TWI352705B - Thienopyrazoles - Google Patents

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TWI352705B
TWI352705B TW093122172A TW93122172A TWI352705B TW I352705 B TWI352705 B TW I352705B TW 093122172 A TW093122172 A TW 093122172A TW 93122172 A TW93122172 A TW 93122172A TW I352705 B TWI352705 B TW I352705B
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mmol
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TW093122172A
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John Gerald Jurcak
Matthieu Barrague
Timothy Alan Gillespy
Michael Louis Edwards
Kwon Yon Musick
Phillip Marvin Weintraub
Yan Du
Ramalinga M Dharanipragada
Ashfaq Ahmed Parkar
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Aventis Pharma Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及分子式Ϊ所示之噻吩並吡唑類化合物、其製備、含這些 化合物的藥物組合物以及其對某疾病狀態，即以抑制蛋白激酶(尤其是受 5白細胞介素-11誘導的酪氨酸激酶(ITK))而得到緩解的疾病狀態之藥物治 療作用。 【先前技術】 蛋白激酶這類酶之作用在於參與信號傳導，憑此來控制應胞外介 10質和環境改變而發生的細胞活化、增生和分化。一般而言，這些蛋白 激酶分幾類，其中一類主要催化絲胺酸及或羥丁胺酸殘基之羥基磷酸 化，而另一類則主要催化酪氨酸殘基之羥基磷酸化[S.K. Hanks and T. Hunter，FASEBJ·，1995, 9 pages 576-596]。這些磷酸化可能會極大地 影響蛋白質的功能，因此，蛋白激酶在調節一系列細胞進程，尤其在代 15謝、細胞增殖、細胞分化或細胞存活等進程中起著重要的作用。 許多因細胞功能異常而發的疾病與蛋白激酶活性高於正常有關。 其中之原因分直接或間接兩種:如與酶的突變、過度表達或活性失常有關 之激酶正常控制機制失效，或參與激酶上游或下游信號轉導之細胞因子 或生長因子的生長過盛或不足。在所有這些情況下，對激酶之活性進 20行有選擇的抑制有希望出具良好效果。 ITK是TeC家族中的T細胞特異性酪氨酸激酶，其為正常Th2功能所 必需。哮喘的特徵是包括IL-4在内的Th2細胞因子增生。因此ITK的抑 制劑應該能夠通過抑制Th2細胞因子的生成而影響疾病的進展。 我們現己發現了一組獨特的噻吩並吡唑類化合物，該類化合物具 25有寳貴的藥物特質，具體而言，它們能夠抑制蛋白激酶，更具體而言， 它們具有抑制蛋白激酶ITK之效能。 【發明内容】 因此，在某種意義上，本發明涉及了分子式I所示之化合物。
分子式I 其中： X是N 或C-R7;
Xl是 N或C-R1;
Rl、R2、R3、R4、R5和R6各自分別可以爲氫原子、可含各種取 代基的醯基、可含各種取代基的烷基、可含各種取代基的烷氧 基、可含各種取代基的醯氨基、可含各種取代基的烯烴基、可 含各種取代基的烷氧烷基、（YlYANCpO)-、（Υ1)(Υ2)Ν-、 可含各種取代基的烷氧羰基、可含各種取代基的烷基亞硫醯 基、可含各種取代基的烷基磺醯基、可含各種取代基的烷基磺 醯氨基甲醯基、可含各種取代基的硫代烷基、可含各種取代基 的炔基、可含各種取代基的芳醯基、可含各種取代基的芳基、 可含各種取代基的芳醯基氨基、可含各種取代基的芳基烷基、 可含各種取代基的芳基烷氧基、含各種取代基的芳基烷氧基烷 基、可含各種取代基的芳基烷氧羰基、可含各種取代基的芳基 烷氧基、可含各種取代基的芳基硫代烷基、可含各種取代基的 芳基氧基、可含各種取代基的芳基氧基羰基、可含各種取代基 的芳基亞硫醯基、可含各種取代基的芳基磺醯基、可含各種取 代基的芳基磺醯氨基甲醯基、可含各種取代基的硫代芳基、可 含各種取代基的環烯基、可含各種取代基的環烷氧基烷基、可 含各種取代基的環烷基、可含各種取代基環烷基烷基、可含各 種取代基環烷氧基、可含各種取代基雜芳醯基、可含各種取代 基雜芳醯氨基、可含各種取代基雜芳基烷基、可含各種取代基 的雜環芳基烷氧基、可含各種取代基的雜芳基烷氧基烷基、可 含各種取代基的雜芳基氧基、可含各種取代基的雜芳基氧烷 基、可含各種取代基的雜環烷基、可含各種取代基的雜芳基磺 醯氨基甲醯基、可含各種取代基的雜環烷基烷基、可含各種取 代基的雜環烷基氧基、可含各種取代基的雜環烷基氧基烷基、 鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、可含各種取代基的羥烷基、羧 基或氰基； R5和R6,連同與之相連的兩個由雙鍵連接的碳原子，也可形成含 各種取代基的苯環； R7是氫原子、鹵素或可以被取代之烷基； Y1和Y2各自可以是氫原子、可含各種取代基之烷基、可含各種取 代基的芳基、可含各種取代基的雜芳基，或Yl和Υ2連同與之 相連的氮原子一起形成可帶各種取代基的雜芳香基圑或可帶各 種取代基的雜環烷基；或 或該化合物之前體藥物、酸性生物電子等排體、藥學上可接受之 鹽或溶劑化物；或該鹽或溶劑化物之前體藥物或酸性生物電子等 排體。 本發明優選之化合物是分子式I中X為Ν之化合物。 本發明更優選之化合物是分子式I中X為C-R7,尤其是C-H或C-鹵 素之化合物。 分子式I中XI為N的化合物也為優選化合物。 分子式I中X1為C-Rl，尤其是C-H之化合物也為優選化合物。
.•V 1352705 分子式I之化合物，其中其R2和R3之一為氫原子，另一個為氫原 子、可含各種取代基的醯基、可含各種取代基的烷氧基、可含各種取代 基的烷氧羰基、可含各種取代基的烷基、齒素或氨基醯基 (y1)(y2)nc(=〇)-，也為優選化合物。 5 分子式I之化合物，其中R4為氫也為優選化合物。 分子式I之化合物，其中R5是氫原子、可含各種取代基的烷氧羰 基、可含各種取代基的烷基、可含各種取代基的醯基、可含各種取代基 的芳基，羧基或(YiKY^NCpO)-,也為優選化合物。 分子式I之化合物，其中R6爲氫，也為優選化合物。 10 分子式I之化合物，其中R5和R6連同與之相連之兩個雙鍵碳原子 一起形成可含各種取代基的苯環結構，也為優選化合物。 應當理解，本發明包括這裏涉及到的特定和優選基團的所有適當 組合。 本發明的一組特定之化合物為分子式(la)所示之化合物
分子式(la) 其中X, Rl、R2、r3、r4、尺纟和!^如上文所定義，或該化合物 2〇之前體藥物、酸性生物電子等排體、藥學上可接受的鹽或該化合物的溶 劑化物，或該鹽或溶劑化物之前體藥物或酸性生物電子等排體。 分子式(la)之化合物，其中X代表 (0 N; (u) C-Br; 1352705 (ui) C-H ; 為優選化合物。 分子式1(a)之化合物，其中如Rl爲氫，為優選化合物。 分子式(la)之化合物，其中，R2和R3之一爲氫!，另一個爲: (0氫 II CH,CH,-C- (II)可含各種取代基的醯基[如和 H3C-N-(CH2)3-〇- (iu)可含各種取代基的烷氧基[如、 ％ CH3CH—N-(CH2)3—〇- ch2ch3 CH2=CH-CH2—N-(CH2)—o- ch2ch=ch2 H〇.(CH2)2-N-(CH,)3-0^ CH, 10 HOCH： n-(ch2)「o-
N-(CH2)3-〇- CRCH,-
HO
,N - (CH2)「0—
HO
N-(CH2)3-〇- N—(CH2)厂 0_ 和
HO
,n-(ch2)3—o— ]; (ua)可含各種取代基的烷氧羰基[如εΗ3(3_(>Ί;或 c H3 (tn)可含各種取代基的烷基[如
CH-—OH
CH3C
POH HI Η C——CIO Η3 r c Η c H3 c CH,CH,
(CH3)2CH-C- OH
(CH3)2CH (ch3)2ch_c_
OH
CH3CH2CH(CH3) CH3CH2CH(CH3)—c— OH
1352705
^^)-ch2i-ch2. Ν—CH2- HO μ—CH ΓΗ2—
Ο5 (mi)鹵素[如溴];或 (Ch2)2—n n-ch2- α和 N-CHv (mu) (Yl)(Y2)NC(=0)-[如
Or
OH
O II CH-CHrNH-C-
N N—C— ii O II -CHrCHrNH-C-
ch2-ch2-nh-c— il o- i? (CH2)2—N N—c— (、 和 o II CHrCH,-NH-C- ，為優選化合物。 .分子式1(a)之化合物，其中R4爲氫，為優選化合物, 分子式(la)之化合物，其中R5爲： 0)氫； 0 (U)可含各種取代基的烷氧羰基[如]; -10- H-C—N—CH，- CH-〇-CH2- j I 2 CH. 1352705 , (U〇可含各種取代基的烷基[如Η-Α、θ'
ch3ch2o-(ch2)3-n-ch2. H
Or N ™3 N—CHj-
N—CHj*
HO—( N—CH- F3C N-CH2- F / 和 N N-CH, ch3o (ιτσ)可含各種取代基的芳基[如 5 (im)竣基；或
(ΙΙϋ) (Yl)(Y2)NC(=0)_ [如 CH3CH2〇-CH2-CH2-CH2-NH-C-
，為優選化合物。
分子式1(a)之化合物，其中r6爲氫，為優選化合物。 10 本發明之另一組特定的化合物如分子式(Ιβ)所示 R5
15 其中，R2、R3、R4、R5和R6如上文所定義。 命名法： -11 - 1352705 分子式I之化合物、中間產物以及其製備原料之命名基於IUPAC命 名法，該命名法中功能基團作爲主官能圑被引述的優先順序按如下酸、 酯、胺等。另外，化合物還使用AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems，InC.)。例如，分子式I之化合物，其中Xl爲C-H，X爲C-H， HO—^ N-(CH2)「0- 5 R2爲氫，R3爲3-(4-羥基哌啶-1-基)_丙氧基（)，R4爲 h3c、 n-ch2- 氫，R5爲二甲基氨基甲基（h3c ) , R6爲氫；即具有如下結構之化 φ 合物：
10 被命名爲1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基 )-1 h -吲哚-6-基氧]-丙基}-哌啶-4-醇。 本發明的特定實施例包括以下分子式I之化合物： 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-苯並咪唑，例1; 癱 甲氧基-2_(1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-苯並咪挫，例2; is 3-(6-甲氧基-1H-苯並咪挫)-2-基)-1H-苯並[4,5]噻吩並[3,2-c]吡哩，例3; 6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1Η-噻吩並p,2-c]吡唑)-3-基)-1Η-苯並咪 唑，例4; 5- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基)-吲卩朵，例5; 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基卜哌啶 20 -4-醇，例6; 6- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚， 例7; -12- 1352705 / ' I i 1 —{3-[2-(lH-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基卜哌 啶一 3-醇，例8; (1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基}-哌 -3-基)-甲醇，例9; 5 6-[3-(4-乙基-脈嗓)-基)-丙氧基]-2-(1H-唾吩並[3,2-c]卩比哗-3-基 )-1Η-卩引哚，例10; 二甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基 }-胺，例11; 二乙基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基 10 }-胺，例 12; 二丙烯基-{3-[2-(1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙 基}-胺，例13; 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基}-四 氫吡咯-3-醇，例14; 15 2-(甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙 基}-氨基)-乙醇，例15; 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基)-1Η-吲哚-5-基氧]-丙基}-哌 陡-4-醇，例16; 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基氧]-丙基}-哌啶 20 -3—醇，例 17; (1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧]-丙基}-哌 P定-3-基)-甲醇，例18; 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧]-丙基}-四氫 吡咯-3-醇，例19; 25 3-(5-(3-呢陡-1-基-丙爭!基)-1H-本並味哩)-2-基)-1H-本並[4,5]卩蕃吩 並[3,2-c]吡唑，例20; 1352705 2-{1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基 )-醯胺，例21; 1- {3-[2-(5-—甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3,2-c]卩比挫)-3-基)-lh -卩引噪 -6-基氧]-丙基}-哌啶-4-醇，例22; 5 2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽 烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯； 2- (1-叔丁基氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯； & 2-(1-叔丁基氧羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 ίο )-6-(叔丁基-一甲基-砂焼氧基)-卩引噪-1-竣酸叔丁醋； 2-(1-叔丁基氧羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 )-6-羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯； 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-B引噪-5-基]-甲醇，例23; 苯基-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]P比唑-3-基)-1Η-Ρ引哚-5-基]-甲醇，例24; 15苯基-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]ti比唑-3-基)-1Η-η引哚-5-基卜甲酮，例25; 1-苯基—1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，例 26； (S)-l-苯基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]-乙 ’醇，例27; 2〇 1-[2-(1Η-噻吩並[3,2_C]吡唑-3-基)-iH-吲哚-:5-基]--1-丙-酮，例 28； 1-環己基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]-1-丙 醇，例29; 1-環己基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]-1-丙 25醇,對映體1,例30; (1 -卩比陡-2-基-1 -[2-(1 H-噻吩並[3，2-c] P比哩-3-基)-1H-卩引噪-5-基 ]-1--丙醇，例31; 1352705 2-[2-(1Η-噻吩並[3,2_c]批唑 _3一基)_m—吲哚 _5_ 基]_2_ 丁醇，例 32; (R) -2-[2-(lH-噻吩並[3,2-c]P 比唑-3-基)-ΐΗ-Π引哚-5-基]-2-丁醇，例 33Α； (S) -2-[2-(lH-噻吩並[3,2-c]吡挫-3-基)-lH-H 引哚-5-基]-2-丁醇，例 5 33Β； 1 (2-四氫卩比略_丨_基甲基_苯基)[2—(1Η-噻吩並[3,2_c]批哩—3—基 )~1H，哚 __5 一基]—丙醇，例 34; (乙釀基-1_叔丁風基象基-1H-卩引噪-2-基)-曝吩並[3,2-e]卩比哩 ―1，5〜二竣酸1-叔丁酯5-甲酯，例35; L〇 3~(5—乙醯基-1H』引哚-2-_-1Η-噻吩並[3,2-c]P比唑-5-羧酸甲酷，例 36; 3~(5~羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3,2-c]ii比唑-5-羧酸，例37; [4—(4-氣苯基)—哌嗪-1—基]-[3_(5_羥甲基_1H_吲哚_2_基)_1H_噻吩並 [3,2-印比唑-5-基]-甲酮，例38; 15 (5 甲基_1Η_Π引噪—2—基)—1H-唾吩並[3,2-c] Π比哩—5-駿酸(3—乙氧 基'•丙基)〜醯胺，例39; 3~(5~輕甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[[3,2-c]吡唑-5-竣酸甲酷例 40; ’ 20 3~(5-翔甲基_m—吲哚—2_S)_1H—噻吩並[3,2_c]吡唑_5—羧酸⑽陡一 基甲基)~醯胺，例41; 5~溴噻吩並[3,2-c]]吡唑-3-基)-1Η-卩引哚，例42; 2~(1H~噻吩並[3,2-c]批唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯，例43; —環丙基-[2-(m-噻吩並[3,2-c]吡唑)-3-基)-1H-卩引噪-6-基]-甲醇， 例44; / ’ (4本並[1，3]二卩惡茂—5—基甲基-呢嗉—1基)—[2-(lH-噻吩並[3,2-c]卩比哩 ~3~基)〜1H-卩引噪-6-基]-甲酮，例45; -15- 25 1352705 100. 1.112 專利申請案第93122172號 ROC Patent Appln. No. 93122172 中文說明書修正第丨6，18,丨卞丨買-附件戸}
Amended Page 16.18.153»! 55 of the Chinese Specification ~ Enel. Π1Π (民國1GG年丨月12日送呈） - (Submitted on January 12, 20H) -(2-環己基-乙基)_哌嗪一丨—基h2-(ih-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 )~1H^丨哚-基]-甲酮，例46; 2-(1Η-噻吩並[3,2_c]n比哩_3_基)_出_吲哚-6_羧酸(2_羥基-2_苯乙基)一 醯胺，例47; ， 5 2-(lH-噻吩並[3,2-φ比唑_3_基)_出_吲哚_6_竣酸(2一環己烯_丨_基—乙 基)~醯胺，例48; 2~(1Η~噻吩並[3,2-c]卩比哩-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基 )~醯胺，例49; 丨（4-卩比陡_2_基_哌嗪基)_[2—(1Η_噻吩並[3,2_c]卩比挫_3___1Η_吲哚 10 ~6~基]-甲酮，例50; φ 2—(1Η~噻吩並[3,2-c]卩比挫-3-基)-1Η-吲哚-6-竣酸(2-吡啶-3-基-乙基 )-醯胺，例51; 環己基甲基—[2 一 〇Η-噻吩並[3,2_c]吡唑_3—基)—1Η-吲哚_5-基甲基]-胺，例52; 15 5一[4~(4—氯节基)-脈嗪-1-基甲基]-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 )—1H~吲噪，例53; [2~(4'本氧基一苯基)-乙基噻吩並[3,2-cp比挫-3-基)-1Η-吲哚 -5-基甲基]_胺，例54; 3 [6-(3-哌啶_1_基_丙氧基)_出_苯並咪唑_2_基]_1H—苯並[4噻吩並鲁 20 [3,2-c]卩比哩，例55; 1-{3-[2-(5-苯基_ih-噻吩並[3,2-c]U比哩-3-基)-lH-n引噪-6-基氧]-丙 基}-哌啶-3-醇，例56; 1-{3-[2-(5-苯基 _1H—噻吩並[32_c]_挫 _3_ 基)_ιΗ_η·_6-基氧卜丙 基}-哌啶-4-醇，例57; 2 (5本基—1Η_噻吩並[3,2_c]吡唑—3_基)_6-(3-哌啶— I —基-丙氧基 )-1Η-吲噪，例58; -16 - 1352705 t · · t t 1- (3-{2-[5-(3_甲氧基-本基)-lH-噻吩並[3,2_c]]p比挫_3_基]_ih_卩引噪 -6-基氧]-丙基丨-哌啶-4-醇，例59; 5- 甲氧基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]卩tW-3-基)-1H-吡咯併[3,2-b]n比陡，例 60； 5 3-溴-6-(3-哌啶-卜基-丙氧基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)_1H_ 吲哚，例61; {3-[6-(3-脈陡-1-基-丙氧基)-1Η-卩引噪-2-基]-1H-噻吩並[3,2-c]P比嗤 一 5}-甲醇，例62; _ 1-{3-[6-(3-哌陡-1-基-丙氧基)-1ΚΜ引噪-2-基]-1H-噻吩並[3,2-c]P比籲 10 唑-5-基甲基卜哌啶-4-醇，例63; 2- {5-[4-(4-氟苯基)-哌曝-1-基甲基]-1H-噻吩並[3,2-c]卩比挫-3-基 }-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-吲哚，例64; . 甲基-{3-[6-(3-呢陡-1-基-丙氧基)-ΐΗ-η引噪-2-基]-1H-噻吩並[3,2-c] 吡唑-5-基甲基}-吡啶-2-基-胺，例65; 15节基-{3-[6-(3-呢陡-1-基-丙氧基)—1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲基卜胺，例66; 6- (3-呢®-l-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基Hi—基甲基)_1H 一噻 φ 吩並[[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-卩引哚，例67; φ [2-(5-哌啶-1-基甲基-1Η-噻吩並[3,2-c]fl比挫-3-基)-1Η-吲除-5-基]- 20 甲醇，例68; 1-{3-[2-(5-辛氧甲基-1Η-噻吩並[3,2-c](% 挫-3-基基氧 ]-丙基}-脈陡-4-醇，例69; 3- [2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-ih-吲噪-6-基]-戊-3 一醇，例70; 3—[2-(5-节氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]Ptti[^-3-基)-1HH6-基]-戊 25 -3-醇，例71; [2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-二吡啶 -2-基-甲醇，例72; -17- 1352705 . loo. ：.n^ t 1- {3-[6-(l-乙基-1-經基-丙基引噪-2-基]-1H-噻吩並[3,2-c]fi比 唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，例73; 3-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]B比唑-3-基)-1Η-Β引噪-6-基 ]-戊-3-醇，例74; 5 3-(2-{5-[4-(卩比陡-4-基氧)-脈陡-1-基甲基]—1H-噻吩並[3,2-c]P比唑 -3—基丨-ΙΗ-Β引噪-6-基)-戊-3-醇，例75; 3-[2-(5-呢嗪-1-基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]P比哩-3-基)-1ΕΜ引噪-6-基 ]-戊-3-醇，例76; 3-[2-(5-脈嗅-1-基-1H-噻吩並[3,2-cp比挫-3-基)-1Η-卩引噪-6-基]-戊 籲ίο -3-醇，例77; 3-{2-[5-(3-環丙基-[1，2,4]° 号二嗤-5-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]B 比唑-3-基 ]-1H-卩引噪-6—基}-戊-3-醇，例78; 3-[2-(5-Π比陡-4-基-1H-噻吩並[3,2-c]卩比挫-3-基)-1Η-卩引噪-6-基]-戊 -3-醇，例79; 15雙-(1-甲基-哌陡-4-基)-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3-基)-1Η-卩引噪 -6-基]-甲醇，例80; 3-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊 一3-醇，例81; • 4-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇，例 2〇 82； 6-(4-氣哌陡-4-基)-2—(1H-噻吩並[3,2-c] P比哩—3—基)—1H-卩引噪，例 83； 2- [2-( 1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚~6-基卜丁_2—醇，例84; 1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-乙酮，例85; 25 3-[(3-哌陡-4-基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c] B比哩-3-基)—1H-B 引噪-6-基]一 戊-3-醇，例86; 1352705 , 3-[3-败啶-4-基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊 -3-醇，例 87; 3- [3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚 -6-基]-戊-3-醇，例88; 5 3-[3-嗎啉-4-基甲基-2-(1Η-曝吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基 ]-戊-3-醇，例89; 4- [2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-四氫吡喃-4-醇， 例90; 3-{2-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚 10 -6-基卜戊-3-醇，例91; 3- [2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-(3-吡啶-4-基)-1Η-π引噪-6-基]-戊-3-醇，例92; 4- [2-(5-甲氧甲基-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-四氫 吡喃-4-醇，例93; 15 3-[2-(5-甲氧甲基—1Η-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1Η-吲 噪-6-基]-戊-3-醇，例94; 3-[2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基 -1Η-Π引噪-6-基]-戊-3-醇，例95; 2- {3-[6-(1-乙基-i_羥基—丙基)_1Η_Π引噪_2_基卜1H_噻吩並[32_c]吡 2〇唑-5-基}-四氫呋喃_3_腈，例96; 3- [2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，例97; 3-[2-(5-甲氧甲基-1H_噻吩並[3,2_c]吡唑_3_基)—3—哌啶-4—基一见一吲 噪-6-基]-戊-3-醉，例％; 25 及該化合物之前體藥物、酸性生物電子等排體、藥學上可接受的 鹽或的溶劑化物，或該鹽或溶劑化物之酸性生物電子等排體。這些特定 化合物的性質，如下表丨中所概括。 1352705 , 優選實施例之詳述在本說明中之術語“本發明之化合物”和相當的表述皆 包括前文所定義的分子式I之化合物:包括前體藥物、藥學上可接受之鹽 及溶劑化物(如水合物）。同樣，本文所涉及之中間產物不管是否己闡 明，也包括它們的鹽和溶劑化物。在此需明確指出，在文章特定場合所 5引用的實例純粹為了説明問題，併不排除未述及的其他實例。 如上所述，並於本發明之全文，如下術語應按如下意思理解，除非另 有說明： “患者”包括人類和其他哺乳動物。 “藥物有效劑量”指取得所需療效的化合物、藥物組合物、藥劑或其 胃10他活性成分之用量。 “酸性生物電子等排體”指出具大體類似於羧基的生物學性質而化學 和物理性質相似之一類物質。（見Lipinski，Annual Reports in MediCinal Chemistry, 1986, 21, page 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of 15 Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 "BioisosteriC Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, TheoChem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic ^ Distributions In Bioisosteres11)。 適當的酸性生物電子等排體的例子包 20 括-C(=0)-NH0H、-C(=0)-CH2〇H、-C(=0)-CH2SH、-C(=0)-NH-CN、磺基，亞磷羥基、烷基磺醢基氨基甲醯基、四唑基、芳基磺醯基氨 基甲醯基、雜芳基磺醯基氨基甲醯基、N-甲氧基氨基甲醯基、3-羥基 -3-環丁烯-1,2-二酮、3,5-二氧-1，2,4-氧雜二吡咯烷基或雜環酚類(如 3-羥基異噁唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基)。 25 “醯基”係H-CO-或烷基-CO-，其中烷基之定義如下文所述。例 0 0 如，醯基包括和“可含各種取代基的醯基”表示醯基 -20- 1352705 . 的烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代之醯基。例如，可取 Ο 代醯基有一。 “醯基氨基”係醯基-NH-基團，其中醯基之定義為上文所述。“可 含各種取代基之醯基氨基”指醯基的烷基部分被一個或多個烷基取代基 5所取代之醯基氨基。 “稀基”係由2到15個碳原子組成、含一個或多個碳-碳雙鍵、呈直 鏈或支鏈結構之脂肪烴基團。鏈上含2到12個碳原子的烯烴基為優，鏈 上含2到4個碳原子的烯烴基為更優。“帶支鏈的”,如這裏和全文所及，指 · 直鏈上帶一個或多個低級烷基取代基(如甲基、乙基或丙基）之烯烴基。 10 “低級烯基”指碳鏈(直鏈或支鏈)含2到4個碳原子之烯基。例如，烯基 有乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯 基、庚烯基、辛烯基、環己基丁烯基和癸烯基。“可含各種取代基的烯 基”指為一個或多個烷基所所取代之烯基。 “烷氧基”指烷基-0-基團，其中烷基之定義如下文所述。例如， 15 烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧 基。“可含各種取代基的烷氧基，，指烷基部分被一個或多個烷基取代基 所取代的烷氧基。例如，可含各種取代基之烷氧基有 ®
-21 - 1352705
N-(CH2)3-〇-
HOCH
N-(CH2)3—0- CHXH,- N-(CH2)3-〇- 和
N-(CH2)3-〇- “烷氧基烷基”指烷基_〇_烷基基圑，其中烷基之定義如下文所述。 烷氧甲基的例子包括甲氧甲基和乙氧甲基。“可含各種取代基的烷氧 • s基烷基”指烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的烷氧基烷基。 “烷氧羰基”指烷基-0-CO-基團，其中烷基之定義如下文所述。 烷氧羰基的例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。“可含各種取代基的烷氧 羰基”指烷基部分被一個或多個烷基取代基取代的烷氧羰基。 烷基是由1到15個碳原子組成、呈直鏈或支鏈結構的脂肪烴基，除 10非另外說明。特定的烷基含1到6個碳原子。烷基的例子包括C1-6烷 基，諸如申基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔 丁基。“含各種取代基的烷基”指被一個或多個被烷基取代基所取代的 烷基，其中“烷基取代基”的例子包括醯基、醯氨基、烷氧基、烷氧羰 φ 基、亞烷基雙氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、硫代烷基、可含各種 15取代基的芳醯基、可含各種取代基的芳醯基氨基、可含各種取代基的芳 基、可含各種取代基的芳基烷基、可含各種取代基的芳基烷氧基、可含 各種取代基的芳基烷氧羰基、可含各種取代基的芳基硫代烷基、可含各 種取代基的芳氧基、可含各種取代基的芳氧基羰基、可含各種取代基的 芳基亞磺醯基、可含各種取代基的芳基磺醯基、可含各種取代基的硫代 20芳基、羧基、氰基、環烯基、鹵素、可含各種取代基的雜芳基醯基、可 含各種取代基的雜芳基、可含各種取代基的雜芳基烷基、可含各種取代 基的雜芳基烷氧基、可含各種取代基的雜芳醯基氨基、可含各種取代基 的雜環芳氧基、可含各種取代基的雜環烷基、羥基、硝基、橋氧基、三 •22- 1352705 , 氟甲基、γ7γ8Ν-、Y7Y8NCO-、y7y8nS〇2-,其中Y7 和Y8各自可以 是氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。被取代的 烷基的例子包括：
CH3 ch3ch2 ch3ch2 (CH3)2CH H3c—CH- CH3CH2-C— CH3CH-C- (CH3)2CH—C- (CH3)2CH—c- HO一CH2·、 0H、 0H、 0H OH ^ OH ^ CH3CH2CH(CH3) CH3CH2CH(CH3)—c—
OH
(η—ch—ο-ch.
1352705 “烯基”指由1到15個碳原子組成、含雙鍵的直鏈或支鏈烴基。特 定的烯基是含1到6個碳原子的低級烯基。基團的例子包括亞甲基和乙 稀基。 “烷基亞磺醯基”指烷基-SO-基團，其中烷基之定義如上所述。 5烷基為C1-6烷基的烷基亞磺醯基為優選基團。“可含各種取代基的烷 基亞磺醯基”是指烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的烷基亞磺 醯基。 “烷基磺醯基”是指烷基-S〇2-基圑，其中烷基之定義如上所述。 烷基為C1-6烷基之烷基磺醯基為優選基團。“可含各種取代基的烷基 *10磺醯基”是指烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的烷基磺醯基。 “烷基磺醯基氨基甲醯基”指烷基-S〇2-NH-C(=0)-基團，其中烷基 之定義如上所述。烷基為C1-6烷基之烷基磺醯基氨基甲醯基為優選基 團。“含各種取代基的烷基磺醯基氨基甲醯基”指烷基部分被一個或多 個烷基取代基取代的烷基磺醯基氦基甲醯基。 15 “硫代烷基”指烷基-S-基圑，其中烷基之如上所述。硫代烷基的 例子包括硫代甲基、硫代乙基、硫代異丙基和硫代庚基。“含各種取代 基的硫代烷基”指烷基部分被一個或多個烷基取代基取代的硫代烷基。 “炔基”是由2到15個碳原子組成、含碳碳三鍵、呈直鏈或支鏈結構 ^ 之脂肪烴基。碳鏈含2到12個碳原子之炔基為優；碳鏈含2到6個碳原子 20之炔基更優》炔基的例子包括乙炔基、丙诀基、正丁炔基、異丁炔 基、3-甲基丁炔-2-基和正戊炔基。“可含各種取代基的炔基”是指烷基 部分被一個或多個院基取代基取代的炔炫基。 “芳醯基”指芳基-C0-基圑，其中芳基之定義如下文所述。基團 的例子包括苯甲醯基、1-和2-萘甲醯基。“含各種取代基的芳醯基”指芳 25基部分被一個或多個下文所定義之芳基取代基所取代的芳醯基。 -24- 1352705 > “芳醯基氨基”指芳醯基—nh—基團，其中芳醯基之定義如上所 述。“可含各種取代基的芳香基醯胺基，，指芳基部分被一個或多個下文所 定義之芳基取代基所取代的芳香基醯胺基。 “芳基”作爲一個基團或基圑的一部分指：（1)由6到14個碳原子組成 5之單環或多環芳香碳環基圑，如苯基或萘基；（u)部分飽和的多環芳香 探環基圑，其中一個芳基和一個環烷基或環烯基稠合而形成環狀結構， 如四氫萘基、茚基或茚滿基環。“可含各種取代基的芳基”可被一個或 多個、相同或不同的芳基取代基所取代，其中之芳基取代基包括如醯 基、醯氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、亞烷基二氧基、烷基亞磺醯 10基、烷基磺醯基、硫代烷基、芳醯基、芳醯基氨基、芳基、芳基烷基、 芳基烷氧基、芳基烷氧羰基、芳香基硫代烷基、芳氧基、芳氧基羰基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、硫代芳基、羧基、氰基、鹵素、雜芳醯 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳醯基氨基、雜芳氧基、 雜環烷基烷基、羥基、硝基、三氟甲基、γ5γ6Ν-、Y5Y6NCO-、 15 Y5Y6NS02-,其中Υ5和Y6各自可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基或雜芳基烷基或Υ5和Υ6及與之相連的氮原子一起形成3到7元的 含氮飽和脂環。 “可含各種取代基的苯環”指被一個或多個芳基取代基所取代的苯 rm 20 “芳香基烷基”指芳基-烷基基圑，其中芳基和烷基之定義如上所 述。含C1-6烷基基圑之芳基烷基為優基礎圑。芳基烷基的例子包括苄 基、2-苯乙基和萘甲基。“可含各種取代基的芳香基烷基”指芳基部分 被一個或多個芳基取代基所取代或烷基部分被一個或多個烷基取代基所 取代的芳基烷基。可含取代基的芳基烷基的例子包括
CH- 心和
-25- 25 1352705 “芳基烷氧基”是指芳基烷基-〇-基圑，其中芳基烷基之定義如上所 述。芳基烷氧基的例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。“含各種取代 基的芳香基烷氧基”是指芳基部分被一個或多個芳基取代基所取代和烷 基部分被一個或多個烷基取代基所取代的芳香基烷氧基。 5 “芳基烷氧基烷基”指芳基烷基一 Ο—烷基基圑，其中芳基烷基和烷 基之定義如上所述。芳基烷氧基烷基的例子包括苄氧甲基和1-或2-萘 甲氧基甲基。“可含各種取代基的芳香基烷基氧基烷基”是指芳香基部 分被一個或多個芳香基取代基所取代和烷基部分被一個或多個烷基取代 基所取代的芳香基院基氧基院基。 ®10 “芳基烷氧基羰基”是指芳基烷基-0-C0-基團，其中芳基烷基之定 義如上所述。芳基烷氧基羰基的一個例子是苄氧基羰基。“可含各種取 代基的芳香基炼基氧基裁基”是指芳基部分被一個或多個芳香基取代基 所取代和烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的芳基烷氧基羰基。 “芳氧基烷基”是指芳基-〇-烷基基團。芳氧基烷基的一個例子是 15苯氧甲基。“含各種取代基的芳氧基烷基”是指芳香基部分被一個或多 個芳香基取代基所取代和烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的芳 氧基院基。 “硫代芳基烷基”指芳香基烷基-S-基圑，其中芳基烷基之定義如上 * 所述。硫代芳香基烷基的一個例子是苄硫基。“可含各種取代基的硫 20代芳香基烷基”是指芳基部分被一個或多個芳香基取代基所取代和烷基 部分被一個或多個烷基取代基所取代的硫代芳基烷基。 “芳氧基”是指芳香基-0-基圑，其中芳基之定義如上所述。芳氧 基的例子包括含各種取代基的苯氧基和萘氧基。“可含各種取代基的芳 氧基”是指芳基部分被一個或多個芳基取代基所取代的芳氧基。 25 “芳氧基羰基”是指芳香基-0-C0-基圑，其中芳基之定義如上所 述。芳氧基羰基的例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。“可含各種取 -26- 代基的方氧基羰基”是指芳香基部分被一個或多個芳基取代基所取代的 芳氧基羰基。 “芳基亞磺醯基”是指芳香基-S0_基圑，其中芳基之定義如上所 述。“含各種取代基的芳香基亞磺醯基，，是指芳基部分被一個或多個芳 香基取代基所取代的芳基亞磺醯基。 “芳基磺醯基”是指芳香基-S02-基圑，其中芳基之定義如上所述。 “可含各種取代基的芳香基磺醯基，’是指芳基部分被一個或多個芳基取 代基所取代的芳基磺醯基。 “芳基磺醯基氨基甲醯基”是指芳香基-S〇2-NH-C(=0)-基圑，其中 芳基之定義如上所述。“含各種取代基的芳香基磺醯基氨基甲醯基”是 指芳基部分被一個或多個芳香基取代基所取代的芳香基磺醯基氨基甲醯 基。 “硫代芳基”是指芳香基-S-基圑，其中芳基之定義如上所述。硫 代芳基的例子包括硫代苯基和硫代萘基。“可含各種取代基的硫代芳香 基”是指芳基部分被一個或多個芳基取代基所取代的硫代芳基。 “環烯基”指由5到10個碳原子組成、至少含有一個碳碳雙鍵非芳香 族單環或多環體系。單環環烯基的例子包括環戊烯基、環己烯基和環 庚烯基。多環環烯基的例子包括降冰片烯基。“可含各種取代基的環 烯基”是指被一個或多個烷基取代基取代的環烯基。 “環烷氧基烷基”是指環烷基-〇-烷基基團，其中環烷基之定義如下 文所述。環烷氧基烷基的例子包括環丙氧基甲基和環戊氧基甲基。 “可含各種取代基的環烷氧基烷基”是指垸基部分被一個或多個烷基取 代基所取代的環烷氧基烷基。 “環烷基”是指由3到10個碳原子組成的非芳香族的單環或多環體 系。單環環烧基的例子包括環丙基、環戊基、環己基和環庚基。多環 環烷基的例子包括十氫萘、金剛烷-(1-或2-)基和降冰片烷基以及螺環類 1352705 (如螺[4,4]壬烷-2基)。“可含各種取代基的環烷基”是指被烷基或一個或 多個烷基取代基所取代的環烷基。 “環烷基烷基”指環烷基一烷基一基圑，其中環烷基和烷基之定義 如上所述。單環環烷基烷基的例子包括環丙基甲基、環戊基甲基、環己 5基甲基和環庚基甲基^ “可含各種取代基的環烷基烷基”是指被烷基或 —個或多個烷基取代基所取代的環烷基烷基。 “環焼氧基”指環焼基-0-基團，其中環焼基之定義如上文所述。 環烷氧基的例子包括環丙氧基、環戊氧基、環己氧基和環庚氧基。“可 ^ 含各種取代基的環燒基氧基”是指焼基部分被一個或多個烧基取代基所 ^10取代的環烷氧基。 “鹵素”指氟、氯、溴或碘。 “雜芳醯基”指雜芳香基-CO-基圑，其中雜芳基之定義如下文所 述。雜芳醯基的例子包括吡啶基醯基。“可含各種取代基的雜芳醯 基”是指被一個或多個芳香基取代基所取代的雜芳醯基。 15 “雜芳醯氨基”是指雜芳醯基一 ΝΗ—基圑，其中雜芳醯基之定義如 上文所述。“可含各種取代基的雜芳醯基氨基”是指被一個或多個芳香 基取代基所取代的雜芳醯基氨基。 “雜芳基”作爲一個基圑或基團的一部分是指5到14元的芳香族單環 ^ 或多環有機基團，而環的組成原子中至少有一個不是碳原子而是氮、氧 20或硫。適當的雜芳基的例子包括苯並咪唑基、呋喃基、咪唑基、異噁 唑基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、噠嗦基、吡唑基、吡 啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3,4一噻重氮基、噻唑 基、噻吩基和三唑基類。“可含各種取代基的雜芳基”是指被一個或多 個芳香基取代基所取代的雜香基。 25 “雜芳基烷基”是指雜芳基一烷基一基圑，其中雜芳基和烷基之定 義如上所述。含(^_4烷基之雜芳基烷基為優選基圑。雜芳基烷基的例 子包括吡啶甲基。“可含各種取代基的雜芳基烷基”是指雜芳基部分被 -28- 1352705 , 一個或多個芳香基取代基所取代和烷基部分被一個或多個烷基所取代基 取代的雜芳基烷基。 “雜芳基烷氧基”是指雜芳基烷基-〇-基團，其中雜芳基烷基之定義 如上所述。雜芳基烷氧基的例子包括吡啶甲氧基。“可含各種取代基的 5雜芳基烷氧基”是指雜芳基部分被一個或多個芳香基取代基所取代和烷 基部分被一個或多個烷基取代基所取代的雜芳基烷氧基。 “雜芳基烷氧基烷基”是指雜芳基烷基-〇-烷基基圑，其中雜芳基烷 基和烷基之定義如上所述。雜芳基烷氧基烷基的例子包括4-吡啶甲氧 基甲基和3—或4 一喹啉甲氧基甲基。“可含各種取代基的雜芳基烷氧基 10 烷基”是指雜芳基部分被一個或多個芳基取代基所取代和烷基部分被一 個或多個烷基取代基所取代的雜芳基烷氧基烷基。 “雜芳氧基”指雜芳基-0-基圑，其中雜芳基如上所述。雜芳氧基 的例子包括吡啶氧基。“可含各種取代基的雜芳氧基”是指雜芳基部分 被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳氧基。 15 “雜芳氧基烷基”指雜芳基-0-烷基基團，其中雜芳基和烷基之定義 如上所述。“含各種取代基的雜芳氧基烷基”是指雜芳基部分被一個或 多個芳基取代基所取代和烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的雜 芳氧基烷基。 “雜芳基磺醯基氨基甲醯基”是指雜芳基-S〇2-NH-C(=0)-基圑，其 20中雜芳基之定義如上所述。“含各種取代基的雜芳基磺醯基氨基甲醯 基”是指被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳基磺醯基氨基甲醯基。 “雜環烷基”是指含5到14個環原子的非芳香族或部分芳香族的單環 或多環有機基圑，而環原子中至少一個是雜原子，諸如氧、硫或NY9 (其中，Υ9可以是氫、可含各種取代基的烷基、可含各種取代基的芳 25基、可含各種取代基的芳基烷基、環烷基烷基、可含各種取代基的雜芳 基或可含各種取代基的雜芳基烷基)。雜環烷基的例子包括嗎啉、哌 -29- 1352705 * * » 啶、哌嗪、吡咯烷、四氫呋喃和全氫化吡喃。“可含各種取代基的雜環 烷基”是指被烷基或一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基。 “雜環烷基烷基”是指雜環烷基一烷基一基團，其中雜環烷基和烷 基之定義如上所述。“可含各種取代基的雜環烷基烷基”是指被烷基或 5 一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基烷基。 “雜環烷基氧基”是指雜環烷基一 〇—基圑，其中雜環烷基之定義如 上所述。“含各種取代基的雜環烷基氧基”是指被烷基或一個或多個烷 基取代基所取代的雜環烷基氧基。 “雜環烷基氧基烷基”是指雜環烷基一0 —烷基基團，其中雜環烷基 *10之定義如上所述。“含各種取代基的雜環烷基氧基烷基”是指雜環烷基 氧基部分或烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基氧基烷 基。 “羥基烷基”是指HO—烷基一基圑，其中烷基之定義如上所述。含 (^_4烷基之羥基烷基為優選基團。羥基烷基的例子包括羥甲基和2—羥 15乙基。“可含各種取代基的羥基烷基”是指烷基部分被一個或多個烷基 取代基所取代的羥基烷基。 “γ7Υ8Ν”是指被取代的和未被取代的氨基，其中γ7和γ8如上所 述。例子包括氨基（Η2Ν-)、甲基氨基、乙基氨基、乙基甲基氨基、二 ® 鴨藝和三乙纖基。 20 “Y7Y8NCO-”是指被取代的和未被取代的氨基醯基，其中Υ7和Υ8 如上所述。基圑的例子包括氨甲醯基（H2NCO-)、二甲基氨甲醯基（ Me2NCO-)〇 “ Y7y8nS〇2-”是指被取代的和未被取代的氨磺醯基，其中Y7和 Υ8如上所述。基團的例子包括氨磺醯（h2nso2)、二甲基氨磺醯（ 25 Me2NS〇2-)〇 “前體藥物”是指通過代謝方式(如水解)在體内轉化爲分子式I化合 物之物質，包括其N—氧化物。例如含羥基的分子式I化合物的酯在體 -30- 『1352705 < 内可通過水解能轉化爲母分子。另外，含羧基的分子式i化合物的酯在 體内可通過水解能轉化爲母分子。 “溶劑化物”指本發明的化合物與一個或多個溶劑分子以物理作用 力相連。這種物理作用力包括氫鍵。在特定的實例中，溶劑化物可以 5分離，如當一個或多個溶劑分子進入晶體的晶格中時。“溶劑化物”既 包括溶液相也包括可分離的溶劑化物。典型的溶劑化物包括水化物、 乙醇化物、甲醇化物和其他類似的溶劑化物。 含羥基的分子式I化合物之適用酯有乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、 酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索 10 酸酯、馬來酸酯、亞甲基一雙一 P—羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺 酸酯、二一對一甲苯酒石酸酯、甲基磺酸酯、乙基磺酸酯、苯磺酸酯、 對一甲苯磺酸酯、環己基磺酸酯、奎尼酸酯。 含竣基的分子式I化合物之適用醋，見F.J丄einweber, Drug Metab. Res·, 1987, J_8, page 379。 is 含羥基的分子式I化合物之尤其適用的酯可根據Bundgaard et. al.， J. Med. Chem.，1989,私page 2503-2507所描述的的酸酯化合法合成， 這類酯包括可被取代的(氨甲基)-苯甲酸酯，如二烷基氨基一甲基苯甲酸 酯，其中的兩個烷基可以直接相連和/或通過氧原子或被取代的氮原子 (如烷基化氮原子)相連，更具體的例子有(嗎啉一甲基）苯甲酸酯，如3 — 20 或4 —(嗎啉一甲基)一苯甲酸酯和(4一烷基哌嗉一1 一基)苯甲酸酯，如3 一或4 一 (4 —烷基哌嗪一1 一基)苯甲酸酯。 本發明的部分化合物爲城性，而這些化合物的有用形式為自由城 的形式或其藥學上可接受之酸式鹽的形式。 酸式鹽是一種更便於使用的形式；在實際應用中，使用鹽形式相當 25於使用游離鹼形式。可用於製備酸式鹽的酸應與游離城結合而生成藥 學上可接受之鹽，即在藥用劑量下，該鹽的陰離子對患者無毒，因而游 離城所具有的抑制效益不會因陰離子的副作用而受到損害。雖然上述 1352705 鹼性化合物的藥學上可接受之鹽是優選物質，但所有酸式鹽作爲游離鹼 形式的來源都是有用的，即使該特定的鹽自身只需要作爲中間産物，比 如說，該鹽只是合成出來作爲提純、鑒定之用，或者在通過離子交換製 備藥學上可接受之鹽的過程中作為中間物。本發明所及之藥學上可接 5受的鹽來源於無機酸和有機酸並包括氫齒化物(比如氫氯化物、氫溴化 物)、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳 酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 延胡索酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基一2-P-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥 乙基磺酸鹽、2-對-甲苯醯酒石酸鹽、甲基-磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺 *10 酸鹽、對-苯甲磺酸鹽、環乙基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。 在本發明的化合物被酸基圑取代的情況下，鹼式鹽則為更有用的形 式。在實際應用中，使用鹽形式相當於使用游離酸形式。可用於製備鹼 式鹽(包括所要得到的鹽)的鹼應與游離酸結合生成藥學上可接受之鹽，即 在藥用劑量下，該鹽的陽離子對患者無毒，因而游離城所具藥物抑制效益 15不會因陽離子的副作用而受到損害β藥學上可接受的鹽包括城和鹼土金 屬鹽的衍生物的，在本發明的範圍内包括從以下鹼之衍生物：氫化鈉、氫 氧化鈉、氣氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氣氧化鋰、氣氧化鎂、氫氧化 鋅、氨、乙二胺、Ν-甲基-葡糖胺、離胺酸、精氨酸、鳥氨酸、膽鹼、 • . Ν，Ν-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二羥乙基胺、普魯卡因、Ν-苄基苯乙 2〇胺、二乙胺、對二氮己環、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基苯等等。 本發明化合物之鹽不僅作爲有用的活性化合物，而且在化合物的 提純中也很有用，比如利用鹽與其母體化合物溶解度的不同而分離副産 物及原料實為常規步驟。 本發明的化合物是ΙΤΚ抑制劑，因而具有有益的藥理學活性。因 25而，它們被作爲藥物成分來治療患有某些疾病的患者。更進一步地 說，本發明爲臨床應用提供本發明的化合物以及含有本發明的化合物的 藥物組合物。 -32- 根據文獻和下文所述的試驗，本發明的化合物是ITK抑制劑，這些 s式驗結果被認爲與人類及其它哺乳動物的藥理活性有關。因而，在進 一步的賨施例中，本發明提供發明的化合物以及含這些化合物的藥物組 合物，用於治療那些可通過施用ΙΤΚ抑制劑而改善病情的患者。例 $口，本發明中的化合物可用於治療哮喘病。 需要明確指出的是，在此提及的治療應包括預防性治療和己發病 症之治療。 本發明，在其範圍内還包含含至少一種本發明化合物以及藥學上 可接受的載體或賦形劑之藥物組合物。 本發明的化合物可通過任何適宜的方法給藥。在賣際應用中，本 發明化合物的一般給藥形式有不經腸道、局部、直腸給藥、口服或吸入 方式，口服形式尤其普遍。 本發明所及之藥物組合物，可採用一種或多種藥學上可接受之佐 劑或賦形劑，按照常規方法製備而成。佐劑包含稀釋液、無菌水溶液 和各種無毒有機溶劑。這些藥物組合物可製成片劑、丸劑、顆粒、粉 劑、水溶液或懸浮液、注射液、酏劑或糖漿，且可包含以下一種或多種 試劑:甜味劑、調味劑、著色劑或穩定劑，以製成藥學上可接受之製劑。 使用何種賦形劑以及賦形劑中含有何種活性化合物是根據活性化合物 的溶解性和化學性質、藥物的給藥方式、製藥過程中應遵守的規定來選 擇。比如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣等賦形劑和澱粉、藻酸 和某些復合矽酸鹽等分散劑以及硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉和滑石粉等潤 滑劑可用於製備藥劑。製備膠囊則以乳糖與高分子量聚乙二醇爲佳。 水懸浮液可含乳化劑或或有助於懸浮的試劑。稀釋液可以使用如蔗 糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇和氯仿或它們的混合物。 對於腸道外給藥，可將本發明之化合物製成以植物油(諸如麻油、 花生油、橄欖油)或水-有機溶液(如水與聚乙二醇）或可注射用有機酯(如 油酸乙酯)形式的乳化液、懸浮液，還可使用藥學上可接受之鹽的無菌 1352705 液。本發明中産品的鹽溶液特別適用於肌肉或皮下注射。水溶液，也 包括以純蒸餾水為溶劑的鹽溶液，在pH值得到適當調節、適當緩衝、使 用足量的葡萄糖或氯化鈉製成等滲形式並通過加熱、輻射或微量過濾法 滅菌後，可用於靜脈注射。 5 使用含有本發明化合物的膠體(以水或酒精為基質)、霜或藥膏都適 用於局部用藥。也可將本發明的化合物摻入膠體或基質製成藥膏，使 化合物經透皮屏障緩慢釋放。 對於吸入方式給藥，可將本發明化合物溶解或懸浮於某種合適的 Φ 載體中而裝入噴霧器中，或製成懸浮液或溶液氣霧劑，化合物也可以吸 1〇附在合適的固相載體上用於乾粉吸入器。 用於直腸給藥的固體組合物包括根據已知方法配製的栓劑，其中 至少包含一種本發明的化合物。 本發明組合物各活性成分的配比不一，只要所成的比例能給予合 適的劑量。顯然，幾種劑型可以同時使用。使用多少劑量應由醫生根 15據所期望的療效、給藥方式、療程和患者的情況而定。對於成人，：吸 入給藥的劑量一般為每日0.001至(J50毫克/κ克體重，以0.001到5mg/kg體 重為佳;口服給藥爲每日為0.01到l〇〇mg/kg體重，以0.1到70 mg/kg體重 為佳，以〇.5到l〇mg/kg體重為更佳;靜脈給藥為每日0.001到l〇mg/kg體 重，以0.01到lmg/kg體重為佳。對於每個特定的病例，劑量大小取決 20於每體患者的具體情況，比如年龄、體重、整體健康狀況以及影響藥效 的其他因素。 為了達到期望的療效，可以必要的頻率施用本發明。某些患者可 能會對較高或較低的劑量做出迅速反應，且服用小劑量的維持劑量就足 夠了。而對另一些患者，則有必要進行長期治療，每天服藥1-4次(服 25藥次數因個人的生理需要而異)。一般來說，活性藥物可每天口服1-4 次。當然，對於某些患者來說，每天用藥不能超過1-2次。 -34- 1352705 , 本發明的化合物可根據已知方法或改進的已知方法，即目前己採 用的方法或文獻中描述的方法製備。 在下文描述的反應中，有必要對反應功能圑，如羥基、氨基、亞 氨基、硫代基、羧基加以保護。以避免它們參與不必要的反應，使這些 5功能團留存於最終產品中。常用的保護基團可參見標準操作，例如見 T.W.Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry1' John Wiley and Sons, 1991。 含有不對稱中心的本發明的化合物為優選。這些不對稱中心可能 各自存在於R或Σ構型中。不難看出，發明中的某些化合物可能也存在 10幾何異構》需要明確指出的是，本發明包括了上述分子式I化合物之單 獨的幾何異構體和立體異構體及其混合物，其中也包括外消旋混合物。 這種異構體可用己知的方法或經改進的已知方法從混合物中分離，如 使用色譜技術、重結晶技術，或者可經其中間産物的相應同分異構體中 單獨製備。此外，若分子式I之化合物存在互變異構體，本發明則包含 15 該化合物的所有互變異構形式。 根據本發明的進一步的闡述，本發明化合物的酸式鹽可應用己知 方法或經改進的己知方法由自由鹼與合適的酸反應製備。例如，要製備 本發明化合物之酸式鹽，可以將自由鹼溶于水或含酒精水溶液或其他含 適宜酸的適當溶液中，然後以蒸發溶液的方法將鹽分離出來，或也可以 · 20令自由城和酸在有機溶劑如四氫呋喃中反應，隨後通過濃縮將鹽析出。 通過應用已知方法或經改進的已知方法，本發明中的化合物可由 其酸式鹽再生。例如，用鹼(如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液)處理本發明 的酸式鹽，即可重新生成本發明的原化合物。 根據本發明的進一步的闡述，本發明化合物的鹼式鹽可應用已知 25方法或經改進的己知方法由自由酸與合適的城反應製備。例如，要製 備本發明的化合物中的鹼式鹽，可以將自由酸溶於水或酒精水溶液或其 -35- 1352705 他含適宜鹼的適當溶液中，然後。把以蒸發溶液將鹽分離出來，或也可 以令自由酸和城在有機溶劑中反應，隨後通過濃縮將鹽析出。 通過應用己知方法或經改進的已知方法，本發明的化合物可由其 鹼式鹽再生。例如，用酸(如鹽酸)處理本發明的鹼式鹽，可重新生成本 5發明的原化合物。 本發明之化合物可以很容易被製備或形成其溶劑化物(如水合物)。 在水中重結晶，就是製備本發明的化合物之水合物的捷徑。 至於市面上無法購得的原料和中間産物，可以通過已知方法或經 改進的方法製備，如實施例中描述的方法或在化學上明顯等同的方法進 10行製備。 以下的賨施例進一步說明了本發明，當然本發明並不局限於此。 本發明的2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚1H-苯並咪唑一般 經圖I所示之歷程的製備而成。
-36- 1352705 , 本發明的3-(1Η-苯並咪唑-2-基)1H-[苯並[4,5]噻吩並[3,2-c]吡唑 一般經圖解II所示的歷程製備而成。
圖解II
本發明的2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚一般經圖III 所示之歷程製備而成。
圖解III
TBAF
-37- 10 1352705 在圖解I、II、III、V、VI、VII和VIII 中，R1'、r2'、R3'、 r4\ r5'、R6·和 R71 分別爲此處定義的 Rl、R2、r3、R4、r5、R6 和R?或是它們的被保護形式或是它們的中間基圑。 本發明的氨基烷氧基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-lH-吲除 5 —般經圖IV所示之歷程製備而成。
圖IV
10 在圖IV中，HN(Y3)(Y4)是可含各種取代基的雜環烧基-H，雜環烧 基-H表示在雜環烷基環的一個飽和氮上有一個氫，或Y3和Y4分別爲Y7 和Y8,或是它們的受保護衍生物，或是它們的中間基團。 本發明分子式(la)之，2-(1Η-噻吩並[3,2-c]卩比挫-3-基)-1Η-口引 R—CH- 哚，其中Rl、R2、R3和R4之一是分子式為心，之可取代烷基[此處Ra是烷 15 基、環烷基、含各種取代基的芳基或雜芳基]，其他的是氫，一般經圖V所示歷程製備。 -38- 1352705 , 圖v
R6'
Dess-Martin Periodinane
R6' K0H/H20/THF, 6001
RaMgBr，THF,-78 蚓. Rs，
(—CH· I OH H,C- 之實例包括
-CH- I OH
本發明分子式(la)之2-(lH-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-ih-吲哚，
其中Rl、R2、R3和R4之一是分子式為0H之可取代烷基[其中Ra和 Rb是含各種取代基的烷基、瓌病基、芳基或雜芳基]，其他的是氫，一 般可經圖VI所示歷程製備。 -39- 1352705
RICIO 括包例 實之 S3
C
CH-C-IOH
Η I Η CICIO Η3 -2 C Η C Η3 C
Η C2 Λ Η C CH3
CH2—rOH
HI Η CICIOΛ - Η Η c C ^—V 2 ο- Η C ch3ch2ch(ch3) CH3CH2CH(CH3)—c*
OH
On ch2ch3 c—
本發明分子式(la)之，2-(lH-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-lH-吲哚，其
Ra
I -c- 中Rl、R2、r3和R4之一是分子式為 CH之可取代烷基[其中Ra是含 -40- 1352705 . 各種取代基的烷基、環烷基、芳基或雜芳基]，其他的是氫，一般可經 圖VII所示歷程製備。
圖VII
本發明分子式(la)之，2-( 1H-噻吩並P ,2-c]吡啶-3-基)-1H-吲 哚，其中Rl、R2、R3和R4之一是氫，另一個是含各種取代基的醯 基、芳醯基、雜芳醯基，其他是氫，一般可經圖VIII所示歷程製備。
-41 - 1352705 本發明分子式（la)之2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡啶-3-基)-1Η-吲哚，其 中Rl、R2、R3和R4之一是（y1)(y2)NC卜〇)_而其他是氫，一般 可經圖IX所示歷程製備。 5
圖IX
(ii) (CH3)3SnCI
(i) LDA, THF, -78°C
OH ο II ^^h-ch2-Nh-c-
流程圖IX (Yl)(Y2)NC(=0)-之實例包括
CHrCHrNH-C-
ο II ch2-ch2-nh-c-
Ο (CH2)-N
和
Or 本發明的分子式（la)之2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲 哚，其中Rl、r2、R3和r4之一是可被γ7γ8Ν_取代的甲基（其中γ7 和Υ8分別可以是氫、烷基、芳基、芳烷基，雜芳基或雜芳烷基)而其他是 氫，一般可經圖X所示歷程製備。 -42- 15 1352705 .
Ry
圖X (i) Y7Y8NH/MP-cyanoborohydride/ acetic acid, DMF (ii)CF3C〇2HCH2a2
流程圖X中被Ψ γ7γ8Ν-取代之甲基之實例包括 O^0O^(CH2)rS'CH2' CycH-rCH^ cHr-N—CH, 和
本發明的化合物也可經本發明的其他化合物轉換而成。 例如，分子式(I)之含竣基化合物可通過相應酷的水解得到。驗解 反應可於室溫至回流溫度，在水/有機溶劑(有機溶劑諸如二噁烷、四氫 10 呋喃或甲醇）中有鹼(諸如鹼金屬的氫氧化物，如氫氧化鋰或鹼金屬碳酸 鹽如碳酸鉀）的存在下順利進行。酯類的水解也可以酸解的形式，於 50°C到80°C左右，在水/惰性有機溶液混合物(有機溶劑如二噁烷或四氫 呋喃等）中有無機酸(諸如鹽酸）的存在下進行。 另一個例子中，含羧基之分子式(I)的化合物可通過酸催化脫去相 15應叔丁基酯之叔丁基而製到。該反應使用標準的反應條件，如使用三氟 乙酸在室溫下反應。 在另一個例子中，含羧基之分子式(I)化合物還可通過相應的苄基 酯的加氫作用而製成。該反應可於回流溫度，最好在甲醇或乙醇溶液 中並有甲酸銨和適當金屬催化劑(如由惰性載體碳攜帶的鈀）之存在下進 20行。該反應還可在甲醇或乙醇中並有適當金屬催化劑(如由惰性載體碳 攜帶的鉑或鈀）之存在下進行。 -43- 1352705 作爲互換反應的另一個例子，含YlY2N_C(=〇)-基圑之分子式(I) 化合物可採用標準的縮肽程序使含羧基之分子式(I)化合物與分子式爲 Y1Y2NH的胺偶合，形成醯胺鍵而製得。例如(〇於室溫下，在四氫啡 喃中並有0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-i，i，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽與三 5乙胺(或二異丙基乙胺)的存在偶合，（u)在碳化二亞胺(如二環己基碳二 亞胺）和三乙胺的存在的情況下偶合，（lu)於室溫左右，在惰性溶劑(如 二甲基甲醯胺）中受1-羥基苯並三唑和碳化二亞胺(如1-(3-二甲基氨丙 基)-3-乙基碳化二亞胺）的作用例如，3-(5_羥甲基-1H-吲哚-2-基 )-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸(例37)可與1-(4-氟苯基)哌嗪在1-乙基 ίο -3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺和1-羥基苯並三唑的存在下反應得 [4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並 [3,2-c]吡唑-5-基卜甲酮（例38)。
以下以下條件將適用於本文所述之實施例，除非另有說明。 用ChiralPak AD 20 μΜ柱(250 X 20mmID )進行手性分離。同溶劑 洗脫條件是:採用庚焼:乙醇:二乙胺= 80:20:0.1的混合物，以1.0毫升/分 鐘的流速洗脫30分鐘並以254 nM波長檢測。 20 採用ChiralPak AD 10 μΜ柱(250 X 4.6mmID)進行手性拆分和餾份 分析。同溶劑洗脫條件是:庚烧:乙醇:二乙胺= 70:30:0.2的混合物，以 1.0毫升/分鐘的流速，洗脱30分鐘並以254nM波長檢測。 -44 - 1352705 , LC/MS分析採用以下方式進行：安捷倫1100系列HPLC, YMC CombiSCreen Pro C18 5.5 μηι 4.6 mm x 33 mm 反相色譜柱，進行梯度 洗脫，（A)乙腈/0.1%三氟乙酸和（B)水/0.1%三氟乙酸（經5·1分鐘從 5%Α:95%Β到95%Α:5%Β)之混合物以1.2 mL/minute之流速；安捷倫 5 1100系列自動進樣器注射2 pL樣品；安捷倫1100系列二極體陣列檢測 器可進行215, 254和320 nM波長檢測；惠普1100質譜儀使用電噴灑游離 法和陽性游離法。 以核磁共振光譜(NMR)用300 MHz Varian MerCury譜儀記 錄。在核磁共振光譜（NMR)中化學位移（δ)以四甲基矽烷爲參照。 φ 10 縮寫的意思是：s =單重態；d =雙重態；t =三重態；m =多重 態；q =四重態；dd =雙二重態；ddd =雙組雙重態。 用BiiChi 535熔點儀測量熔點，以攝氏度爲單位記錄結果。 使用矽膠60 F254預涂薄層色譜板，確定1^值(比移值)。 15 【實施方式】 例1 2-(1H-卩恭吩並「3.2-clP比挫-3-基1H-苯並眯睡 20 例1A ·
25 在室溫和通氮氣的情況下，以20分鐘的時間將草醯氯(0.601毫升 ，6.99毫摩爾，I.2當量)加入3 —溴噻吩-2-羧酸(1.2〇克,5.80毫摩爾）， N，N-二甲基甲醯胺(幾滴，催化量)和無水二氯甲院(25毫升)的混合物中。 在通氮氣的情況下，將反應混合物攪拌17小時，減壓濃縮獲得棕褐色固 -45- 1352705 體。將粗品3—溴噻吩一2—醯氯溶解於二氯甲烷卩5毫升)，以1〇分鐘的 時間將其逐滴加入〇°C的N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(843毫克，8 64毫摩爾 )、二異丙基乙胺(2.50毫升，14.3毫摩爾)和二氯甲烷(25毫升)溶液中。 令反應物過夜致使其溫度逐步升溫至室溫。用水清洗反應物，用硫酸 5鎂乾燥，隨後減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析提純(洗脫液為1:1乙酸乙酯/ 庚烷)，獲得羧酸甲氧基-甲基-胺白色固鹘:TLCRyO.33 (矽膠板，乙酸乙酯：己烷= 1:1); LC/MS: (M+H 249.94, RT = 2.18 minutes); iH NMR [(CD3)2SO), 300 MHz]: δ 7.85 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.17 (d, 1H, 5.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). 10
例IB
o
將苯並咪唑(10.0克，84.6毫摩爾)、苄基氯甲基醚(5.9毫升，42毫 φ15摩爾)和乙腈的混合物回流加熱6小時。減壓除去溶劑，將所得漿體溶於 二氯甲焼並用水清洗。有機層經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。粗品經矽膠 柱層析提純(洗脫液：9:1乙酸乙酯/二氯甲烷)，獲一種橙色固體。該產 品再次經砂膠柱層析(洗脫液為乙酸乙酯/二氯甲烷(&2)，獲一種橙色固 體。該固體與醚一起經碾製成一種米色固體丨_苄某氧，甲基-1H-苯妝咪 20 毯。
實施例1C -46- 1352705 .
將正丁基鋰(1.30毫升的2.5 Μ己烷溶液，3.25毫摩爾)在-78°C並 通氮氣的情況下以5分鐘的時間加入經不斷攪拌的1-苄基氧甲基-1H-苯 並咪唑(648毫克，2.72毫摩爾，例1B)之四氫呋喃(15毫升)溶液中，所得 5黃色溶液在-78°C下經攪拌。25分鐘後，以15分鐘的時間加入3-溴-噻 吩-2-羧酸甲氧甲基胺(680毫克，2.72毫摩爾，例1A)的四氫呋喃(10毫 鲁 升)溶液並於-78°C的溫度下經攪拌。1小時後，將反應物加熱至室溫， 再攪拌2小時。用飽和氯化铵中止反應並用乙酸乙酯萃取反應混合物。 有機層經水和鹽水依次洗滌，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得黃色油狀物。 10該粗品經矽膠柱層析，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得産物。該產物 與醚/庚烷一起經碾製得Π-苄基氧甲基-1H-苯並咪唑-2-某)-(3-溴-噻 吩-2-基）甲酮灰白色粉末:TLC R/0.52 (矽膠板，乙酸乙酯:庚烷=1:1); LC/MS: (M+H 427.0, RT = 3.84 minutes); iH NMR [(CD3)2SO), 300 MHz]: δ 8.18 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 15 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.13 (s, 2H), 4.58 (s, 2H). #
例ID
• 47 · 1352705 將（1-节基氧甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-(3-漠噻吩-2-基）甲酮 (500毫克，1_〇6毫摩爾，例1C)、苯甲酮腙(276毫克，1.41毫摩爾)、醋 酸鈀(II) (13.4毫克，0.06毫摩爾)、1，1，-雙(二苯膦基)_二茂鐵(57.5毫 克，0.1〇4毫摩爾)、碳酸絶（57〇毫克，丨.75毫摩爾）和甲苯（1〇毫升)的 5混合物在9〇°C通氮氣的情況下攪拌15小時。將深色反應混合物冷卻至 室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾並乙酸乙酯洗滌不溶物。濾液和洗滌液經 合併，相繼由水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮得黃色油狀物。 粗品經矽膠柱層析，用80%乙酸乙酯/己烷洗脫，得Γ3-Γ Ν’-二苯亞甲某 -肼V噻吩-2-基1-(1-苄基氧甲基-1Η-苯並咪啤-2-某V吊酾糍普任.粉 10 末：TLC Ry 0.30 (砂膠板，80%二氯甲烷/庚烷)；LC/MS: (Μ+Η 543.1， Rt = 4.68 minutes); 1h NMR [(CD3)2SO)，300 ΜΗζ]: δ 11.64 (s，1H)， 8.08 (d, 1H, 5.5 Hz), 7.84-7.13 (m5 20 H), 6.00 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
IS > 將[3-〇£1-二苯亞甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄基氧甲基-1H-苯並 咪唑-2-基)-甲酮(300毫克，0.553毫摩爾，例1D )、濃鹽酸(4毫升)和乙 醇(12毫升)的混合物於75°C下加熱260分鐘。令反應混合物冷卻至室 溫，加水(40毫升)稀釋並用5%的碳酸鉀溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取該 2〇混合物，合併後的萃取液用水和鹽水依次洗滌。有機層經碳酸鉀乾燥後 減壓濃縮，得棕色固體。該固體經矽膠柱層析，用70%乙酸乙酯/庚 烷、80%乙酸乙酯/庚烷、90%乙酸乙酯/更烷梯度洗脫獲得橙色固體。 該固體與乙酸乙酯/己烷一起經碾製獲得2-ΠΗ-噻吩並丨3,2-cl吡唑-3-某 V1H-苯並眯唑米色粉末:TLC R/· 0.28(砂膠板，75%乙酸乙酯/庚烷); -48- 1352705 LC/MS: (M+H 241.0, RT = 2.15 minutes); lH NMR [(CD3)2SO)，300 MHz]·· δ 13.56 (s，1H)，12.94 (2, lh)，7.78 (d，1H，5.3 Hz), 7.69 (d，1H， 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, 7.0 Hz), 7.22-7.15 (m, 3H). 例2 6-甲氧基-2-ΠΗ-噻吩並「3.2-c~|吡哞-3-基)-1H-苯並咪唑
例2 A 在通氮氣的情況下，將氫化鈉(1.84克60%之油分散體，46.0毫摩 爾)分兩次加入室溫下的5-甲氧苯並咪唑(6.18克，41.7毫摩爾)之二甲基 甲醯胺(60毫升)溶液並於室溫下攪拌該反應混合物。半小時後，以15 15分鐘的時間逐滴加入苄基氯甲基醚(7.83克，50毫摩爾）之二甲基甲醯胺 (40毫升)溶液，並在室溫下攪拌反應溶液過夜。將反應混合物倒入水 (500毫升)中，然後用乙酸乙酯(150毫升)萃取三次。合併的萃取液用水 和鹽水依次洗滌，經硫酸鎂乾後減壓濃縮得黃色油狀物。該油經矽膠 柱提純。用乙酸乙酯，5%甲醇/乙酸乙酯，10%甲醇/乙酸乙酯梯度洗 20 脫獲得3.02克苄基氧甲基-6-甲氧-1H-苯並咪唑蠟狀固體: TLC R/ 0.23 主斑點(矽膠板，乙酸乙酯)；LC/MS: (M+H 269.1，RT = 2.49 minutes)和3.83克（34%)的油樣1-苄基氧甲基-5-甲氧-1H-苯並咪 唑：TLC R/ 0.15主斑點（砂膠板，乙酸乙酯)；LC/MS: (M+H 269.1 RT =2.34 minutes). •49- 1352705
例2B
將正丁基鋰(1.80毫升的2.5 Μ己烷溶液，4_5毫摩爾)在-78°C通氮 氣的情況下以8分鐘之時間加入不斷攪拌的1-苄基氧甲基-6-甲氧-1H-苯並咪唑(1.00克，3.72毫摩爾，例2A)四氫呋喃(15毫升)溶液，所得黃色 溶液於-78°C下經攪拌。25分鐘後，以20分鐘的時間加入3-溴-噻吩-2-羧酸甲氧甲基胺(1.03克，4.12毫摩爾）之四氫呋喃（10毫升）溶液，於 -78°C下攪拌該反應混合液。令其過夜使溫度逐漸升至室溫。將反應物 倒入10%的氯化銨(75毫升)中並用乙酸乙酯(50毫升)萃取該混合液兩 次。有機層用水和鹽水依次洗滌，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得黃色油 狀物。粗品經矽膠柱層析，先后用30%乙酸乙酯/庚烷和4〇%乙酸乙酯/ 庚烷洗脫，獲得蠟狀固體。與25%乙酸乙酯/己烷一起經碾製獲得546毫 克二予基氧甲基-6—甲氧-1H-苯並昧唑-2-某溴-噻吩—2-堇IzJEM粉末：TLC 11/0.43(砂膠板，40%乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS: (M+H 457, RT = 3.85 minutes); iH NMR [(CD3)2S〇)s 3〇〇 MHz]: 6 8.14 (d，5.2 HZ，1H), 7.76 (d，9.0 Hz，1H)，7.36 (d，5.0 Hz，1H)，7.29-7.20 (m， 6H), 7.04 (dd, 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
例2C -50- 135-2705 .
在90°C通氮氣的情況下，將1-苄基氧甲基-6-甲氧—1H-苯並咪嗤 _2_基)-(3_溴-噻吩-2-基)-甲酮(68〇毫克，149毫摩爾，例2B)、苯甲 5酮腙(408毫克，2.08毫摩爾）、醋酸鈀(II) (17.0毫克，0.05毫摩爾）、 1，1’-雙(二苯膦基)-二茂(絡)鐵(S2.0毫克，0.M8毫摩爾)、碳酸絶（775 毫克，2_38毫摩爾)和甲苯（15毫升)的混合物攪拌20小時。令所得的深 色反應混合物冷至室溫，用乙酸乙酯(25毫升)進行稀釋後過濾並用乙酸 乙酯(25毫升)洗滌不溶物。瀘液依次用水和鹽水洗，經硫酸鎂乾燥後減 1〇壓濃縮得黑色粘性物質。粗品經矽膠柱層析，用二氯甲烷洗脫，得605 毫克Γ70%)之丨3-( Ν’-二苯亞甲基-肼噻吩-2-基1-Π-苄某氧甲某—6_ 甲氧-1H-苯並咪唑-2-基)-甲酮紅色脆泡沫狀物:TLC Ry 0.27 (矽膠板 ，二氯甲烷)；LC/MS: M+H 573.2, RT = 4.62 minutes.
二苯亞甲基-胼)-噻吩-2-基]-(1-苄基氧甲基-6-甲氧 -1H-苯並咪唑-2-基)-甲酮(300毫克，0.553毫摩爾，例2C)、濃鹽酸(4 毫升)和乙醇(12毫升)的混合物於75°C加熱攪拌26〇分鐘。令該反應混 20合物冷卻至室溫，用水(4〇毫升)稀釋並用5%的碳酸鉀水溶液鹼化。用 1352705 乙酸乙酯萃取，合併的萃取液經水和鹽水依次洗滌。有機層經碳酸鉀乾 燥後減壓濃縮獲得棕色固體。該固體經矽膠柱層析，用70%乙酸乙酯/ 庚烷、80%乙酸乙酯/庚烷、90%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱獲得橙色固 體。該固體與乙酸乙酯/己烷一起經碾製獐得6-甲氧-2-ΠΗ-噻吩並 5『3,2-cl吡唑-3-基V1H-苯並咪唑米色粉末:TLCRy 0.28 0.28 (矽膠板 ，75% 乙酸乙酯/庚院)；LC/MS: M+H 241.0, R/p = 2.15 minutes; (Η NMR [(CD3)2SO)，300 MHz]:觀察到兩個類別（約60:40)，按推測，其應是緩 慢互變的咪唑互變異構體，主(次)之間的共振存在化學位移；δ 13.48 (13.51) brs (1Η;苯並咪唑的ΝΗ)，12.79 brs(lH; Ρ比唑的ΝΗ)，7.77 10 d (1H，J=5 Hz;;噻吩的H-a，7.57 (7.35) d (1H，J=8.5 Hz;苯並咪唑的 H-7)，7.20 d (lH，J=5Hz;噻吩的Η-β，6,96 (7.25) d (lH，J=2Hz;苯 並咪唑的H-4)，6.82 m (1H;苯並咪唑的H-6)，3.80 (3.32) s (3H;甲氧 )。化學位移參照内標二甲亞楓-D5 (δ 2.50)。 15 例3 3-(6-甲氧-1Η-苯並咪唑)-2-基V-1H-苯並丨4.51噻吩並丨3.2-cl吡唑，
該化合物(LC/MS: M+H 321.07, RT = 2.47 minutes)按照類似於例2 的程序製備，只是於例2B的偶合步驟中以3-溴-苯並噻吩-2-羧酸甲氧-甲基-胺 -52- '0 1352705
N、 取代3-溴-噻吩-2-羧酸甲氧-甲基-胺。 例4 5 6-(3-哌啶-1-基丙氧基彳-2-ΠΗ-噻吩並[3,2-cl吡唑V3-基V 1H-苯並 咪唑，
10 該化合物(LC/MS: M+H 382.1，RT = 2.02 minutes)按照類似於例2 之程序製備，只是在例2A中的程序中以6-(3-哌啶-1-基異丙基氧)-1Η-苯並咪唑
15 取代5-甲氧苯並咪唑。 例5 20 5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-〔1Η-噻吩並「3,2-cl吡唑V3-基)-吲哚， -53 - 1352705
步驟1.例5A
5 將氫氧化鉀(220毫克，3.87毫摩爾）加入1H-噻吩並f3.2-cl吡啤 (16〇毫克，1.29毫摩爾)和碘(490毫克，1.94毫摩爾)的二甲基甲醯胺(5毫 # 升)溶液。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然後加入重亞硫酸鈉(200 毫克)的水(2毫升)溶液。用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經硫酸 鎂乾燥後濃縮。殘餘物經層析提純(正庚烷-乙酸乙酯，90:100)得195毫 10 克（60%)之3-碘-1H-噻吩並丨3.2-cl吡唑米色粉末。LC/MS: Rj= 2.50 minutes，250.90 m/e (M+1)。
步驟2.例5B
15
在3-碘-1H-噻吩並吡唑(195毫克，0.78毫摩爾，例5A)的二 氯甲烷(5毫升)懸濁液中加入三乙胺(110毫升，0.86毫摩爾)再加入二叔 丁基-重碳酸鹽(205毫克，0.94毫摩爾）和4-二甲氨基吡啶（20毫克 20 ，0.16毫摩爾)。所得溶液於室溫下經攪拌30分鐘。再由二氯甲烷稀釋 並用水洗然後鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物經矽膠 層析(洗脫液：正庚烷:乙酸乙酯=90:10)得220毫克(81%)3-碘-1H-噻吩 •54- 1352705 . 並『3.2-cl卩比睡-1-錄酸叔-丁酿黃色粉末。LC/MS: Rt = 3.45 minutes, 372.94 m/e (M+Na)〇
步驟3.例5C
向3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-羧酸-叔丁酯(200毫克，0.57毫摩 爾，例5B)和雙-(二苯膦基-二茂鐵)-二氯鈀（與二氯甲烷的複合物 1:1, 21毫克，0.03毫摩爾）的1，4-二二噁烷(5毫升)溶液中加入5-(叔丁 10基-二甲基-矽烷氧)-1-(叔丁基氧羰基)-1Η-吲哚-2-硼酸（335毫克 ，0.86毫摩爾，如國際專利第W0 02/32861號的例4-6描述的方法製備)， 再加入碳酸絶(741毫克，2.28毫摩爾)的水(2毫升)溶液。將該混合物在 回流溫度下攪拌15分鐘。然後經二氯甲烷稀釋並用水和鹽水依此洗滌。 有機層經硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠層析（正己烷:乙酸乙酯 15 =95:05作爲洗脫劑)獲得200毫克(61%)之2-Π-叔-丁氧基羰基-1H-噻吩 並「3,2-c|吡唑-3-基)-5-(叔-丁某-二甲基—矽烷氧y_吲哚-卜羧酸叔丁酯 白色泡沫狀物。LC/MS: R_t = 4.29 minutes, 570.1 m/e。
步驟4.例5D -55 - 20 1352705
OH
向0°C的2-(1-叔-丁基氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-( 叔-丁基-二甲基-矽烷氧)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(320毫克，0.56毫摩爾， 、5例5C)的四氫呋喃（5毫升)溶液加入TBAF (1.0 Μ四氫呋喃溶液，0.67毫 升，0.67毫摩爾）。將該溶液在0°C下攪拌30分鐘。除去溶劑，殘餘物經 矽膠層析(二氯甲烷:乙酸乙酯，95:05到90:10作爲洗脫劑)獲得205毫克 (80%)之2-Π-叔-丁基氧羰基-1H-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基V5-羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯橙色泡沫狀物。LC/MS: R/p = 3.74 minutes, 456.0 10 m/e〇
步驟5.例5E
-56 - 1352705 . 於2-(l-叔-丁基氧裁基-1H-噻吩並[3,2-c]卩比挫-3-基)-5-蔑基-口引 哚-1-羧酸叔-丁酯(195毫克，0.43毫摩爾，例5D)的1，3-二溴丙烷（2 毫升）溶液中加入碳酸鉋(350毫克，1.08毫摩爾）。將所得懸濁液於 100°C加熱攪拌30分鐘。然後過濾，濃縮。殘餘物用矽膠層析(洗脫劑 5 為乙酸乙酯：二氯甲烷，05:95到20:80)得103毫克（42%)之5-(3-溴-丙 基氧)-2-(1-叔-丁基氧羰某-1H-嚓吩#丨3.2-cl吡唑-3-基)-吲哚-1-羧 酸叔丁酯黃色玻璃態物質。LC/MS: RT = 4.38 minutes, 576.11 m/e。
步驟6. 5-(3-呢陡-1-基-丙基氧2-(1Η-嗟吩並[3.2-cl卩比嗤-3-基卩引 10 脸
於5-(3-溴-丙基氧)-2-(1-叔—丁基氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]卩比唑 _ 15 -3-基)-吲哚-1-羧酸叔-丁酯(100毫克，0.17毫摩爾，例5E)的乙腈(4毫 升)溶液中加入哌啶(33毫升，0.34毫摩爾)和PS-DIEA (聚合物支載的 ΔΙΕΑ，3.86毫摩爾/克，45毫克，0.34毫摩爾)。將該混合物於70。(：加熱 2小時。濾去PS-DIEA，減壓去除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷（ DCM)(1毫升)中。加入苯甲醚(0.4毫升)再加入三氟乙酸（TFA)(〇.5 20毫升)。將所得之亮橙色溶液於50°C下攪拌1小時，然後直接裝入離子交 換樹脂器上（VARIAN , mega bond elut SCX，5克)以甲醇洗滌，然後以 1.0M氨的甲醇溶液洗脫。收集適當部分並將之濃縮。殘餘物通過色譜 -57- 1352705 法分離(正庚烷:乙酸乙酯=95:05到90:10作爲洗脫劑)獲得44毫克粗物。 將該米色粉末在二氯甲焼中碾製得到5-G-脈晾-1-基-丙某氧)_2-ΠΗ-鹽_吩並「3,2-cl批哩-3-基)-喷噪『12毫克，18%，例5]白色粉末。LC/MS:
Rt = 2.20 minutes，381.18 m/e. NMR [(CD3)2SO)，300 ΜΗζ]: δ 5 13 25 (brs，1H) and 11.39 (brs，1H) [Π引噪和卩比哩，質子]，7 74 (d, J=5 Hz，1H)和 7.19 (d，J=5 Hz，1H)[噻吩質子]，7.29 (brd，J=8 5 Hz， 1H) [H-7 of indole]，7.07 (d，J=2 Hz，1H)吲哚的H-4]，6.74 (dd, J=8.5, 2 Hz，1H)[卩引哚的H-6]，6.56 (brd，J=1.5 Hz，1H) [B引噪的h_3], 3.96 (t， φ J=6 Hz，2H) [-OCH2-]，2_50 (m，6H)，1.91 (m，2H)，1.53 (m，4H)，mo 10 (m, 3H). 下面的例6到22以類似於上述例子所述程序製備。 例6 15
IziMZraH-噻吩並Γ3·2-ο1 Pl:h唑V-3-基)-1Η-吲哚基氧·|一两基}-哌 啶-4-醇，例
Η 20 LC/MS: Ry = 2.17 minutes, observed M+H = 397.18
Ml -58- 1352705 6-Γ3-脈啶-1-基-丙氧基)-2-ΠΗ-噻吩並f3.2-cl吡唑)-3-基V1H-吲 噪，
LC/MS: Rx = 2.35 minutes, observed M+H = 381.18
例8 ι〇 1-Π-丨2-(1H-噻吩並f3.2-cl吡唑)-3-基V1H-吲哚-6-基氧1-丙基丨-哌 啶-3-醇
15 LC/MS: Rj = 2.45 minutes, observed M+H = 397.4 例9 -59- 1352705 1-{3-『2-ΠΗ-噻吩並f3,2-cl吡唑V3-基V1H-吲哚-6-基氧1-丙基丨-哌 啶-3-基甲醇
LC/MS: R丁 = 2.49 minutes, observed M+H = 411.2 例10 10 6-「3-(4-乙基-脈嗦)-1 -基)-丙氧基1- 2-(1H-唾吩並[~3,2-cl卩比哇-3-某 V1H-吲哚
15 LC/MS: Rj = 2.27 minutes, observed M+H = 410.4 -60- 1352705 例11 二甲基-Π-『2-(1Η-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧1-丙基 }-胺
LC/MS: Rx = 2.23 minutes, observed M+H = 341.16 ίο 例12 二乙基-(3-[2-(lH-噻吩並「3,2-c!吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基氧1-丙基 i-胺
-61 - 15 1352705 LC/MS: Rt = 2.35 minutes, observed M+H = 369.19 例13 5 二烯丙基-(3-丨2-ΠΗ-噻吩並C3.2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧1-丙 基胺
10 LC/MS: Rx = 2.48 minutes, observed M+H = 393.14 例14 1-Π-丨2-ΠΗ-噻吩並「3,2-cl吡唑3-基)-1Η-吲哚-6-基氧1-丙基卜四 •5 氫化吡咯-3-醇
LC/MS: Rx = 2.2 minutes, observed M+H = 383.17 -62- 1352705 例15 2-(甲基-Π-Γ2-ΠΗ-噻吩並「3,2-cl毗唑)-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧1-丙 基卜氨基V·乙醇
LC/MS: Rx = 2.13 minutes, observed M+H = 371.25 10 例 16 l-(3-「2-ΠΗ-噻吩並「3.2-cl吡哞)-3-基)-1Η-吲哚-5-基氧1-丙基丨-哌 啶-4-醇
LC/MS: Rx = 2.03 minutes, observed M+H = 397.17 ' 例17 1-Π-|·2-ΠΗ-噻吩並H,2-cl吡唑V3-基V1H-吲哚-5-基氧1-丙基丨-哌 啶-3-醇 -63 - 1352705
OH
LC/MS: Rj = 1.87 minutes, observed M+H = 397.2
例18 l-{3-f2-nH-噻吩並f3.2-cl吡唑)-3-基V1H-吲哚-5-基氧1-丙基丨-哌 啶-3-基甲醇
LC/MS: Rj = 2.07 minutes, observed M+H = 411.18 例19 1-Π-丨2-ΠΗ-噻吩並[3.2-cl吡唑3-基V1H-吲哚-5-基氧1-丙某卜四 氫化吡咯-3-醇 -64 - 1352705,
LC/MS: Rx = 2.48 minutes, observed M+H = 383.2 5 例20 3-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-苯並咪唑)-2-基)-1H-苯並[4,5]噻吩 並「3.2-cl吡唑鹽酸鹽
LC/MS: Rx = 2.49 minutes, observed M+H = 432.18 例21 2-{lH-噻吩並吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基 )-醯胺 -65- 15 1352705
LC/MS: Rj = 3.22 minutes, observed M+H = 393 5 例22 1-n-丨2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並『3.2-cl P比唑)-3-基)-1 h-吲 哚-6-基氧1-丙基丨-哌啶-4-醇 HO 〇
N LC/MS: Ry = 1.87 minutes, M+H = 454 例23 15 2-ΠΗ-噻吩並「3.2-cl批唑-3-基)-1Η-吲噪-5-基1-甲醇 -66- 1352705 ·
Step 2
步驟1. 5-(叔丁基-二甲基-砂烷氧基甲基）—1H』引噪一2 _硼酸卜竣酸叔 丁酯[3.82克，9.42毫摩爾，中間體(8)、如國際專利申請公佈號No‘ 5 w〇 02/32861的例1 _ 4所描述的方法製備]、3-碘-噻吩並[3,2-c]P比挫_ 竣酸叔丁酯[4.0克，11.42毫摩爾，上例5B]、四重（二本基膦)紀(〇) (544 毫克，0.470毫摩爾）、碳酸鉀(说水溶液，12毫升)的四氮咲喃(60毫升） 混合液，由氮氣排氣10分鐘，然後加熱到55 — 60 °C 7·5小時。反應混 · 合物由乙酸乙酯(50毫升)稀釋且由水洗漉(20毫升)。水層用乙酸乙酯 10 (50毫升)反萃》合併的乙酸乙酯相經硫酸鈉乾燥。殘餘物經35克的矽 膠柱層析(5 - 30%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得2-(1 -叔丁氧羰基 -1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5 (叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)一吲 哚-1 -羧酸叔丁酯[3.8克，69%，中間體⑼];lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 8.08 (2Η, m), 7.64 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.14 (1H, s), 4.81 (2H, s,-15 OCiL), 1.65 (9H, s), 1.32 (9H, s), 0.92 (9H, s, Si(CH3)3)5 0.10 (6H, s, Si(CE2)); LC/MS: 584 (M+H)。 -67- 1352705 步驟2.將2 - (1 -叔-丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑- 3 -基）-5 -(叔 -丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-吲哚-1 -羧酸叔丁基酯[3.8克，6.51毫 摩爾，中間體(9)]的無水四氫呋喃(40毫升)溶液冷卻至〇。(：。在内逐滴滴 5加氟化四丁銨(1M四氫呋喃溶液，10毫升)。於0°C下攪拌20分鐘，然 後在室溫下攪拌20分鐘。加水(20毫升)並用乙酸乙酯(30毫升)萃取三 次。合併的乙酸乙酯相經鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用35克矽膠 柱層析(10 - 50%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得一種白色固體2-(1 -叔丁氧羰某-1H-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-某）-5 -羥甲某-吲哚-1 —羧酸 1〇 叔丁酯Γ 2.63克，85%、中間體(10)]; lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 8.05 (2H， m), 7.62 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.02 (1H, s), 5.21 (1H, t), 4.6 (2H, d), 1.64 (9H, s)，1.25 (9H，s); LC/MS: 470 (M+H)。 步驟3.於2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基）-5-羥甲基-吲 15哚-1-羧酸叔丁酯[200毫克，0.426毫摩爾，中間體(1〇)]的四氫呋喃(5毫 升)溶液中加入KOH (1M水溶液，2.5毫升)並將該溶液加熱到60 °C 20 小時。除去溶劑，將粗品溶於水。水層用3N鹽酸中和，然後用乙酸 乙酯(20毫升)萃取兩次。合併的乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾 燥。用10克矽膠萃取柱層析提純(先用50%的乙酸乙酯之庚烷溶液，然 20後用乙酸乙酯洗脫)得一種淺黃色固體丨2-(1Η-噻吩並n_2-cl吡唑-3-基 V1H-吲哚-5-基 1-甲醇:lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.22 (1Η, s), 11.43 (1H, s), 7.77 (1H), 7.56 (1H), 7.38 (1H), 7.20 (1H), 7.04 (1H), 6.61 (1H), 5.02 (1H，OH)，4.57 (2H，-CH^DH); LC/MS: 270 (M + H)。 例24 苯基-丨2-flH -噻吩舴丨3.2 - Cl吡唑-3 -某)-1Η-吲哚-5-某1-甲醇 -68- 25 1352705.
例24
Step 2
步驟1.向2-(1-叔丁氧羰基-1H -噻吩並[3,2-χ]吡唑-3 -基)—5-羥甲 基-吲哚-1-羧酸叔丁酯[373毫克，0.794毫摩爾中間體(10)]的二氯甲烷 5 (2〇 晕升)溶液加入Dess-Martin Periodinane (407 晕克，0.959 毫摩爾）。 於室溫下攪拌該混合液30分鐘。加水(10毫升)並室溫下攪拌30分鐘。 將反應混合物溶於乙酸乙酯(30毫升），然後使用10% 2Na2S2〇3/飽和 NaHC〇3混混合物（4毫升）溶液洗滌兩次。乙酸乙酯相用水、 NaHC〇3、鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用10克矽膠柱層析，以 10 30%到40%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫，得一種白色固體2-fi-叔丁氬 鑛基-Η-P羞处並p,2-cl吡唑—3 —基)—5 —甲醯基-吲哚-1 —羧酴叔丁酿 [300毫克、81%，中間體(1h NMR [(CD3)2SO)]: δ 10.079 (1H, s, CHO), 8.323 (1Η, s), 8.318 (1H, d), 8.017 (1H, s), 7.978 (1H, d), 7.391 (1H, d), 7.345 (1H, s)，1.660 (9H, s), 1.341 (9H，s); TLC Ry= 0.37 (30%乙酸乙酯 15的庚烷溶液)。 步驟2· -78〇C下，向2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]批唑-3-基)-5-甲酿基-阿丨噪竣酸叔丁酯[1〇〇毫克，〇 214毫摩爾,中間體(ιι)]的無水 -69- 1352705 四氫呋喃(5毫升)溶液中加入溴化苯基鎂(1M的四氫呋喃溶液，1毫升)。 在相同溫度下攪拌該反應混合物1小時，隨後加入0。(：的水(4毫升)終止 反應。反應混合物經乙酸乙酯(30毫升)萃取三次。合併的乙酸乙酯 相用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥併過濾^ 真空蒸發除去溶劑，得白色泡沫 5 狀物2 - Π -叔丁氧羰某-1H -噻吩並丨3.2 - 吡唑-3 -基、-5 -(羥某 -苯基-甲基吲哚-羧酸叔丁酯丨99毫克.85%.中間鹘(；丨LC/MS: (Μ+Η，546)。 步驟3. 2-(1-叔丁氧羰基-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-(羥-苯基-甲 10基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[99毫克，0.181毫摩爾，中間體(12)]的四氫呋喃 (2毫升)溶液和ΚΟΗ(1Μ的水溶液，1毫升)之混合物在60。(：並通氮氣的 情況下被攪拌22小時。真空除去溶劑。在此漿狀混合物中加入水(2 毫升)並加2N的鹽酸，將調pH到6。 産物用二氯甲焼(2〇毫升)萃取3 次，合併的萃取液用鹽水洗，然後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用1〇克砂膠 15柱層析，以50%到100%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫，得一種灰白色固 骨豊苯基-丨2-(1Η-噻吩並「3,2-cl批唑-3-基VIH-Π引Π朵基1—甲醇『56毫 克，89%，例 24]; LC/MS: 346 (Μ+Η)，328 [(M-18)+H]; TLC: Ryr = > 0·14 (50%乙酸乙酯的庚烷溶液)。 2〇 例25 苯基-丨2-ΠΗ-噻吩並[3,2-cl吡唑-3-某)-1Η-吲哚—5-某1-甲酾 -70- 1352705 -
Step 2
/NH 例25 步驟1.向2-(1-叔丁氧羰基一 1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-(羥基-苯 基-甲基)-卩引哚-羧酸叔丁酯[64〇毫克，1·λ7毫摩爾,中間體(12)]的二氯甲 5 烷(25毫升)溶液中加入Dess-Martin Periodinane (677毫克1.69毫摩爾 )，在室溫下攪拌該混合液。30分鐘後加水(5毫升)，攪拌1〇分鐘。反 應混合物經一氯甲焼(50晕升)稀釋，經10%的Na2S2〇3/飽和NaHC03 (5 毫升)、NaHC03 (10毫升)、水(1〇毫升)、鹽水的混合物洗滌後經硫酸 鈉乾燥。殘餘物用35克矽膠柱層析，以30%乙酸乙酯/庚烷溶液洗脫， 1〇得一種白色固體苯甲醯基-2-(卜叔丁氧羰基-1H-噻吩並「3.2-cl吡唑 =1-基)-卩引哚-1-竣酸叔丁酯丨 440、69。/。,中間體(13)]; LC/MS: 544 (M + H)。 步驟2. 5-苯甲醯基-2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3-基)-吲 15哚-1-羧酸叔丁酯[122毫克，0.224毫摩爾，中間體(13)]的四氫呋喃(9毫 升)溶液和1MK0H (水溶液，2毫升)的混合物於60。(：油浴中加熱過夜。 除去溶劑並加水(5毫升)。水層由3N鹽酸中和並經乙酸乙酯(20毫升) 萃取3次。合併的乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用1〇 -71 - 1352705 克矽膠柱層析，以50%到100%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫，得一種淺 黃固體苯基-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]卩比挫-3-基)-1Η-Β引晚-5-基]-甲丽 [58 毫克，75%，例25]; iHNMR [(CD3)2SO)]: δ 13.38 (1Η，s), 12.09 (1Η, s), 8.05 (1H), 7.78 (8H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H); 5 LC/MS:344 (M + H) 〇 例26
1-苯基-1-丨2-(lH-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-5-某1-乙醇 10
-78°C下，向5-苯甲醯基-2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑 -3-)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[中間體(13)]的無水四氫呋喃(5毫升)溶液加入 φ5溴化甲基鎂(1Μ之四氫呋喃溶液，0.8毫升)中。於通氮的情況下攪拌該反 應液30分鐘。再次加入溴化甲基鎂0.88毫升並令反應液緩慢升溫到室 溫。反應過夜後，在〇°C下加水/飽和氯化銨(2毫升)並用乙酸乙酯(25 毫升)萃取2次。合併的乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。殘餘物 用10克矽膠柱層析，以30%到50%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫，得一 20 種米黃色固體1-苯基-1-「2-ΠΗ-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-基)-1Η -吲哚 -5-基 1-乙醇(56 毫克，71°/。，例 26): LC/MS: 360 (M+H); iH NMR [(CD3)2SO)]： δ 13.20 (1Η, s), 11.45 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.43 (2H，m)，7.25 (6H，m)，6.59 (1H，s)，5.53 (1H, s)，1.86 (3H，s)。 -72- 1352705 例27 <^-1-苯基-1-丨2-(1Η-噻吩並f3.2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基1-乙醇 15
1 一苯基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]-乙醇(45 毫克，例26)之外消旋混合物經手性HPLC提純（柱：ChiralCel OD, 4.6 mmllD X 250 mm，10微米。流動相含1毫摩爾三氟醋酸銨溶液之55% ® 10乙醇和含1毫摩爾三氟醋酸敍之45%庚烷)，收集所需要的洗脫部分並將 之濃縮凍幹，得一種白色固體1-苯基-1-Γ2-(ΊΗ-嚓吩並|~3.2-c减唑-3-基V-1H-吲哚-5-基卜乙醇的對映體(11毫克);手性HPLC於215 rnn的保 留時間爲10.96分鐘。 例28 1-Γ2-ΠΗ-瞭吩妝[3.2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-甚卜1-历酾
例28
05) -73 - 1352705
步驟1.操作步驟類似於例24的步驟2,但以溴化乙基鎂代替溴化苯基鎂， 得一種白色固體2-0-叔丁氧羰基-1H-噻吩#丨吡哞_3 一某卜 羥基-丙基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯『73%.中間體 5 步驟2.使用類似於例25步騾1之方法，但以2-(1-叔丁氧羰基—1H-噻吩 並[3,2_c]卩比挫_3-基)-5-(1-蔑基-两基-卩引卩朵-1鲛酸叔丁醋[中間體(μ)] 代替2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並吡唑-3—基)_5_(羥基—苯基一甲 基)-n引噪-1-竣酸叔丁酷[中間體(12)]，得一種白色固骨豊2-(1-/叔丁~氧_ •10堇nm-噻吩並丨3,2-cl卩比唑-3-基)-5-丙醯某-卩引卩朵-丨羧酴初丁酯丨73Q/〇.中 MMOiHo 步驟3_使用類似於例25步驟2之方法，但以2-(1-叔丁氧羰基_1H-噻吩並 [3,2-c]卩比哩—3-基)-5-丙驢基-卩引噪-1-駿酸叔丁酷[中間體(15)]代替5-苯 15甲醯基-2-(1-叔丁氧羧基-1H-噻吩並[3,2-c]nlt挫-3-基)-卩引哚-1-羧酸 叔丁酯[中間體(13)]，得一種白色固體1-丨2-ΠΗ-嚓盼咐3.2-c~1B比哞-3_ 碁-)~~出-吗丨味-5-基 1-1-丙酮[94%，例28];^Η NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.34 (1Η, s), 11.98 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.5 鲁 Hz), 7.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.79 (1H, s), 3.07 (2H, q, -CH2CH3), 1.13 20 (3H，t，-〇i3); LC/MS: 296 (M + H)。 例29 1-環己甚-丨2-ΠΗ-噻吩並(~3,2-cl卩比唑-3-某)-1!^-吲卩朵-5-基1-丙-1 25醛 -74- 1352705
2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-丙醯基-吲哚-1-竣 酸叔丁酯[4〇〇毫克，0.8〇7毫摩爾，中間體(I5)]的無水四氫呋喃(20毫升)溶 5液被在通氮氣的情況下被冷卻至-78°C^加入環己基溴化鎂(2M之四氫 呋喃溶液，1毫升)。攪拌20分鐘後，移走冷浴，令反應溫度在20分鐘鲁 內達到室溫。將反應混合物冷卻到〇°C，依次加入飽和氯化銨(6毫升） 和水(20毫升)終止反應。水層用乙酸乙酯(40毫升)萃取三次。合併 的萃取液用鹽水洗滌後經硫酸鈉乾燥，使用5克矽膠柱過濾，以乙酸乙 10酯(20毫升)洗滌矽膠匣。真空處理濾液，得到橙色泡沫狀的酒精產物 (520毫克)。 將橙色泡沫狀物(520毫克，0.862毫摩爾）溶於四氫呋喃（15毫升），用 1MKOH (水溶液毫升)處理后經70°C的油浴加熱過夜。除去溶劑，加 15 水並使用3N鹽酸中和。産物用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次。合併的修 乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。採用層析法提純(10克矽膠匣， 50%乙酸乙酯/庚烷)，得到一種奶油樣固體1-環己基瞳盼# £1^1吡唑-3-某）-]H-吲哚-5-1-丙-1 -醇Π50毫克.46%.例?切.lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.21 (1Η, s), 11.41 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.53 20 (1H), 7.29 (1H), 7.20 (1H), 7.11 (1H), 6.59 (1H), 4.21 (1H, OH), 1.91 (3H, br m), 1.78 (1H, br d), 1.68 (3H, br t), 1.39 (1H? br d), 1.25 -0.87 (5H, m)，〇·63 (3H，t); LC/MS: 380 (M+H)。 例30 -75- 1352705 1-環己基-1-『2-(1Η-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基)-lH-吲哚-5-基1-丙-1- 醇，對映體1 1-環己基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]-丙-1-5醇的外消旋混合物(145毫克，例29)經手性HPLC提純(柱：ChiralCel OJ.， 流動相：40%庚烷/60%乙醇/0.05% DEA)，所需要的洗脫部份被濃縮凍 幹，得一種白色固體手性醇:1-環己基-1-丨2-ΠΗ-噻吩並「3.2-c滅唑-3-基)-1Η-吲哚—5-基1-丙-1-醇.對映體1Γ51臺京.例丨丰性11?1^在215 nm 的保留時間爲 12.57 minutes;⑴ NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.22 (1H，s)， 10 11.39 (1Η, s), 7.75 (1H, d, J = 5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.32 (1H, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H，d，J = 5.2 Hz), 7.11 (1H，dd)，6.60 (1H，s)，4.21 (1H，s，OH)， 1.87 (3H, br m), 1.71 (1H, br d), 1.59 (3H, br t), 1.18 (1H, br d), 1.18 -0.87 (5H，m)，0.63 (3H，t); LC/MS·· 380 (M+H)。 15 例31 (1-吡啶-2-基-1-[2-αΗ-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基1- 丙-1-醇
例28
於-78。(：並通氮氣的情況下，向2-溴吡啶(224毫克，I·42毫摩爾)的無 水四氫呋喃(2毫升)溶液中加入ν-ΒυΛι (1.6 Μ之己烷溶液，0.95毫升 ,1.52毫摩爾)。攪拌20分鐘後，逐滴加入1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑 -76- 1352705 -3-基)-1Η-吲哚-5-基)-丙-卜酮(140毫克，0.473毫摩爾，例28)的無水四 氫呋喃(4毫升)溶液。30分鐘後，移走冷浴，在室溫下連續攪拌30分 鐘。依次加入飽和氯化銨(4毫升）和水(4毫升)以終止反應。反應混合 物經乙酸乙酯(120毫升)萃取。乙酸乙酯相用水、鹽水洗後經硫酸鈉乾 5燥》採用層析法提純(10克矽膠匣，以30%-60%乙酸乙酯的庚烷溶液梯 度洗脫)得到産物。隨後用最小劑量的甲醇溶解，加水碾製後得到一種 米色固體1-吡啶-2-基-1-「2-(ΊΗ-噻吩並[3.2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚 -5-基 1 丙-1-醇（171 毫克.31%.例3Π:ΐΗ NMR [(CD3)2SO)]： δ 13.195 (1Η, s), 11.417 (1H, s), 8.472 (1H, d), 7.742 - 7.661 (4H, m) 7.259 -10 7.166 (4H, m), 6.59 (1H, s), 5.697 (1H, s, OH), 2.361 (2H, m), 0.785 (3H, t); LC/MS: 375 (M+H)。 例32 15 2-Γ2-(1Η-噻吩並「3,2-cl 吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-某 1-丁-2-醇
NH 例32 將2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)—5-丙醯基—η引哚-1 — 2〇羧酸叔丁酯[450毫克,0.908毫摩爾,中間體(15)]的無水四氫呋喃(25毫升) 溶液冷卻到-78°C，在通氮氣的情況下用注射器加入溴化甲基鎂(1Μ之四 氫呋喃溶液,3毫升)。攪拌30分鐘後，移走冷浴,令反應升溫到室溫。將 反應冷卻到-78°C，然後再次加入5毫升溴化甲基鎂。30分鐘後，移走冷 -77- 1352705 浴，令反應溫度恢復到室溫。4小時後，加入飽和氯化銨(6毫升)終止反 應。攪拌10分鐘後，加水(2〇毫升)，用乙酸乙酯(40毫升)萃取3次。合併 的乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。採用層析法提純(35克矽膠 匣，乙酸乙酯:庚烷=1:1)得到一種白色固體2-丨2-ΠΗ-噻吩咐3.2-cl吡哞 5 -3-基 V1H-吲哚-5-基 V 丁-2-醇丨 148 毫克，52%，例 32]; !H NMR [(CD3)2S〇)]： δ 13.204 (1Η, s), 11.402 (1H, s), 7.743 (1H, d), 7.595 (1H, s)，7.333 - 7.192 (3H，m), 6.598 (1H，s)，4.658 (1H，s，OH)，1.728 (2H, q)， 1.461 (3H，s)，0.702 (3H，t); LC/MS: 312 (M+H)。
10
例33A & 例33B 00-2-「2-Π H 嚓吩 #「3.2-cl 吡唑-3-基1H-吲哚-5-基 1- 丁 -2-醇與 (S)-2-『2-ΠΗ-噻吩妝 f3,2-cl 吡唑-3-某 1-1Η 吲哚-5-基 1-丁-2-醇
外消旋混合物2-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚5-基]丁-2-醇[例32]通過手性HPLC提純(柱：ChiralCel OJ,流動相：40%庚院/60% 20乙醇/0.05% DEA),將所需要的洗脫部份濃縮凍幹，得ΠΟ-2-「2-(1Η-嚓 吩並f3,2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基1-丁-2-醇與(SV2-丨2-ΠΗ-嚓吩 愈3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-5-基1-Τ-2-醇異構體。—個異構體於 手性HPLC 254 nm 的保留時間爲 11.52 minutes ;lHNMR [(CD3)2SO)]: δ 13.21 (1Η, s), 11.40 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.32 25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, m), 6.59 (1H, s), 4.65 (1H, s), 1.73 (2H, q), -78- 1352705 1.44 (3H, s), 0.70 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)]，另一個異構體於手性 HPLC 254 nm之保留時間爲 14.35 minutes ; NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.23 (1H, s), 11.41 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, m), 6.61 (1H, s), 4.67 (1H, s), 1.77 (2H, q), 5 1.46 (3H, s)，0.72 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)]。 例34 1-(2-四氫吡咯-1-基甲基-苯某)-卜丨2-(lH-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-某 · 10 1H-卩引噪-5-基Ί-丙~1-醇
在通氮氣的情況下，於冷卻的(-40°C )1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3- 15 基)-1Η-吲哚-5-基)-丙-1-酮(110毫克,0.372毫摩爾，例28)的無水四氫鲁 呋喃(2毫升)溶液中加入(2-(1-吡咯烷基甲基)苯基)溴化鎂(0.25 Μ之四氫 呋喃溶液)。1小時後，移走冷浴，令反應溫度恢復到室溫。反應過夜後， 加入飽和氯化銨(2毫升)終止反應。令生成的沈澱物溶於水，使用乙酸 乙酯(2毫升)萃取3次。合併的萃取液用鹽水洗滌後經硫酸鈉乾燥。 20採用層析法提純(10克矽膠匣，乙酸乙酯:庚烷=1:1)，得到一種白色粉末 1-(2-四氫吡咯-1-基甲某-茉某Vl-[2-(lH-噻吩並[3.2-cl吡唑-3-基 )-1Η-吲哚-5-基 1-丙-1-醇(50臺克.例34): !H NMR [(CD3)2S〇)]: δ 13.22 (1Η, s), 11.48 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.39 -7.25 (4H, m), 6.93 (1H, d), 6.59 (1H, s), 2.68 (1H, d), -79- 1352705 2.45 (2H)，2.25 (4H)，2.08 (1H)，1.74 (4H，m)，0.75 (3H, t); LC/MS: 457 (M+H)〇 fl35 乙醯基rd二叔丁基氧羰基-基V噻吩舴睞 —j 一羧酸卜越丁醋5-_甲酯
步驟1·以60分鐘的時間向吲哚-5-羧酸[1〇克，62.〇5毫摩爾，中間體 (16)]的無水四氫呋喃(1000毫升)溶液中逐滴加入甲基鋰(1.6 Μ的二乙醚 溶液，150毫升)。將生成的沈澱物在室溫下攪拌40小時。 is將反應冷卻至〇 °C後小心加入水（5毫升）以終止反應，直到沸騰停止。 真空除去溶劑，令漿狀混合物在二氯甲烷(500毫升)與水(1〇〇毫升)之間 進行兩相分配》二氯甲燒層用1N的鹽酸(20毫升)、飽和NaHC03 (20 -80- 1352705 毫升)、鹽水洗滌後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用110克矽膠匣(30%到50% 乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)層析，得無色油狀物1-ΠΗ-Π引卩朵-5-某V ZJU5.0克,50.6%,中間體（17)]。 油狀物靜置時固化；lH NMR (CDCI3)： δ 8.846 (1Η, br s), 8.356 (1H, s), 7.917 (1H, d), 7.449-7.297 5 (2H，m)，6.690 (1H)，2.713 (3H, s); LC/MS: 160 (M + H。 步驟2.於0°C，以55分鐘的時間，向1-(1H-吲哚-5-基)-乙酮[5克，31.41 毫摩爾,中間體(17)]與4-(二甲氨基)B比啶(39.4毫克)的四氫呋喃(60毫升） 溶液中逐滴加入重碳酸氫二叔丁酯(1M之四氫呋喃溶液，32毫升)。攪 φ 1〇 拌10分鐘後加水（30毫升），反應産物用乙酸乙酯(50毫升)萃取3次。 合併的乙酸乙酯層用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用110克矽膠匣層 析(15 - 20%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)，得到無色油狀物5-乙醯某 -吲哚-1 -羧酸叔丁醅Γ 1.28克，81%，中間體(18)]。 油狀物靜置時固 化；lH NMR (CDCI3): δ 8.201 (2H)，7.966 (1H)，7.657 (1H), 6.661 15 (1Η), 2.672 (3H), 1.701 (9H); LC/MS: 260 (M+H)〇 步驟3. 5 -乙醯基-吲哚-1-羧酸叔丁酯[4.85克，18.70毫摩爾，中間體 (18)]、乙二醇(5.0克)和對甲苯磺酸吡啶(100毫克）的苯溶液(35毫升)在 通氮氣的情況下經Dean-Stark分水蒸餾接受管回流加熱24小時。於所得 20 的深色反應産混合物中加入固體NaHC03 (2.5克）。攪拌15分鐘後， 抽吸過濾並用乙酸乙酯(30毫升)洗滌3次。濾液用水(10毫升)洗滌兩次 後經硫酸鈉乾燥。粗品用10克矽膠匣層析(現以庚烷，然後是10%乙酸乙 酯的庚烷溶液洗脫)得到無色油狀物質5-(2-甲基-「1，31二噁戊烷-2-某V· 吲哚-1-羧酸叔T酯「中間鹘(Ί9)1: lH NMR (CDCI3): δ 8.128 (1Η, d), 25 7.706 (1H, s), 7.625 (1H), 7.475 (1H, dd), 6.591 (1H, d), 4.106 (2H, m), 3.843 (2H, m)5 1.742 (3H, s), 1.703 (9H, s); LC/MS: 304 (M + H)〇 -81 - 1352705 步驟4·向5-(2-甲基-[1，3]二噁戊烷-2-基)-n引噪-1-羧酸叔丁醋[4·96克 ，16.35毫摩爾，中間體(19)]的無水四氫呋喃(20毫升)溶液中加入三異丙基 硼酸鹽(4.61克，24.51毫摩爾)並將其在通氮氣的情況下冷卻至(TC。於 0°C,以40分鐘的時間逐滴加入LDA (1.8 Μ的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液 5 ，14毫升)。35分鐘後，於〇。(：下加入2Ν鹽酸水溶液終止反應。用3Ν 鹽酸緩慢酸化白色沈澱固體，直到pH = 3。該混合物成爲溶液，使用乙酸 乙酯(100毫升)萃取兩次。合併的乙酸乙酯相用硫酸鈉乾燥併過濾。 固體粗産品與乙腈和水一起碾製得到一種淺着色固體5-乙醯某-2-甲基-φ 吲哚-1-羧酸叔丁酯(4.76克.96%,中間體(20)];lH NMR (CDCI3): δ 8.30 ι〇 (2.67, 3Η), 8.18 (1Η, d), 7.90 (1H, d), 6.78 (1H, s), 2.61 (3H, s), 1.62 (9H, s); LC/MS: ESI+ 304 (M + H)。 或者，粗産品可以用矽膠層析，以乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫而得到提純。 步驟5.在史密斯反應瓶(容量10 - 20毫升)中放入5-乙醯基-2-甲基-吲哚 15 -1-羧酸叔丁酯(436毫克，1.44毫摩爾，中間體(20)]、3-碘-噻吩並 [3,2 - χ]吡唑-1,5 -二羧酸1 -叔丁酯5 -甲酯[392毫克，0.960毫摩爾, 中間體(21)]、[ 1,1 雙(二苯膦基）-二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷之加 成物(78毫克，〇·〇955毫摩爾)、碳酸絶(938毫克，2.88毫摩爾)與1，4二噁 烷/水(10:2毫升)。反應管中充滿Ν2並經加蓋裝置密封。反應混合物 2〇用微波加熱到90 °C (個人微波合成儀）10分鐘β將水抽出並加入固體 硫酸鈉。有機相直接裝入10克矽膠匣並以用35克矽膠匣層析(20 - 30% 乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫)，得到一種白色固體3-(5-乙醯基-1-叔丁 氧羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩並[3,2-c]吡唑-1,5-二羧酸1-叔丁酯5-甲 酯(230 毫克，例35); lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 8.388 (1Η, s), 8.199 (1H), 25 8.055 (1H), 7.901 (1H, s), 7.339 (1H, s), 3.914 (3H, s), 2.662 (3H, s), 1.671 (9H，s)，1.365 (9H, s); LC/MS: 540 (M+H)。 -82- 1352705 中間體(21) 用於例35步驟5的3-碘-噻吩並[3,2-c]吡唑-1，5-二羧酸1-叔丁酯5-甲酯 通過如下方法製備： 5
步驟1. 5-甲基-4-硝基-噻吩-2-羧酸根據Snider et al. (H. R. Snider and L. A. Carpino, J. F. ZaCk, Jr., J. F. Mills, J. Am. Chem. SoC., 1951, 79, 10 2556-2559)的方法用市售的5-甲基噻吩-2-羧酸製備並根據已知程序(P.
Cogolli, F. Maiolo, L. Testaferri, M. TieCCo, M. Tingoli, J.Chem. SoC., Perkin /, 1980, 1331-1335; V.M. Colburn, B. Iddon, H. ShusChitzky, J. Chem. SoC., Perkin I, 1977, 2436-2441))進行酯化得到5-甲基-4-硝基-噻吩-2-羧酸甲酯Γ中間體(23)]。 步驟2.將5-甲基·4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯[15.09克，75.0 mM，中間體 (23)]溶於乙酸乙酯(200毫升)後加入10%的炭載鈀(1.03克)，然後在50 psi的氫氣下振搖該混合物。過濾除去催化劑，除去溶劑，留下一種黃 -83- 15 1352705 色固體4-氨基-5-甲某-噫吩-2-羧酸-甲酯丨〗2.82克..99.8%,中間體(24)1; 吻 171.9 (100%, Μ + 1)〇 步驃3.加熱由磁棒攪拌之含4-氨基5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯[12.8克 5 ，74.7mM，中間體(24)]和乙酸紳(4.52克，46.1mM)的甲苯(1〇〇毫升）的混 合物以溶解胺。於該混合物中加入乙酸酐(13.8毫升，124.9 mM)並以油 浴加熱。以30分鐘的時間加入亞硝酸異戊酯(9.73毫升72.4 mM)。繼縝 於93。〇加熱過夜。經冷卻的混合物用乙酸乙酯(1〇〇毫升)稀釋然後被過 • 濾，令濾液濃縮，得到一種黑色固體。將此黑色固體用層析法提純，用庚 10烷-25%乙酸乙酯、庚烷-35%乙酸乙酯、庚烷-40%乙酸乙酯、庚烷 -50%乙酸乙酯、庚烷-60%乙酸乙酯洗脫。將包含純産物的部份合併並 濃縮，得到】-乙醯某-1H-噻吩並n,2-cl吡咮-5-羧酸甲酯Γ 9.74克 ，49.3%，中間體(25)]。 15 步驟4.向卜乙醯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸甲酯[1.3克，5.79毫 摩爾，中間體(25)]的甲醇(3〇毫升)懸浮液中加入甲醇鈉(重量百分比為 25%之甲醇溶液)。將生成的混合液在60°C油浴下攪拌20分鐘。移走 油浴後再攪拌5分鐘。加入碘(I.76克，6·93毫摩爾)的二甲基甲醯胺溶液 (2毫升)。然後將反應混合物加熱到60°C 1小時。真空除去溶劑。 2〇令粗産物在乙酸乙酯(100毫升)與水(1〇〇毫升)中進行兩相分配，水層用乙 酸乙酯(25毫升)萃取兩次◊經合併的乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾 燥併過濾。真空除去溶劑，得到一種淺黃色固體3-碘-1H-噻吩並[3,2-c] 吡唑-5-羧酸甲酯[1.58克,89%，中間體(26)]; lHNMR[(CD3)2S〇)]: δ 13.80 (1Η，brs，ΝΗ)，7.947 (1Η，s)，3.870 (3Η，s)。 步騾5.在室溫下向3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸甲酯克,4 87 毫摩爾，中間體(26)]的四氫呋喃(12〇毫升)溶液的混合物中逐滴加入4(二 -84- 25 1352705 甲基氨基)B比陡(8毫克)重碳酸與二叔丁酯(1M的四氫呋喃溶液，5.3毫升)。 攪拌30分鐘後，真空除去溶劑。固體懸浮於乙酸乙酯、庚烷與甲醇的 混合物中，攪拌片刻。過濾固體，真空軟操.得到一種灰白色固體3-碘-噻 脸並邊^1,5-二羧酸1—叔丁酯5—甲酯丨172克,87%，中間體(21几 5 1h NMR [(CD3)2SO)]: δ 6.880 (1Η, s), 3.900 (3H, s), 1.633 (9H, s); LC/MS: 409 (M + H)〇 例36
10 .3-(5-乙酿基-1H-吲哚-2-基-1H-嚓吩戕「3.2-cl吡唑-5_羧酸甲酯 Ο
3_-(5-乙醯基-1-叔丁氧羰基-1Η-吲哚-2-基)-噻吩並l~3,2-cl吡唑-1.5-15 1蠻酸1-叔丁基酯5-甲酯Π 15毫京.0.213亳麼爾例m的四氤咕喃β毫 升)溶液經2Ν鹽酸(水溶液，3毫升)處理並於70°C加熱17小時。令反應 冷卻到室溫並用Na2C03(水溶液)中和。水相用醚(10毫升)萃取3次。 合併的醚相用鹽水洗滌後經硫酸鈉乾燥。用1〇克矽膠匣(以50%-70%乙 酸乙酷的庚烷溶液梯度洗脫)層析提純.得到一種白色固體3 一 (5_乙醯基 20 rlH-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並f3.2-cl吡唑-5-錄酸甲酯Π5毫克.例36): iH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.82 (1Η, s), 12.13 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 -85- 1352705 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.90 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.61 (3H, s); LC/MS: 340 (M+H)。 例37 5 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-某V-1H-噻吩並f3.2-cl吡唑-5-羧酴
例37 步驟1.分別在兩個的史密斯反應瓶(容量10-20毫升)中加入3-碘-1H-噻 鲁10吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸甲酯[420毫克，1.36毫摩爾，中間體(26)]、5-(叔 丁基-二甲基矽烷氧基甲基)-1Η-吲哚-2-硼酸1-羧酸叔丁酯[912毫克 ，2.25毫摩爾，中間體(8)，製備方法如國際專利申請公佈號WO 02/32861 中的1-4例所示]、碳酸鉀(2M水溶液，2.25毫升)四重(三苯基膦)鈀(〇)(87 毫克,0.0752毫摩爾)與甲苯/乙醇(9:3毫升)的混合物》反應管充滿N2& 15經加蓋裝置密封。用微波爐(個人微波合成儀）將反應物加熱到120°C， 為期％0秒。反應結束後，將兩瓶反應物合併到一個燒瓶中，用乙酸乙 酯(50毫升)稀釋，用水(10毫升)、鹽水洗滌兩次後經硫酸鈉乾燥。用35 克矽膠匣(30% - 50%乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫)層析法提純，得到兩 個主要部份。合併R/高的部分，真空蒸發溶劑得到一種淺黃色固體5-( -86- 1352705 叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-2-(-5-甲氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡 唑-3-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[653毫克,中間體(27)]。 LC/MS: 542 (M+H)。合併R/i氏的部分，真空蒸發溶劑得到一種淺黃色固體Izllri 叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基1H-吲哚-2-基1- 1H-噻吩並 5 Γ 3,2 - γΐ吡唑-5 -羧酸甲酯丨253毫克，中間體(28)]; LC/MS: 442 (Μ + Η)〇 步驟2.向3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-1Η-噻 吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(1.0克，2.26毫摩爾，中間體28)的四氫呋喃 10 (20毫升)溶液中加入氫氧化鈉(500毫克)與水(7毫升)，於60°C油浴中加 熱16小時。加水，用2N鹽酸調整pH值到4。産物用乙酸乙酯(50毫升 )萃取三次。合併的乙酸乙酯相用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。使用矽膠（ 乙酸乙酯然後爲10%甲醇的乙酸乙酯溶液)層析法提純，得到油狀物。 將該油狀物溶於甲醇，加水碾製得到一種米色固體3-(5-羥甲基-1H-吲 15 哚-2-基1H-嚓吩狀「3.2-cl吡唑-5-羧酸(286毫克，91%，例37); NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.572 (2Η, br s), 11.570 (1H, s), 7.817 (1H), 7.509 (1H, s), 7.381 (1H, d), 7.104 (1H, d), 6.677 (1H, s), 5.004 (1H, OH), 4.550 (2H, CH2OH); LC/MS: 313 (M + H)〇 20 例38 「4-(4_氟苯基呢曝—1 一基經甲基-1H-卩引噪-2-基)-1Η-噻吩並 [3.2-cl吡哔-5—基1-甲酮 -87- 1352705
10 向3-(5-徑甲基-1Η-Π引U朵_2—基)-lH-噻吩並[3,2-c]n比挫-5-竣酸[124毫 克，0.396毫摩爾，例(37)]的二甲基甲醯胺(5毫升）溶液中加入卜乙基 ~3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺(9丨毫克，〇.474毫摩爾)與丨_羥基苯並三 嗤(54毫克，0.399毫摩爾)。攪拌10分鐘後，加入二異丙基乙胺(0.138毫 升)與1-(4-氟苯基)哌嗪(79毫克，0·438毫摩爾)。將生成的黃色溶液混合 物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物經乙酸乙酯(60毫升)稀釋，水(3 X 10毫升)、鹽水洗滌，後由硫酸鈉乾燥。用矽膠(50%乙酸乙酯/庚烷， 然後爲乙酸乙酯)層析法提純，得到固體。將固體重新溶於甲醇後加水 碾製，得到一種奶油狀固體丨4-(4-氟-苯基脈嗪-1-基1-丨3-(5-羥甲某 rOH-吲哚-2-基)-1Η-曝吩並「3.2-cl吡唑-5-基1-甲酮Γ 110毫克，56%， 例(38)，mp = 156-158〇C; 1HNMR [(CD3)2S〇)]: δ 13.490 (1H，s)，11.59 • (1H，s)，7.563 (2H)，7.356 (1H)，7.109 — 6.985 (5H，m)，6.648 (1H)，5.004 15 (1H, t, OH), 4.553 (2H, d, OCH2), 3.856 (4H, br s), 3.208 (4H, br peak); LC/MS:476 (M + H)〇 例39 20 镡甲某-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並丨3.2-cl吡唑-5-羧酸Γ3-7,_其 -丙基V醯胺 -88- 1352705
向3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸[159毫 克，0.507毫摩爾，例37]、羥基苯並三唑(116毫克，〇 858毫摩爾)、聚苯 5乙烯一碳化二亞胺(I·2毫摩爾/克，845毫克)的二氯甲烷(8毫升)溶液與二 甲基甲醯胺(2毫升)的混合物在室溫下攪拌25分鐘，隨後加入3-乙氧基丙 胺(45毫克，0.436毫摩爾)。4小時後，加入聚苯乙烯-三胺(4.03毫摩爾/ 克，500毫克)並攪拌6小時。過濾反應混合物，用二氯甲烷(3 X 15毫升 )抽洗樹脂。真空蒸發濾液。粗産物使用10克矽膠匣(洗脫劑開始爲乙 10酸乙酯，然後爲1%甲醇的乙酸乙酯溶液)層析法提純，得到粘稠的半固 體。在甲醇中再溶解，與水一起碾製得到一種淺黃色固體3-(5-羥甲基 -1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並|~3,2-cl毗唑-5-羧酸(3-乙氧基-丙基)醯胺 [30 毫克，例39]; β NMR [(CD3)2S〇)]: δ 13.490 (1H，s, NH)，11.56 (1Η，NH, s)，8,70 (1Η，t)，7.88 (1Η，s)，7.51 (1Η，s), 7.38 (1Η，d)，7.10 15 (1H, s), .6.66 (1H, s), 5.01 (1H, t, OH), 4.55 (2H, HOCHr), 3.44 (6H, m), 1.80 (2H), 1.12 (3H, t); LC/MS: 399 (M + H)〇 例40 20 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基V1H-噻吩並「3.2-cl吡唑-5-羧酸甲酯 -89- 1352705
例40 將3-[5-(叔丁基-—甲基-砂焼氧基甲基)-1H-B引噪-2-基]-1H-唾吩並 P，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯[192毫克，0.435毫摩爾，中間體(28)]溶於四氫呋 5喃(1〇毫升)，用氟化四丁銨(1.0 Μ四氫呋喃溶液，0.52毫升)處理並攪拌 • 過夜。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗后由硫酸鈉乾燥。 殘餘物用10克矽膠匣(洗脫劑開始爲50%乙酸乙酯的庚烷溶液，然後是乙 酸乙酯)層析得到一種固體。從乙酸乙酯與庚烷中重結晶得到一種米色 固體3-(5-羥甲基-1Η-吲哚-2-基1Η-噻吩並「3,2-cl吡唑-5-羧酸甲酯 10 [90毫克,73%，例40]; iHNMR [(CD3)2SO)]: δ 13·66 (1H，s)，11.60 (1H， s), 7.92 (1Η, s), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, s), 5.75 (1H, br s, OH), 4.54 (2H, s, -CH2OH), 3.90 (3H, s, -C02Cii3); LC/MS 328 (M+ + H) 〇 例41 •5 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基噻吩並『3.2-cl吡唑-5-羧酸（P比啶 -2-基甲基醯胺 -90- 1352705 ^
步驟1.向3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸甲酷[4.5克,ΐ4·6〇毫摩爾 中間體(26)]的四氫呋喃(90毫升)溶液中加入氫氧化鉀(2.83克％ μ二 5摩爾)與水(20毫升)。將所得反應混合物於60°C油浴加熱2小時。^真^ 除去溶劑，粗産物溶於水(20毫升)。用2N鹽酸酸化水層，直到15^等^ 5。收集白色固體沈澱物並用水加以沖洗。瀘液用乙酸乙酯(5〇毫升)萃 取三次。合併的乙酸乙酯相用鹽水洗、由硫酸鎂乾燥併被過濾》合併 ® 的固體在庚烷中攪拌，經過濾，得到一種白色固體3-碘-1H-噻吩胩 10 p.2-cf吡唑-5-羧酸Γ 2.15克，50%，中間體(29)]; lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.711 (1Η, s), 7.832 (1H, s); LC/MS: 294 (M + H)〇 步驟2.將3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸[1.05克，3.57毫摩爾，中 間體(29)]、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺(821毫克，4.28毫 is摩爾)、1-羥基苯並三唑(482毫克，3.57毫摩爾)的二甲基甲醯胺(45毫升 )溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入二異丙基乙胺(1.3毫升，7.46毫摩爾 -91 - 1352705 )，再加入2-(氨甲基)卩比啶(425毫克，3.93毫摩爾)的二甲基甲醯胺(2毫 升)溶液。攪拌過夜，反應混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，用水、 鹽水洗漉並由硫酸鈉乾燥。殘餘物用35克矽膠匣(洗脫劑爲乙酸乙酯與 10%甲醇的乙酸乙酯溶液)層析，得到一種淺黃色固體3-碘-1H-噻吩並 5 [3,2-c]吡唑-5-羧酸(Π比啶-2-基甲基)-鹽胺[1.08克，79%,中間體(30)]; LC/MS: 385 (M + H); 1h NMR [(CD3)2S〇)]: δ 13.67 (1H，s)，9.35 (1H， t), 8.53 (1H)，8.01 (1H)，7.80 (1H)，7·36 (1H，d), 7.28 (1H)，4·58 (2H， d)〇 i〇步驟3.在一個史密斯反應瓶(容量10-20毫升)中加入3-碘-1H-噻吩並 [3,2-χ吡唑-5-羧酸(卩比啶-2-基甲基)-藍胺[255毫克，0.664毫摩爾，中間體 (30)]、5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)1Η-吲哚-2-硼酸1-羧酸叔丁 酯[404毫克，0.997毫摩爾，中間體（8)，如國際專利申請公佈號 WO 02/32861例1-4所述]、四重(三苯基膦)鈀(0)(77毫克，0.0666毫摩 15爾)、碳酸鉀(2M水溶液，1毫升)與甲苯/乙醇(6:3毫升)。令反應管充滿 N城使用加蓋裝置加以密封。用微波(個人微波合成儀)將反應混合物在 120°C加熱1020秒。反應混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，經水(10毫 升)、鹽水洗滌兩次後由硫酸鈉乾燥。使用10克矽膠匣(洗脫劑開始爲 50%乙酸乙酯的庚烷溶液，乙酸乙酯然後爲10%甲醇的乙酸乙酯溶液)提純 2〇 ，得到一種黃色油狀物3 - [ 5 -(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-1H -吲 哚- 2 -基]-1H -噻吩並[3,2-c]吡唑-5 -羧酸(卩比啶- 2 -基甲基）-蓋胺 [ 397毫克,中間體(31)]。 步驟4.向3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-1H-噻 25吩並批唑-5-羧酸(P比啶-2-基-甲基)-||胺[258毫克，0.498毫摩 爾，中間體(31)]的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入氟化四丁銨(1.0 Μ四氫呋 喃溶液，0.6毫升)並在室溫下攪拌16小時。加水並用乙酸乙酯(30毫 -92- 1352705， 升)萃取三次。合併的乙酸乙酯相用鹽水洗後由硫酸鈉乾燥。用10克 矽膠匣(洗脫劑爲9:1乙酸乙酯/二氯甲烷，然後爲8:1:1乙酸乙酯/二氯甲 烷/甲醇)提純，得到一種白色固體3-M-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-m-嚓 吩並「3.2-cl吡唑-5-羧酸嫩啶-2-某甲某V醯胺丨85毫克,43%,例41h iH 5 NMR [(CD3)2S〇)]: δ 13.51 (1Η, s, NH), 11.545 (1H, s, NH), 9.358 (1H, C(0)NH, t, J = 5.7 Hz), 8.533 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.990 (1H, s), 7.808 (1H, m), 7.503 (1H, s)5 7.387 - 7.266 (3H, m), 7.097 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.663 (1H, s), 5.021 (1H, OH, t, J = 5.7 Hz), 4.612 (2H, d, J = 6 Hz), 4.551 (2H, d, J = 5.7 Hz); LC/MS: 404 (M + H)〇 10 例42 5-溴-2-( 1H-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-某1H-吲哚
在史密斯反應瓶(容量10 - 20毫升)中加入5-溴-2-甲基-吲哚-1-羧酸叔 丁酯[290毫克,1.11毫摩爾，中間體(32),其製備方法見ChiralCel OJ 2002, 67, 7551 ]、3-碘-噻吩並[3,2-c]吡唑-1 -羧酸叔丁酯[250毫克 20 ，〇.714毫摩爾，上面的例5B]、，-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀與 二氯甲烷之加合物(58毫克，0.0710毫摩爾)、碳酸絶(698毫克，2.14毫摩爾) 與1，4-二噁烷/水(13:2毫升)的混合物。令反應管充滿N技使用加蓋裝置 加以密封。用高能量微波(個人微波合成儀)將反應混合物加熱到90°C， 為期20分鐘。使用乙酸乙酯(60毫升)將内容物轉到分離漏斗。乙酸乙 -93- 1352705 酯層用水(20毫升)、鹽水洗漉后經硫酸鈉乾燥。粗産物用35克矽膠匣 (5-15%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)提純，得到一種米色固體産物 (28〇毫克，49%)。將該固體(90毫克，0.174毫摩爾)放入史密斯反應_ 容量10-20毫升加入碳酸鉀(90毫克)與四氫呋喃/甲醇/H2O(10:5:3 5毫升)。使用加蓋裝置將該反應管密封，然後由普通功率的微波加熱到 7〇°C，為期10分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗 滌後經硫酸鈉乾燥。粗産物使用10克矽膠厘(洗脫劑爲50%乙酸乙酯的 庚烷溶液)提純，得到一種淺黃色固體5-溴-2-ΠΗ-噻吩舴p? ^1卩卜卜她 一3D:1H-吲哚Γ44 毫克，80%，例42]; lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.33 ίο (1Η, s), 11.80 (1H, s), 7.76 (2H), 7.38 (1H), 7.21 (2H), 6.64 (1H, s); LC/MS: 317 (M + H)。 例43 15 墜吩並[3.2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-羧酸甲酯
(36) -94- 1352705, 步驟1.以40分鐘的時間，向1H-吲哚-6-羧酸甲酯[26.65克,146毫摩爾， 中間體(33)]與4-(二甲氨)P比啶(23〇毫克)的無水四氫呋喃(490毫升)溶液 中逐滴加入重碳酸二叔丁酯(1M四氫呋喃溶液，150毫升)。於室溫下攪 拌100分鐘。真空除去溶劑，將混合物再溶於乙酸乙酯(400毫升)。乙 5酸乙酯層用水(20毫升)、0.5 N鹽酸(20毫升)、10% NaHCO3(20毫升)、 水(20毫升)、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥后由5克矽膠匣過濾。真空濃縮 濾液得到一種固體。令該固體從乙酸乙酯與庚烷中重結晶，得到一種 白色固體：吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁基酯6-甲酯(18.53克)。重復重結晶 步驟再次得到一種白色固體：吲哚-1，6-二羧酸1 一叔丁基酯6-甲酯(16.3 10克)。令母液經矽膠層析而收集到第三批(5.17克)的吲哚-1,6-二羧酸1-叔丁基酯6-甲酯；吲哚-1.6-二羧酸1-叔T某酯6-甲酷丨40克.中間體 (34)]的總產率為[40克，100%,中間體（34)]; 'H NMR (CdCl3) δ 8.886 (1Η, s), 7.937 (1H, d), 7.764 (1H), 7.621 (1H, d), 6.636 (1H), 3.972 (3H, s)，1.734 (9H，s); LC/MS: 276 (M+H)。 15 步驟2.在通氮氣的情況下，將吲哚一丨/一二羧酸丨一叔丁酯6_甲酯[13 32 克，48·38毫摩爾，中間體(34)]與三異丙基硼酸鹽(13.65克，72·58毫摩爾）的 無水四氫呋喃(200毫升)溶液冷卻到〇。(：。以40分鐘的時間逐滴加入 LDA(1_8 Μ的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，35毫升）。0°C下攪拌1.5小 20時。加入3N鹽酸直到pH試紙顯示pH值約爲4，終止反應。於0°C下 攪拌5分鐘後，令混合物於乙酸乙酯(2〇〇毫升)和水(5〇毫升)中進行兩相 分配。乙酸乙酯層用鹽水洗後經硫酸鈉乾燥。殘餘物用300克矽膠匣（ 洗脫劑開始爲30到50%乙酸乙酯的庚烷溶液然後爲100%乙酸乙酯梯度洗 月兌)提純。合併iy值較高部位的洗脱物，在真空中除去之溶劑，得到 25灰白色固體(2.32克)。據1HNMR與Μ/S確認，該物質即是復原的反應 初始物：迟丨哚-1,6-二羧酸1-叔丁酯6-甲醋。合併R/值較小部位的 洗脫物並在真空中除去之溶劑。殘存固體(14.2克)與乙腈和水一起碾 -95- 1352705 製，得到一種米色固體：6-甲氧羰基-1-叔丁氧羰基-Π引晚-2-硼酸丨11.8 克，76.5%，中間體(35)]; lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 8.764 (1H，s)，8.311 (2Η, s, B(OH)2), 7.795 (1H, d), 7.675 (1H, d), 6.713 (1H, s), 3.876 (3H, s)，1.621 (9H，s) 〇 5 步驟3.在通氮氣的情況下，將6-甲氧羰基-1-叔丁氧基羰基-1-吲哚-2-硼酸[3.24克，10.15毫摩爾，中間體(35)]、3-碘-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧 酸叔丁酯[2.37克,6.7毫摩爾，上面的例5B]、[1，1，-雙(二苯膦基)-二茂 鐵]二氯化鈀與二氯甲烷之加合物(552毫克,0.676毫摩爾)、碳酸絶(6.61 10克，20.29毫摩爾)與1，4-二噁烧/水(40:10毫升)的的混合物於82°C的油浴中 加熱3小時。將該反應混合物(300毫升)倒入乙酸乙酯(300毫升)中。 乙酸乙酯層用水(20毫升)、鹽水洗滌兩次後經硫酸鈉乾燥。反應粗産 物經110克矽膠匣(洗脫劑爲3%的乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物與97% 的庚烷)提純，得到一種白色泡沫樣物質2-Π-叔丁氧餱基-1H-噻吩並 15 「3,2-〇|吡唑-3二基)-吲哚-1,6-二羧酸1-叔丁基酯6-甲酯Π.68克.50%.中 間體(36);!HNMR [(CD3)2SO)]: δ 8.975 (1H，s)，8.017 (1H)，7.669 (1H)， 7.583 (1Η), 7.379 (1H), 7.048 (1H, s), 3.986 (3H, s), 1.736 (9H, s), 1.440 (9H, s); LC/MS: 498 (M + H)〇 1H-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基)-吲哚 • -1,6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯或2-Π-叔丁氧羰基-噻吩並[3,2-cl吡 2〇唑-3-基)-卩引噪-1,6-二羧酸6-甲酯.與2-Π-叔丁氧裁某-1H-噻吩並「3.2-c|吡唑-3-基)-卩引噪-1,6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯原料的浪会物也掂令雛 出(340毫克h將2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[~3.2-cl吡唑-3-基吲哚 -1,6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酿丨中間體GA]溶於甲醇劇舊坤喃/水(?n亳升 ,10:5:3)中後經碳酸鉀(300毫克)處理。將所得混合物在室溫下攪拌過 25夜。該反應'混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌後經硫酸鈉乾 燥。粗産物用35克矽膠匣(50%乙酸乙酯的庚烷溶液，然後是乙酸乙酯) 提純，得到一種白色粉末2-(1Η-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6- -96- 1352705· 羧酸甲酯Π36毫克，例43]; lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.434 (1Η, s), 12.044 (1H, s), 8.093 (1H, s), 7.789-7.631 (3H, m), 7.231 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.752 (1H, s), 3.855 (3H, s); LC/MS: 298 (M + H)〇 5 例44 雙環丙基-噻吩並丨3,2-cl吡唑-3-基vm-_朵某1—甲醇
例43 例44 10
0°C下，ί^2-ΠΗ-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基1H-吲哚-6-黢酸甲酯Γ180 毫克，0.605毫摩爾，例43)的無水四氫呋喃(8毫升)的混合物中加入環丙基 溴化鎂(6.0毫升，〇·5 Μ的四氫呋喃溶液)。移走冰浴，並將反應混合物 在室溫下攪拌4小時。另外加入環丙基溴化鎂(6毫升，0.5 Μ四氫呋喃溶 15液)並在室溫下攪拌過夜。該反應不完全（TLC)，加入環丙基溴化鎂 (6.0毫升）。隨後將己溶解的反應混合物攪拌過夜。加入飽和氯化銨 終止反應。將高反應混合物於二乙醚與水中進行兩相分配。乙酸乙酯 層用鹽水洗後經硫酸鎂乾燥。粗産物用1〇克矽膠匣(30-50%乙酸乙酯 的庚烷溶液梯度洗脫)層析，得到産物(12〇毫克)。令該産物進行重結 2〇晶，步驟如下：在史密斯反應瓶中，將該固體(120毫克)與乙酸乙酯(2 毫升)的混合物使用微波以正常功率(個人微波合成儀)到在7〇°C加熱240 秒。在冷卻過程中，雙環丙基-丨2-Γ1Η-噻吩並H,2-cl吡唑-3-基 明丨晚某1-甲醇作為白色固體結晶而出。mp 110 - 112°C; lH NMR -97- 1352705 [(CD3)2SO)]: δ 13.189 (lH，s)，11.440 (1H，s)，7.747 (1H，d，J = 5.1 Hz), 7.631 (1H, s), 7.467 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.249 (2H, m), 6.579 (1H, s), 4.304 (1H, s), 1.225 (2H), 0.581 (2H, m), 0.387 (4H, m), 0.195 (2H, m); LC/MS: 350 (M + H)〇 5 例45
(4_苯並Π 二卩惡茂-5-基甲基-哌嗪-1-基V42-(1H-噻吩並丨3.2-clB比睡 —3—基1Η-6—某1—甲酬
Step 2
Step 3
步驟l.-78°C下，將一異丙基酿胺鋰(1.8M, 50.5毫升，90.9毫摩爾，2·5當 量)的溶液加入吲哚-1,6-二羧酸，1-叔丁酯_6—甲酯[1〇克，38.4毫摩爾，中 15間體(34)]的四氫呋喃溶液(16〇毫升)中。將所生成的混合物在-78°c下攪 拌2小時，然後加入三甲基氯化錫的四氫呋喃(1M, 145.5毫升，4當量)溶 液將所生成的溶液加熱到〇°C，為期15分鐘，並令之於乙酸乙酯(150 毫升)和半飽和氯化銨水溶液(200毫升)中分配。合併的有機層經硫酸鎂 -98- 1352705 乾燥後濃縮《殘餘物用快速層析(洗脫劑爲10%乙酸乙酯的庚烷溶液)提 純，得到三甲基(η引哚—1，6-二羧酸，1-叔丁酯一6_甲醋)錫[8.7克,中間體 (37); LC/MS: 440 (M+H); Rt = 2.5 minutes; iH NMR [(CD3)2SO)]: δ 8.8 (1H，t)，7.8 (1H，d)，6.8 (1H, t)，3.9 (3H，s)，1.7 (9H，s)。 5 步驟2.在2小時的時間内將三甲基(卩引哚一 1，6-二羧酸，1-叔丁酯-6-甲酷) 錫[7.5克17.1毫摩爾，2當量，中間體(37)]的二噁烷(30毫升)溶液分兩等份 加入3-碘-噻吩並[3,2-印1：1：唑-1-羧酸叔丁酯[3克，8.6毫摩爾，1當量，上面 的例5B]、碘化亞銅(171毫克，0.43毫摩爾，0.1當量)與四(三苯膦)鈀(497 1〇毫克，〇.43毫摩爾，0·〇5當量)的二噁烷溶液。將該混合物加熱到90°C並 攪拌24小時後冷卻到室溫，在乙酸乙酯（150毫升)與飽和NaHC03水溶 液與鹽水(300毫升)的3:1混合物中分配。合併的有機層用鹽水(250毫升) 洗滌後經硫酸鎂乾燥濃縮。殘餘物經快速層析(20%乙酸乙酯的庚烷溶 液)，將粗産物(5.45克，2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-η引陳-6-羧酸 15甲酯、1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-卩引哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯-6-甲 酯、2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-卩引噪-1,6-二羧酸 6-甲酯與2-(1-叔丁氧羰基—1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二 羧酸1-叔丁酯6-甲醋)的四氫呋喃與水的混合物(5〇毫升，ι:1)溶液在6〇τ 下經氫氧化鉀(1.1克,19毫摩爾，2當量)處理。將反應混合物攪拌過夜後冷 20卻至室溫。加入1Ν鹽酸使pH值約爲6。過濾固體，用水、庚烷洗滌後乾 燥，得到2-(111-噻吩並|~3,2-(：1啦哗-3-基)-：^-卩引噪-6-豫酸丨3.18克.中 間體380] _，此産物沒有經過進一步純化即付之使用。 AC/ΜΣ: 282 (M-Η,負極模式). 25步驟3.將2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸[1〇〇毫克 ，1.5當量，中間體(38)]、PS-DCC (2當量)與HOBT(1.7當量)的DCM(5 毫升)溶液振蕩15分鐘。然後加入1-苯並[丨,3]二噁茂-5-基甲基_哌嗪並 -99- 1352705 將該反應混合物在室溫下振蕩過夜。加入聚苯乙烯-三胺(4當量)，然後 將此混合物在室溫下振蕩過夜。過濾樹脂，用DCM洗滌後濃縮濾液。 殘餘物用柱層析(20%乙酸乙酯的庚烷溶液)提純，得到(4-苯並[1，3]二氧 環戊烯-5-基甲基-哌嗉-1-基)-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-5 剛哚-6-基]—甲酮[例45]。LC/MS: 486 (M+H)，Rt = 2.35minutes; 1h NMR [(CD3)2SO)]: δ 11.8 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.6 (d, 1H), 7.4 (1H，s)，7.2 (1H，d)，7.0 (d，1H)，6.8 (2H，m)，6.6 (2H，m)。 下面的例46到51按照類似於上述例子的步驟製備。 0 例46 Γ4-(2-環己某乙某V哌嗪-卜基1-丨2-ΠΗ-噻吩並f3.2-cl吡唑-3-某 ~)-111-剛味-6-某1-甲嗣
該化合物[LC/MS: 462 (M+H)，RT = 8.7 minutes; lH NMR [(CD3)2SO)]: δ13.4 (1H, S), 11.8 (1H, S), 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, 2〇 d)，7.0 (lH，d)，6·7 (1H, d)，2.8 (6H，m)，1.6 (4H，m), 0.9-1.3 (13H，m)]]製 備類似於例45,只是在步驟3中以1-(2-環己基-乙基)-哌嗪代替1-苯並 [1，3]二噁茂-5-基甲基-哌嗪。 例47 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)- 醯胺 100 25 135-2705
本化合物[LC/MS: 403 (M+H)，Rt = 2·72 minutes; iH NMR
[(CD3)2SO)]: δ 13.4 (lH,s), 11.8 (1H, s), 8.4 (lH,t), 7.96 (lH,m), 7.89 (lH,m), 7.78 (1H, m), 7.2-7.6 (11H, m)5 6.8 (lH,s), 5.6 (lH,d), 4.8 (lh, 5 d)，3.6 (2H，m)]之製備步驟類似於例45，只是在步驟3中以2-氨基-1-苯 基-乙醇代替1-苯並[1,3]二噁茂-5-基甲基-哌嗪。 例48 ίο 2-ΠΗ-噻吩並[3,2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-環己基-1-烯-乙 基醯胺
15 本化合物[LC/MS: 391 (M+H); Rt = 3.3 minutes; iH NMR [(CD3)2SO)]: 513.4 (1H，s), 11.8 (1H,s)，8.2 (1H，t)，7.9(1H，s), 7.7 (1H，d), 7.6 (lH，m)， 7.4 (lH,m), 7.2 (1H, d), 6.6 (1H, d), 5.4 (1H, d), 2.2 (1H, m), 2.0(4H,m), 1.2-1.4(1H, m)]之製備步驟類似於例45，只是在步驟3中以2-環己-1-烯基-乙胺代替1-苯並[1,3]二噁茂-5-基甲基-哌嗪。 20 1352705 例49 2-ΠΗ-噻吩並『3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-羧酸(7-噻吩-2-基-乙基 仨醯膣_
本化合物[LC/MS: 393 (M+H), Rj = 2.98 minutes; iH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.4 (1H, d), 11.8 (1H, d), 8.6 (1H, t), 8.0 (1H, s), 7.8 10 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.4 (1H, m), 7.3 (1H, d), 7.2 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.8 (1H, s), 3.6 (2H, m), 3.0 (2H，m)]之製備步驟類似於例45，只是在步 驟3中以2-噻吩-2-基-乙胺代替1-苯並[1，3]二噁茂-5-基甲基-哌嗪。
例50 (4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[~2-(1Η-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲 噪—6—基1-甲丽
-102- 135-2705 本化合物[LC/MS: 428 (M+H)，RT = 1.99 minutes]之製備步驟類似於例 45，只是在步驟3中以1-吡啶-2-基-哌嗪代替1-苯並[1,3]二噁茂-5-基 甲基-哌嗪。 5 例51 2-(1H-噻吩並H3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基 )-醯胺
10 本化合物[LC/MS: 387 (M+H)，RT = 1.89 minutes]之製備步驟類似於例 45，只是在步驟3中以2-吡啶-3-基-乙胺代替1-苯並[1,3]二噁茂-5-基 甲基-哌嗪。 15 例52
環己基甲基-丨2-ΠΗ-噻吩並H,2-cl吡唑-3-基V~1H-吲哚-5-基甲基1-胺
(ID 例52 -103- 20 1352705 2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-甲醯基-卩引晚-1-羧 酸叔丁酯[200毫克，1當量，中間體(11),製備方法如例24的步驟1所述]、 氨甲基環己胺(1.1當量)、MP-硼氫化氰(大孔三乙胺甲基聚苯乙烯硼氫 化氰，1.5當量)與乙酸(0.5毫升)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液的混合物 5在室溫下被振蕩過夜。過濾樹脂後將濾液注入水中。混合物經乙酸乙 酯萃取兩次·，萃取液用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物使用矽膠柱(20%甲醇 的乙酸乙酯溶液)提純，得2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-吲哚-1-竣酸叔丁酯[主要産物， 丨 LC/MS: 565 (M+H)，RT = 3.5 minutes]、5-[(環己基甲基-氨基)-甲基 10 ]-2-(1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯與3-{5-[(環己 基甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基卜噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁 酯的混合物。在室溫下將混合物使用三氟乙酸的二氯甲烷(10毫升， 1:1)溶液處理2小時，反應混合物經SCX柱，以7N氨的甲醇溶液洗脫， 得環己基甲基-[2-(1Η-噻吩並[3,2_c]卩比唑_3-基)-1Η-吲哚-5-基甲基]一 15 胺[例 52]。LC/MS:365，Rt = 2.5 minutes; ΪΗ NMR [(CD3)2SO)]: δ 11.4 (1Η, s), 7.8 (d, 2H), 7.5 (1H, s), 7.4 (1H, d), 7.2 (1H, d), 7.0 (1H, d), 6.6 (1H, s), 3.8 (2H, s)2.2 (2H, d), 1.8-2.0 (4H, m), 1.0-1.2(4H, m)s .0.8-1.0(3H，m)。 20 例 53 5一「4-Γ4-氯苄基V哌嗪-1-基甲某1- 2-(lH-噻吩並|~3.2-cl吡唑-3-其 V1H-吲哚 -104- 1352705
本化合物[LC/MS : 462 (M+H); lH NMR [(CD3)2SO)]: δ 13.2 (1H，s)， 11.6 (1H, s), 7.8 (d, 1H), 7.45 (1H), 7.3-7.4 (6H, m), 7.2 (lH,m), 6.6 (1H, 5 s), 3.5 (4H, m), 3.3-3.4 3.3 2.9(1H, m)]使用類似於例52 的步驟製備，只是在步驟1中以1-(4-氯-苄基)-哌嗪替代C-環己基-甲 胺。 例54 10 Γ2-(4-苯氧基-苯基V乙基1-「2-ΠΗ-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚 -5-基甲基1-胺
例54 15 1352705 本化合物[LC/MS: 465 (M+H); δ13.2 (1H，S)，11.4 (1H，S)，7.8 (1H，d)， 7.5(1H, s), 7.4 (3H, m), 7.3 (3H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (4H, m), 6.6 (1H, d), 3.8 (2H，s)，2.6-2.8 (4H, m]之製備方法類似於例52,只是在步驟1中 以2-(4-苯氧基-苯基)-乙胺代替氨甲基環己烷。 5 例55 3-Γ6-Γ3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-苯並咪唑)-2-基1-1H-苯並丨4.51噻吩 並「3,2-cl吡唑鹽酸鹽
(40)
Step 4
(41) 步騾1.在經攪拌的3,4-二硝基酚(2克，10.9毫摩爾，1當量)的二甲基甲醯 胺(40毫升)溶液中加入氯丙基哌啶鹽酸鹽(2.8克,14.2毫摩爾，1.3當量)與 15碳酸鉀(3.2克,22.9毫摩爾，2.1當量)。將該混合物加熱到100°C 4小時後 -106- 1352705 令反應冷卻到室溫。令混合物過ΣΟΞ柱，以7N氨的甲醇溶液洗脫後濃 縮洗脫液，殘餘物用矽膠（1〇〇克）層析，得到一種黃色油狀物： Ι-Γ3-Γ3.4-二硝基-苯氧基)_丙基哌啶p 4S吉卜 5步驟2.將1-[3-(3,4-二硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶[3.2克]溶於甲醇(2〇毫 升)並加入碳載鈀(1.12克，10%)與甲酸(2毫升)。將混合物在50 psi下氫化 3小時後經矽藻土過濾。濃縮濾液，得到一種深色的油狀産物：4-Q-M 啶-1-某-丙氧基V苯-1,2-二胺丨2.45京中間體LC/MS: 250 (M+H)〇 10 步驟3.將4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯-I，2—二胺[2.2克,中間體(39)]與甲 酸(20毫升）的混合物在100°C下攪拌3小時，令之冷卻到室溫後過SCX 柱。柱以7N氨的甲醇溶液為洗脫液，産牛一種燦色诎狀物6-G-哌啶 二1-基-丙氧基WH-苯並咪哞『3.45克，中間體40)] ; LC/MS: 260 15 (M+H)。 步驟4.在通氮氣的情況下，向6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-苯並咪唑 [2.6克，中間體(4〇)]的二甲基甲醯胺20毫升)溶液中分兩份加入氫化鈉 (0.44克，60%在油中的分散體)，再逐滴加入苄基一氯甲醚(1.89克)的二甲 20基甲醯胺(5毫升)溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後注入水 (150毫升)，使用乙酸乙酯(5〇毫升)萃取3次。合併的萃取液用水與鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥後過濾濃縮。砂膠層析得到〗-苄氧甲基-6-G-哌 腔-1-基-丙氧基V1H-苯並眯唑Γ5/7克，中間體(41)]。 LC/MS: 380 (M+H)。 步驟5.在通氮氣的情況下，將卜苄氧甲基-6_(3_哌啶_；!_基-丙氧基 )-1Η-苯並咪唑[46〇毫克，中間體(41)]溶於四氫呋喃(15毫升，幹)，令該溶 -107- 25 1352705 液冷卻到0°C。加入正丁基鋰(2毫升，1.3毫摩爾，2.4當量)後攪拌該溶液 0.5小時。然後，將此混合物加熱到室溫，加入第二份正丁基鋰(1毫升 ，1.2當量)，再攪拌0.5小時。然後加入3-溴-苯並[β]噻吩-2-羧酸甲氧 基-甲醯胺(401毫克，1_1當量)，新的溶液在室溫下被攪拌過夜。該溶液 5過ΣΟΞ柱，殘餘物層析産生：『1-苄氧甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基 V1H-苯並咪唑-2-基1-(3-溴-笨#ΓΒ1噻吩-2-基甲酮丨40毫克.中間體 (42)]。 φ 步驟6.將[1-苄氧甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-苯並咪唑-2-基 10 Η3-溴代-苯並[β]噻吩-2-基)-甲酮[40毫克,中間體(42)]、二苯酮腙(18 毫克，1.4當量)、Pd(OAC) (0.9毫克，0.05當量))、DPPF (3.8毫克，0.1 當 量)與碳酸絶(33.7毫克,1.6當量)的5毫升甲苯溶液的混合物在通氮氣的情 況下被加熱到90°C過夜。令反應冷卻到室溫，後過SCX柱，以7N氨的 甲醇溶液洗脫，得：[3-(NL二茏亞甲基-肼基苯並丨bl嚓吩-2-某1-Γ1-15 苄氧甲基-6-(3-脈啶-1-基-丙氧某V1H-苯並咪唑-2-某1-甲酮丨200臺 克,中間體(43)]。 ^ 步驟7.將[3-(1二苯亞甲基-肼基)-苯並[Μ噻吩-2-基]-[1-苄氧甲基 -6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-苯並咪唑-2-基]甲酮[200毫克，中間體 2〇 (43)]與濃縮HBr (2毫升)的乙醇(4毫升)的混合物加熱到90°C過夜。令該 溶液冷卻到室溫後過SCX柱。以7N氨的甲醇溶液洗脫，得：3-Γ6-Γ3-脈陡-1-基-丙氧基1H-本並咏哗-2-基-1H-本狀|~4,51嚷吩狀『3.2-clP比 速(72.1毫克)。將此物質溶於HC1/1,4-二噁烷(2毫升，4M)與甲醇(0.05毫 升)，濃縮後乾無，得：3-Γ6~~(3-脈陡-1-基-丙氣某1H-苯並晚哩-2-25 基1-1Η-苯並丨4.51噻吩並[3.2-cl吡唑鹽酸鹽「85.1宴古仿ils” . ]· LC/MS: 432 (M+H)，Rt = 2.49 minutes; 1h NMR [(CD3)2SO]: δ 9.6 (1H, s), 8.0 (1H, t), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, s), 7.2 (1H, m), 6.9 (1H, m), -108- 1352705 * 6.8 (1H, m), 4.2 (2H, t), 3.6-3.7 (4H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.4 (1H, m), 3.2 (1H, m)，2.8 (2H, m)，2.2 (2H，m)，1·8 (1H，m)，1.4(1H，m)。 例56 5 l-{3-「2-〔5-苯基-1H-噻吩並丨3,2-cl吡唑-3-基1-1H-吲哚-6-某氧1-丙 基I-哌啶-3-醇
Η,Ν
Step 3
Ο (49)
-109- (50) 10 1352705 步騾13-(5-苯某-噻吩並『3,2-cl吡唑-1-基乙酮Γ中間體M/n LC/MS: 243.1(M+H), Rt = 3.45 minutes; iH NMR (300 Mhz, CDCI3): δ 7.84 (s，lH)，7.78 (s，1H), 7.64 (m，2H)，7.43-7.31 (m，3H)，2.75 (s，3H)]之製 備方法類似于上文中間體(25)所述，只是在步驟1中以2-苯基-5-甲基-5噻吩代替5-甲基噻吩-2-羧酸。 步驟2.向1-(5-苯基-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-基)-乙酮[3.82克,15.8毫摩爾 ，中間體(44)]與乙醇(50毫升)的混合物中一次性加入6 N鹽酸(50.0毫升 φ ，300毫摩爾)，將所得混合物於70°C加熱。18小時後，令反應冷卻到室溫 10 並用25%碳酸鉀水溶液中和。 該混合物經水(200毫升)稀釋後於〇。(：下老化1小時。收集所生成的固 體，用水(50毫升)洗之3次並予以真空乾燥，得一種米色粉末：5-苯基 二 1H-噻吩並『3,2-cl 吡唑 Γ2.93 克，92°/〇,中間體(45)]。LC/MS: 201.0 (M+H)，Rt = 3.15 minutes)。 15 步驟3·在室溫及通氮氣的情況氮下，將己粉碎的KOH (1.09克，6.49毫摩 爾）一次性加入經邊攪拌的5 -苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑[1.30克 ^ , 6·49毫摩爾，中間體(45)]、碘(2.47克，9.73毫摩爾)與二甲基甲醯胺(15 毫升)的混合物，並在室溫下攪拌所生成的暗色混合物。3小時後，加入 20 NaHS〇3水溶液(4〇毫升)並攪拌。將生成的漿狀物用水(40毫升)稀 釋後在室溫下被攪拌5分鐘。過濾收集所生成的固體，然後用水(20毫 升)洗滌3次後在40°C下經高真空乾燥，得到一種黃褐色粉末：3-碘-5-垄基-Itir..嚷吩並f3,2-cl吡唑丨1.94克91%，中間體(46)]。TLC R/ 0.52 0.41 (砂膠板，70% 乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS: 326.94 (M+H)，Rt = 25 3.38 minutes; iH NMR [600 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.51 (br s 1H), 7.73 (m，2H)，7.69 (br s，1H)，7.46 (m，2H)，7.38 (m，1 Hz)。 -110- 1352705· 步驟4.在室溫下，將4-二甲基氨基吡啶(195毫克，1.60毫摩爾)邊攪拌 邊加入3-碘—5-苯基—1H_噻吩並[3,2_c]吡唑[2 6〇克，7 97毫摩爾，中間體 (46)]、重碳酸二叔丁酯(2.78克，12.7毫摩爾)與無水二氯甲烷(30毫升) 的混合物。將所生成的溶液在室溫下攪拌過夜。16小時後，反應混合物 5經二氯甲烷(20毫升)稀釋並依次用水(50毫升)與鹽水(40毫升)洗後由硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮得到一種琥珀色的油。將粗産物用矽膠層析，以二氯 甲烷洗脫，得到一種灰白色固體：3-碘-5-苯基-噻吩並「3,2-cl吡啤-卜 羧酸巍丁酉旨[2.56克，75%，中間體(47)]。TLC Ry 0.41 (砂膠板，二氯甲 ^); LC/MS: 449.0 (M+Na), Ry = 4.23 minutes }〇 10 步騾5. 5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)_1H-吲哚-2-硼酸1-羧酸叔 丁酯[2.39克，6.11毫摩爾，中間體(8),製備方法如國際專利申請公佈號 WO 02/32861例1-4所述]、3-碘-5-苯基-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔 丁酯[2.00克，4.69毫摩爾，中間體(47)]、碳酸絶(6.11克,17.0毫摩爾）、 15 [1，1’_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的複合物(1:1)(230毫 克，0.282毫摩爾)、1,4-二噁烷(40毫升)與水(10毫升)的混合物經氮氣排 氣，然後在通氮氣的情況下攪拌並加熱到90°C。1.5小時後，令反應冷卻 到室溫，用乙酸乙酯(125毫升)稀釋並依次用水(50毫升)與鹽水(50毫升) 洗滌兩次。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到一種深色的殘 20餘物。將該殘餘物用矽膠層析，以二氯甲烷洗脫，得到一種黃褐色泡沫 狀物：2-Π-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基)-6-(叔 丁基-二甲基矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯Γ 2.55克，84%，中間體 (48)]。TLC Ry 0.31 (砂膠板，二氯甲烷)；LC/MS: 646·2 (M+H)，RT = 3.05 minutes。 步騾6.在0°C下向2-(1-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑 -3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[2.44克 -111 - 25 1352705 ，3.78毫摩爾，中間體(48)]的四氫呋喃(25毫升)溶液一次性邊攪拌邊加入 氟化四丁銨(4.20毫升的1M四氫呋喃溶液，4.20毫摩爾)。40分鐘後，令 該反應物在乙酸乙酯(75毫升)與10%氯化銨水溶液(50毫升）中進行分 配，然後分離兩層。有機層依次用水(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌並經 5硫酸鎂乾燥後減壓除去溶劑，得到琥珀色泡沫狀物。將該粗産物用矽 膠層析，以ΙΟ。/。乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到一種黃褐色泡沫狀物： 2-Π-叔丁氣羰某-5-苯基-1H-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-某)-6-羥基-吲哚 -1-羧酸叔丁酯Γ 1.99克，99%.中間體Γ49Ή。 TLC R/ 0_31 (矽膠板 _，10%乙酸乙酯/二氯甲烷)；1^/河8:532.2(]\1+11)，11丁 = 4.311^111^811^ 10 NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 9.73 (s，1H)，7.84-7.81 (m，2H)，7·76 (s， 1H), 7.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (dd, J =2, 8 Hz, 1H), 1.71 (s，9H), 1-40 (s，9H)。 步驟7.將2-(1-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-羥 15基-卩引噪-1-羧酸叔丁酯[950毫克，1.79毫摩爾，中間體(49)]、碳酸絶(1.75 克，5.37毫摩爾)與1，3-二溴丙烷(6.0毫升)的混合物在通氮氣的情況下加 熱到90。(：。1.5小時後，令混合物冷卻到室溫，過濾並將不溶物質用二氯 φ 甲烷(10毫升)洗滌兩次。濾液在真空中濃縮，得到一種渾濁的油。該 粗産物經矽膠層析，首先用80%二氯甲烷/庚烷洗脫，然後用100%二氯甲 20 烷洗脫，得到一種白色泡沫狀物：6-G-溴-丙氧基2-Π-叔丁氧羰基 苯基-1H-噻吩並「3.2-cl吡哞-3-基V·吲哚-1-羧酸叔丁酯Γ 760毫克 ，65%，中間體50]。 TLC R/ 0.37(矽膠板，二氯甲烷)；LC/MS: 674 (M+Na), Rt = 2.60 minutes。 25步驟8.將6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c] 吡唑_3-基)-卩引噪-1-羧酸叔丁酯[300毫克，0.460毫摩爾，中間體(50)]、 羥基哌啶(73.0毫克，0.722毫摩爾)、碳酸鉀(191毫克，1.38毫摩爾)、 -112- 1352705 . 蛛化鉀(39.0毫克，0.235毫摩爾)與無水乙腈(5毫升)的混合物於70 °C下 加熱的同時受到200 rpm的振蕩。20小時後，令反應冷卻到室溫,過濾， 不溶物質由二氯甲烷/甲醇(5:1)洗滌，濾液減壓濃縮，得到一種深色殘餘 物。殘餘物經矽膠層析，依次以20%甲醇/二氯甲烷、1M氨的甲醇/二氯 5甲烷1:9(30毫升)溶液洗脫，得到一種易碎的綠色泡沫狀物：2-(1-叔丁 氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-羧酸叔基(329毫克）。.LC/MS: 673.3 (M+H), 74% UV純度)。在室溫下，向2-(1-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-羧酸叔 1〇 丁酯(326毫克)溶液、苯甲醚(1.0毫升)與二氯甲烷1.0毫升)的溶液中加入 三氟乙酸(1.0毫升），然後將所生成的琥珀色溶液在45°C加熱^ 2小時 後，令反應冷卻到室溫，並將其裝入用經甲醇處理的（浸泡的)Varian Mega Bond Elut SCX柱(5克)。產物經甲醇(30毫升)洗滌後以1 Μ氨的 甲醇溶液洗脫。合併帶有産物的部份，將之減壓濃縮，得到一種白色固 15體。該固體與甲醇/醚（1:4) —起經碾製，得到一種灰白色粉末： 1-(3-丨2-Γ5-苯基-1Η-噻吩並l~3.2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-某氣1-丙 某}-哌啶-3-醇「163 毫克，75%，例56]。 TLC R/0.55 (矽膠板20% , 1ΜΝΗ3 的甲醇/80%二氯甲烷溶液)；mp: 213-216°C; LC/MS: 473.2 (M+H)，Rt = 2_67 minutes; lH NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 13.31 (br 20 s 1H), 11.39 (br s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 6.93 (d, / = 2 Hz, 1H), 6.67 (dd, 2, 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d5 J= 1.5 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 5 Hz, 1H), 3.99 (t,J=6.5 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.85 (dm, J= 11 Hz, 1H), 2.68 (dm, J = 11 Hz, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.95-1.67 (m，5H)，1.62 (dm，13.5 Hz，lH)，1.40 (m, 1H)，1.07 (m，1H)。 例57 -113- 25 1352705 l-n-丨2-(5-苯基-1H-噻吩並l~3,2-cl吡哞)-3-基1-1H-吲哚-6-基氧1- 丙基卜哌啶-4-醇
此化合物[TLCR/0.44 0.44 (矽膠板，20%1M氨的甲醇/80%二氯甲 烷溶液)；mp: 239-242°C; LC/MS: 473.2 (M+H)，Rt = 2.94 minutes; iH NMR [600 Mhz，（CD3)2SO]: δ 13.30 (brs 1H)，11.37 (brs，1H)，7.80 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 6.94 (d, J 10 = 1.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, /= 2, 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52 (d, /= 4.2
Hz, 1H), 3.99 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H)，2.01 (m，2H)，1.88 (m，2H)，1.71 (m，2H)，1.42-1.36 (m, 2H)]的製備 步驟類似於例56,只是在步驟8中以4-羥基哌啶代替3 -羥基哌啶。
例58 2-(5-苯基-1H-噻吩並Π，2-cl吡哞-3-基)-6-(3 -脈啶-1-基-丙氧基 V1H-吲哚
-114- 1352,705 * 將6-(3-溴-丙氧基)—2-(1-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑 -3一基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[300毫克，0.460毫摩爾，中間體(50)]、哌啶 (60_2毫克，0.707毫摩爾）、碳酸鉀（191毫克，138毫摩爾）、碘化鉀 (4〇.0毫克，0·24〗毫摩爾)與無水乙腈(5 〇毫升)的混合物於7『c加熱同 5時在200 rpm下振蕩。20小時後，令反應冷卻到室溫，過濾，不溶物質用 二氯甲烷(5毫升)洗滌，濾液經減壓濃縮，得到一種深色殘餘物。該殘餘 物經砂膠層析，以1〇%_丨崖氨的甲醇/90%二氯甲烷溶液洗脫，得到一 種易碎的綠色泡沬狀物：2-(1-叔丁氧羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c] 批挫-3-基)-6-[3(哌啶-1-基)-丙氧基卜吲哚-1—羧酸叔丁酯(31〇毫克 10 )。LC/MS: 657.3,（M+H)，Rt = 3.92 minutes, 50% UV 純度)。將該 物質(300毫克)、4 Μ碳酸鉀水溶液(5.0毫升)、四氫呋喃(5.0毫升)與甲 醇(5.0毫升)的混合物加熱於60。(：下加熱2小時。冷卻到室溫後，真空除 去溶劑，得到一種固體。將該粗産物固體懸浮在水(25毫升)中，並在室 溫下攪拌該混合物0.5小時。過濾收集固體並加以乾燥，得到一種灰色 15固體。將該固體與20%甲醇/醚一起碾製，得到一種灰色固體：2-Γ5-苯基-1Η-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-基仁腑啶-1-丙氧基V1H-吲哚 [90.0毫克，43%，例58]。TLCRy0.37 (矽膠板，14%1Μ氨之甲醇/二氯甲 烷溶液）。LC/MS: 457.3 (M+H)，Rt = 2.93 minutes; lH NMR [300 Mhz， (CD3)2SO]: δ 13.30 (br s 1H), 11.39 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 7 Hz, 2H), 20 7.64 (s5 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 6H) 〇 例59 1-O-丨2-「5-(3-甲氧基-本基1H-嚷吩比嗤-3-基1-1H-剛噪 -6-基氧1-丙基丨-哌啶-4-醇 -115- 1352705
OCH, (5S) 步驟1.將1-(噻吩並[3,2-c]吡唑-1-基)-乙酮(5.00克，30.1毫摩爾)、N-5溴代琥珀醯亞胺(16.1克，90.4毫摩爾)與氯仿(100毫升)的混合物在通氮 氣的情況下，於50。(：加熱5小時。於室溫下繼續攪拌該橙紅色的混合物 17小時後加以過濾，不溶物用二氯甲烷(60毫升)洗滌兩次。濾液用10% NaHS03水溶液(6〇毫升)洗滌，然後用水(60毫升)洗滌兩次後經硫酸鎂 乾燥並減壓濃縮.殘餘物用矽膠柱層析提純，以3〇%乙酸乙酯/庚烷到 -116- 1352705 . 50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到一種灰白色固體：1-(5-溴-噻吩並f3,2-cl 吡唑-1-基)-乙酮『6.21克.84%.中間體TLC R/0.50 (砂膠板 ,40%乙酸乙酯/庚烷)。LC/MS: 244.93 (M+H), RT = 3.10 minutes; NMR p〇0 Mhz，（CD3)2SO]: δ 8.12 (s，1H)，7.67 (s，1H)，2.67 (s，3H)。 5 步驟2.在通氮氣的情況下，將1-(5-溴-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-基)-乙酮 [12.0克，49.0毫摩爾中間體(51)]、1，4 —二噁烷(120毫升)與2 Μ碳酸鉀水 溶液(80.0毫升)的混合物於95 °C下攪拌。20小時後，令反應混合物冷卻 到室溫並用乙酸乙酯稀釋(200毫升)。該混合物依次用水(100毫升)與鹽 φ 10水(1〇〇毫升)洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。産物在真空中乾 燥，得到一種灰白色固體：5-溴-1H-噻吩並|~3.2-cl吡哞Γ 9.48 %, 95%, 中間體(52)]。TLCR/0.26(矽膠板，1:1乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS: 202.93 (M+H), Rx = 2.79minutes; iH NMR (300 Mhz, CDCI3) δ 10.8 (br s，1H)，7.70 (s，1 H)，7‘12 (s, 1H) 〇 15 步驟3.將5-溴-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑[8.00克，39.4毫摩爾中間體(52)] 的二甲基甲醯胺(50毫升)溶液以5分鐘的時間逐滴加入室溫狀態下的氫 化鈉(1·74克，60%油分散體，43.5毫摩爾)與二甲基甲醯胺(1〇毫升)的混 φ 合物中，所生成的混合物在室溫下被攪拌30分鐘。逐滴加入2-(三甲基 20甲矽烷基)乙氧甲基氯化物(9.85克，5.91毫摩爾)並將所生成的白色漿狀 物在室溫下攪拌21小時。反應混合物用水(300毫升)稀釋，用乙酸乙酯 (125毫升)萃取兩次。合併的萃取液依次用水(100毫升)與鹽水(1〇〇毫 升)洗滌並經硫酸鎂乾燥濃縮。粗産物用矽膠層析，依次以3〇%乙酸乙酯/ 庚烷、40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到：5-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧 25甲基)-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑與5-溴-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧甲基 )-2H-噻吩並[3,2-c]n比唑[12.1 克，(92%)]。LC/MS: 333·0 (M+H)，RT = 3.97 minutes and 333.0 (M+H)，RT = 3.87 minutes。 -117- 1352705 5-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧甲基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑與5-溴 -2-(2-三甲基矽烷基-乙氧甲基)-2H-噻吩並[3,2-c]吡唑之混合物的一部 分(5.51克，16.5毫摩爾）、3-甲氧苯基硼酸(3.77克，24.8毫摩爾）、 [1，Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷複合物(1.35克，1.65 5毫摩爾)、4 Μ碳酸鉀水溶液(16.5毫升，66.0毫摩爾)與1，4 -二噁烷(66.0 毫升)經氮氣排氣5分鐘後於75°C下加熱2.5小時。令所得之深色混合 物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(250毫升)稀釋，然後依次用水(1〇〇毫升)與鹽 水(100毫升)洗滌兩次。有機層用硫酸鎂乾燥濃縮，得到一種琥珀色油 φ 狀物。將油狀物用矽膠層析，依次以5%乙酸乙酯/二氯甲烷、10%乙酸乙 10酯/二氯甲烷洗脫，得到一種渾濁的琥珀色油狀物：5-(3-甲氧基-苯基 )-1-(2三甲基矽烷基-乙氧甲基)-1Η-噻吩並£1^吡唑與5-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧甲基)-2H-噻吩並[3,2-c]吡唑[4.58克 ，77%]的混合物。TLCRy0.41(主斑點)，0.35(次斑點)(矽膠板，5%乙 酸乙酉旨/_•氯甲烧)；LC/MS: 361.2 (M+H), R/p = 4.14 minutes and 361.2 15 M+H)，R/p = 4.05 minutes。 在室溫並通氮氣的情況下，向5-(3-甲氧基苯基)-1(2-三甲基矽烷基-乙 氧甲基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑與5-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-三甲基矽烷 ^ 基-乙氧甲基)-2H-噻吩並[3,2-c]卩比唑之混合物的一部份(4.41克，12.2毫 20摩爾)與乙撐二胺(2·50毫升，37.0毫摩爾)中加入氟化四丁銨(61.0毫升的 1Μ四氫呋喃溶液，61.0毫摩爾)，將所生成的溶液於70°C下加熱。21.5 小時後，令反應冷卻到室溫，在真空中除去溶劑。殘餘物加水(150毫升)， 然後將該混合物水溶液用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次。合併的萃取液 依次用水(75毫升)與鹽水(75毫升)洗滌，由硫酸鎂乾燥後濃縮，得到一 25蒱灰白色固體5-(3-甲氧基-苯基V1H-噻吩並『3.2-cl吡唑丨9. 47克，87%, 中間體(53)] : TLC R/ 0·45 (砂膠板，乙酸乙酯)；LC/MS: 231.0 (M+H)， Rj = 3.20 minutes; NMR (300 Mhz, CDCI3) δ 10.65 (br s, 1H), 7.78 -118- 1352705. (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)〇 步驟4.在0°C下將己粉碎的氫氧化鉀(1.35克，从丨毫摩爾)邊攪拌邊—次 5性加入到5_(3_甲氧苯基)-1H-噻吩並[3,2-c]卩比唑[1.85克，8.03毫摩爾， 中間體(53)]與二甲基甲醯胺的溶液中^ 1〇分鐘後，—次性加入碘(3 〇5克 ，12.0毫摩爾)，所生成的深色反應物在〇°C下被攪拌3〇分鐘後於室溫下 被攪拌5小時。加入10% NaHS03的水溶液(1〇〇毫升)終止反應，將所 生成的白色混合物用水(100毫升)稀釋並令該混合物於5。(：下老化過夜。 1〇過濾收集固體，該固體經水(3 X 30毫升)洗滌並於4〇°C下真空乾燥，得 到一種黃褐色粉末：3-碘-5-(3-甲氧苯基噻吩咐3,2-clB比吨Γ2.61 克，91%，中間體(54)] mp 159-163°C; TLC R/0.54 (砂膠柱，80%乙酸乙 酯/庚烧)；LC/MS: 357.0 (M+H)，Rt = 3.60 minutes; 1h NMR (300 Mhz， CDCI3) δ 11.3 (br s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 15 6.91 (m，1H)，3.87 (s，3H)。 步驟5.在室溫下，將4 -二甲基氨基吡啶(102毫克，0.835毫摩爾)加入不 斷攪拌的3-碘-5-(3-甲氧苯基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑[1.50克，4.21毫 摩爾，中間體(54)]、重碳酸二叔丁酯(1.38克，6.32毫摩爾)與無水二氯甲 20烷(40毫升)的混合物中。生成的溶液在室溫下經攪拌。20小時後，反 應物經水(2 X 30毫升)洗漉和硫酸鎂乾燥後被減壓濃縮，得到一種黃褐 色固體。該粗産物經矽膠層析，以二氯甲烷洗脫，得到一種灰白色固 體：3-碘-5-0-甲氧苯基)-噻吩並「3.2-cl吡唑-1-羧酸叔T西卩丨1 克
，87%，中間體(55)]: TLCR/0_27(砍膠板，二氯甲烷)；LC/MS(M+H 25 4 5 7.0, RT 4.08 min); 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 7.5, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J= 1, 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.28 -119- 1352705 (dd，J= 1.5, 2·5 Hz，1H)，7.01 (ddd，·/= 1，2.5, 8.5 Ηζ)，3·84 (s，3H)， 1.65 (s，9H)。 步驟6. 5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-1Η-吲哚-2-硼酸1-羧酸叔丁 5酯[1.67克，4.27毫摩爾，中間體(8)，製備方法如國際專利申請公佈號 WO 02/32861的例1-4所述]、3-碘-5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩並[3,2-c] 吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.50克，3.29毫摩爾，中間體(55)]、碳酸絶(4.29克 ，13.2毫摩爾)、[1，Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的復 _ 合物(1:1)(268毫克，0.328毫摩爾)、1,4 -二噁烷(35毫升)與水(7.0毫升) 胃10的混合物由氮氣排氣並在通氮氣的情況下於75°C不斷攪拌加熱。70分 鐘後，令反應冷卻到室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，依次用水(50毫升) 與鹽水(50毫升)洗滌兩次。有機層用硫酸鎂乾燥後減壓除去溶劑，得 到一種黑色油狀物。該油狀物經矽膠層析，以二氯甲烷洗脫，得到一種 米色的泡沫狀物：2-(1-叔丁氧羰基-5-(3-甲氧基-苯基V1H-嚓吩# 15 「3,2-cl吡唑-3-1-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基V·吲哚-1-羧酸叔丁酯 [1.80 克，81%，中間體(56)]。TLC R/ 0.25 (矽膠板，二氯甲烷)；LC/MS: 676.3 (M+H)，Rt = 3.82 minutes。 • 步驟7.在0°C下，於2-[l-叔丁氧羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並 20 [3,2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁基 酯[1.7〇克，2,52毫摩爾，中間體(56)]的四氫呋喃(20毫升)溶液中一次性邊 攪拌邊加入氟化四丁銨(2.80毫升1M四氫呋喃溶液，2.80毫摩爾)。40 分鐘後，令該橙色反應物在乙酸乙酯(80毫升)與10%氯化鞍水溶液(40毫 升)中進行兩相分配，兩層被分離。有機層依次用水(40毫升)與鹽水(40 25毫升)洗滌並經硫酸鎂乾燥後減壓除去溶劑。所得粗産物用矽膠層析, 先以10%乙酸乙酯/二氯甲烷，然後以20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到 1.54克黃褐色泡沫狀物。將該物質與醚/庚烷~起碾製，得到一種白色 -120- 1352705. 粉末：2-「l-叔丁氧羰基-5-0-甲氧基-苯基)-1Η-嚷吩# ρ zlr基卜6-羥基吲哚-1-羧酸叔丁酯Γ 1.25克，88%，中間體(57)]; TLC R/ 0.23 (矽膠柱，10%乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS: 562.2 (Μ+Η )，RT = 2,80 minutes。 5 步驟8.在通氮氣的情況下，將2-[l-叔丁氧羰基-5-(3-甲氧基-苯基 )-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-6-羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯[1.19克 ，2.12毫摩爾，中間體(57)]、碳酸絶(2.〇7克，6·35毫摩爾)與1,3 -二溴丙 烷(8.0毫升)的混合物在75 °C下加熱。6小時後，令該混合物冷卻到室溫 φ 1〇並放置過夜。過濾該混合物，將不溶物質用二氯甲烷(10毫升)洗滌兩 次。濾液在真空中濃縮得到一種金色的油狀物。 該粗産物用矽膠層析，以30%乙酸乙酯/庚烷到50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗 脫，得到一種白色泡沫狀物：6-G-溴-丙氧基)-2-「1-叔丁氧羰基 -5-(3-甲氧基-苯基)-1Η-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-基卜吲哚-1-羧酸叔丁 15 Μ[1·11 克，76°/。，中間體(58)]。 · TLCRy0.46(矽膠，40%乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS:682.2 (M+H), RT = 3.23 minutes。 步驟9.將6-(3-溴-丙氧基)-2-[l-叔丁氧羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1Η-2〇 噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯[250毫克，0.366毫摩爾， 中間體(58)]、4-羥基哌啶(90.0毫克，0.889毫摩爾)、碳酸鉀(245毫克 ,I.77毫摩爾)、碘化鉀(45.0毫克，0.271毫摩爾)與無水乙腈(4毫升)的 混合物在70 °C下加熱並以200 rpm之速度振蕩。18小時後，令反應冷卻 到室溫30分鐘。在該反應物中加入4 Μ的碳酸鉀(4.0毫升)水溶液並將該 25混合物於70 °C下加熱並以200 rpm之速度振蕩30分鐘。冷卻到室溫後， 真空除去溶劑並用乙酸乙酯(40毫升)稀釋該混合物。有機層依次用水 (20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌,經硫酸鎂乾燥後濃縮，得到一深色殘餘 -121 - 1352705 物。該殘餘物用矽膠層析，首先用10% 1 Μ的氨的甲醇溶液/90%二氯 甲烷然後用20% - 1 Μ氨的甲醇溶液/80%二氯甲烷洗脫，得到125毫克 的紫色固體。將該固體與20%甲醇/醚一起碾製得到一種淡紫色粉末： 1二(3-丨2-「5-(3-甲氣基-苯某V1H-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-某1-1Η-吲哚 5 -6-基氧丨-丙基)-哌啶-4-醇「94.1毫克，51%，例59]。 TLC Ry 0.40 (矽 膠板，20% 1 Μ氨的甲醇溶液/80%二氯甲烷)；mp: 205-207oC; LC/MS: 503.3 (M+H)，Rt = 2.22 minutes; iH NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 13.30 (br s 1H), 11.37(br s, 1H), 7.67 (2, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 6.59 10 (s, 1H), 4.51 (d, 4 Hz, 1H), 3.98 (t, 7 = 6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.92-1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)，1.44-1.32 (m,2H)。 例60 15 5-甲氧基-2-ΠΗ-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-基V1H-吡咯併「3,2- bl吡啶
例60
Step 4
-122- 1352705 . 步驟1.在室溫下將4 -二甲基氨基P比陡(1〇2毫克0 835毫摩爾)邊攪拌邊 加入到5-甲氧基-批咯併[3,2-b]吡啶(4.50克，30.4毫摩爾，製備方法按照 Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208)，所述）、重碳酸二叔丁酯（10 7 克 ，49.0毫摩爾)與無水二氯甲烷(1〇〇毫升)的混合物之中。將生成的溶液 5在室溫下攪拌過夜。該反應物依次經水(75毫升)與鹽水(75毫升)洗漉， 硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得到一種琥珀色油狀物。該粗産物用矽膠層 析，首先用二氯甲焼，然後用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到一種粘 稠性琥珀色油狀物：5-甲氧基-卩比咯併「3.2-|吡啶-1-羧酸叔丁酯丨7.06 克，94%，中間體(60)]。TLC R/ 0.27 (砂膠板，二氯甲烷)；LC/MS: 249.1 φ 10 (M+H)，Rt = 3.60 minutes); 1h NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 8.21 (d，·/ =9 Hz, 1H), 7.85 (d, / = 4 Hz, 1H), 6.76 (d,J=9 Hz, 1H), 6.70 (d, / = 4 Hz，1 H), 3.89 (s，3H)，1.63 (s，9H)。 步驟2.在-78°C通氮氣的情況，將叔丁基鋰溶液(15.0毫升，1.5 M戊烷 15 溶液,22.5毫摩爾)用4分鐘時間分批加入到5-甲氧基-吡咯併[3,2-b]吡啶 -1_羧酸叔丁酯[4.66克，18.8毫摩爾,中間體(60)]的無水四氫呋喃(85毫 升)溶液中。將所生成之紅色反應産物在-78 °C下攪拌41分鐘。用2分 鐘的時間加入硼酸三異丙酯(8.70毫升，37.7毫摩爾)，並在-78。(：下將 φ 所得之紅褐色反應物攪拌20分鐘。將反應加熱到0°C並攪拌2.5小時，然 20後加水(50毫升)。在室溫下攪拌1小時後，減壓除去溶劑。用5 N氣氧化 鈉水溶液鹼化混合物水溶液至pH值爲14。混合物用乙酸乙酯(30毫升） 萃取兩次。令水層冷卻到〇°C，後用10% ΚΗΣ04水溶液酸化至pH值 爲4,將所生成的漿狀物在0°C下老化15分鐘。收集固體，用水洗滌後加 以乾燥，得到一種白色粉末：5-甲氣某-1H-吲哚-2-硼酸1-羧酸叔-X 25 11[2.48 克，45%,中間體(61)]。 LC/MS: 293.16 (M+H)，RT = 2·43 minutes; lH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]： δ 8.28 (s, 2H), 8.23 (d, J = 9 -123- 1352705
Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。 步驟3.將5-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸1-羧酸叔丁酯[600毫克，2.05毫摩 5爾，中間體(61)]、3-碘-噻吩並[3,2-c]P比唑-1-羧酸叔丁酯[ 600克，1.71 毫摩爾，例5B]、碳酸絶(2.23克，6.84毫摩爾)、[1，1’_雙(二苯膦基)二茂 鐵二氯化鈀(II)與二氯甲烷的複合物(1:1) (93毫克，0.114毫摩爾)、1，4 -二噁烷(12毫升)與水(3.0毫升)的混合物用氮氣排氣，然後在90。(：並通 φ 氮氣的情況下加熱攪拌。105分鐘後，令反應冷卻到室溫，用乙酸乙酯(50 10毫升)稀釋並依次用水(25毫升)與鹽水(25毫升)洗滌兩次。有機層用硫 酸鎂乾燥後減壓除去溶劑，得到一種褐色泡沬狀物。該粗産物經矽膠層 析,先後以5%乙酸乙酯/二氯甲烷和10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到一 種黃褐色泡沫狀物：2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並丨3,2-cl吡唑-3-基 1二5-甲氧基-吡咯併「3,2七1批直-1-羧酸叔丁酯「470毫克(58%.中間艚 15任HL。 TLC R/ 0.46(砂膠柱，10%乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS: 471.19 (M+H)，RT = 4.02 minutes; 1h NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 8.32 (d,J=9 Hz, 1H), 8.00 (d, / = 5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5 Hz, 1H), φ 7.07 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) 〇 20 步驟4.在室溫下，向2-(1-叔丁氧羰基-1H_噻吩並[3,2_c]卩比挫_3_基)_5 甲氧基-吡咯併[3,2_b]P比啶-1-竣酸叔丁醋[25〇毫克，〇別毫摩爾，中間 體(62)]、苯甲醚((1.0毫升)與二氯甲烷(1〇毫升)的溶液中加入三氟乙酸 (1.0毫升),將所生成的溶液於45〇C下加熱。1小時後，令綠色反應溶液冷 25卻到室溫然後用5%碳酸鉀水溶液(30毫升)鹼化並將所生成的混合物用乙 酸乙酯(20晕升)萃取兩次。合併的萃取液依次用水(2〇毫升)與鹽水(2〇 毫升)洗縧，經硫酸鎂乾燥後真空濃縮，得到一種油性混合物。將該物質 -124- 1352705 < 與乙醚/庚烷(1:1)一起碾製，得到一種黃褐色粉末：5-甲氧基-2-(1Η-噻 吩並丨3,2-cl吡唑-3-基V1H-吡咯併『3,2-bl吡啶「107毫克，74% ,例60]。 TLC R/ 0.52(矽膠板，乙酸乙酯）；mp: 234-236°C; LC/MS·· 271.02 (M+H), Rt = 2.03 minutes; lH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.32 (br 5 s 1H), 11.67 (br s, 1H)，7.74 (d，5 Hz, 1H)，7.66 (d, J = 9 Hz，1H), 7.18 (d, J= 5 Hz，1H)，6.58-6.53 (m, 2H), 3.85 (s，3H)。 例61 ίο 3-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基V2-(1H-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚
-125- 1352705 步驟1. 2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二 甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[中間體(63)，LC-MS: 570 (M+H)， Rt = 4.2 minutes; lH NMR [(CD3)2SO]: δ 7.98 (lH，d)，7.56 (2H，dd)， 5 7.35(1H, d), 7.06 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (s, 9H)，0.23 (s，6H)]的産率爲46%，其製備步騾類似於例5C，只是以6-(叔 丁基-二甲基矽烷氧)-1Η-η引噪-2-硼酸[中間體(74)，製備方法如國際專利 申請公佈號WO 02/32861的例4-6所述]代替5-(叔丁基-二甲基矽烷氧 )-1Η-卩引哚-2-硼酸。 ’10 步驟2.向2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[0.87克，1.51毫摩爾,中間體(63] 的氯仿(15毫升)的溶液中加入溴(95毫升，1.81毫摩爾）。將該反應物在 室溫下攪拌過夜。加入亞硫酸氫鈉溶液直到混合物由橙色變成淺黃色。 15 將該混合物用二乙醚萃取。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽 膠(先用％/5然後用80/2〇正庚焼/乙酸乙酯洗脫液)層析，得到〇.49克的— 種粉末狀單去保護産物，3-[3-溴-6-(叔丁基-二甲基-砂燒氧基)_iH-吲 哚-2-基]-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁酯或3-溴-6-(叔丁基-二甲基-® 矽烷氧基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1—羧酸叔丁酯。將 2〇此物質溶於二氯甲烷(5毫升)。然後加入重碳酸二叔丁酯(0.28克，1.10 毫摩爾)、三乙胺(0.15毫升，0.98毫摩爾)與DMAP (0.03克，0.18毫摩 爾)。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑。殘餘物用矽膠(洗 脫液正庚烷-乙酸乙酯=96:4)層析，得到一種白色粉末：3-溴-2-Π-叔 丁氧羰基-1H-噻吩並丨3,2-cl卩比唑-3-基V6-r叔丁其-二甲基-矽烷氣某 25 吲哚-1-駿酸叔丁酷丨0.33 克,33%.中間體LC/MS: 648.1 (M+H), R/p = 3_82 minutes。 -126- 1352705 步驟3.在0°C下向3-溴-2-(卜叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 )-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)吲哚_ι_羧酸叔丁酯[0.32克,49毫摩爾， 中間體(64)]的四氫咲喃溶液中加入1.〇 μ TBAF的四氫呋喃溶液(0.51毫 升，0.51毫摩爾)。將所生成的溶液在〇〇c下攪拌30分鐘。除去溶劑。 5殘餘物用矽膠(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯=95/05)層析，得到一種橙色 的泡沫狀物：3-漠-2-(1-叔丁氧親基—1H—嚷吩並「3,2-cl卩比哗-3-基)-6_ 齊基吲哚-1-羧酸叔丁酯丨0.22克.83%，中間體(65)]。 步驟4.在3-漠-2-(1-叔丁氧親基-1H-嗟吩並[3,2-c]批挫-3-基)-6-幾 10基吲哚-1-羧酸叔丁酯[0.22克，0·40毫摩爾,中間體(65)]的1，3二溴丙烷(4 毫升)溶液中加入碳酸铯(0·33克，1.0毫摩爾)。將所生成的懸液於75°C下 攪拌1小時，然後過濾。濾去不溶物。濃縮濾液。殘餘物用矽膠(洗脫液 正庚烷/乙酸乙酯，首先爲100/0然後爲90/10)層析，得到一種白色泡沫狀 物：3.-溴-6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氣羰基-1H-噻吩並丨3.2-cl吡唑 15 =_3-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯「0.19 克，72%，中間體(66)]。 LC/MS: 654.0 (M+H)，Rt = 4.71 minutes。 步驟5.向3-溴-6-(3-溴-丙氧基)-2(1-叔丁氧幾基-1 Η-噻吩並[3,2-c]P比 唑-3—基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[0.17克，0.26毫摩爾，中間體(66)的乙腈(4 2〇毫升)溶液中加入聚合物支載的DIEA (0.14毫克，0.52毫摩爾)與4-羥基 哌啶(53毫克，0.52毫摩爾）。70°C下將該混合物輕攪4小時。然後過 濾，濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(2毫升)與苯甲醚(0.5毫升)。加入三 氟乙酸(0.5毫升)。所生成的嫩黃色溶液於40°C下經攪拌過夜，變成淺綠 色的溶液。直接過陽離子交換柱（VARIAN，SCX mega bond elut, 5克)， 25經甲醇洗縧並以1.0 Μ氨的甲醇溶液洗脫^合併適當的洗脫液部分，將 之濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液二氯甲烷/1.0 Μ氨的甲醇溶液，85/15)層 析兩次，得到一種紫色粉末：3-漠-6-(3-脈卩定-1-基-丙氧基)-2(1 Η-嚷 -127- 1352705 吩並丨3,2-cl吡唑-3-基）-1Η-吲哚『29毫克.23%.例611 〇 LC/MS: 475.08(M+H)，RT = 2.55 minutes lH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.45 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 5 (brs, 1H), 3.99 (m, 2 H), 3.47 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m，2H)，1.73 (m, 2H)，1.42 (m，2H), 1.13 (m, 2H)。 例62
10 (3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基V1H-吲哚-2-基1-1H-噻吩並「3,2-cl吡唑 —5_基}一甲醇
-128- 1352705 *
(67) (68)
Step 4
例62 步驟1.向(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(25克,130毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加 入咪唑(9.7克，142毫摩爾)，然後加入氯化叔丁基二甲基甲矽烷(23.4克 5 ，156毫摩爾)。將該白色懸浮物在室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物。濃 縮濾液。殘餘油狀物用矽膠(洗脫液正庚烷/二氯甲烷=9(V10)層析，得到 -129- 1352705 —種淺黃色的油狀物(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷 P4.6克，中間體(67)]。LC/MS: 307.0 (M+H)，RT = 4.38 minutes。 步驟2.在0°C通氮氣的情況下，向(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲 5基矽烷[34.6克，112.6毫摩爾，中間體(67)]的四氫呋喃(1〇〇毫升)溶液中 加入1.8 M LDA的四氫呋喃/庚烧/乙苯溶液(68.8毫升，123.9毫摩爾)。 然後加入Ν -甲醯基哌啶(15毫升，135.1毫摩爾）。將所得之深綠色混合 物在室溫下攪拌過夜，使用飽和氯化銨終止反應。用乙酸乙酯萃取兩 次。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液正庚烷/乙酸乙 10 酯=90/10)層析.得到3-溴-5-Γ叔丁某-二甲基-矽烷氧基甲基V·噻吩-2-甲醛Γ 3〇_1克，8〇%，中間體(68)]。 步驟3.向3-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-噻吩-2-甲醛[30.1克 ，89.7毫摩爾，中間體(68)]的乙醇(350毫升)溶液中加入二苯酮腙(20克 is ，104.7毫摩爾)。將所生成的黃色溶液在回流溫度下攪拌6小時。然後除 去溶劑，殘餘物用矽膠(洗脫液正庚烷/二氯甲烷= 20/80)層析，得到N-二苯 亞甲基-N’-[l-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基—矽烷氧基甲基)_噻吩-2-基]-•亞甲基]-肼[41.3 克，中間體(69)]。LC/MS: 515.1 (M+H)，，（檢測到2 個異構體）R/p = 4.17 minutes和4.34 minutes。 20 步驟4.向N-二苯亞甲基-N，-[l-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲 基)-噻吩-2-基]-亞甲基]-肼[41.2克，80·2毫摩爾，中間體(69)]的甲苯 (5〇〇毫升)溶液中加入二苯酮腙(18.9克，96.2毫摩爾)、碳酸鉋(44.3克、 136.3毫摩爾)，然後加入二苯基膦基二茂鐵（6 66克，12毫摩爾)與醋酸鈀 25 (1.35克，6毫摩爾)。 將所生成的橙色混合物在9〇。(：下攪拌20小時。 -130- 1352705 濾去不溶物，濃縮濾液。殘餘物被層析（洗脫液正庚烷/乙酸乙 酯，90/10)。將所生成的暗橙色油狀物(45.7克)溶於乙醇(400毫升)，然後 加入濃鹽酸（150毫升）。將暗紅色混合物於75 °C下攪拌過夜。加入 2.5 N氫氧化鈉水溶液直到pH爲中性。然後將混合物用乙酸乙酯萃取兩 5次。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液正庚烷/乙酸 乙酯，開始爲50/50,後爲20/ 80)層析，得到一種橙色的粉末：（1Η-噻吩並 [3,2-c]P比挫一 5 -)-甲醇[3.3 克，27%,中間體(70)]。 步驟5.向（1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基)-甲醇[3.2克，20.8毫摩爾,中間體 鲁 !〇 (70)的二甲基甲醯胺(40毫升)溶液中加入氫氧化鉀(3.5克，62.3毫摩爾)與 碘(7.9克，31.1毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌5小時。加入濃亞硫酸 氫鈉水溶液直到橙色消失。然後將所生成的混合物用乙酸乙酯萃取幾 次。合併的有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物在二氯甲烷中碾製， 得到(3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基-甲醇[5.3克，91 %，中間體 15 (71)]。LC/MS: 280.91 (M+H)，Rt = 1.93 minutes; lH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 513.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 (d，J = 6·5 Hz，1H)。 步驟6.向(3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基）甲醇[2.89克，10.3毫摩爾， 20中間體(71)]的二甲基甲醯胺(20毫升)溶液中加入咪唑(1.4克，20.6毫摩爾 )與氯化叔丁基二甲基甲矽烷(2.63克，17.5毫摩爾）。將此溶液産物在室 溫下攪拌5分鐘。然後用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用水洗滌並經硫酸 鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液正庚烷/乙酸乙酯，先爲100/0然後 爲90/10,再爲70/30)層析，得到一種白色粉末5-(叔丁基-二甲基矽烷氧 25 基甲基)-3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑[3.5克，85%，中間體(72)]。 LC/MS: 395.0 (M+H)，R/p = 3.95 minutes。 -131 - 1352705 步驟7.向5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)一3-碘-1H-噻吩並[3,2_C]B比 唑[3.40克，8.62毫摩爾，中間體(72)]的二氯甲烷(80毫升）溶液中加入 DMAP (0.22克，1_72毫摩爾)與重碳酸二叔丁酯(2.26克，10.34毫摩爾)。將 此混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後除去溶劑。殘餘物用矽膠(洗脫液 5爲二氯甲焼)層析，得到5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-3-碘-噻吩並 [3,2-c]-吡唑一1-羧酸叔丁酯[3.57 克，84〇/〇,中間體（73)]。 LC/MS: 495.07 (M+H)，Rt = 4.37 minutes。 φ 步驟8·向6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧)-1Η-吲哚-2-硼酸[3.57克,9.13毫摩 1〇爾,中間體(74),製備方法如國際專利申請公佈號WO 02/32861例4-6所述 ]與5~(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-3-碘代-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧 酸叔丁酯[3.47克，7_02毫摩爾,中間體(73)]的1,4-二噁烷(60毫升)的溶液 中加入[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(Π)(與二氯甲烷的複合物 (1:1)(385毫克，0.53毫摩爾)。力ϋ入碳酸絶(9.14克，28.08毫摩爾)的水溶 15液(25毫升)。將該混合物於80°C下攪拌1小時。令其冷卻到室溫後用乙 酸乙酯萃取3次。有機層經硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液 爲正庚院/乙酸乙醋，開始爲95/05然後是90/10)層析，得到2-[i-叔丁氧親 鲁 基-5-(叔丁基-二甲基-砂院氧基甲基)—1H-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3-基 ]-6-(叔丁基-二甲基-砂焼氧基)-卩引哚-1-竣酸叔丁醋3·8克，76%，中間體 20 (75)]〇 LC/MS: 714.38 (M+H)，R/p = 3.27 minutes。 步驟9.於0°C下，向2-[l-叔丁氧羰基—5-(叔丁基-二甲基_砂焼氧基甲基 )-1Η-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3—基]―6—(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)卩引噪―卜 羧酸叔丁醋[3.2克，4.5毫摩爾，中間體⑺)]的四氫呋喃(3〇毫升)溶液中加 25入1.0 Μ的TBAF的四氫呋喃溶液。將此綠色溶液在〇。〇下援梓直到反應 完全，然後用水稀釋。生成的混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸^ 乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙析， -132- 1352705, 得到2 - (1_叔丁氧羰基-5-羥甲某-〗Η-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-基V6-稗 基-剛噪-1-羧酸叔丁酯丨1.5克Γ66%冲間體(76)。LC/MS: 486.2 (M+H)，
Rj = 3.30 minutes 〇 5 步驟10.向2-(1-叔丁氧羰基-5-羥甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 )-6-羥基吲哚-1-羧酸叔丁酯[1.45克，2.99毫摩爾，中間體(76)]的1,3二溴 丙烷(5毫升)懸浮液中加入碳酸鉋(2.43克，7.48毫摩爾）。將該混合物於 80 °C下攪拌3小時。令其冷卻到室溫。濾去不溶物β濾液用矽膠層析（ 洗脫液爲正庚烷/乙酸乙酯，100/0然後逐漸過渡爲65/35)，得到6-Π-漠-φ 10 丙氧基彳-2-Π-叔丁氧羰基-5-羥甲基-1Η-噻吩並-『3.2-cl吡唑-3-某飞-吲哚-1-羧酸叔丁酯「990臺克.55%.中間鹘(77)1。LC/MS: 606.1 (M+H), R丁 = 3.22 minutes。 步驟11.向6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧羰基-5-羥甲基-1H-噻吩並 15 [3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[160毫克，.0.26毫摩爾，中間體 (77)]的乙腈(4毫升)溶液中加入聚合體承載的ΔΙΕΑ (3.86, 135毫克，0.52 毫摩爾)與哌啶(52毫升，0.52毫摩爾）。將此混合物於75 °C下輕拌3小 時。過濾ΠΣ-ΔΙΕΑ並除去溶劑。殘餘物用矽膠(洗脫液爲二氯甲烷 φ /1.0M氨的甲醇溶液，90/10)層析，得到一種黃色的油。將該物質溶於二 20 氯甲烷（1毫升）。依次加入苯甲醚(0.5毫升)與三氟乙酸(0.5毫升)。將 所生成的黃色溶液於45 °C下攪拌過夜，然後直接加到甲醇洗過的陽離 子交換柱中(ςΑΙΙΙΑΝ，με克a βονδ ελυτ, 5克），以1.0M氨的甲醇溶液洗 脫。合併適當的洗脫液部分並將之濃縮。將殘餘物在二氯甲烷中碾 製，得到一種白色粉末：（3-「6-Γ3-哌啶-1-基-丙氧基V1H-吲哚-2-某 25 1-1Η-噻吩並「3,2-cl吡唑-5-基-甲醇丨[91毫克，84%,例621。 LC/MS: 411.3 (M+H)，Rt = 2.42 minutes; 1η NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.05 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 -133- 1352705 (s, 1H), 6.65 (dd, J, = 8.5 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 6H), 1.89 (quint, J = 6.7Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.39 (d, J =5.2 Hz，2H) 〇 例63
1-(3-丨6-Π-哌啶-1-基-丙氧基1H-吲哚-2-基1- 1H-噻吩並「3,2-cl吡 唑-5 -基甲基丨-哌啶-4-醇 10
(78)
Step 2
Step 3
Step 1
例63 (77) 1352705· 步驟1.向6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧羰基-5-羥甲基-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[990毫克，1.63毫摩爾，中間體 (77)]的乙腈(20毫升)溶液中加入聚合體承載的diea (3.83毫摩爾/克 ，850毫克,3.26毫摩爾)與哌啶(0.32毫升，3.26毫摩爾）。將該混合物在 5 60°C下攪拌4小時。過濾PS-DIEA並除去溶劑。殘餘物用矽膠(洗脫液 爲二氯甲烷/ 1.0M氨的甲醇溶液，95/ 05)層析，得到一種白色泡沬狀物： 2-(1-叔丁氧羰基-5-羥甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-吲哚-1-竣酸叔丁酯[730毫克，74%，中間體(78)]。 LC/MS: 611.2 (M+H)，R/p = 3.05 minutes。 10 步驟2.在0°C下，向2-(1-叔丁氧羰基-5-羥甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑 -3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-羧酸叔基[1.21克，1.98毫摩 爾，中間體(78)]的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入三乙胺(0_29毫升，2.28毫 摩爾)與甲磺醯氯(0.34毫升，4.40毫摩爾)。將該混合物在0°C下攪拌30分 15 鐘，然後在室溫下攪拌4小時。用二氯甲烷稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉洗 滌。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液二氯甲烷/甲醇 ，90/ 10)層析，得到一種黃色泡沫：2-Π-叔丁氧鎖基-5-甲碌酿基氣甲 基-1H-噻吩並l~3.2-cl吡唑-3基哌啶-1-基-丙氧某V吲哚-1-羧酸 巍工1|[ 〇·85克，62%，中間體(79)]。 LC/MS: 689.3 (M+H), Rx = 2.58 20 minutes 〇 步驟3.向2(1-叔丁氧羰基-5-甲磺醯基氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[150毫克，0.26毫摩爾 ，中間體79)]的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三乙胺(40毫升，0.31毫摩爾)與 25 4-羥基哌啶(55毫克，0.52毫摩爾）。將此混合物在45°C下攪拌15小時後 濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲二氯甲焼/ 1.0M氨的甲醇溶液，90/10)層 析。合併適當的洗脫部分並將之濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2毫 -135- 1352705 升)與苯甲醚(0.5毫升h加入三氟乙酸(0.5毫升)。於45°C下攪拌該溶液 3小時。隨後將溶液直接加到陽離子交換柱(Varian Mega Bond Elut SCX，5克)，經甲醇洗漉後以用1.0M氨的甲醇溶液洗脫，合併與濃縮適 當的洗脫部份。殘餘物在二氯甲烷中碾製，然後用矽膠(洗脫液爲二氯甲 5 烷/甲醇，90/10)層析，得到1-丨3-丨6-(3-脈啶-1-某-丙氧基V1H-吲哚-2-甚l-ΐΗ-噻吩並H,2-cl吡唑-5-某甲基丨-哌啶-4-醇丨19臺克.例631。 LC/MS : 494.3(M+H), Rj = 1.77 minutes iH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.01 (s, lh), 11.30 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (dd, Jl= 8.6 Hz, J2= 2.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 4 10 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 6H), 2.15 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 1.90 (t, J= 6.7Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 8H)。 例64 15 2-{5-丨4-氣本基脈嗦-1-某甲某1-1H-曝吩並「3,2-cl卩比挫-3 -某 6-(3-脈卩定-1-两氧基1H-卩引晚
本化合物[LC/MS: 573.3 (M+H), R_t = 2.17 minutes; iH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.07 (s，1H)，11.30 (s，1H), 7.39 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.11 -136- 20 1352705 - (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.64 (brs, 2H), 2.49-2.33 (m, 6H), 1.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)] 的産率爲46%，其製備方法類似於例63,只是在例6的步驟3中以1-(4-氟 5 苯基)-哌嗪代替4-羥基哌啶。 例65 _甲基-丨3-丨6-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-1H-吲哚-2-基1- 1H-噻吩並丨3.2-10 cl吡唑-5-基甲基丨-吡啶-2-某-胺
本化合物[LC/MS: 501·3 (M+H)，RT = 1.93 minutes; lH NMR [300 Mhz, 15 (CD3)2SOj: δ 13.01 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.5Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.1Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J= 8.7H, 1H), 6.52 (s, 1H)，3.99(s，3H)，3.97 (m，2H)，3.87 (s，2H)，2.43 (m，6H)，1.91 (t，J= 6.4Hz, 2H), 1.53 (m，4H)，1.40 (m，2H)]的産率爲6%，其製備方法類似於 2〇例63，只是在例63的步驟3中以甲基-卩比啶-2-基-胺-代替4-羥基哌陡。 例66 -137- 1352705 苄基-(3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基1H-吲哚-2-基1-1H-噻吩並[3,2-cl 吡唑-5-基甲基丨-胺
本化合物[LC/MS: 500.3 (M+H)，RT = 1.68 minutes; lH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: δ 13.00 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J=2Hz, 1H), 6.64 (dd, Jl= 2.2 Hz, J2= 8.5Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.5Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.41 10 (t, J=1.9Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)] 的産率爲37%，其製備程序類似於例63,只是在例63的步驟3中以苯甲基 胺代替4-羥基哌啶。
例67 6-Γ3-哌啶-1-基-丙氧基2-「5-(4-三氟甲基-脈啶-1-基甲基)-1Η-噻 吩並「3.2-cl吡唑-3-基1-1H-吲哚
Μ -138- 1352705 * 本化合物[LC/MS: 546·3 (M+H), Rt = 1.66 minutes; iH NMR [300 Mhz， (CD3)2SO]: δ 13.03 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.98 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (d, J=llHz, 2H), 2.43-2.27 (m, 7H), 2.07 (t, 5 J=10.8Hz)，1.92-1.78 (m，4H)，1_50 (m, 6H)，1.37 (m，2H)]的産率爲 36%,其製備程序類似於例63,只是在例63的步驟3中以4-三氟甲基-哌 啶代替4-羥基哌啶。 例68 10 「2-Γ5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[~3,2-cl吡唑-3-基WH-吲哚-5-基1- 甲醇
(S4) 例68 -139- 1352705 步驟1.0°C下，向5-(叔丁基-二甲基—矽烷氧基甲基)-3-碘-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁酯[410毫克，0.83毫摩爾，中間體(73)]的四氫呋喃溶 液(5毫升)中加入1.0M TBAF的四氫呋喃(0.92毫升,0.92毫摩爾)溶液。將 5此溶液在〇°C下攪拌1小時。除去溶劑，殘餘物用矽膠(洗脫液爲二氯甲 烷/乙酸乙酯，90/10)層析，得到一種白色粉末：5-羥甲某-3-碘-噻吩 通「3,2-cl吡唑-1-羧酸叔丁酯f 230毫克，73%，中間體(80)]。 LC/MS: 380.97 (M+H)，Rt = 2.8 minutes。 ®i〇步驟2.向5-羥甲基-3-碘-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁酯[220毫克 ,0·58毫摩爾,中間體(8〇)]的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三乙胺(85毫升 ，0.67毫摩爾)，與甲磺醯氯(50毫升，0.67毫摩爾）。將該混合物在0°C 下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉洗滌該溶 液。有機層用硫酸镁乾燥後濃縮，得到一種白色泡沫狀物：3-碘-5-甲 15磺醯基氧甲基-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁酯[ 220毫克，79%，中間體 (81)]。LC/MS: 458.97 (M+H)，RT = 3.39 minutes。 步驟3.向3-碘-5-甲磺醯基氧甲基-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁酯 ® [210毫克，0.46毫摩爾,中間體(81)]的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入三乙胺 20 (70毫升，0.55毫摩爾)與哌啶(55毫升，0.55毫摩爾）。將此混合物在室溫 下攪拌1小時。除去溶劑，殘餘物用矽膠層析(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙 酯，95/05),得到一種白色泡沫狀物：3-碘-5-哌啶-1-基甲基-嚓吩# H.2-cl吡唑-1-羧酸叔丁酯Π10毫克，53%.中間體LC/MS: 448.0 (M+H), Rt = 2.55 minutes。 步驟4.向3-碘-5-哌啶-1-基甲基-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-羧酸叔丁基酯 [39〇毫克，0.87毫摩爾,中間體(82)]的I，4-二噁烷(8毫升)溶液中加入5-(叔 -140- 25 丁基-二甲基-矽烧氧基甲基)-1Η-吲哚-2-硼酸1-竣酸叔丁酯(450毫克 ，1· 13毫摩爾,中間體(8)，製備方法如國際專利申請公佈號w〇 02/32861的 例I-4所述]與[1,1，-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀⑼(與二氯甲烷的複 合物(1:1))(5〇毫克，0_〇7毫摩爾)後再加入碳酸鉋(113克，3.48毫摩爾)與水 (3毫升）。將此混合物於80°C下攪拌3小時。然後用乙酸乙酯萃取3 次。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘油狀物用矽膠(洗脫液爲二氯甲 烷/甲醇，95/05)層析，得到一種白色粉末：2-Π-叔丁氧羰某-5-脈啶1-堇序基-1H-噻吩並|~3,2-cl吡唑-3-基)-5-(叔T甚-二甲基-矽烷氧基甲 堇}r吲哚-1-.羧酸叔丁酯[310毫克，53%，中間體(83)]。 LC/MS: 681.33 (M+H), Rj = 3.88 minutes〇 步驟5. 0°C下，向2-(1-叔丁氧羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)_吲哚-卜羧酸叔 丁酯[530毫克，0.78毫摩爾，中間體(83)]的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入 1M TBAF的四氫呋喃(〇·86,0·86毫摩爾)溶液。將該混合物於〇。(：下攪拌 2小時。然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機層用硫 酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲正庚烷/乙酸乙酯，80/2〇)層 析，得到一種白色泡沫狀物：2-(1-叔丁氧羰基-5-哌啶-1-基甲基 -1H-噻吩並[3,2-c]卩比唑-3-基)-5-羥甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯[305毫克 ，70%，中間體(84)]。 LC/MS: 567.3 (M+H)，R/f = 2.89 minutes。 步驟6_向2-(1-叔丁氧羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]卩比唑 -3-基)-5-羥甲基吲哚-1—羧酸叔丁酯[280毫克，0·50毫摩爾，中間體(84)] 與四氫呋喃和水(1毫升)的混合物中加入氫氧化鈉(150毫克，3.75毫摩爾 )。將此混合物於65。(：下攪拌過夜。然後用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化 銨水溶液洗滌該混合物。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸 鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲二氯甲烷/ 1·0Μ氨的甲醇溶 1352705 液，開始爲95/05然後爲50/50)層析，得到一種白色粉末丨2-Γ5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-基)-m-吲哚-5-基1-甲醇「10毫克 ，5%，例68]。LC/MS: 367.1 (M+H)，RT = 2.22 minutes; iH NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 13.08 (s，1H)，11.45 (s，1H)，7.47 (s，1H)，7.34 (d，J 5 = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.53 (d, J= 5.8Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.42 (m, 2H)。
例69 10 『2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並丨3.2-clPbhP^)-3-基1-1H-吲哚-6-基 氧}-丙基脈啶-4-醇
-142- 1352705 *
例69 步驟1.在0°C且通氮氣的情況下，於(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(18.8克 ,97.4毫摩爾，中間體(85)]的四氫呋喃(200毫升)溶液中加入氫化鈉(3.9克 5 ，97.4毫摩爾)。將此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入碘化四丁敍 (3.6克，9.7毫摩爾），再加入溴化苄(11.6毫升，97.4毫摩爾）。在室溫下攪 拌此混合物1小時。加水。所生成的混合物經二乙醚萃取。醚層用硫酸 1352705 鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲正庚烷/乙酸乙酯，90/ 10)層 析，得到一種黃色油：2-苄氧甲基-4-湟-嚓吩Γ29.2京.中間體(86)1 (定 量）。LC/MS: 282.96 (M+H)，RT = 3.68 minutes。 5步驟2.在〇°C且通氮氣的情況下，於2-苄氧甲基-4-溴噻吩(29.2克,103毫 摩爾，中間體(86)]的四氫呋喃(100毫升)溶液中逐滴加入1.8M LDA的四 氫呋喃(63毫升，113毫摩爾)溶液。將該溶液在〇。(：下攪拌30分鐘。然後 加入N -甲醯基哌啶(13.75毫升，127毫摩爾)並下將該反應物於0。(：攪拌 φ 45分鐘後室溫攪拌15分鐘，用飽和氯化銨水溶液終止反應。混合物用乙 10酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘油狀物用矽膠(洗脫液 爲正庚烷/乙酸乙酯，90/10)層析，得到一種橙色油狀物：5-苄氧甲基 -3-溴代-噻吩-2-甲醛Γ 23.3克，中間體(87)]〇 步驟3.於(5-苄氧甲基-3-溴-噻吩-2-甲醛(23.2克，74.6毫摩爾，中間體 15 (87)]的乙醇溶液中加入二苯酮腙(16.1克，82毫摩爾）。將此混合物於 80°C下攪拌過夜。除去溶劑。殘餘油狀物用矽膠(洗脫液爲正庚烷/乙 酸乙酯，60/40然後爲0/100)，得到一種黃色蠟狀固體：N-二苯亞甲某 二N1-「1-(5-苄氧甲基-3-溴-噻吩-2-V亞甲基1-肼「34.1克.68%，兩步，中 間骨豊(88)]。LC/MS: 489.0 (M+H)，Rt = 1.48min and 1.84minutes。 20 步驟4.於N -二苯亞甲基-Ν’ - [ 1 - (5 -苄氧甲基-3 -溴-噻吩2 -基）-亞甲基]-肼(34克，69.5毫摩爾、中間體(88)]的甲苯(500毫升)溶液中加 入二苯酮腙(16.4, 83.4毫摩爾）、碳酸絶(38.4克，118.2毫摩爾）、1，1，二 苯膦基-二茂鐵（(5.8克，10.4毫摩爾)與醋酸鈀(II) (1.17克，5.2毫摩爾)。 25將此懸浮液在90°C且通氮氣的情況下攪拌，直到反應完全。除去溶 劑。殘餘油狀物經層析(洗脫液乙酸乙酯/正庚烷，10/90)，得到一種橙 色油狀物。將該物質溶於乙醇（350毫升）。加入濃鹽酸(100毫升)。 -144- 將該深色的混合物在80°C下攪拌15小時，用水稀釋。用乙酸乙酯萃 取。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲正庚烷/乙 酸乙酯，開始爲80/20,然後爲50/50)層析，得到一種橙色粉末：5-苄氧 甲基-1H-噻吩並丨3.2-cl吡唑丨5.2克，37%.中間體(；89L LC/MS: 245.1 (M+H)，RT = 2.83 minutes. lH NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]:互變異構體 1: δ 12.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05 (m,lH), 4.71 (s，2H)，4·55 (s，2H)互變異構體 2: δ 13.27 (brs，1H), 7.98 (s，1H)， 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05 (m,lH), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)〇 步驟5. 5-苄氧甲基-3-碘-1H-噻吩並「3.2-cl吡唑丨中間體_、LC/MS: 371.0 (M+H)，Rt = 3.49 minutes]産率爲77%，其製備程序類似於例5A, 只是以5_苄氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]B比唑[中間體(89)]代替1H-噻吩並 [3,2-c]P比唑。 步驟6. 5-苄氧甲基r3-碘-噻吩並me〗吡唑-1-鈴酸叔丁酯丨中間體 的産率爲1〇〇%，其製備程序類似於例5B，只是以5_苄氧甲基_3_碘_1}1_ 噻吩並[3,2_c]吡唑[中間體(9〇)]代替3_碘_iH—噻吩並[3,2-c]吡唑。 步騾7. 2-(5-节氧.甲基-1-叔丁氧锁基噻吩並「'2-cl卩比唑-3-基 )-6-(叔丁基-二甲基-砂烷氧基吲哚―丨―羧酸叔丁酯『中間體(92)]的産 率爲39%，其製備步驟類似於例5C，只是以5-苄氧甲基-3-碘—噻吩並 [3,2-c]卩比唑-1-竣酸叔丁酯[中間體⑼)]代替3_腆_噻吩並[3,2_c]卩比唑卜 羧酸叔丁酯，以6-(叔丁基-二甲基_矽烷氧卜丨―(叔丁氧羰基)_1H_吲哚 -2-硼酸[中間體(74)，製備方法如國際專利申請公佈號w〇〇2/32861的例 4-6所述]代替5-(叔丁基-二甲基_矽烷氧户丨―(叔丁氧羰基)_1H_吲哚2_ 硼酸。 1352705 步驟8.2-(5-苄氧甲基-1-叔丁氧羰基-1H_噻吩並[3,2_c]卩比唑一3_基)_6_ 經基吲哚_1-羧酸叔丁酯[中間體(93)，LC/MS: 576.2 (M+H>， RX = 4.0 minutes]的産率爲33%，其製備程序類似於例5 D，只是以2-(5-苄氧甲基 -1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷 5氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯[中間體(92)]代替2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩 並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧)-吲哚-卜羧酸叔丁 酯〇 • 步驟9. 2-〔5-苄氣甲甚-1-叔丁氧羰基-1H-噻吩#「3.2-cl吡唑一基 10 )-6-(3-湟-丙氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯丨中間體LC/MS: 696.0 (M+H)，RT = 4.82 minutes]的産率爲72%，其製備程序類似於例5E,只是以 2-(5-苄氧甲基—1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-羥基吲 哚-1-羧酸叔丁酯[中間體(93)]代替 2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-5-羥基-吲哚-1-羧酸 15叔丁酯。 步驟10. 1-{3-[2-(5-苄氬甲基-1H-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-某vm-p引降 -6-基氧 1-丙基丨-脈啶-4-醇丨例69, LC/MS: 517.1 (M+H), RT = 3.02 ’ minutes; lH NMR [300 Mhz，（CD3)2S〇]: δ 13.17 (brs，1H)，11.35 (brs， 20 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd,
Jl= 8.6Hz, J2= 2.1Hz, 1H), 6.55 (s, 1H)，4.78 (s，2H)，4.59 (s, 2H)，4.53 (m，1H)，3.98 (t, J= 6.4Hz，2H)，3.44 (m，1H)，2.72 (m，2H)，2.50 (m， 2H)，2.01 (m，2H)，1.89 (m, 2H)，1.71 (m，2H)，1.32 (m，2H).]産率爲 52%，其製備程序類似於例5,只是以2-(5-节氧甲基-1-叔丁氧羰基-1H-25噻吩並[3,2-c]n比挫-3-基)-6-(3_溴-丙氧基)_n引哚-卜幾酸叔丁酯[中間 體(94)]代替5-(3_溴-丙氧基)_2_(卜叔丁氧羰基-1H_噻吩並[3,2_c]P比唑 _3_基)-吲哚-1—羧酸叔丁酯且以4-羥基哌啶代替哌啶。 -146- 1352705^ 例70 3-『2-αΗ-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-某1-戊-3-醇
在-45°C且通氮氣的情況下，於2-(1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑 -3基)-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯[250毫克，0.5毫摩爾，中間體 10 (36)]的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入1.0 Μ溴化乙基鎂的四氫呋喃(2.5毫 升，2.5毫摩爾)溶液。令該混合物升溫並在室溫下攪拌3小時。再加入2 毫升1.0Μ溴化乙基鎂溶液。將所生成的溶液在室溫下攪拌過夜。使用 鹽水與飽和氯化銨的混合物終止反應後用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸 镁乾燥後濃縮《殘餘物經矽膠(洗脫液爲正庚烷/乙酸乙酯=50/50)層析， 15 得到一種白色粉末.· 3-Γ2-ΠΗ-噻吩並丨3.2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基-戊-3-醇丨 137毫克,92%,例701。 LC/MS: 326.2 (M+H)，Rt = 3.07 minutes; 1HNMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.18 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2Hz, 1H), 6.94 (dd, Jl = l.lHz, J2= 8.4Hz, 1H), 6.56 (d, J=1.5Hz, 1H), 20 4.41 (s, 1H), 1.76 (m，4H)，0.66 (t, j=6.2Hz，6H)。 例71 -147- 1352705 3-Γ2-Γ5-苄氧甲基-1H-噻吩並「3.2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-某1-戊 -3-醇
(37)
Step 1
+ 例71
5 步驟1.於5-苄氧甲基-3-碘-噻吩並|；3,2-C]吡唑-1-羧酸叔丁酯（1.78g， 3.78mmol，中間體（91)]的1，4 -二噁烷溶液中依次加入碘化亞銅（0.07g， 0.38mmol)、[1，Γ-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(11)(與二氯甲烷的複合 物（1:1)) ( 0.14g，0.19mmol)與三甲基(吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯-6-甲酯) 10錫[4.1g, 9.45mmol,中間體（37)]。 將該混合物在90°C下攪拌5小時，然 後在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽 -148- 1 1352705^ 水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲正庚烷 /乙酸乙酯，開始爲80/20然後爲0/100)層析，得到一種黃色粉末：2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯 [1.66g, 71%，中間體（96), LC/MS: 618.3 (M+H)，RT = 4.57 min]與一種 5 綠色粉末：2-(5-节氧甲基-1-叔丁氧羰基-1H-噻吩並[3,2-cl吡唑-3-某V吲 哚-1,6-二羧酸 1-叔丁酯6-甲酯「〇.37g, 19%,中間體（95)，LC/MS : 518.2 (M+H), Ry = 3.87 min]〇 步驟2.在-78°C且通氮氣的情況下，於2-(5-苄氧甲基-1-叔丁氧羰基-1H-10噻吩並[3,2-c]吡唑3-基）吲哚-1,6-二羧酸1·叔丁酯6-甲酯[0.35g， 0.68mmol,中間體（95)]的四氫呋喃(5mL)溶液中加入1.0M乙基溴化鎂的 四氫呋喃（1.7ml 1.7mmol)溶液。將此混合物於-78°C下攪拌1小時。另 _ 力口 1.7mL 1·0Μ乙基溴化鎂溶液。令溫度上升到-45。(：並於此溫度攪拌該 混合物1小時。令反應混合物升溫至室溫過夜。用飽和氯化鞍水溶液終 15止反應混合物的反應後用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。 殘餘物用矽膠(洗脫液爲二氯甲烷/乙酸乙酯，50/50)層析，得到一種淺褐 色的粉末：3-「2-(5-苄氧甲基_1沁噻吩並『3.2-cl吡咮-3-基V1H-吲哚-6-基 1-戊-3-醇「95mg, 61%，例71]。LC/MS: 446·3 (M+H)，RT = 3.19 min。 lH NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 13.18 (s, 1H)，11.44 (s，1H)，7.50 (s， 20 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.55 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 1.75 (m, 4H)，0.66 (m，6H)。 例72 |~2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並「3.2-cl吡哞-3-基V1H-吲哚-6-基1-二毗啶-2- 基-甲醇
-149- 30 1352705 、
I I 在-78°C且通氮氣的情況下，於2·溴吡啶(305mg，1.9mmol)的無水四氫呋 喃(2mL)溶液中加入2.5M正丁基鋰的四氫呋喃（0.76mL，1.9mmol)溶 液。然後再加入2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二 羧酸1-叔丁酯-6-甲酯[160mg，0.38mmol，中間體(96)]的四氫呋喃(5mL)溶 5液。令該深色混合物緩慢升溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液終止反應後 用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液 爲二氯甲烷/乙酸乙酯.開始爲70/30,後爲50/50)層析兩次，得到一種白 色粉末：「2-(5-苄氧甲基-1H·噻吩並「3.2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-φ _二吡啶-2·基-甲醇丨60mg、33%.例72L· LC/MS: 544.2 (M+H), Rj = 2.65 ίο min。 iH NMR [300 Mhz，（CD3)2SO]: δ 13.19 (brs，1H)，11.45 (brs， 1H), 8.49 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 9H), 7.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.7Hz, 1H), 6.57 (s, 1H)，4.77 (s，2H), 4.58 (s，2H)〇 15應用或改造上文的方法製備以下化合物： 例73
20 ΙϋζΙ^Π-乙基-1-羥基-丙基V 1Η-吲哚-2-基1-1Η-噻吩# mcl吡唑-5-基甲基丨-脈陡-4-醇
-150- 1352705* ， 例74 3-「2-(5-二甲基氨甲基-1H-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-戊；-3- 厘
10 3-(2-(5-「4-(吡啶-4-基氧V脈啶-1-基甲基1-1H-噻吩並「3,2-cl吡哗-3-基1- 1H-吲哚-6-基V戊-3-醇
3-「2-(5-哌嗪-卜基甲基-1H-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基V 1H-吲哚-6-基1-戊：-3-醇 -151 - 15 1352705
• 5 3-「2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩並r3,2-cl吡哞-3-基V1H-吲哚-6-基1-戊-3-醇
例78 10 # 3-t2-「5-G-環丙基-「1,2,41 噁二唑-5-基 V1H-噻吩並「3.2-cl 吡唑-3-基 1- 111-口引噪-6-基}-戊-3-醇
152- 1352705 > 例79 3-Γ2-Γ5-吡啶-4-基-1H-噻吩並l~3.2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-戊-3-醇
例80 雙·Π-甲基-哌啶-4-基V「2-(1H-噻吩並l~3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-10 甲醇
例81 15 3-「2-(5-二氟甲基-1H-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-戊-3-醇
F
-153 - 1352705 100. 1. 12 例82 4-Γ2-ΠΗ-噻吩並l~3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-哌啶-4-醇
10
15 6-Γ4-氟-脈啶-4-基)-2-ΠΗ-噻吩並[3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚
2-「2-(1Η-噻吩並「3.2-cl 吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基 1-丁-2-醇， -154- 20
• I 1352705 > 例85 卜Γ2-ΠΗ-噻吩並f3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-甲醇 5 例86 3-Γ3-Γ哌啶-4-基-2-ΠΗ-噻吩並『3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-戊-3-醇 15 3-「3-吡啶-4-基-2-ΠΗ-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基〗-戊-3-醇 Η
-155 - 1352705 例88 3-「3彳4-甲基-哌嗪-1-基)-2-ΠΗ-噻吩並「3,2-cl吡唑-3-基V1H-吲哚-6-基1-戊-3-醇
例89 10 3_「3_嗎啉-4-某甲某-2-ΠΗ-噻吩#「3,2-cl吡哗-3-某VIH-Π引哚-6-某1-戊-3- 歷
例90 嚓吩並[3,2-cl吡哔-3-某V1H-卩引卩朵-6-某1-四氤-卩h卜，喃-4-醇 -156- 15 1352705*
例91 5 3-(2-「5-(1-羥某-1-甲某-7,某)-1沁嚓吩並[3,2-(：1吡哗-3-某1-114-吲哚-6- 某戊-3-醇
10 例92 3-「2-(5-甲氧甲某-1H-噻吩並f3,2-cl吡哔-3-某H3-吡啶-4-某)-1Η-吲哚-6-某戊-3-醇
-157- 1352705 例93 4-「2-(5-甲氣甲某-1H-嚓吩並『3,2-cl吡唑-3-某V1H-吲哚-6-某1-四氤-口吐 喃-4-醇
10 3-「2-(5-甲氣甲某-1H-噻吩並「3,2-cl吡哗-3-某V3-哌嗪-1-某-1H-吲哚-6- 基1_戊-3-酉旱
3-「2-(5-甲氣甲基-1H-噻吩並[3,2-cl吡哗-3-某)-3-嗎卩林-4-某甲某-1H-口引 口朵_6_基1-戊-3-酉學 -158- 1352705*
5 2-{3-[~6-Π-乙某-1-羥某-丙某 V1H-吲哚-2-某 1-1H-噻吩 #「3,2-clD[J:唑-5- 某V四氤眹喃-3-腈 ·
10 例9 7 3-「2-(5-甲氧甲某-1H-噻吩並f3,2-c|吡哗-3-某)-3-甲某-1H-吲哚-6-某1-戊-3-醇
-159- 1352705 例98 3-『2-(5-甲氧甲某-1H-噻吩並H,2-cl吡哗-3-某)-3-哌啶-1-某-1H-吲哚-6-某1-戊-3-醇
例22的詳細合成步驟如下文及圖1所述： 參見圖1，中間體化合物⑴、（2)、（3)、（4)、（5)、（6)和（7)製備 10方法如下： 中間體（1) (4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲胺
於4-溴-2-噻吩甲醛(5g, 26.2 mmol)的1,2 -二氯乙烷（50 mL)溶液中 加入三乙酸硼氫化鈉（8.3g，39.3 mmol)與二甲胺（14.5 mL, 28.8 mmol),然後加入乙酸（1.55 mL，39.3 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌 20 2小時。過濾不溶物，用二乙醚洗滌。濃縮母液。生成的粘稠油狀物用 矽膠(洗脫液爲二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，95:05到90:10)層析，得到 -160- ΓΙ352705> • Λ 一種橙色的油狀物。將該物質溶於二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉水溶 漉。有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮，得到一種橙色的油狀物：（4·'溴 吩-2-基甲基)-二甲胺[4.08g，71%，中間體（1) ]。LC/MS: RT = 0·63 min，219.99 m/e (M+H)。 中間體（2) 3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛
在0C且通氮氣的情況下，於(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲胺 [4.08g,18.5mmol，中間體（1)]的四氫呋喃(40mL)溶液中加入二異丙胺 鋰(2.0M的四氫呋喃戊烷溶液，AldriChChemiCals公司，20.4mmol)。將 所生成的橙色溶液在0°C下攪拌30分鐘。然後加入N -甲醯哌啶（2.5 mL， 15 22.2 mmolh將此混合物在〇°C下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗 滌，硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘的橙色油狀物用矽膠(洗脫液爲二氯甲鲁 烷:1.0M氨的甲醇溶液，95:05)層析，得到一種橙色油狀物：3-溴-5-二甲 基氨基甲基-噻吩-2-甲醛[4.4g,中間體(2)]。 LC/MS: RT = 0.47 min， 247.98 m/e (M+H)。 中間體（3) [5 -(二苯亞甲基-腙甲基）-4溴-噻吩-2 -基甲基]-二甲胺 -161 - 20 1352705
於3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛[4.30g，17.3mmol，中間體 (2)]的乙醇(40mL)溶液中加入二苯酮腙(3.75g, 19.0mmol)。將該溶液 5於65°C下加熱5小時。減壓除去溶劑。殘餘物用矽膠(洗脫液爲正庚烷/ 乙酸乙酯，90/10)層析，得到一種橙色油狀物：[5-(二苯亞甲基-腙甲基)-4-漠-噻吩-2-基甲基]-二甲胺]5.57g，75%，中間體（3) ]。LC/MS: Rt = 2.72 minutes, 426.05 m/e (Μ + Η)〇 10中間體（4) [4-(N'C苯亞甲基-肼_-5-(二苯亞甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲胺
15 (4) 於化合物（3) ( 5.5 g, 12.9 mmol)的甲苯（1〇〇 mL)溶液中加入二苯 酮腙（3.03 g，14.4 mmol)、碳酸絶（7.15 g，21_9 mmol)、二乙酸鈀（0.22 -162- rI 352705- g，2.80 mmol)與 1，1 雙(二苯基膦基）-二茂鐵（1.07 g, 1.94 mmol)。將 所生成的懸浮物於100°C下加熱4.5小時。然後減壓除去溶劑。殘餘油 狀物用矽膠(洗脫液爲二氯甲焼:甲醇100:0到90..10)層析，得到一種橙色 的泡沫狀物：[4-(>Γ-二苯亞甲基-肼基)-5-(二苯亞甲基-腙甲基)-噻吩-2-5 基甲基]-二甲胺[6.98g,100%，中間體（4) ]。LC/MS: RT = 3.38 min, 542.21 m/e (M+H)。 中間體（5)
二甲基-(1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲基)-胺 10 N〆
於[MN1二苯亞甲基-肼基)-5-(二苯亞甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲胺[中間體（4)]的乙醇(1〇〇 mL)溶液中加入50 mL的濃鹽酸。將所 15生成之暗紅色混合物在85°C下攪拌2小時。加水，然後加入固體碳酸鈉直 至iJpH值爲弱鹼性。然後將反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用鲁 硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物經層析(洗脫液爲乙酸乙酯:1·0Μ氨的甲醇溶 液,90:10),得到一種棕色固體：二甲基-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲 基)-胺[1.06g，45°/。中間體（5) ]。LC/MS: RT = 0.4 minutes，182.09 m/e 20 (M+H)〇 中間體（6) (3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲胺 -163- 1352705 -Ν'
Η 於二甲基-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲基)-胺[lg，5.51mmol,中間 體(5)]的二甲基甲醯胺(l〇mL)溶液中加入碘(2.1g,8.3mmol)與氫氧化鉀 5 (0.930g，16.5mmol)。將所生成的深色溶液在室溫下攪拌5小時。加入亞 硫酸氫鈉（1.5g)的水溶液。所生成的懸液經乙酸乙酯萃取兩次。有機層 用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘餘物用矽膠(洗脫液爲乙酸乙酯：1.0M氨的甲 醇溶液，90:10)，得到一種米色粉末：（3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲 基-二甲胺[0.87g，51%，中間體(6)]。LC/MS:RT=1.20min，307.98 m/e 10 (M+H)。 中間體(7) 5-二甲基氨基甲基-3-碘-噻吩並[3,2-c]吡唑-1-駿酸叔丁酯
於(3-碘-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲胺[0.77g，2.50mmol， 中間體（6 )]的二氯甲烷（10mL)溶液中加入三乙胺（0.36mL， 2.75mmol)、叔丁基幾基lT(0.66g，3.00mmol)與4-二甲基氨基P比陡(60mg， 20 0.2mmol)。該懸液迅速地成爲溶液。然後除去溶劑。殘餘物用矽膠(洗 脱液乙酸乙酯)層析，得到一種黃色固體：5-二甲基氨基甲基-3-碘-噻吩 -164- Ι352·705> 並|：3,2-c]吡唑-1-駿酸叔丁酯[960mg,94%，中間體（7) ]。 LC/MS: RT = 2.07 min，408.01 m/e (M+H)。 ITK的體外檢測步驟 鼠脾細朐抗-CD3刺激的IL-4檢測 介紹 10酪胺酸激酶ΙΤΚ與淋巴細胞的幾種表面受體所誘導的細胞内信號傳遞有 · 關。在ΙΤΚ缺乏的小鼠中，Τ細胞的IL-4的生成受到破壞。基於細胞的 IL-4産量檢測則用於衡量本發明的ΙΤΚ抑制劑的細胞效益。在本檢測 中，IL-4的濃度通過抗CD3刺激的鼠脾細胞檢測，由此來檢測本發明化 合物抑制此反應的能力。 15 檢測條件 取BALB/C大鼠的脾製備混合脾細胞的懸浮液。用細胞篩網(FalCon Cat#352350和5ml注射器)篩選出均一的脾細胞，將這些脾細胞培養於 φ 2〇 RPMI培養基中。對混合物進行離心處理，將沈澱懸於3ml的紅細胞裂解 液中（Sigma Cat#7757)並於室溫下放置10分鐘。再次對細胞予以離心沈 澱後再次將沉澱懸於含10%FBS的RPMI,用細胞篩網過濾。用血球計 數器檢測細胞總数。 25 將脾細胞的細胞密度調整爲10/ml RPMI培養基(RPMI培養基中加有10% 胎牛血清(FBS)。在96孔板中，每孔加入脾細胞懸液l〇〇ul。每孔中加入 5〇ul含4倍於待測化合物最終濃度的RPMI培養基。對於IC50測定，化合 物取以下濃度。起始濃度爲lOuM，後面再取7個3倍稀釋後的濃度，每 -165- 個濃度的化合物占3孔。加入50ul 4x濃度。在加有l〇%FBS的RPMI培 養基中，再加入50ul的4ug/ml抗CD3抗體溶液刺激細胞培養，（BD BiosCienCe Cat# 553166)C02培養箱37°C培養3天。3天的培養結束 時，取50ul培養液，在生産商描述的標準條件下進行ELISA檢測，測定 IL-4的産量(IL-4 ELISA kit，R&D Systems，City. Cat# M4000 kit)。 將IL-4之水平以化合物濃度為函數作圖。IC50(IL-4)，即使IL-4受到 50%抑制時化合物的濃度，可從結果曲線中得到。 •檢測步驟 1. 將10〇1111乂107/1111鼠脾細胞之11?]^1液(該培養基中含1〇%之？38)加 入96孔板。 2. 加入5〇ul Itk化合物(4x最終濃度）的RPMI液(該培養基中含10%之 FBS)〇 3. 加入50ul4ug/ml抗-CD3抗體之RPMI液(該培養基中含10%之FBS) 在C02培養箱中於37°C培養3天。 4. 取150ul培養液轉入新板。 5. 取50ul培養液進行ELISA檢測（R & D Cat# M4000 kit) 檢測ITK的抑制作用的FlashPlate ITK標準程式 由杆狀病毒表達系統生成的ITK激酶上有一個N-末端麥芽糖結合蛋白標 記(MW=〜114 kDa)。 在ITK自磷酸化過程中，放射性[克-33P]磷酸基 自[克-33P]ATP到ITK之轉移用閃爍計數器來測量。附有鏈黴親和素塗 層的FlashPlate PlusTM384微孔板(PerkinElmer Life SCienCes)用於方文射 性檢測。每孔内部都永久覆蓋一薄層閃爍體和一層以共價連接的鏈黴親 ^352-705^ 和素。ITK與[克-33P] ATP、生物素化抗-MBP抗體(Cell Signaling Technology™)及待測化合物共同溫育於附有鏈黴親和素塗層的384孔 HashPlate中。生物素化抗-MBP與MBP-標記的ITK緊密結合並之與鏈 黴親和素交聯於板的表面。未反應的33P-ATP被洗掉，與ITK結合[克-5 33p]，激發孔上的閃爍體發光33P-磷酸化ITK由此而檢出。放射性由
PaCkard TopCount閃燥計數器檢測。試劑的移取和配置由BeCkman Biomek自動設備進行。待測化合物(2ul/?L)進行預稀釋:將ImM 100%二 甲亞楓溶液稀釋爲30%的二甲亞楓水溶液以獲得劑量反應曲線(在(最終 濃度)30 μ Μ到約1 nM中取10個點作曲線)；每個檢測重復兩次。用酶 1〇抑制劑EDTA(終濃度25mM)代替待測化合物以檢測背景連接，用檢測緩 衝液代替化合物檢測最大結合。先將待測化合物(2 μΐ)加入板中，然後 加入10 μΐ由檢測緩衝液溶解的酶溶液。經過30分鐘的預溫育後，加入 10 μ 1其他反應物。試劑的每孔最終濃度爲：20 nM酶，0.25 μ(：ί [γ-33Ρ]ΑΤΡ，檢測緩衝液：20 mM HEPES (pH 7.5)，0.15 M NaCl，3mM 15 MgCl2, 3mM MnCl2, 0.01% Triton X-100, ImM DTT，5% 甘油和 0.01% Y-球蛋白。將板在室溫(RT)下溫育60分鐘，進行激酶反應。用2〇μ1的 50mM EDTA終止反應，在室溫下用生物素化抗-ΜΒΡ結合ΙΤΚ和鏈黴親 和素60分鐘。未結合的反應物用2x100 μ 1磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)洗 掉。放射性檢測以45秒/孔的程序進行。 本發明的化合物的檢測結果見表I。 20 f1352705
分子結構 化學名 分子量 M+H測量值 HPLC保留 時間 ic5〇 (酶抑制)-nM ic5〇 IL-4釋放抑制測定 nM Η 2-( 1 Η-噻吩並[3，2-c]吡唑-3 -基)-1H-苯並咪唑 240.05 241.04 1.82 167 264 rvv<P 6-甲氧基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡 唑-3-基)-1Η-苯並咪唑 270.06 271.05 1.9 157 164 ϋ Η 3-(6-甲氧-1Η-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4,5]噻吩並[3,2-c]吡 唑， 320.07 321.05 2.43 86 2900 2-(1-叔丁基氧羰基-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二 甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔 丁酯 569.24 570.1 4.29 -168- ^352705 · 0、 Η 5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基 哚 380.52 381.18 2.18 16.6 153 HO 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1 Η-卩引噪-6-基氧]-丙基}-呢 啶-4-醇 396.16 397.18 2.17 3.65 180丨丨 rvv^ 0 6-(3-哌啶-1 -基-丙氧基)-2-(1 Η-噻吩並[3，2-c]吡唑-3 -基)-1H-吲 哚 380.17 381.18 2.32 1.89 163 i Q OH 1-{3-ρ-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑· 3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基}-哌 啶-3-醇 396.16 397.4 2.45 1.62 11.3 1352705
-170- ^352-705^ V ΗΟ 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡吨· 3-基)-1 Η』引噪-6-基氧]-丙基 氫化吡咯-3-醇 382.15 383.17 2.2 15.1 rvy^ N\ 二甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] 吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙 基}-胺 340.14 341.13 2.18 24.2 丨1 OH 2-(甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] 吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙 基}-氨基)-乙醇 370.14 371.25 2.13 3.26 麵1 Η 5-(甲氧基[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] 吡唑-3-基)-1 Η-吡咯併[3,2-b]吡 啶 270.05 271.02 2.03 224 -171 - 1352705 ΗυΌ、 Η 卜{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)·1Η-吲哚-5-基氧]-丙基卜脈 啶-4-醇 396.16 397.17 2.03 40.9 6 Η 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基氧]-丙基}-哌 啶-3-醇 396.16 397.2 1.87 76.3 广OH Η 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] fl比唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基氧]-丙基}-哌 啶-3-基)-甲醇 410.17 411.18 2.07 41 Η°Ό Η 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡哩-3-基)-1Η-Π引噪-5-基氧]-丙基}-四 氫化吡咯-3-醇 382.14 383.2 2.48 45.7 -172- 1352705
HCI 431.18 432.18 2.49 112 3-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4,5]噻 吩並[3,2-c]吡唑鹽酸鹽
Η 2-{1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙 基)-醯胺 392.07 393.2 3.22 t h3c ch3
2-(1-叔丁基氧羰基-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二 甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-羧酸叔 丁酯 569.24 570.2 4.22
626.29 627.28 3.73 2-(1-叔丁基氧羰基-5-二甲基氨 基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3)-6-(叔丁基-二甲基-砂烷氧_-H引哚-1-羧酸叔丁酯； -173- 1352705 °/ 512.2 513.2 2.47 2-(1-叔丁基氧羰基-5-二甲基氣 基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-卩引哚-1-竣酸叔丁酯 453.2 454 1.87 l-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-lh-吲 哚-6-基氧]-丙基卜哌啶-4-醇 【圖式簡單說明】 圖1展示了本發明中化合物的化學合成歷程。 ^5【主要元件符號說明】 紐 -174

Claims (1)

  1. 申請專利範圍： —種結構式I的化合物： 專利申請案第93122172號 * ROC Patent Appln. No. 93122172 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(五) Amended Claims in Chinese - Enel. (V) (民國100年1月12日送呈） (Submitted on January 12, 2011)
    其中： X是C-R7,其中R7爲氦 X1 是 N，或 C-Rl; ’ Rl、r2、 r3、R4、ϊη % R6各自分別可以爲下列基 氫； Ci_6釀基 Ci-6 ==:列取代基取代:·林基、視情 ^ t ^㈣軸麵赋之六氫雜基、 視1孤本基或本基C,_趣取代之六氫㈣基，其中 本基進—步雜況經_取代、_基、鹵基或 YVN，’其中γ%γ8触騄、苯机織，定基 或Cm烷基，其視情況經苯氧基苯基取代； C|-6焼氧基，其視情況經下列取代基取代：視情況經經基 或經基Ci-6院基取代之六氮啦卩定基、y7y8nc〇-,宜中 Y7及Y8獨·!!爲11 塞吩基或心.6院基、視情況經經基取代之 四氫卩比略基、Y7Y8N-，其中Y7及Y8獨立爲cN6烷基、 C2.12烯基或羥基Ck6烷基、視情況經Cw烷基取代之六 氫吡畊基，或視情況經羥基或Q.6烷基取代之吡啶<3,-6 烷基； C,_6烧氧<^·6院基； (Yl)(Y2)NC(=0)-，其中Y1 及Y2獨立爲氫、C2_12烯基、C,_6 烷基，其視情況經苯基、CN6烷氧基、羥基、吡啶基、 C5_1G環烯基、嚙吩基或C3_1G環烷基取代，或噻吩基，或 Y1及Y2與和其連接之氮一起形成視 情況經苯並二呤茂基c,_6烷基、Cmo環烷基Cu6烷基或吡 啶基取代之六氫吡啶基； Cw烷氧羰基； 苯羰基； 視情況經C,.6烷氧基取代之苯基；、 視情況經C!_6烷基、羥基或四氫吡咯取代之苯基(^-6烷基； 苯基C!.6烷基氧Cw烷基； C3-i〇環烷基Cl_6焼基，其視情況經羥基、Cl.6烷基或C3.10環 烷基取代； 視情況經苯基取代之六氫吡啶羰基，其中苯基進一步視情 況經國基取代； 視情況經c3_1Q環烷基取代之咩二唑基； 口比陡基； 視情況經羥基、鹵基或C1.6烷基取代之六氫吡啶基； 視情況經羥基取代之四氫哌喃基； 視情況經氰基取代之四氫呋喃基； 鹵素； 經Cl.6燒基，其視情況經CN6烷基六氫吡啶基；或 1352705 羧基； 或R5和R6，連同與之相連的兩個由雙鍵連接的碳原子， 形成苯環； 且 Y1和Y2各自可以是氫；C2_12烯基；烷基，其視情 況經苯基、Ci.6院氧基、經基、卩Jt陡基、C5_i〇環燦基、 噻吩基或C3.1G環烷基取代；或嘍吩基； 或γΐ和γ2連同與之相連的氮原子一起形成六氫吡啶 基，其視情況經苯並二噚茂環基CV6烷基、C3_1Q環烷基 Cm烷基或吡啶基取代； 或其醫藥上可接受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲C - Η或C -鹵 素;Xl獨立爲N、C-H、或C-齒素；R2與R3之一個爲氫; 且R6爲氫。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中XI爲C - Η; X爲C - Br 或C _ Η。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2和R3之一是 氫，另一個選自以下一組基圑： 氫、 CH—C- chxhJ- CH,_0 一 CH3CH厂y_(CH2)厂 0-CHXH, CH^CH-CHj—N-(CH2)3—0-CHXH=CH, h3c-n-(ch2)3-o- ch3 ho-(ch2)「n—(ch2)3—0- CR (CH2)3-〇- -(ch2)「o- HO
    ,N—(CH2)「〇- 3 135-2705 HOCH.
    ,N-(CH2)r〇- N_(CH2)厂 o- HO
    N-(CH2)3-〇- II ch3o—c- HO—CH, H3C—CH- CH,I 3 CH3CH 厂 c-3 2 I OH ch3ch2 CH,CH 厂 C— 3 2 I OH ch3ch2 (ch3)2ch-c- OH (CH3)2CH (ch3)2ch-c- OH CH3CH2CH(CH3) CHjCHjCH^)—C— OH
    OH
    齒素、 1352705.
    N 一C一
    CHfCHfNH-C-
    5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4爲氫。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R5選自以下一組 基圑： Ο // \ HX—N—CH, Mil 〈’ nV-ch.-o-ch2- 3 I 2 ch3o—c- ho-ch2- \=J ch3 、 、 、 、 CH3CH20-(CH2)j-N-CH2 H Or CH-NH—CHr
    ch3 N-CH,- N-CHr HO—ysl- -CHr F3C—CH2. <0^ ch3o
    羧基、 CHjCHjO-CH-CHj-CHj-NH-C- a II ch2-nh-c-
    I—c— 和 •c— 7.如申請專利範圍第1項之化合物，選自以下一組化合物： 5-(3-呢徒-1-基-丙氧基)_2-(1Η-噻吩並[3-C]卩比挫-3-基)-卩引 噪， 1_{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] P比唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]-丙基卜哌啶-4-醇， 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚， 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] P比唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基氧]· 丙基卜哌啶-3-醇， 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧}-丙 基}-哌啶-3-基)-甲醇， 6-[3-(4_乙基-呢嘻)-1-基)-丙氧基]-2-(1Η-嚷吩並[3,2-c]P比 唑-3-基)-1Η-吲哚 二甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑_3-基)-1Η-吲哚-6- 基氧]-丙基}-胺， 二甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基 氧]-丙基}-胺， 二烯丙基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-lH-吲哚 -6-基氧]-丙基}-胺， 1- {3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1Η-吲哚-6-基氧}- 丙基}-四氫化吡咯-3-醇， 2- (甲基-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c] Ρ比唑-3-基]-1Η-吲噪-6-基 氧}-丙基}-氨基)-乙醇， 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚_5_基氧]_丙 基}-哌啶-4-醇， 1-{3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚_5_基氧]-丙 基}-哌啶-3-醇， 1-{3-[2-(1Η_噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-5·基氧卜丙 基}-哌啶-3-基)-甲醇， 1- {3-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-5-基氧}-丙基}-四氫化吡咯-3-醇， 2- {1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基}-111-吲哚-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺， 1- {3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-lh-吲哚-6-基氧}-丙基}-哌啶-4-醇， 2- (1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]-甲醇， 苯基-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3 -基)-1Η-吲哚-5-基]-甲 醇， 苯基-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3 -基)-1Η-吲哚-5-基]-甲 醇， 1-苯基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]- 乙醇， (S)_l-苯基-1-[2-(1Η_噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5- 基]-乙醇， 1-[2·(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基]•丙-1-酮， 1-環己基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基）-1Η-吲哚-5-基]•丙-1-醇， 1-環己基-1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-丙-1-醇，對映體1，^ 1- 口比陡-2-基-1-[2-(111-噻吩並[3,2-(^卩比哩-3-基)-111-吲噪-5-基]-丙-1-醇， 2- [2-(1Η-噻吩並 (R)_2-[2_(1H-噻吩並[3,2_c]U比挫_3·基)-出』引卩朵_5_基]_丁_2_ 醇， 1- (2-Ρ比略D定-1-基甲基-苯基)-ΐ·[2-(1Η-噻吩並[3,2π]Β比挫 -3-基)-1Η-吲哚-5-基]•丙-1-醇， 3-(5-乙醯基-1Η-吲哚-2-基-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸 甲酯， 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸， [4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-基]-甲酮， 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸 (3-乙氧基-丙基)-醯胺， 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-竣酸 甲酯 3-(5-羥甲基-1H-吲哚-2-基)-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-5-羧酸 (吡啶-2-基甲基)-醯胺 5-溴-2-(1Η·噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚， 2- (1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯， .雙環丙基-[2-(1Η-噻吩並3,2-C)吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-甲醇， (4-苯並[1，3]二噁茂-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1Η-噻吩並 [3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-6-基]-甲酮， [4-(2-環己基乙基)-哌嗪-1-基]-[2-( 1H-噻吩並p，2-c]吡唑 -3-基)-1Η-吲哚-6-基]-甲醛 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-羥基-2- 苯乙基)-胺， 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-環己基 -1-稀·乙基)-胺， 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-胺， (4-吡啶-2·基-哌嗪-1-基)-[2·(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3· 基)-1Η-吲哚-6-基]-甲酮， 2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-胺， 環己基甲基-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基 甲基]-胺， 5-[4-(4-訊本基)-呢嗦-1 -基甲基]-2-(1Η-嗟吩並[3,2-c]卩比哩 -3-基)-1Η-吲哚， [2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-5-基甲基]-胺， 1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基 氧}-丙基}-哌啶-3-醇， 1- {1 2-[2_(3_苯基-1H-噻吩並[1,2-c]吡唑-3-基]-1Η-Π引哚-6- 基氧丨-丙基丨-哌啶-4-醇， 2- (5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基丙 氧基)-1Η-吲哚， 1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基）-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-卩引哚-6-基氧}-丙基)-呢陡-4-醇， 1 溴代-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑 2 -3-基)-1Η-吲哚 3 {3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1Η-吲吩-2-基]-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-5-基卜甲醇， 1352705 1- {3-[6-(3-脈陡-1-基-丙氧基)-1H』引噪-2-基]-1H-嚷吩並 [3,2-c]吡唑-5 -基甲基}-哌啶-4-醇， 2- {5_[4-(4-氟苯基)-哌嗦-1-基甲基]-1H-噻吩並[3,2-c]B比挫 -3-基}-6-(3-脈陡-1-丙氧基)-1Η-卩引噪， 甲基-{3-[6·(3-哌啶-1-基丙氧基) 1Η-Π引哚-2-基]-1H-噻吩 並[3,2-c]吡唑-5-甲氧基}-吡啶-2-基-胺， 本基-{3-[6-(3-脈陡-1-基-丙氧基)-1Η-卩引卩朵-2-基]-1H-唾吩 並[3,2-c]吡唑_5-基甲基}-胺，
    6-(3 -哌啶-1 基·丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲 基)_1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚， [2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚 -5-基]-甲醇， 1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧}-丙基卜哌啶-4-醇， 3- [2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-丁-3-醇， 3-[2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇，
    [2-(5-苄氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6- 基]-二吡啶-2-基-甲醇， 或其醫藥上可接受之鹽類。 8- 如申請專利範圍第1項之化合物，選自以下一組化合物： 1-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並 [3,2-c]吡唑-5-基甲基}•哌啶-4-醇， 3-[2-(5-二甲基氨甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲 哚-6-基]-戊-3-醇， 10 1352705 3-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧)-哌啶_ι_基甲基]-1H_噻吩並 [3,2-c]H比唑-3-基}-1Η-吲哚-6)-戊-3-醇， 3-[2-〇哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩並[3,2-c]B比唑-3-基)-1H』引 哚-6-基]-戊-3-醇， 3-[2_(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 3-{2_[5-(3·環丙基-[I，2,4]氧二氮茂 _5_基)·1Η_ 噻吩並[3,2_c] 吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，
    3-[2-(5-哌嗪-4-基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 雙-(1-甲基-吡啶-4-基）-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-甲醇，例8〇; 3- [2-(5-二氟甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 4- [2-(1Η-噻吩並[3,2_c]fl 比唑 _3_ 基)-1Η-吲哚-6-基]-丁-4-醇， 6-(4-氟哌啶-4-基)-2-( 1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲 哚，
    2- [2-(1Η-噻吩並[3,2_c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]丁-2-醇， 1-[2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-甲醇， 3- [3-(哌嗪-4-基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚 -6-基]-戊-3-醇， 3-[3-哌啶-4-基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 11 1352705 3- [3-嗎啉-4-基甲基-2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-吲 哚-6-基]-戊-3-醇， 4- [2-(1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3·基)-1Η-吲哚-6-基]-丁-4-醇， 3-{2-[5-(1·羥基-1-甲基乙基）-1Η-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇， 3- [2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-(3-吡啶-4-基)-1Η-吲哚-6-基]-戊-3-醇，
    4- [2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-1Η-卩引哚-6-基]-四氫吡喃-4-醇， 3-[2-(5-甲氧甲基-1H·噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-1-基 •1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 3-[2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基 -1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇， 2- {3-[6-(1-乙基-1-幾基-丙基)-1H-卩引味-2-基]-1H-唾吩並 [3,2-c]吡唑-5-基卜四氫呋喃-3-腈， 3_[2-(5-甲氧甲基-1H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-口引晚_6_基]-戊-3-醇，
    3- [2-(5-甲氧甲基-4H-噻吩並[3,2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基 -1H·吲哚-6-基]-戊-3-醇， 或其醫藥上可接受之鹽類。 9· 一種如申請專利範圍第1至8項之化合物於製造供治療對 Th2細胞因子產生過盛相關之病理狀況的藥物之用途。 10.如申請專利範圍第9項之用途，其中所述之病理狀況是哮 喘。 12 1352705 11. 一種醫藥產品，其包含一活性成分及一醫藥上可接受之賦 形劑，其中該活性成分為如申請專利範圍第1至8項之化合 物。
    13 1352705 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： R5
    分子式I
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