0 minutos] se preparó con un rendimiento del 33% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 5D, sustituyendo ter-butil éster del ácido 2-(5-benciloximetil-1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico [Intermediario (92)] en lugar del ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-5-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-indol-1-carboxílico. Paso 9. El ter-butil éster del ácido 2-(5-benciloximet¡l-1-ter-butoxicarbon¡l-1H-t¡eno[3,2-clpirazol-3-iD-6-(3-bromo-propoxi)-indol-1-carboxílico [Intermediario (94), LC/MS: 696,0 (M+H), TR = 4,82 minutos] se preparó con un rendimiento del 72% utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 5E, sustituyendo ter-butil éster del ácido 2-(5-benciloximetil-1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico [Intermediario (93)] en lugar del ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-5-hidroxi-indol-1-carboxílico. Paso 10. 1-{3-[2-(5-benciloximetil-1 H-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi1-propil)-piperidin-4-ol [ Ejemplo 69, LC/MS: 517,1 (M+H), TR = 3,02 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,17 (brs, 1H), 11 ,35 (brs, 1H), 7,45-7,25 (m, 6H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J1= 8,6Hz, J2= 2,1Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,98 (t, J= 6,4Hz, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1 ,89 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,32 (m, 2H).] se preparó con un rendimiento del 52% utilizando procedimientos similares a los de Paso 6 en el Ejemplo 5, sustituyendo el ter-butil éster del ácido 2-(5-benciloximetil-1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-bromo-propoxi)-indol-1-carboxílico [Intermediario (94)] en lugar del ter-butil éster del ácido 5-(3-bromo-propoxi)-2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-carboxílico y 4-hidroxipiperidina con piperidina. Ejemplo 70 3-f2-(1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-1 H-indol-6-i[1-pentan-3-ol Al 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxíl¡co [250mg, 0,5mmol, Intermediario (36)] en tetrahidrofurano (5ml) se agregó una solución 1,0M de bromuro de etil magnesio en tetrahidrofurano (2,5ml, 2,5mmol) a -45°C en nitrógeno. La mezcla se dejó entibiar y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron 2 mi adicionales de una solución 1,0M de bromuro de etil magnesio. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se desactivó con una mezcla de salmuera y cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 50/50 como eluyente) para dar 3-G2-(1 H-tienor3.2-clp¡razol-3-il)-1 H-indol-6-¡n-pentan-3-ol [137mg, 92%, Ejemplo 70] en forma de polvo blanco. LC/MS: 326,2 (M+H), TR = 3,07 minutos; 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,18 (s, 1 H), 11 ,43 (s, 1H), 7,73 (d, J=5,2Hz, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,18 (d, J= 5,2Hz, 1H), 6,94 (dd, J1=1 ,1 Hz, J2= 8,4Hz, 1 H), 6,56 (d, J=1 ,5Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 1 ,76 (m, 4H), 0,65 (t, j=6,2Hz, 6H).

Ejemplo 71 3-r2-(5-benciloximeti[-1H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-1H-indol-6-ill-pentan-3-ol Ejemplo 71 Paso 1. Al ter-butil éster del ácido 5-benciloximetil-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico (1 ,78g, 3,78mmol, Intermediario (91)] en 1 ,4-dioxano se agregaron sucesivamente yoduro de cobre (0,07g, 0,38mmol), [1,T-bis(difenilfosf¡no)-ferroceno] dicloropaladio(ll) (complejo con diclorometano (1:1)) (0,14g, 0,19mmol) y trimetil(ácido indol-1 ,6-dicarboxílico, 1-ter-butil-éster-6-metil-éster)estaño [4,1 g, 9,45mmol, Intermediario (37)]. La mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (n- heptano/acetato de etilo, 80/20 luego 0/100como eluyente) para dar 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(5-benciloximetil-1 H-t¡enor3,2-c1pirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxílico [1 ,66g, 71%, Intermediario (96), LC/ S: 618,3 (M+H), TR = 4,57 minutos] en forma de polvo amarillo y 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(5-bencilox¡metil-1 -ter-butoxicarbonil-1 H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxílico [0,37g, 19%, Intermediario (95), LC/MS: 518,2 (M+H), TR = 3,87 minutos] en forma de un polvo color verde. Paso 2. A 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(5-benciloximetiI-1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1 ,6-dicarboxílico [0,35g, 0,68mmol, Intermediario (95)] en tetrahidrofurano (5ml) a -78°C en nitrógeno se agregó una solución 1 ,0M de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (1 ,7ml, 1 ,7mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó 1 ,7ml adicionales de una solución 1 ,0M de bromuro de etil magnesio. La temperatura se elevó hasta -45°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 50/50 como eluyente) para dar 3-r2-(5-benciloximetil-1 H-tienoí3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-ill-pentan-3-ol [95mg, 61%, Ejemplo 71] en forma de un polvo color beige. LC/MS: 446,3 (M+H), TR = 3,19 minutos. 1H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,18 (s, 1H), 11 ,44 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,3Hz, 1 H), 7,36 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,55 (d, J=1 ,2Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 1 ,75 (m, 4H), 0,66 (m, 6H). Ejemplo 72 f2-(5-bencHoximetil-1H-tienof3.2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-in-di-piridin-2-il-metanol A 2-bromopiridina (305mg, 1 ,9mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2ml), a -78°C en atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 2,5M de n-butil litio en tetrahidrofurano (0,76ml, 1 ,9mmol). Se agregó una solución de 1-ter-butil éster 6-metil éster del ácido 2-(5-benciloximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1,6-dicarboxílico [160mg, 0,38mmol, Intermediario (96)] en tetrahidrofurano (5ml). La mezcla oscura se dejó entibiar lentamente hasta temperatura ambiente. Se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió dos veces a través de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 70/30 luego 50/50 como eluyente) para dar r2-(5-benciloximetil-1H-tienor3.2-clp¡razol-3-il)-1 H-indol-6-il1-di-piridin-2-il-metanol [60 mg, 33%, Ejemplo 72] en forma de polvo blanco. LC/MS: 544,2 (M+H), TR = 2,65 minutos. 1 H RMN [300 Mhz, (CD3)2SO]: d 13,19 (brs, 1H), 11 ,45 (brs, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,63 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,43-7,26 (m, 9H), 7,19 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,73 (d, J= 3,7Hz, 1 H), 6,57 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H). Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de los métodos descriptos anteriormente en la presente: Ejemplo 73 1-{3-r6-n-etil-1-hidroxi-propi0-1H-indol-2-in-1 ^ ol Ejemplo 74 3-r2-(5-dimetilaminometil-1H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-1 H-indol-6-in-pentan-3-ol Ejemplo 75 3-(2-(5-r4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-ilmetin-1 H-tienor3.2-clpirazol-3-ilV1 H-indol-6-il)-pentan-3-ol Ejemplo 76 3-r2-(5-piperazin-1 -ilmetil-1 H-tienof3,2-clpirazol-3-ilV1 H-indol-6-ill-pentan-3-ol Ejemplo 77 3-r2-(5-piperazin-1-il-1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-il)-1H-indol-6-ill-pentan-3-ol Ejemplo 78 3-(2-r5-(3-ciclopropil-n .2.4loxadiazol-5-ilV1 H-tienoi3.2-clpirazol-3-ill-1 H-indol-6-ilV-pentan-3-ol Ejemplo 79 3-r2-(5-piridin-4-il-1 H-tienor3,2-clpirazol-3-in-1H-indol-6-il1-pentan-3-ol Ejemplo 81 3-r2-(5-difluorometil-1H-tienof3,2-c1pirazol-3-il)-1H-indol-6-il1-pentan-3-ol Ejemplo 82 4-r2-(1H-t¡eno[3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-¡n-piperidin-4-ol Ejemplo 83 6-(4-fluoro-piperidin-4-in-2-(1H-tienor3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol Ejemplo 86 3-r3-piperidin-4-il-2-( 1 H-tienor3,2-clpirazol-3-¡l)-1 H-indol-6-¡n-pentan-3-ol Ejemplo 87 3-r3-p¡ridin-4-il-2-(1H-tienor3.2-clpirazol-3-¡n-1H-¡ndol-6-¡n-pentan-3-ol Eiemplo 88 3-r3-(4-meti[-piperazin-1-il)-2-(1 H-tienor3,2-c1pirazol-3-in-1H-indol-6-il1-pentan-3-ol Ejemplo 89 3-r3-morfolin-4-ilmetil-2-(1 H-tienor3.2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-il1-pentan-3-ol Ejemplo 91 3-(2-r5-(1-hidroxi-1-metil-etin-1 H-t¡enor3,2-clp¡razol-3-¡n-1 H-¡ndol-6-ilVpentan-3-ol Eiemplo 92 3-f2-(5-metoximetil-1 H-tienoi3,2-clpirazol-3-il)-3-piridin-4-il-1H-indol-6-in-pentan-3-ol Ejemplo 93 4-f2-(5-metoximeti[-1 H-t¡eno[3,2-clpirazol-3-il)-1H-indol-6-ill-tetrah¡dro-p¡ran-4-ol Ejemplo 94 3-í2-(5-metoximet¡l-1H-tienoí3,2-clpirazol-3-il)-3-piperazin-1-il-1 H-indol-6-¡ll-pentan-3-ol Ejemplo 95 3-r2-(5-metox¡met¡l-1 H-tienoí3,2-c1pirazol-3-in-3-morfolin-4-¡lmetil-1H-indol-6-¡ll-pentan-3-oI Ejemplo 96 2- {3-r6-(1-etil-1-hidroxi-propil)-1 H-indol-2-¡n-1 H-tienor3,2-clp¡razol-5-il)-tetrahidro-furan^ 3- carbonitrilo Ejemplo 97 3-f2-(5-metoximetil-1H-tienof3,2-clpirazol-3-il)-3-metil-1H-índol-6-in-pentari-3-ol Ejemplo 98 3-f2-(5-metoximetil-1H-tienof3,2-c1pirazol-3-i0-3-piperidin-4-il-1H-indol-6-íll-pentan^ Los pasos de síntesis detallados para el ejemplo 22 se describen a continuación y en la Figura 1 : Con referencia a la Figura 1 , los compuestos intermediarios (1), (2), (3), (4), (5), (6) y 00 se elaboraron de la siguiente forma: Intermediario (1 ) (4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-dimetil-amina A una solución de 4-bromo-2-t¡ofeno carboxaldehído (5g, 26,2 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (50 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8,3g, 39,3 mmol) y dimetilamina (14,5 mi, 28,8 mmol) seguido de ácido acético (1 ,55 mi, 39,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El insoluble se filtró y se lavó con éter dietílico. Las aguas madres se concentraron. El aceite espeso resultante se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano-amoníaco 1 ,0M en metanol, 95:05 a 90: 0 como eluyente) para dar un aceite color naranja. Se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar (4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-dimetil-amina [4,08g, 71 %, intermediario (1)] en forma de un aceite color naranja. LC/MS: TR = 0,63 minutos, 219,99 míe (M+H). Intermediario (2) 3-bromo-5-dimetilaminometil-tiofen-2-carbaldehído A la (4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-dimetil-amina [4,08g, 18,5 mmol, Intermediario (1)] en tetrahidrofurano (40 mi) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó litio diisopropilamina (pentanos 2,0M en tetrahidrofurano de Aldrich chemicals, 20,4 mmol). La solución color naranja se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego se agregó N-formilpiperidina (2,5 mi, 22,2 mmol). La mezcla se dejó agitar a 0°C durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite color naranja residual se cromatografió a través de sílica gel (diclorometano-amoníaco 1 ,0M en metanol, 95:05 como eluyente) para dar 3-bromo-5-dimetilaminometil-tiofen-2-carbaldehído [4,4g,lntermediario (2)] en forma de un aceite color naranja. LC/MS: TR = 0,47 minutos, 247,98 m/e (M+H). Intermediario (3) [5-(benzhidriliden-hidrazonometil)-4-bromo-tiofen-2-¡lmetil]-dimet¡l-amin Al 3-bromo-5-d¡met¡laminometil-t¡ofen-2-carbaldehído [4,30 g, 17,3 mmol, Intermediario (2)] en etanol (40 mi) se agregó benzofenona hidrazona (3,75 g, 19,0 mmol). La solución se calentó a 65°C durante 5 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografio a través de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo. 90:10 como eluyente) para dar [5-(benzhidriliden-hidrazonometil)-4-bromo-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amina ]5,57 g, 75%, Intermediario (3)] en forma de un aceite color naranja. LC/MS: TR = 2,72 minutos, 426,05 m/e (M + H). Intermediario (4) [4-(N'-benzhidriliden-hidrazino)-5-(benzhidriliden-hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amina (4) Al compuesto (3) (5,5 g, 12,9 mmol) en solución en tolueno (100 mi) se agregó benzofenona hidrazona (3,03 g, 14,4 mmol), carbonato de cesio (7,15 g, 21 ,9 mmol), diacetato de paladio (0,22 g, 2,80 mmol) y 1 ,1'-bis(difenil fosfino)-ferroceno (1,07 g, 1 ,94 mmol). La suspensión resultante se calentó a 100°C durante 4 1/2 horas. El solvente luego se eliminó a presión reducida. El aceite residual se cromatografio a través de sílica gel (diclorometano-metanol, 100:0 a 90:10 como eluyente) para dar [4-(N'-benzhidriliden-hidrazino)-5-(benzhidriliden-hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil- amina [6,98g, 100%, Intermediario (4)] en forma de una espuma color naranja. LC/MS: TR = 3,38 minutos, 542,21 m/e (M+H). Intermediario (5) Dimetil-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmet¡l)-amina A la [4-(N'-benzhidril¡den-hidraz¡no)-5-(benzhidriliden-riidrazonometil)-tiofen-2-ilmetilj-dimetil-amina [Intermediario (4)] en etanol (100 mi) se agregaron 50 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla color rojo oscuro se agitó a 85°C durante 2 horas. Se agregó agua seguido de carbonato de sodio sólido hasta que el pH se tornó levemente básico. La mezcla de reacción luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió (acetato de etilo-amoníaco 1,0M en metanol, 90:10 como eluyente) para dar dimetil-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-amina [1 ,06g, 45% Intermediario (5)] en forma de un sólido color marrón. LC/MS: TR = 0,4 minutos, 82,09 m/e (M+H). Intermediario (6) (3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-dimetil-amina A la dimetil-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmet¡l)-amina [1g, 5,51 mmol, Intermediario (5)] en solución en dimetilformamida (10 mi) se agregó yodo (2,1 g, 8,3 mmol) e hidróxido de potasio (0,930 g, 16,5 mmol). La solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó bisulfito de sodio (1 ,5 g) en solución en agua. La suspensión resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílica gel (acetato de etilo-amoníaco 1 ,0M en metanol, 90:10 como eluyente) para dar (3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-dimetil-amina [0,87 g, 51 %, Intermediario (6)] en forma de un polvo color beige. LC/MS: TR = 1 ,20 minutos, 307,98 m/e (M+H). Intermediario (7) ter-butil éster del ácido 5-dimetilaminomet¡l-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico A la (3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-dimetiI-amina [0,77 g, 2,50 mmol, Intermediario (6)] en suspensión en diclorometano (10 mi) se agrega trietilamina (0,36 mi, 2,75 mmol), anhídrido de ter-butilcarbonilo (0,66 g, 3,00mmol) y 4-dimetil aminopiridina (60 mg, 0,2 mmol). La suspensión se convierte rápidamente en solución. El solvente luego se elimina. El residuo se cromatografía a través de sílica gel (acetato de etilo como eluyente) para dar ter-butil éster del ácido 5-dimetilaminometil-3-yodo-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico [960 mg, 94%, Intermediario (7)] en forma de un sólido amarillo. LC/MS: TR = 2,07 minutos, 408,01 m/e (M+H). PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN VITRO PARA ITK Ensayo de IL-4 estimulada por anti-CD3 a partir de esplenocitos murinos Introducción La tirosina quinasa ITK está involucrada en los eventos de señalización intracelular inducidos por varios receptores superficiales de linfocitos. Dado que los ratones deficientes en ITK muestran una deficiencia en la producción de IL-4 a partir de células T, se utiliza un ensayo basado en células para la producción de IL-4 para medir la potencia celular de los inhibidores de ITK de la presente invención. En este ensayo el nivel de IL-4 se mide a partir de los medios de esplenocitos murinos estimulados por anti-CD3, y se determina la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir esta respuesta. Condiciones de Ensayo Se aislaron las células esplénicas a partir de la hebra BALB/c de ratón y se utilizaron para preparar una suspensión de una mezcla de esplenocitos. Las células esplénicas se homogenizaron con un separador de células (Falcon Cat#352350 y una jeringa de 5 mi) en medio RPMI. La mezcla se agitó y los pellets se suspendieron en 3 mi de buffer de lisado de glóbulos rojos (Sigma Cat#7757) y se dejaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las células se agitaron nuevamente, y se re- suspendieron en RPMI con 10% de FBS y se pasaron a través del separador de células. La cantidad total de células se determinó con un hemocitómetro. Los esplenocitos se ajustaron a una densidad celular de 10 millones por mi de medio RPMI complementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) y se plaquearon 100 ul de la suspensión por pocilio de una placa de fondo redondo de 96 pocilios. Se agregaron por pocilio 50 ul del medio RPMI que contiene 4x la concentración final del compuesto de ensayo. Para la determinación de la IC50 se utilizaron las siguientes concentraciones de compuesto. La concentración de partida es 10uM y se siguió con 7 series de diluciones 1 :3, y cada concentración del compuesto se estableció en pocilios por triplicado. Se agregaron 50 ul de 4x la concentración. Los cultivos celulares se estimularon luego mediante la adición de 50 ul de una solución de 4 ug/ml de anticuerpo anti-CD3 (BD Bioscience Cat# 553166) elaborada en RPMI más 10% de medio FBS, y se incubó en una incubadora de C02 a 37°C durante 3 días. Al final de la incubación de 3 días, se tomó medio de cultivo y se utilizaron 50 ul para valorar la producción de 1L-4 por ELISA (kit ELISA IL-4 de R&D Systems, city. kit Cai# M4000) de acuerdo con las condiciones estándar descriptas por el fabricante. Los niveles de IL-4 se graficaron como función de la concentración del compuesto. La concentración del compuesto que da por resultado la inhibición del 50% de IL-4, denominada IC50(IL-4), se determinó a partir de la curva resultante. · Procedimiento de Ensayo 1. Agregar 100ul de 1X10E7/ml de esplenocitos de ratón en RPMI más 10% de medio FBS a placas de fondo redondo de 96 pocilios. 2. Agregar 50ul de compuestos Itk (4x concentración final) en RPMI más 10% de medios FBS. 3. Agregar 50ul de anticuerpo anti-CD3 de 4 ug/ml en RPMI más 10% de medio FBS. 4. Incubar en una incubadora de C02 a 37°C durante 3 días. 5. Transferir 150 ul de medio de cultivo a una placa fresca. 6. 50ul del medio se somete a análisis ELISA (kit R & D Cat# M4000). Protocolo de ITK de Placa Flash para la Determinación de la Inhibición de ITK La quinasa ITK se produce con una marca de proteína de unión a maltosa N-terminal (PM = -114 kDa) utilizando un sistema de expresión de Baculovirus. La transferencia de fosfato radioactivo [?-33?] a partir de [? -33P]ATP a ITK durante la autofosforilación de ITK se mide por recuento de centelleo. Las microplacas de 384 pocilios FlashPlate Plus™ revestidas de estreptoavidina (PerkinElmer Life Sciences) están diseñadas para ensayos radiométricos en placas. El interior de cada pocilio está permanentemente revestido con una capa delgada de centellador y una capa unida covalentemente de estreptavidina. La ITK se incuba con [? -33P]ATP, anticuerpo anti-MBP biotinilado (Cell Signaling Technology™) y compuestos de ensayo en una Placa Flash revestida con estreptoavidina de 384 pocilios. El anti-MBP biotinilado se une a la ITK marcada con MBP y la entrecruza a estreptoavidina sobre la superficie de la placa. El 33P-ATP sin reaccionar se lava y se mide la ITK 33P-fosforilada cuando el [? -33P] incorporado a la ITK estimula el centelleo sobre el pocilio para emitir luz. La radioactividad se evalúa en un contador de centelleo Packard TopCount. Los reactivos se pipetean y se dispensan utilizando el equipo de robótica Beckman Biomek. Los compuestos de ensayo (2 µ\ por pocilio) se prediluyen a partir de soluciones 1 mM de sulfóxido de dimetilo 100% en agua que contienen 30% de sulfóxido de dimetilo para producir las curvas de respuesta a la dosis (curvas de 10 puntos desde (final) 30 µ? hasta ~1 nM); todos los ensayos se realizaron por duplicado. La unión umbral se evalúa sustituyendo el compuesto de ensayo por el inhibidor enzimático EDTA (concentración final 25mM) y la unión máxima se evalúa por inclusión del buffer de ensayo en lugar del compuesto. Los compuestos de ensayo se agregaron primero a los pocilios (2 µ\) seguido de 10 µ\ de solución de enzima en buffer de ensayo. Después de 30 minutos de preincubación, se agregaron todos los otros reactivos en un volumen de 10 µ\. Las concentraciones de reactivo finales/pocilio son las siguientes: enzima 20 nM, 0,25 /Ci de [y-33P]ATP, buffer de ensayo: HEPES 20 mM (pH 7,5), NaCI 0,15 M, MgCI2 3mM, MnCI2 3mM, 0,01% de Tritón X-100, DTT 1 mM, 5% de glicerol y 0,01 % de ^-globulina. La placa se incubó a temperatura ambiente (TA) durante 60 minutos para la reacción de la quinasa. La reacción se detuvo con 20 µ\ de EDTA 50mM y el anti-MBP biotinilado se dejó unir a la ITK y a la estreptoavidina durante otros 60 minutos a TA. Los reactivos sin unir se lavaron con 2 x 100 µ\ de solución salina regulada con fosfato (PBS). Se midió la radioactividad durante 45 seg/pocillo. Los resultados para los compuestos de la presente invención en estos ensayos se muestran en la Tabla I. Tabla I ESTRUCTURA MOLECULAR & Peso M+H Tiempo de lc50 ,c50 DENOMINACION Molecular Observado Retención (Inhib. ensayo de de HPLC Enzimát.)- inhibición de nM liberación de IL-4- nM H 240,05 241,04 1 ,82 167 264 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol U H 270,06 271 ,05 1,9 157 164 6-metox¡-2-(1 -H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1-H-benzoimidazol 320,07 321,05 2,43 86 2900 3-(6-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-benzo[4,5]te¡no[3,2-c]-pirazol 569,24 570,1 4,29 ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]-pirazol-3-il)-5-(ter-but¡l-dimetil-silaniloxi)-indol-1 -carboxílico

Claims

- 145 - REIV1NDICACI0NES

1. Un compuesto de fórmula I: en la cual: X es N, o C-R7; XI es N, o C-R1; R1, R2, 3, R4 R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, acilamino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, (Y1)(Y2)NC(=0)-, (Y1)(Y2)N-, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aiquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonil-carbamoilo opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aroilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aroilamino opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalcoxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquiltio opcionalmente sustituido, ariioxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilcarbamoilo opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroaroilo opcionalmente sustituido, heteroaroilamino opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente - 146 - sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilcarbamoilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi, trifluorometilo, nitro, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, carboxi, o ciano; o y

R6, junto con los dos carbonos del doble enlace al cual están unidos, forman un anillo bencénico opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno, halo o alquilo opcionalmente sustituido, e ?1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o Y1 e Y2, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. 2. Un profármaco, bioisóstero de ácido, o sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la reivindicación 1, o un profármaco, o bioisóstero de ácido de dicha sal o solvato.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el R1 , R2, R3, R4 5F R6 SE seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxi, halo o (Y1)(Y2)NC(=0)-, donde Y^ e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o Y1 e Y2, junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el cual X y ?? son independientemente N, C-H, o C-halo; uno de R2 y R3 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el cual es C-H; X es N, C-Br o C-H.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el cual uno de R2 y R3 es hidrógeno y o o II II uno de R2 y R3 se selecciona del grupo integrado por hidrogeno, CH3— c- ,CH3CH— c- , CH3— O- , H3C-N-(CHj)— O- . CH3CH¿— — (CFL,)— O— , . CH3 0¾a¾ - 147- CH, C CH, CH, (CH3ICH I 3 HO-CH,-,H,C— CH- CH3CH-C- CH3CH-C- , (CH3)2CH— C- . (CH3)2CH-C I OH OH OH OH OH / — \ II / — \ ^ — CHJ-CHJ-NH-C- (CH2)2— N—C— Y y— - 148 -

7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el cual es hidrógeno; 8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el cual se selecciona del grupo integrado por hidrógeno, CH3O— c- , HO-CH2- , ff X-O CIL¾--O-CH- , H. -N-C¾- CH,

CR,CHp- (CH2)3— — C¾- )-CH- H— CHj- <? )--H~CBr N — CH- >

9. Un profármaco, bioisostero de ácido, o sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la reivindicación 7, o un profármaco, o bioisostero de ácido de dicha sal o solvato.

10. Un compuesto de la reivindicación 7, el cual se selecciona del grupo integrado por: 2- (1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol, 6-metoxi-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol, 3- (6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-benzo[4,5]tieno[3,2-c]pirazol, 6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol, 5- (3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-indol, 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-p¡perid¡n-4-ol, 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1H-indol, 1 -{3-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, (1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-¡l)-metanol, 6- [3-(4-etil-piperazin-1 -il)-propoxi]-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol, dimetil-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indo]-6-¡loxi]-propil}-amina, dietil-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-amina, dialli 3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-amina, 1 -{3-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-¡ndol-6-iloxi]-propil}-p¡rrolidin-3-ol, - 149 - 2- (metil-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazo!-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol, 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, (1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-met^ 1-{3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol, 3- (5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-benzo[4,5]teino[3,2-c]pirazol, (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-{1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-carboxílico, 1-{3-[2-(5-dimetilaminoetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1h-indol-6-iloxi]-propil}-pip 4- ol, ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(ter-butil dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-6-(ter-butil dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-dimetilaminometil-1H-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-6-(ter-but¡l-dimetil-silaniloxi)-¡ndol-1-carboxíIico; y ter-butil éster del ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-5-dimetilaminometil-1H-t¡eno[3,2 c]pirazol-3-¡l)-6-hidroxi-indol-1-carboxílico; [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-ii)-1 H-indol-5-il]-metanol, fenil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-¡l]-metanol, fenil-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-metanona, 1-fenil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-etanol, (S)-1-fenil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-etanol, 1-[2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ona, 1-ciclohexil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ol, 1-ciclohexil-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-propan-1-ol, enantiómero 1 , 1- piridin-2-il-1-[2-(1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il)-1H-indol-5-il]-propan-1-ol, 2- [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-butan-2-ol, (R)-2-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-butan-2-ol, 1-(2^irrolidin-1-¡lmetil-fen¡l)-1-[2-(1H-tte^ 1 -ter-butil éster 5-metil éster del ácido 3-(5-acetil-1-ter-butoxicarbonil-1H-indol-2-il) tieno[3,2-c]pirazol-1 ,5-dicarboxílico, metil éster del ácido 3-(5-acetil-1 H-indol-2-il)-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, ácido 3-(5-hidroximetil-1 H-indol-2-il)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-[3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1H ieno^^ il]-metanona, - 150 - (3-etoxi-propil)-amida del ácido 3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, metil éster del ácido 3-(5-hidroximetil-1H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 3-(5-hidroximetil-1 H-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxíüco, 5-bromo-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol, metil éster del ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-¡ndol-6-carboxílico, diciclopropil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-metanol, (4-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-metanona, [4-(2-ciclohexil-etil)-piperaz¡n-1 -il]-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-metanona, (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-etil)-amida del ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico, (2-tiofen-2-il-etiI)-amida del ácido 2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-1 H-indol-6-carboxílico, (4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-metanona, (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-carboxílico, ciclohexilmetil-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-¡lmetil]-amina, 5-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol, [2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-ilmetil]-ami 3- [6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-benzo¡midazol-2-il]-1H-benzo[4,5]tieno[3,2-c]pirazoi, 1 -{3-[2-(5-fenii-1 H-tieno[3,2-c]pirazoI-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidín-3-ol, 1-{3-[2-(5-fenil-1H-tieno[3,2-c]pirazoL 2-(5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-indol, 1-(3-{2-[5-(3-metoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1H-indol-6-iloxi}-propil)-piperidin- 4- ol, 5- metoxi-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 3-bromo-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol, {3-[6-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-metanol, 1- {3-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperi^ 4-ol, 2- {5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il}-6-(3-piperidin-lHl propoxi)-1 H-indol, - 151 - metil-{3-[6-(3-piperidin-1 -il-propox¡)-1 H-indol-2-il]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piridin-2-il-amina, bencil-{3-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1 H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-amina, 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-[5-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1 H-indol, [2-(5-piperidin-1 -ilmetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-metanol, 1 -{3-[2-(5-benciloximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-'il)-1 H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, 3-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-benciloximet¡l-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-p8ntan-3-ol, y [2-(5-benciloximetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-di-piridin-2-il-metanol.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo integrado por: 1-{3-[6-(1-etil-1- idroxi-propil)-1H-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazo^ ol, , 3-[2-(5-dimet¡laminometil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-(2-{5-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-1H-tieno[3,2-c]p¡razol-3-il}-1 H-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piperazin-1-ilmetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piperazin-1 -il-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-{2-[5-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1 H-indol-6-il}-pentan-3-ol, 3-[2-(5-p¡ridin-4-il-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, bis-(1-metil-p¡peridin-4-il)-[2-(1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-¡l]-metanol, 3- [2-(5-difluorometil-1H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 4- [2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-¡ndol-6-il]-piperidin-4-ol, 6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol, 2- [2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-butan-2-ol, 1-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-etanona, 3- [3-p¡peridin-4-il-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[3-p¡rid¡n-4-il-2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iI]-pentan-3-ol, 3-[3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[3-morfolin-4-ilmetil-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 4-[2-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, - 152 - 3-{2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1 H-indol-6-il}-pentan-3^ 3- [2-(5-metoximet¡l-1 H-tieno[3,2-c]piraz^ 4- [2-(5-metoximetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-¡0-tetrahidro-piran 3-[2-(5-metoximetil-1H-t¡eno[3,2-c]p¡razol-3-il)-3-p¡perazin-1-il-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-metoximetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-morfol¡n-4-¡lmetil-1 H-¡ndol-6-iQ^^ 3-ol, 2- {3-[6-( 1-etil-1 -h¡droxi-propil)-1 H-indol-2-ilI- 1 H-tieno[3 ,2-c]pirazol-5-¡]}-tetrahídro-furan- 3- carbon¡trilo, 3-[2-(5-metoximetil-1 H-t¡eno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-metil-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, y 3-[2-(5-metoximetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-¡l)-3-piperidin-4-¡l-1H-indol-6-il]-pentan-^

12. Un profármaco, bioisóstero de ácido, o sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la reivindicación 10 u 11 , o un profármaco, o bioisóstero de ácido de dicha sal o solvato.

13. Un método para tratar a un paciente con una afección patológica relacionada con la sobreproducción de citoquina Th2 que comprende una etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la reivindicación .

14. Un método para tratar a un paciente con una afección patológica relacionada con la sobreproducción de citoquina Th2 que comprende una etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la reivindicación 10 u 11.

15. Un método de la reivindicación 13, en el cual dicha afección patológica es el asma.

16. Un producto farmacéutico que comprende un componente activo y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, siendo dicho componente activo un compuesto de la reivindicación 1.

17. Un producto farmacéutico de la reivindicación 16, en el cual dicho componente activo es un compuesto de la reivindicación 9. - 153 - RESUMEN Tienopirazoles, su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y sus usos farmacéuticos en el tratamiento de estados de enfermedad capaces de ser modulados por la inhibición de las proteína quinasas, en particular la tirosina quinasa inducible por interleuquina-2 (ITK).