KR20060069490A

KR20060069490A - 티에노피라졸

Info

Publication number: KR20060069490A
Application number: KR1020067004795A
Authority: KR
Inventors: 존 제라드 저캑; 마튜 배라그; 티모시 알란 길레스피; 마이클 루이스 애드워드; 권 연 뮤식; 필립 마빈 웨인트라브; 얀 두; 라마링가 엠 다라니프라가다; 아쉬파크 아흐메드 파카
Original assignee: 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2003-09-08
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2006-06-21
Also published as: NZ545421A; MXPA06001827A; US20100056514A1; DE602004027288D1; MY144339A; DK1682553T3; HRP20100398T1; CA2538032A1; ZA200601947B; WO2005026175A1; CR8255A; ES2345257T3; US20070254937A1; RU2358978C2; ECSP066411A; HK1095587A1; IL173916A; JP4879739B2; AU2004272507A1; TW200519118A

Abstract

본 발명은 티에노피라졸, 이의 제조 및 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 단백질 키나제, 특히 인터루킨-2 유도성 티로신 키나제(ITK) 저해에 의해 조절될 수 있는 질병 상태 치료에 이들 약학 조성물을 이용하는 것에 관한 것이다.

티에노피라졸, 단백질 키나제, 인터루킨-2 유도성 티로신 키나제, Th2 사이토킨

Description

티에노피라졸{Thienopyrazoles}

본 발명은 화학식 I의 티에노피라졸, 이의 제조 및 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 단백질 키나제, 특히 인터루킨-2 유도성 티로신 키나제(ITK) 저해에 의해 조절될 수 있는 질병 상태 치료에 이들 약학 조성물을 이용하는 것에 관한 것이다.

단백질 키나제는 세포외 중개물질 및 환경의 변화에 반응하여 세포의 활성, 생장 및 분화를 조절하는 시그날 생성 과정에 관여하는 효소족이다. 일반적으로, 이들 키나제는 몇 가지 그룹으로 나눌 수 있는데; 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 하이드록시기의 인산화를 우선적으로 촉매하는 군; 티로신 잔기의 하이드록시군의 인산화를 우선적으로 촉매하는 군[참조: S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, 페이지 576-596]들로 나눌 수 있다. 이와 같은 인산화는 단백질의 기능을 상당히 변형시킬 수 있고, 따라서, 단백질 키나제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 또는 세포 생존을 포함하는 다양한 범위의 세포 과정을 조절하는데 중요한 역할을 한다.

비정상적인 세포 기능으로 인한 많은 질병에는 부적절하게 높은 단백질 키나제 활성이 연관되어 있다. 예를 들면, 효소의 돌연변이, 효소의 과다 발현 또는 부바람직한 활성화와 연관된 키나제의 바람직한 제어 기전의 실패에 의해서 또는 키나제의 시그날 상향 또는 하향 전달에 연관된 생장 인자 또는 사이토킨의 과소 또는 과다 생산에 의해 직간접적으로 발생될 수 있다. 이들 모든 경우에, 키나제 활성을 선택적으로 저해하면 유익한 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

ITK는 Tec 패밀리의 T 세포 특이적 티로신 키나제로서, 정상적인 Th2 기능에 필요하다. 천식은 IL-4를 포함하는 Th2 사이토킨 생산이 증가되어 나타나는 특징을 가지는 질환이다. 따라서, ITK의 저해물질이 Th2 사이토킨 생산 저해를 통하여 천식 질병 진행에 영향을 줄 수 있다.

본 발명의 발명자들은 백질 키나제, 좀더 구체적으로는 단백질 키나제 ITK를 저해하는 능력을 가진 가치있는 약학 성질을 가지는 신규한 티에노피라졸군을 발견하였다.

발명의 요약

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약물전구체, 생물학적 동등체 산, 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 당해 염 또는 용매화물의 약물전구체 또는 생물학적 동등체 산(acid bioisostere)에 관한 것이다.

상기 식에서:

X는 N, 또는 C-R⁷이고;

X¹은 N, 또는 C-R¹이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아실아미노, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알콕시알킬, (Y¹)(Y²)NC(=O)-, (Y¹)(Y²)N-, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 알킬설피닐, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 알킬설포닐카바모일, 임의 치환된 알킬티오, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아로일, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아로일아미노, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 아릴알콕시, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 아릴알킬옥시카보닐, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 아릴옥시카보닐, 임의 치환된 아릴설피닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐카바모일, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 시클로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬, 임의 치환된 시클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아로일, 임의 치환된 헤테로아로일아미노, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 헤테로아릴설포닐카바모일, 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 임의 치환된 하이드록시알킬, 카복시, 또는 시아노이고;

R⁵ 및 R⁶는 이들에 연결된 이중 결합을 하는 두 개 탄소와 함께 임의 치환된 벤젠 고리를 형성할 수도 있으며;

R⁷는 수소, 할로 또는 임의 치환된 알킬이고;

Y¹ 및 Y² 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴이거나 Y¹ 및 Y²는 이들에 결합된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬기를 만들 수도 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 X가 N인 화학식 I의 화합물들이다.

본 발명의 추가 바람직한 화합물은 화학식 I에서 X가 C-R⁷, 특히 C-H 또는 C-할로인 화합물들이다.

X¹가 N이 되는 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

X¹ 가 C-R¹ 인, 특히 C-H인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

R² 과 R³ 중에서 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 알킬, 할로 또는 (Y¹)(Y²)NC(=O)- 인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

R⁴ 가 수소인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

R⁵ 가 수소, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 카복시, 또는 (Y¹)(Y²)NC(=O)- 인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

R⁶ 가 수소인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

R⁵ 및 R⁶가 이들에 부착된 두 개 이중결합으로 연결된 탄소와 함께 임의 치환된 벤젠 고리를 만드는 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

본 발명은 본원에 언급된 특정 및 선호하는 그룹을 적절하게 배합하는 경우의 수를 모두 포함한다고 이해해야 할 것이다.

본 발명의 화합물의 특정 그룹은 화학식 Ia의 화합물, 이의 약물전구체, 생물학적 동등체 산, 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 당해 염 또는 용매화물의 약물전구체 또는 생물학적 동등체 산에 관한 것이다.

상기 식에서,

X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

X가 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물이 적절하다.

(i) N;

(ii) C-Br;

(iii) C-H;

R¹ 이 수소인 화학식 Ia의 화합물이 적절하다.

R² 및 R³ 중 하나가 H이고, 다른 하나는

(i) 수소;

(ii) 임의 치환된 아실 [예:

및

];

(iii) 임의 치환된 알콕시 [예:

(iv) 임의 치환된 알콕시카보닐 [예:

]; 또는

(v) 임의 치환된 알킬 [예:

(vi) 할로 [예: 브롬]; 또는

(vii) (Y¹)(Y²)NC(=O)- [예:

을 나타내는 화학식 Ia의 화합물이 적절하다.

R⁴ 가 수소인 화학식 Ia의 화합물이 적절하다.

R⁵ 가 다음을 나타내는 화학식 Ia의 화합물이 적절하다:

(i) 수소;

(ii) 임의 치환된 알콕시카보닐 [예:

]

(ii) 임의 치환된 알킬 [예:

]

(iii) 임의 치환된 아릴 [예:

]

(iv) 카복시; 또는

(iv) (Y¹)(Y²)NC(=O)- [예:

].

R⁶ 가 수소인 화학식 Ia의 화합물이 적절하다.

본 발명 화합물의 또 다른 특정 군은 화학식 Ib의 화합물들이다

상기 식에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 는 전술한 정의한 것과 같다.

명명법:

화학식 I의 화합물, 이를 제조하는데 이용된 출발물질들, 중간생성물질은 모두 IUPAC 규정에 준하여 명명된 것이며, 특징적인 그룹은 산, 에스테르, 아미드 등과 같은 주요 그룹에 대해 명명에서 하위 순위를 가진다. 또는, 화합물들을 AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.)에 따라 명명한다. 예를 들면, X¹ 가 C-H이고, X는 C-H이고, R² 는 수소이며, R³ 은 3-(4-하이드록시-피페리딘 -1-일)-프로필옥시 (

), R⁴ 는 수소이며, R⁵ 가 디메틸아미노메틸

이고, R⁶ 는 수소인 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 구조를 가지고;

1-{3-[2-(5-디메틸아미노에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1h-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올로 명명한다.

본 발명의 특정 양태에는 화학식 I의 다음 화합물, 이의 약물전구체, 생물학적 동등체 산, 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 당해 염 또는 용매화물의 약물전구체 또는 생물학적 동등체 산을 포함한다.

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸, 실시예 1;

6-메톡시-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸, 실시예 2;

3-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸, 실시예 3;

6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸, 실시예 4;

5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2c]피라졸-3-일)-인돌, 실시예 5;

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올, 실시예 6;

6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌, 실시예 7;

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-올, 실시예 8;

(1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-일)-메탄올, 실시예 9;

6-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌, 실시예 10;

디메틸-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아민, 실시예 11;

디에틸-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아민, 실시예 12;

디알릴-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아민, 실시예 13;

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피롤리딘-3-올, 실시예 14;

2-(메틸-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아미노)-에탄올, 실시예 15;

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올, 실시예 16;

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-올, 실시예 17;

(1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-일)-메탄올, 실시예 18;

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피롤리딘-3-올, 실시예 19;

3-(5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸, 실시예 20;

2-{1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-카복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드, 실시예 21;

1-{3-[2-(5-디메틸아미노에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1h-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올, 실시예 22;

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

2-(1-3급-부톡시카보닐-5-디메틸아미노메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

2-(1-3급-부톡시카보닐-5-디메틸아미노메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올, 실시예 23;

페닐-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올, 실시예 24;

페닐-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메타논, 실시예 25;

1-페닐-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올, 실시예 26;

(S)-1-페닐-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올, 실시예 27;

1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-온, 실시예 28;

1-시클로헥실-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 실시예 29;

1-시클로헥실-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 거울상이성질체 1, 실시예 30;

1-피리딘-2-일-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 실시예 31;

2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올, 실시예 32;

(R)-2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올, 실시예 33A;

(S)-2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올, 실시예 33B;

1-(2-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 실시예 34;

3-(5-아세틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-인돌-2-일)-티에노[3,2-c]피라졸-1,5-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르, 실시예 35;

3-(5-아세틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르, 실시예 36;

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산, 실시예 37;

[4-(4-플로오르-페닐)-피페라진-1-일]-[3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일]-메타논, 실시예 38;

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (3-에톡시-프로필)-아미드, 실시예 39;

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르, 실시예 40;

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드, 실시예 41;

5-브로모-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌, 실시예 42;

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르, 실시예 43;

디시클로프로필-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메탄올, 실시예 44;

(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논, 실시예 45;

[4-(2-시클로헥실-에틸)-피페라진-1-일]-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논, 실시예 46;

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미드, 실시예 47;

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 (2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-아미드, 실시예 48;

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드, 실시예 49;

(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논, 실시예 50;

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아미드, 실시예 51;

시클로헥실메틸-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아민, 실시예 52;

5-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌, 실시예 53;

[2-(4-펜옥시-페닐)-에틸]-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아민, 실시예 54;

3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸, 실시예 55;

1-{3-[2-(5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-올, 실시예 56;

1-{3-[2-(5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올, 실시예 57;

2-(5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌, 실시예 58;

1-(3-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌-6-일옥시}-프로필)-피페리딘-4-올, 실시예 59;

5-메톡시-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 실시예 60;

3-브로모-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌, 실시예 61;

{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸- 5-일}-메탄올, 실시예 62;

1-{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-피페리딘-4-올, 실시예 63;

2-{5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일}-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌, 실시예 64;

메틸-{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-피리딘-2-일-아민, 실시예 65;

벤질-{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-아민, 실시예 66;

6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-[5-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌, 실시예 67;

[2-(5-피페리딘-1-일메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올, 실시예 68;

1-{3-[2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올, 실시예 69;

3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 70;

3-[2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 71;

[2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-디-피리딘-2-일-메탄올, 실시예 72;

1-{3-[6-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-피페리딘-4-올, 실시예 73;

3-[2-(5-디메틸아미노메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 74;

3-(2-{5-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일}-1H-인돌-6-일)-펜탄-3-올, 실시예 75;

3-[2-(5-피페라진-1-일-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 76;

3-[2-(5-피페라진-1-일-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 77;

3-{2-[5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌-6-일}-펜탄-3-올, 실시예 78;

3-[2-(5-피리딘-4-일-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 79;

비스-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메탄올, 실시예 80;

3-[2-(5-디플로오르메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 81;

4-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-피페리딘-4-올, 실시예 82;

6-(4-플로오르-피페리딘-4-일)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌, 실시예 83;

2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-부탄-2-올, 실시예 84;

1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-에탄온, 실시예 85;

3-[3-피페리딘-4-일-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 86;

3-[3-피리딘-4-일-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 87;

3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 88;

3-[3-모폴린-4-일메틸-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 89;

4-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-테트라하이드로-피란-4-올, 실시예 90;

3-{2-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌-6-일}-펜탄-3-올, 실시예 91;

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-피리딘-4-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 92;

4-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-테트라하이드로-피란-4-올, 실시예 93;

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-피페라진-1-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 94;

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-모폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 95;

2-{3-[6-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일}-테트라하이드로-푸란-3-카르보니트릴, 실시예 96;

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-메틸-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 97; 및

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-피페리딘-4-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 실시예 98. 이들 특정 화합물들의 성질은 하기 표 1에 요약하였다.

도 1은 본 발명의 화합물의 제조 공정을 보여주는 화학적 합성 반응식이다.

바람직한 양태의 상세한 설명

본 발명 명세서에서, 용어 "발명의 화합물들" 및 이의 등가 표현은 상기에서 설명하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 의미로, 이의 약물전구체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 예를 들면 정황상 허용되는 수화물들을 포함한다. 유사하게, 특허 청구 여부에 상관없이 중간생성물을 언급할 때에는 정황상 허용되는 이들의 염, 용매화물 등이 포함된다. 명확하게 하기 위해, 정황상 허용되는 특정 경우를 본문에서 종종 명시하기는 하지만, 이들 경우들도 순수하게 설명을 하기 위함이지, 정황상 허용되는 경우에 다른 예를 배제하고자 함은 아니다.

상기에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 명세서를 통하여 다른 언급이 없는 한, 다음의 용어들은 하기와 같은 의미를 가지는 것으로 이해해야 한다:

"환자"에는 사람 및 다른 포유류들이 포함된다.

"약제학적 유효량"은 목적하는 치료 효과를 획득하는 데 효과적인 화합물, 조성물, 약물 또는 기타 활성 성분의 양을 의미한다.

"생물학적 동등체 산"은 카복시기와 넓은 의미에서 유사한 생물학적 성질을 만드는 화학적 및 물리적 유사성을 가지는 그룹을 의미한다[참조: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, 페이지 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 페이지 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 페이지 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, 페이지 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" ]. 바람직한 생물학적 동등체 산의 예를 들면, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH₂OH, -C(=O)-CH₂SH, -C(=O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸일, 아릴설포닐카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 3-하이드록시-3-시클로부텐-1,2-디온, 3-하이드록시이속사졸일 및 3-하이드록시-1-메틸피라졸일과 같은 3,5-디 옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 헤테로시클로 페놀.

"아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO- 기를 의미하는데, 여기서, 알킬기는 본원에서 설명하는 것과 같다. 예시적으로, 아실기에는

및

가 포함된다. "임의 치환된 아실"은 . 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분상에 치환될 수 있는 아실기를 말한다. 예시적인 치환된 아실기에는

이 포함된다.

"아실아미노" 는 아실-NH-기를 말하는 것으로, 여기서, 아실은 본원에 정의된 바와 같다. "임의 치환된 아실아미노"는 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 아실아미노군을 말한다.

"알케닐"은 한 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소군을 말하며, 쇄에 탄소수 약 2 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 알케닐군은 쇄에 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고; 더욱 바람직하게 쇄에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가진다. 본원 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "분지쇄"는 선형 쇄(여기에서는 선형 알케닐 쇄)에 한 개 이상의 저가 알킬 기(메틸, 에틸 또는 프로필)가 부착된 것을 말한다. "저가 알케닐"이란 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가진 쇄를 의미한다. 예시적인 알케닐기에는 에티닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐 등이 포함된다. "임의 치환된 알케닐"은 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 치환될 수 있는 알케닐기를 의미한다.

"알콕시"는 알킬-O- 기를 말하는 것으로, 여기서 알킬기는 본원에서 설명하 는 것과 같다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시 등이 포함된다. "임의 치환된 알콕시"는 한 개 이상의 알킬 군 치환체에 의해 알킬 부분이 치환될 수 있는 알콕시기를 말한다. 예시적인 치환된 알콕시기에는

이 포함된다.

"알콕시알킬"이란 알킬-O-알킬-군을 말하는데, 여기서 알킬기는 본원에서 정의된 바와 같다. 예시적인 알콕시메틸기에는 메톡시메틸 및 에톡시메틸이 포함된다. "임의 치환된 알콕시알킬"은 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분이 치환될 수 있는 알콕시알킬을 말한다.

"알콕시카보닐" 이란 알킬-O-CO-기를 말하는데, 여기서 알킬기는 본원에서 정의된 바와 같다. 예시적인 알콕시카보닐기에는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 포함된다. "임의 치환된 알콕시카보닐"은 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분이 치환될 수 있는 알콕시카보닐을 말한다.

다른 언급이 없는 한 "알킬"은 약 1개 내지 약 15개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 특히 알킬기는 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진다. 예시적인 알킬기에는 C₁ _- ₆알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, t-부틸이 포함된다. "임의 치환된 알킬"이란 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 치환된 알킬기를 말하고, 여기서 "알킬 그룹 치환체"는 예를 들면, 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 임의 치환된 아로일, 임의 치환된 아로일아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 아릴알킬옥시, 임의 치환된 아릴알킬옥시카보닐, 임의 치환된 아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 아릴옥시카보닐, 임의 치환된 아릴설피닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 임의 치환된 아릴티오, 카복시, 시아노, 시클로알케닐, 할로, 임의 치환된 헤테로아로일, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥 시, 임의 치환된 헤테로아로일아미노, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 하이드록시, 니트로, 옥소, 트리플루오로메틸, Y⁷Y⁸N-, Y⁷Y⁸NCO-, Y⁷Y⁸NSO₂-이 포함되고, 여기서, Y⁷ 및 Y⁸ 는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬,헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 예시적으로 치환된 알킬기에는

이 포함된다.

"알킬렌"이란 1 내지 약 15개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 이가(bivalent) 탄화수소 쇄를 말한다. 특히 알킬렌기는 1 내지 약 6개 탄소원자를 가지는 저가 알킬렌 기가 된다. 예시적으로 메틸렌 및 에틸렌이 포함된다.

"알킬설피닐" 이란 알킬-SO-기를 말하는데, 여기서 알킬기는 전술한 것과 같다. 바람직한 기는 알킬기가 C₁ _- ₆알킬인 기이다. "임의 치환된 알킬설피닐"은 한 개 이상의 알킬기 치환체로 알킬 부분이 치환된 알킬설피닐을 말한다.

"알킬설포닐" 이란 알킬-SO₂-기로, 여기서 알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 기는 알킬이 C₁ _- ₆알킬인 것이다. "임의 치환된 알킬설포닐"은 한 개 이상의 알킬기 치환체로 알킬 부분상에 치환될 수 있는 알킬설포닐을 말한다.

"알킬설포닐카바모일"는 알킬-SO₂-NH-C(=O)- 기를 말하는 것으로, 여기서 알킬 기는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐카바모일기는 알킬기가 C_1-6알킬인 것이다. "임의 치환된 알킬설포닐카바모일"은 한 개 이상의 알킬기 치환체로 알킬 부분상에 치환될 수 있는 알킬설포닐카바모일기를 말한다.

"알킬티오" 란 알킬-S-기를 말하는데, 여기서 알킬기는 상기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 알킬티오기에는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다. "임의 치환된 알킬티오"는 한 개 이상의 알킬기 치환체로 알킬 부분상에 치환될 수 있는 알킬티오기를 말한다.

"알키닐" 이란 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 지방족 탄화수소기로, 약 2개 내지 약 15개 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 바람직한 알키닐기는 약 2 내지 약 12개 탄소원자를 가지고, 좀더 바람직하게는 약 2개 내지 약 6개 탄소원자를 가지는 쇄이다. 예시적인 알키닐기에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-닐, 및 n-펜티닐이 포함된다. "임의 치환된 알키닐"은 한 개 이상의 알킬기 치환체로 알킬 부분상에 치환될 수 있는 알키닐기가 된다.

"아로일" 는 아릴-CO-기를 말하는데, 여기서 설명된 것과 같다. 예시적으로 벤조일 및 1- 및 2-나프토일기가 포함된다. "임의 치환된 아로일"은 본원에 설명된 것과 같이 아릴 부분이 한 개 이상의 아릴기 치환체로 치환될 수 있는 아로일기를 말한다.

"아로일아미노"는 아로일-NH-기를 말하는 것으로, 여기서 아로일은 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 아로일아미노"는 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분이 치환될 수 있는 아로일아미노기를 말한다.

기 또는 기의 일부로서 "아릴"은 다음과 같다: (i) 페닐 또는 나프틸과 같이 약 6개 또는 약 14개 탄소원자의 모노사이클 또는 멀티사이클 방향족 탄화고리 잔기 또는 (ii) 부분적으로 포화된 멀티사이클 방향족 탄화고리 잔기, 여기서 아릴 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 서로 융합되어 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 고리와 같은 고리 구조를 만든다. "임의 치환된 아릴"기는 동일한 또는 상이한 한 개 이상의 아릴기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서, "아릴기 치환체"는 예를 들면, 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬렌디옥 시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알킬알킬, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, Y⁵Y⁶N-, Y⁵Y⁶NCO-, Y⁵Y⁶NSO₂-가 포함되고, 여기서 Y⁵ 및 Y⁶ 는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, Y⁵ 와 Y⁶ 가 이들에 연결된 질소 원자와 함께 3개 내지 7개 구성멤버를 포함하는 질소 함유 포화 지방족 고리를 형성한다.

"임의 치환된 벤젠 고리"는 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리를 말한다.

"아릴알킬" 이란 아릴-알킬-기를 말하는 것으로, 여기서 아릴 및 알킬 잔기는 상기에서 설명된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기에는 C₁ _- ₆알킬 잔기가 포함된다. 예시적인 아릴알킬기에는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸이 포함된다. "임의 치환된 아릴알킬"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부에 치환될 수 있는 아릴알킬기를 말한다. 예시적인 치환된 아릴알킬기에는

및

이 포함된다.

"아릴알킬옥시"는 아릴알킬-O-기를 말하는 것으로 여기서 아릴알킬기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적인 아릴알킬옥시기에는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시가 포함된다. "임의 치환된 아릴알킬옥시"는 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부에 치환될 수 있는 아릴알킬옥시기를 말한다.

"아릴알킬옥시알킬" 란 아릴알킬-O-알킬-기를 말하는 것으로, 여기서 아릴알킬 및 알킬기는 상기에서 설명된 것과 같다. 예시적으로 아릴알킬옥시알킬기에는 벤질옥시메틸 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시메틸이 포함된다. "임의 치환된 아릴알킬옥시알킬"이란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분이 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부에 치환될 수 있는 아릴알킬옥시알킬기 를 말한다.

"아릴알킬옥시카보닐"는 아릴알킬-O-CO-기로서, 여기서 아릴알킬기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적인 아릴알킬옥시카보닐기는 벤질옥시카보닐이다. "임의 치환된 아릴알킬옥시카보닐"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분이 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부에 치환될 수 있는 아릴알킬옥시카보닐기를 말한다.

"아릴옥시알킬"이란 아릴-O-알킬기를 말한다. 예시적인 아릴옥시알킬기는 페녹시메틸이다. "임의 치환된 아릴옥시알킬"이란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분이 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환된 아릴옥시알킬기를 말한다.

"아릴알킬티오" 는 아릴알킬-S- 기를 말하는 것으로, 여기서 아릴알킬기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적인 아릴알킬티오기는 벤질티오이다. "임의 치환된 아릴알킬티오"란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 아릴알킬티오 기를 말한다.

"아릴옥시" 는 아릴-O-기를 말하는데, 여기서 아릴기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적인 아릴옥시기에는 임의 치환된 페녹시 및 나프톡시가 포함된다. "임의 치환된 아릴옥시"란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있는 아릴옥시기를 말한다.

"아릴옥시카보닐" 은 아릴-O-CO- 기를 말하는 것으로, 여기서 아릴기는 상기 에서 설명한 것과 같다. 예시적인 아릴옥시카보닐기에는 페녹시카보닐 및 나프타옥시카보닐이 포함된다. "임의 치환된 아릴옥시카보닐"이란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있는 아릴옥시카보닐를 말한다.

"아릴설피닐"은 아릴-SO-기를 말하는 것으로 여기서, 아릴기는 전술한 것과 같다. "임의 치환된 아릴설피닐"이란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있는 아릴설피닐기를 말한다.

"아릴설포닐"은 아릴-SO₂-기를 말하는 것으로, 여기서, 아릴기는 전술한 것과 같다. "임의 치환된 아릴설피닐"이란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있는 아릴설피닐기를 말한다.

"아릴설포닐카바모일"은 아릴-SO₂-NH-C(=O)- 기를 말하는 것으로, 여기서 아릴 기는 전술한 것과 같다. "임의 치환된 아릴설포닐카바모일"이란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있는 아릴설포닐카바모일기를 말한다.

"아릴티오"는 아릴-S-기로써, 여기서 아릴기는 전술한 것과 같다. 예시적인 아릴티오기에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다. "임의 치환된 아릴티오"란 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 아릴 부분에 치환될 수 있는 아릴티오기를 말한다.

"시클로알케닐"이란 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 약 5개 내지 약 10개 탄소원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클 또는 멀티사이클 고리 시스템을 말한다. 예시적인 모노사이클 시클로알케닐 고리에는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐이 포함된다. 예시적인 멀티사이클 시클로알케닐 고리에는 노르보르네닐이 포함된다. "임의 치환된 시클로알케닐"이란 한 개 이상의 아킬기 치환체에 의해 치환될 수 있는 시클로알케닐기를 말한다.

"시클로알콕시알킬"은 시클로알킬-O-알킬기를 말하는데, 여기서 시클로알킬기는 하기에서 설명하는 것과 같다. 예시적인 시클로알콕시알킬기에는 시클로프로필옥시메틸 및 시클로펜틸옥시메틸이 포함된다. "임의 치환된 시클로알콕시알킬"은 한 개 이상의 아킬기 치환체에 의해 치환될 수 있는 시클로알콕시알킬기를 말한다.

"시클로알킬"이란 약 3개 내지 약 10개 탄소원자로 된 비-방향족 모노사이클 또는 멀티사이클 고리 시스템을 말한다. 예시적인 모노사이클 시클로알킬 고리에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 예시적인 멀티사이클 시클로알킬 고리에는 퍼하이드로나프틸, 아다만트-(1-또는 2-)일 및 노르보르닐 및 스피로사이클 기, 예를 들면, 스피로 [4,4]논-2일이 포함된다. "임의 치환된 시클로알킬"은 알킬 또는 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 치환될 수 있는 시클로알킬기를 말한다.

"시클로알킬알킬"이란 시클로알킬-알킬-기를 말하는 것으로 여기서, 시클로알킬 및 알킬 잔기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적으로 모노사이클 시클로알킬알킬기에는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸이 포함된다. "임의 치환된 시클로알킬알킬"은 알킬 또는 한 개 이상의 아킬 기 치환체에 의해 치환될 수 있는 시클로알킬알킬기를 말한다.

"시클로알킬옥시"이란 시클로알킬-O-기를 말하는데, 여기서 시클로알킬기는 여기에서 설명하는 것과 같다. 예시적인 시클로알킬옥시기에는 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시가 포함된다. "임의 치환된 시클로알킬옥시"는 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 시클로알킬옥시기를 말한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플로오르, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.

"헤테로아로일"이란 헤테로아릴-CO-기를 말하는데, 여기서 헤테로아릴기는 여기에서 설명하는 것과 같다. 예시적인 기에는 피리딜카보닐이 포함된다. "임의 치환된 헤테로아로일"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아로일기를 말한다.

"헤테로아로일아미노"이란 헤테로아로일-NH-기를 말하는 것으로, 여기서 헤테로아로일 잔기는 이전에 정의된 바와 같다. "임의 치환된 헤테로아로일아미노"는 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아로일아미노기를 말한다.

기 또는 기의 일부로써 "헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 14개 고리 멤버의 방향족 모노사이클 또는 멀티사이클 유기 잔기를 나타내고, 여기서 고리 멤버의 한 개 이상은 탄소외 원소(들)가 되는데, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황이 된다. 바람직한 헤테로아릴기의 예로는 벤즈이미다졸일, 푸르일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 피라지닐, 피리다지닐, 피라 졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴노리닐, 1,3,4-티아디아졸일, 티아졸일, 티에닐 및 트리아졸일 기가 포함된다. "임의 치환된 헤테로아릴"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 말한다.

"헤테로아릴알킬"이란 헤테로아릴-알킬-기를 말하는 것으로 여기서 헤테로아릴 및 알킬 잔기는 전술한 것과 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬기에는 C₁ _- ₄알킬 잔기가 포함된다. 예시적인 헤테로아릴알킬기에는 피리딜메틸이 포함된다. "임의 치환된 헤테로아릴알킬"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 헤테로아릴 부분상에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기를 말한다.

"헤테로아릴알콕시"이란 헤테로아릴알킬-O-기를 말하는 것으로 여기서, 헤테로아릴알킬 기는 전술한 것과 같다. 예시적인 헤테로아릴옥시기에는 피리딜메톡시가 포함된다. "임의 치환된 헤테로아릴알콕시"는 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 헤테로아릴 부분상에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 헤테로아릴알콕시기를 말한다.

"헤테로아릴알킬옥시알킬"란 헤테로아릴알킬-O-알킬-기를 말하는 것으로 여기서, 헤테로아릴알킬 및 알킬기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적으로 헤테로아릴알킬옥시알킬 기에는 4-피리딜메톡시메틸 및 3- 또는 4-퀴놀린메톡시메틸이 포함된다. "임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 헤테로아릴 부분상에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬옥시알킬 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-기를 말하는데, 여기서 헤테로아릴기는 상기에서 설명한 것과 같다. 예시적인 헤테로아릴옥시기에는 피리딜옥시가 포함된다. "임의 치환된 헤테로아릴옥시"는 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 헤테로아릴 부분상에 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시알킬"은 헤테로아릴-O-알킬기를 말하는 것으로, 여기서 테로아릴 및 알킬은 여기에서 설명된 것과 같다. "임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 헤테로아릴 부분상에 치환될 수 있고, 한 개 이상의 알킬기 치환체에 의해 알킬 부분에 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시알킬기를 말한다.

"헤테로아릴설포닐카바모일"이란 헤테로아릴-SO₂-NH-C(=O)-기를 말하는데, 여기서 헤테로아릴기는 상기에서 설명된 것과 같다. "임의 치환된 헤테로아릴설포닐카바모일"은 한 개 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴설포닐카바모일기를 말한다.

"헤테로시클로알킬"는 O, S 또는 NY⁹ 에서 선택된 한 개 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 약 5 내지 약 14개 고리 멤버의 비-방향족 또는 부분적 방향족 모노사이클 또는 멀티사이클 유기 잔기를 말하는데, 여기서, Y⁹ 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이 된다. 예시적인 헤테로시클로알킬기에는 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 퍼하이드로피 란이 포함된다. "임의 치환된 헤테로시클로알킬"은 알킬 또는 그 이상의 알킬 기 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬기를 말한다.

"헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬-알킬-기를 말하며, 여기서, 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기는 전술한 것과 같다. "임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬"은 알킬 또는 한 개 이상의 알킬 기 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬알킬기를 말한다.

"헤테로시클로알킬옥시"이란 헤테로시클로알킬-O-기를 말하는 것으로 여기서 헤테로시클로알킬은 상기 정의와 같다. "임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시"는 알킬 또는 한 개 이상의 알킬 기 치환체에 의해 헤테로시클로알킬옥시 부분상에 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬옥시 기를 말한다.

"헤테로시클로알킬옥시알킬"은 헤테로시클로알킬-O-알킬기를 말하는 것으로 여기서, 헤테로시클로알킬은 상기 정의된 것과 같다. "임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬"은 한 개 이상의 알킬 기 치환체에 의해 헤테로시클로알킬옥시 부분 또는 알킬 부분상에 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬옥시알킬기를 말한다.

"하이드록시알킬"은 HO-알킬-기를 말하는 것으로 여기서, 알킬은 상기 정의된 것과 같다. 바람직하게는 하이드록시알킬기는 C₁ _- ₄알킬을 포함한다. 예시적으로 하이드록시알킬기에는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다. "임의 치환된 하이드록시알킬"은 한 개 이상의 알킬 치환체에 의해 알킬 부분상에 치환될 수 있는 하이드록시알킬기를 말한다.

"Y⁷Y⁸N-"이란 치환된 또는 비치환된 아미노기를 말하는데, 여기서 Y⁷ 및 Y⁸ 는 상기에서 정의한 것과 같다. 예를 들면, 아미노 (H₂N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노등이 포함된다.

" Y⁷Y⁸NCO-"는 치환된 또는 비치환된 카바모일기를 말하는데, 여기서, Y⁷ 및 Y⁸ 는 상기 정의한 바와 같다. 예를 들면, 카바모일 (H₂NCO-) 및 디메틸카바모일 (Me₂NCO-)등이 포함된다.

" Y⁷Y⁸NSO₂-"는 치환된 또는 비치환된 설파모일 기를 말하는데, 여기서 Y⁷ 및 Y⁸ 는 상기 정의한 것과 같다. 예를 들면, 설파모일(H₂NSO₂-) 및 디메틸설파모일 (Me₂NSO₂-)이 포함된다.

"약물전구체"는 대사 수단(예: 가수분해)를 통하여 생체(in vivo ) 에서 화학식 I의 N-옥시드를 포함한 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 말한다. 예를 들면, 하이드록시 기를 포함하는 화합물 I의 에스테르는 가수분해에 의해 생체내에서 모분자(parent molecule)로 전환될 수 있다. 대안으로는, 카르복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 가수분해에 의해 생체내에서 모분자로 전환될 수 있다.

"용매화물"이란 한 개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과 물리적으로 연합하는 것을 의미한다. 이와 같은 물리적 연합에는 수소 결합이 포함된다. 특 정 경우에서, 용매화물은 한 개 이상의 용매 분자가 결정체의 결정 격자에 결합된 경우, 분리될 수도 있다. "용매화물"에는 용액-상 및 분리가능한 용매화물 모두가 포함된다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에탄올화물, 메탄올화물 및 이와 유사한 것들이 포함된다.

하이드록시기를 포함하는 화학식 I의 바람직한 에스테르 화합물에는 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마르레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스- b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트 등이 있다.

카복시기를 포함하는 화학식 I의 바람직한 에스테르 화합물은 예를 들면 문헌[F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 페이지 379]에서 설명하는 것들이 있다.

하이드록시기를 포함하는 화학식 I의 에스테르 화합물의 특별히 유용한 부류들은 문헌[Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, 페이지 2503-2507]에서 설명하는 것 중에서 선택된 산 잔기로부터 만들 수 있는데, 예를 들면, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들면, 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 여기서 두 개 알킬기가 서로 연결되거나 산소원자 또는 임의 치환된 질소원자(예: 알킬화된 질소원소), 좀더 구체적으로는 (몰포리노-메틸) 벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(몰포리노메틸)-벤조에이트, (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4- (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트에 의해 떨어져 있을 수도 있다.

본 발명의 일부 화합물들은 염기성이며, 이들 화합물은 유리 염기형 또는 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 형으로 유용하다.

산 부가염이 사용하기에는 더 편리하고, 실제, 이들 염을 이용하는 것이 유리 염기 형을 이용하는 것과 실제 동일한 것이다. 산 부가염을 제조하는데 이용할 수 있는 산에는 바람직하게는 유리 염기와 복합되었을 때 약학적으로 허용되는 염을 만들 수 있는 것이 포함되는 것이 바람직한데, 즉, 제약학적으로 허용되는 염은 이들의 음이온이 염의 약학적 용량에서 환자에 비-독성이어야 하고, 유리 염기에 있는 고유의 유익한 저해 효과가 음이온에 의해 기인되는 부작용에 의해 손상되지 않아야 한다. 이들 염기성 화합물의 약리학적 허용되는 염이 적절하기는 하지만, 모든 산 부가염이 유리 염기 형의 소스로서 유용하지는 않으며, 정제 목적의 경우에만 염이 형성되는 경우에 또는 이온 교환 과정에 의해 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서 중간생성물로써 이용하는 경우와 같이, 특정 염 자체는 중간 생성물로써만 바람직한 경우도 있다. 본 발명의 범위내에서 약학적으로 허용되는 염에는 미네랄 산 및 유기 산에서 유도된 것들이 포함되는데, 염산염, 브롬화수소산염와 같은 할로겐수소염, 황산염, 인산염, 질산염, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마르레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이소티오에이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이 트, 퀴네이트가 포함된다.

본 발명의 화합물은 산성 잔기로 치환되는데, 염기 추가 염이 형성될 수 있고, 이는 단순히 사용하기에 보다 편리한 형태이고, 이들 염을 이용하는 것이 유리 산 형을 이용하는 것과 본질적으로 동일한 것이다. 염기 부가염을 제조하는데 이용할 수 있는 염기는 바람직하게는 유리 산과 복합되었을 때 약학적으로 허용되는 염을 만들 수 있는 것이 포함되는 것이 바람직한데, 즉, 제약학적으로 허용되는 염은 이들의 양이온이 염의 약학적 용량에서 환자에 비-독성이어야 하고, 유리 염기에 있는 고유의 유익한 저해 효과가 양이온에 의해 기인되는 부작용에 의해 손상되지 않아야 한다. 본 발명의 범위내에서 알칼리 및 알칼리 토금속염에서 유도된 것을 포함하는 약학적으로 허용되는 염에는 다음의 염기에서 유도된 것들이 포함된다; 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸수산화암모늄 및 이와 유사한 것.

이들은 자체로도 활성 화합물로 유용하지만, 본 발명의 화합물염은 화합물의 정제 목적에도 유용한데, 예를 들면, 염과, 모화합물, 부산물, 출발물질 간의 용해도 차이를 이용하여 당분야에 공지된 방법을 이용하여 분리할 수 있다.

본 발명의 화합물은 ITK 저해물질로써 유용한 약리학적 활성을 가진다. 따라서, 이들을 제약학적 조성물에 결합시켜, 특정 질환으로 고통을 받는 환 자의 치료에 이용한다. 본 발명은 따라서, 본 발명의 추가적 특징에 따르면, 본 발명의 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물을 치료에 이용할 수 있다.

본 발명의 범위내에서 화합물은 문헌에서 설명하는 테스트 및 하기에서 설명하는 테스트에 따르면, ITK 저해물질이다. 이들 테스트 결과는 사람 및 다른 포유류에서 약리학적 활성과 연관이 있는 것으로 보인다. 따라서, 추가 구체 예에서, 본 발명은 ITK 저해물질을 투여함으로써 질병이 개선될 수 있는 질병을 앓고 있는 환자의 치료에 이용할 수 있는 본 발명의 화합물, 이를 함유하고 있는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 천식 치료에 유용하다.

치료에 대한 언급에서 예방요법 및 만성 질환 치료가 포함된다는 것을 인지해야 한다.

또한 본 발명에는 약리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합된 본 발명의 적어도 한가지 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 포함된다.

본 발명의 화합물들을 임의 바람직한 수단을 이용하여 투여할 수 있다. 실제, 본 발명의 화합물을 장관 외, 국소, 직장, 경구 또는 흡입, 특히 구강을 통한 흡입에 의해 일반적으로 투여할 수 있다.

한가지 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 이용하여 통상의 방법으로 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다. 보조제는 희석제, 멸균 수용성 배지, 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 알약, 과립, 분말, 수용성 용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘리세르(elixir) 또는 시럽의 형태로 만들 수 있고, 감미제, 향, 발색제 또는 안정화제에서 선택된 한 개 이 상의 물질이 포함되어 약리학적으로 허용되는 조제물을 얻을 수 있다. 비이클의 선택 및 비이클내에 활성 성분 함량은 활성 화합물의 용해도 및 화학적 성질에 따라 일반적으로 결정되는데, 특히 투여 방법 및 약리학적 경험에서 관찰될 수 있는 규정에 따라 결정된다. 예를 들면 락토즈, 시트레이트 나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제, 전분, 알긴산과 같은 붕해제 및 스테아레이트 마그네슘, 라우릴 설페이트 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 복합된 특정 복합 실리케이트등이 정제를 만드는 목적에 이용될 수도 있다. 캡슐을 만들기 위해서는 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 이용하는 것이 유익하다. 수용성 현탁액을 이용하는 경우에는 에멀젼 또는 현탁을 실행할 수 있는 물질이 포함될 수 있다. 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물과 같은 희석제를 이용할 수도 있다.

비경구 투여 목적으로, 본 발명에 따른 생성물을 식물성 오일(예: 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 올리브 오일)에 넣은 에멸젼, 현탁액 또는 용액 또는 물, 프로필렌 글리콜, 에틸올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르와 같은 수용성-유기 용액 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액을 이용할 수 있다. 본 발명의 생성물의 염 용액은 근육내 또는 피하 주사를 통한 투여에 특히 유익하다. 순수한 증류수에 염 용액을 포함하는 수용액을 정맥 투여에 사용될 수도 있는데, 여기서 이들의 pH를 적절히 조절해야 하고, 적절하게 완충시키고, 충분한 양의 포도당 또는 염화나트륨 용액으로 등장액을 만들고, 이들은 열, 방사능 또는 마이크로필터 등의 수단을 통하여 멸균시키야만 한다.

국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물을 포함하는 겔(물 또는 알코올을 이용), 크림 또는 연고를 이용할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 패치 상에 겔 또는 매트릭스에 결합시켜, 경피 장벽을 통하여 화합물이 제어된 방식으로 방출되도록 한다.

흡입을 통하여 투여하기 위해서는 본 발명의 화합물을 네블라이져 또는 현탁액 또는 용액 에어로졸에 이용할 수 있는 바람직한 담체에 용해 또는 현탁시킬 수 있거나 또는 건조 분말 흡입기에 사용할 수 있는 바람직한 고체에 흡수 또는 흡착시킬 수도 있다.

직장 투여에 적합한 고체 조성물에는 본 발명의 적어도 한가지 화합물을 포함하고 공지된 방법으로 조제된 좌약이 포함된다.

본 발명의 조성물에서 활성 성분의 비율은 다양하게 할 수 있는데, 바람직한 용량을 수득할 수 있도록 하는 비율이 포함되어야 하는 것은 필수사항이다. 분명한 것은 몇 가지 단위 투여 형태를 동시에 투여해도 된다. 사용된 용량은 담당 의사, 및 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 및 환자의 상태에 따라 달라진다. 성인의 경우에, 용량은 일반적으로 흡입시에 하루에 체중당 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 이며, 경구 투여의 경우에는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 70 mg/kg, 좀더 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이며, 정맥 투여 경우에 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 1 mg/kg이다. 각 특정 경우에, 용량은 치료 환자의 특징적인 변수(예: 나이, 체중, 건강 상태 및 약품의 효능에 영향을 줄 수 있는 다른 특징)에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물을 원하는 치료요법적 효과를 수득하기 위해 빈번하게 투여할 수도 있다. 일부 환자의 경우에는 더 높은 또는 더 낮은 용량에 신속하게 반응할 수 있을 것이고, 더 약한 유지 용량이 적절하다는 것을 알 수 있을 것이다. 다른 환자의 경우에는 각 특정 환자의 생리학적 요구 사항에 부응하여 하루에 1 내지 4회 투여 비율로 장기간 치료를 할 필요가 있을 수도 있다. 일반적으로 활성 생성물을 하루에 구강으로 1 내지 4회 투여할 수도 있다. 물론 일부 환자의 경우에는 하루에 1회 또는 2회 이상 처방해서는 안 될 수도 있다.

본 발명의 화합물을 공지의 방법으로 처방 또는 적용할 수 있도록 조제될 수 있는데, 이 공지된 방법이란 문헌에서 언급하는 방법을 의미한다.

하기에서 설명하고 있는 반응에서, 원하지 않는 반응 참여를 피하기 위해 최종 생성물에 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기와 같은 기능기를 이용하여, 최종 생성물에 적합하도록 활성 부분을 보호할 수도 있다. 통상의 보호기를 표준 과정에 준하여 이용할 수 있는데, 예를 들면, 문헌[T.W.Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에서 설명하는 것을 참고할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있을 수 있다. 이와 같은 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 모양이 될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물이 기하학적 이성체를 발휘할 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 본 발명에는 상기에서 언급한 화학식 I의 화합물의 개별적인 기하학적 이성체, 거울상이성제 또는 라세미체를 포함하는 이의 혼합물이 포함될 수 있다. 이와 같은 이성체들을 이들의 혼합물로부터 공지의 방법을 적용하여 분리해낼 수 있는데, 예를 들면 크로마토그래피 또는 재결정 기술을 이용하여 분리하거나 이들 중간생성물의 바람직한 이성체로부터 분리하여 제조할 수도 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 호변이성체 (tautomers)가 가능한 경우에 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체도 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라, 본 발명의 화합물의 산 부가염을 공지의 방법을 이용하여 바람직한 산과 유리 염기를 반응시켜 제조할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 산 부가염은 바람직한 산을 함유하는 물 또는 수용성 알코올 용액 또는 다른 바람직한 용매에 유리 염기를 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리함으로써 제조하거나 또는 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매에서 유리 산과 염기를 반응시키고, 여기서 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물을 공지 방법을 이용하여 산 부가염으로부터 재생시킬 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 모(parent) 화합물은 수용성 중탄산나트륨 용액 또는 수용성 암모니아 용액과 같은 알칼리로 처리하여 산 부가염으로부터 재생시킬 수 있다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명 화합물의 염기 부가염은 공지의 방법을 이용하여 바람직한 염기와 유리 산을 반응시켜 제조할 수도 있다. 예를 들면 , 본 발명의 화합물의 염기 부가염을 바람직한 염기를 함유하는 물 또는 수용성 알코올 용액 또는 다른 바람직한 용매에 유리 산을 용해시키고, 용액을 증발시켜 염 을 분리함으로써 제조하거나 또는 유기 용매에서 유리 산과 염기를 반응시키고, 여기서 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지의 방법을 이용하여 이들 염기 부가염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 염산과 같은 산으로 처리함으로써 염기 부가염으로부터 본 발명의 모화합물을 재생시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 발명의 과정 동안에 용매화물(예: 수화물) 로서 통상적으로 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 물로부터 재결정에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

상업적으로 이용되지 않는 출발 물질 및 중간생성물은 공지의 방법을 이용하여 제조할 수 있는데, 예를 들면 실시예에서 설명하는 방법 또는 이들의 화학적 등가체에서 설명된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명은 다음의 예시적 실시예들에 의해 더욱 구체화되지만, 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일 1H-벤즈이미다졸은 반응식 I에서 볼 수 있는 것과 같이 일반적으로 만들 수 있다.

본 발명의 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일) 1H-[벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸은 반응식 II에서 나타낸 것과 같이 일반적으로 제조할 수 있다.

본 발명의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌은 반응식 III에서 볼 수 있는 것과 같이 일반적으로 제조할 수 있다.

반응식 I, II, III, V, VI, VII, VIII에서 R^1', R^2', R^3', R^4', R^5', R^6', R^7' 는 여기에서 정의된 것과 같이 각각 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷이고, 또는 이의 보호된 형 또는 이의 중간생성물 기일 수 있다.

특히, 본 발명의 아미노알콕시-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌은 반응식 IV에서 나타난 것과 같이 제조할 수 있다.

반응식 IV에서, HN(Y³)(Y⁴)는 임의 치환된 헤테로시클로알킬-H인데, 여기서 헤테로시클로알킬-H는 헤테로시클로알킬 고리내에 포화된 질소상에 있는 수소를 나타내거나 Y³ 및 Y⁴ 는 Y⁷ 및 Y⁸로 각각 이의 보호된 유도체이거나 또는 이의 중간생성물 기가 될 수 있다.

화학식 Ia의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌(이때 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 화학식

의 알킬 기로 임의 치환[이때 R^a 는 알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고]되고, 나머지는 수소이며, 일반적으로 반응식 V에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

의 예는

를 포함한다.

본 발명의 화학식 Ia의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌 (이때 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 화학식

의 임의 치환된 알킬기 [이때 R^a 및 R^b 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며]이고, 나머지는 수소이며, 일반적으로 반응식 VI에서 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다.

의 예로

이 포함된다.

본 발명의 화학식 Ia의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌(이때 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 화학식

의 임의 치환된 알킬기 [이때 R^a는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다]이고, 나머지는 수소이며)은 일반적으로 반응식 VII에서 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다.

반응식 VII에서

의 예를 들면

및

등이 포함된다.

본 발명의 화학식 Ia의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌(이때 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아로일 또는 임의 치환된 헤테로아로일이 되며, 나머지는 수소이다)은 일반적으로 반응식 VIII에서 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다.

화학식 Ia의 본 발명의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌 (이때 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중에서 하나는 (Y¹)(Y²)NC(=O)-이고, 나머지는 수소이다)은 일반적으로 반응식 IX에서 나타낸 바와 같이 만들 수 있다.

반응식 IX에서 (Y¹)(Y²)NC(=O)-의 예로는

등이 포함된다.

본 발명의 화학식 Ia의 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌 (이때, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 Y⁷Y⁸N-에 의해 치환된 메틸 (이때 Y⁷ 및 Y⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는헤테로아릴알킬이며)이고 나머지는 수소임)은 반응식 X에 나타낸 바와 같이 일반적으로 제조할 수 있다.

화학식 X에서 Y⁷Y⁸N- 의해 치환된 메틸의 예로

및

이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 다른 화합물들을 상호 전환시켜 제조할 수도 있다.

따라서, 예를 들면, 카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 이에 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 가수분해는 통상적으로 수산화리튬과 같은 수산화 알칼리금속 또는 탄산 칼륨과 같은 탄산 알칼리금속과 같은 염기를 이용하여 실온 내지 환류 범주의 온도에서 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여 수용성/유기 용매 혼합물 존재하에서 알칼리 가수분해에 의해 편리하게 실행할 수 있다. 에스테르의 가수분해는 황산과 같은 무기산을 이용하여 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매를 이용하여 수용성/비활성 유기 용매 혼합물 존재하에 산 가수분해에 의해 실행될 수 있다.

또 다른 예시적인 화합물로써, 카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 실온에서 트리플로오르 아세트산과 반응하는 등의 표준 반응 조건을 이용하여 이에 상응하는 3급-부틸 에스테르의 3급-부틸기의 산 촉매된 제거를 통하여 만들 수 있다.

또 다른 예로써, 카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 이에 상응하는 벤질 에스테르의 수소화반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 환류 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매에서 탄소와 같은 비활성 담체 상에 서포트된 팔라듐과 같은 적절한 금속 촉매 및 포름산 암모늄염 하에서 실행할 수도 있다. 반응은 또한 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서 탄소와 같은 비활성 담체 상에 서포트된 백금 또는 팔라듐과 같은 적절한 금속 촉매에서 실행할 수도 있다.

상호 전환 과정의 또 다른 예로써, Y¹Y²N-C(=O)-기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 Y¹Y²NH의 아민과 커플링시켜, 표준 펩티드 커플링 과정을 이용하여 아미드 결합을 제공함으로써 만들 수 있다. 예를 들면, (i) 실온에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플로오르포스페이트와 트리에틸아민 (또는 디이소프로필에틸아민)을 테트라하이드로푸란 (또는 디메틸포름아미드)에서 커플링시키고, (ii) 트리에틸아민 존재하에 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 존재하여 커플링시키고 (iii) 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 비활성용매에서 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드로 처리하는 것이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 존재하에 3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌 -2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복시산 (실시예 37)은 1-(4-플로오르페닐)피페라진트리아졸과 반응하여, [4-(4-플로오르-페닐)-피페라진-1-일]-[3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일]-메타논 (실시예 38)을 만든다.

다른 언급이 없는 한, 여기에서 제공되는 실시예에 사용된 과정에는 다음과 같은 조건을 적용한다.

키랄 분리는 ChiralPak AD 20 mM 컬럼에서(250 x 20mmID), 80:20:0.1 비율의 헵탄/에탄올/디에틸아민 혼합물로 총 30분간의 러닝타임동안에 분당 1.0 mL 유속으로 등용매 용출(isocratic elution)시키고, 254nM에서 감지한다.

키랄 해리 및 분취물 분석은 ChiralPak AD 10 mM 컬럼(250 x 4.6mmID)에서 70:30:0.2 비율의 헵탄/에탄올/디에틸아민 혼합물로 총 30분간의 러닝타임동안에 분당 1.0 mL 유속으로 등용매 용출시키고, 254nM에서 감지한다.

다음의 방법을 이용하여 LC/MS 분석을 실행한다: Agilent 1100 Series HPLC + YMC CombiScreen Pro C18 5.5 ㎛ 4.6 mm x 33 mm 역상 컬럼으로, (A) 아세토니트릴/0.1% 트리플로오르아세트산, 및 (B) 물/0.1% 트리플로오르아세트산으로 분당 1.2ml의 유속으로 구배 용출시키고 (5.1분간 5%A:95%B 부터 95%A:5%B 까지); Agilent 1100 Series 웰플레이트 오토샘플러 + 2 ㎕ 인젝션; Agilent 1100 Series 디오드 어레이 감지기+ 215, 254, 320 nM 파장 감지; Hewlett Packard 1100 Series 질량 스펙트럼+전자스프레이 및 포지티브 이온화기.

¹H 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)은 300 MHzVarian Mercury 스펙트로메터상에서 기록한다. 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)에서 화학적 전이(d)는 테트라메틸실란에 대해 상대적인 ppm으로 나타낸다. 약어들은 다음과 같은 의미를 가진다: s = 단일체; d = 이중체; t = 삼중체; m = 다중체; q = 사중체; dd = 이중 이중체; ddd = 이중 이중체의 이중.

용융점 결정은 Buchi 535 용융점 장치에서 측정하고 섭씨로 기록한다.

실리카겔 60 F₂₅₄로 예비 피복된 박층 크로마토그래피 플레이트를 이용하여 R _f 결정한다.

실시예 1

2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸

실시예 1A

염화 옥살일(0.601 mL, 6.99 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 질소하에 20분간 3-브로모티오펜-2-카복실산 (1.20 g, 5.80 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (몇 방울, 촉매량), 무수 디클로로메탄(25 mL) 혼합물에 첨가한다. 반응물을 17시간 동안 교반시키고, 질소로 정화시키고, 감압하에서 농축시켜, 그을린 고체를 만든다. 비정제된 염화 3-브로모티오펜-2-카보닐를 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, 10분간 0℃의 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소(843 mg, 8.64 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.50 mL, 14.3 mmol), 디클로로메탄 (25 mL) 용액에 한방울씩 첨가한다. 반응물은 밤새 실온에서 점진적으로 따뜻하게 한다. 반응물을 물로 씻어내고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 비정제된 생성물은 실리카상에서 1:1 에틸아세테이트/헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피시켜 흰색 고체의 3- 브 로모-티오펜-2-카복실산 메톡시 - 메틸 -아미드를 얻는다: TLC R _f 0.33 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: (M+H 249.94, R_T= 2.18 분); ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: δ 7.85 (d, 1H, J= 5.3 Hz), 7.17 (d, 1H, 5.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)

실시예 1B

벤즈이미다졸(10.0 g, 84.6 mmol), 벤질 클로로메틸에테르(5.9 mL, 42 mmol), 아세토니트릴 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 용매는 감압하에서 제거하고, 생성된 슬러리를 디클로로메탄에서 취하여, 물로 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘염 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 비정제된 물질을 실리카상에서 9:1 에틸아세테이트/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 오랜지색 고체를 얻는다. 생성물을 실리카상에서 8:2 에틸아세테이트/디클로로메탄으로 용출시켜 2차 크로마토그래피하여 오렌지 고체를 얻는다. 고체를 에테르로 저작하면 베이지색 고체인 1- 벤질옥시메틸 -1H- 벤즈이미다졸을 얻는다.

실시예 1C

질소하에 -78^oC에서 교반된 1-벤질옥시메틸-1H-벤즈이미다졸 (648 mg, 2.72 mmol, 실시예 1B)의 테트라하이드로푸란 (15 mL) 용액에 5분 동안 n-부틸리튬(1.30 mL 2.5 M 헥산 용액, 3.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 -78^oC에서 교반하였다. 25분 후에, 3-브로모-티오펜-2-카복실산메톡시-메틸-아미드(680 mg, 2.72 mmol, 실시예 1A) 테트라하이드로푸란 (10 mL) 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응 용액을 -78^oC에서 교반시켰다. 1시간 후에 반응물을 실온이 되게 하고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄으로 반응을 종료시키고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 물로 세척하고, 이어서 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 만든다. 비정제된 물질은 실리카상에서 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시켜 생성물을 얻는다. 에테르/헵탄으로 저작하면 회백색을 띈 분말의 (1-벤질옥시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(3-브로모티오펜-2-일)메타논을 얻는다.; TLC R _f 0.52 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: (M+H 427.0, R_T = 3.84 분); ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: δ 8.18 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.13 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).

실시예 1D

(1-벤질옥시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(3-브로모티오펜-2-일)메타논 (500 mg, 1.06 mmol, 실시예 1C), 벤조페논 하이드라존(276 mg, 1.41 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (13.4 mg, 0.06 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(57.5 mg, 0.104 mmol), 탄산 세슘(570 mg, 1.75 mmol), 톨루엔(10 mL) 혼합물을 90^oC, 질소하 에서 15시간 동안 교반시킨다. 암(dark) 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시키고, 불용성 물질은 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물 및 세척물 복합물을 물과 소금물을 이용하여 차례로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 그 다음 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 얻는다. 비정제된 물질은 실리카상에서 80% 디클로로메탄/헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여, 황색-오렌지 색 분말의 [3-(N'- 벤즈하이드리덴 - 하이드라지노 )-티오펜-2-일]-(1-벤질옥시메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논을 얻는다: TLC R _f 0.30 (실리카, 80% 디클로로메탄/헵탄); LC/MS: (M+H 543.1, R_T = 4.68 분); ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: δ 11.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, 5.5 Hz), 7.84-7.13 (m, 20 H), 6.00 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).

[3-(N'-벤즈하이드리덴-하이드라지노)-티오펜-2-일]-(1-벤질옥시메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (300 mg, 0.553 mmol, 실시예 2C), 농축된 염산(4 mL), 에탄올 (12 mL) 혼합물을 75^oC에서 260분간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시키고, 5% 수용성 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 복합된 추출물은 물과 소금물을 이용하여 차례로 세 척한다. 유기층은 탄산칼륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 고체를 얻는다. 고체는 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 70% 에틸 아세테이트/헵탄, 80% 에틸 아세테이트/헵탄, 90% 에틸 아세테이트/헵탄으로 단계적 용출시키면 오렌지색 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트/헵탄으로 저작시키면 베이지색 분말의 2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 벤조이미다졸을 얻는다. TLC R _f 0.28 (실리카, 75% 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: (M+H 241.0, R_T = 2.15 분); ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: δ 13.56 (s, 1H), 12.94 (2, 1h), 7.78 (d, 1H, 5.3 Hz), 7.69 (d, 1H, 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, 7.0 Hz), 7.22-7.15 (m, 3H).

실시예 2

6- 메톡시 -2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 벤조이미다졸

실시예 2A

5-메톡시벤조이미다졸 (6.18 g, 41.7 mmol)의 디메틸포름아미드 (60 mL)의 실온 용액에 질소하에서 수소화나트륨(1.84 g 의 60% 오일 분산액, 46.0 mmol)을 두 분취로 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반시켰다. 0.5 시간 후에, 벤질 클로로메틸에테르 (7.83 g, 50 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 용액을 15분간에 걸쳐 한방울씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3회 추출하였다. 결합된 추출물을 물과 소금물을 이용하여 차례로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 오일을 얻는다. 오일을 실리카상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트, 5% 메탄올/에틸 아세테이트, 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 이용하여 단계적으로 용출시키면, 3.02 g (27%)의 말랑한 고체로 된 1- 벤질옥시메틸 -6- 메톡시 -1H- 벤조이미다졸을 얻는다: TLC R _f 0.23 major (실리카, 에틸 아세테이트);LC/MS: (M+H 269.1, R_T = 2.49 분) 및 3.83 g (34%)의 오일인 1-벤질옥시메틸-5-메톡시-1H-벤조이미다졸: TLC R _f 0.15 major (실리카, 에틸 아세테이트); LC/MS: (M+H 269.1 R_T = 2.34 분).

실시예 2B

-78^oC, 질소하에서 1-벤질옥시메틸-6-메톡시-1H-벤조이미다졸 (1.00g, 3.72 mmol, 실시예 2A)의 무수 테트라하이드로푸란 (15 mL) 교반 용액에 8분간에 걸쳐 n-부틸리튬 (1.80 mL 2.5 M 헥산 용액, 4.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 -78^oC 에서 교반시킨다. 25분 후에, 3-브로모-티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드 (1.03 g, 4.12 mmol)의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 용액을 20 분 동안 -78^oC에서 반응물에 첨가한다. 반응물은 밤새 점진적으로 실온이 되도록 한다. 반응물을 10% 수용성 염화암모늄(75 mL)에 넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)를 사용하여 2회 추출시킨다. 유기층을 물과 소금물로 차례로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 얻는다. 비정제된 물질은 실리카상에서 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키고, 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피하면, 말랑한 고체를 얻는다. 25% 에틸 아세테이트/헵탄으로 저작하면 546 mg (32%)의 분말로 된 (1- 벤질옥시메틸 -6- 메톡시 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)-(3- 브로모 -티오펜-2-일)-메타논을 얻는다: TLC R _f 0.43 (실리카, 40% 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: (M+H 457, R_T = 3.85 분); ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: δ 8.14 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, 5.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 6H), 7.04 (dd, 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

실시예 2C

1-벤질옥시메틸-6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-브로모-티오펜-2-일)-메타논 (680 mg, 1.49 mmol, 실시예 2B), 벤조페논 하이드라존(408 mg, 2.08 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(17.0 mg, 0.05 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(82.0 mg, 0.148 mmol), 탄산 세슘(775 mg, 2.38 mmol), 톨루엔(15 mL) 혼합물을 90^oC, 질소하에서 20 시간 교반시킨다. 암(dark) 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 불용성 물질은 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척한다. 여과물을 물과 소금물을 이용하여 차례로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 그 다음 감압하에서 농축시켜 검정색 점성을 가진 물질을 얻는다. 비정제된 물질은 실리카상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여, 605 mg (70%)의 부서지기 쉬운 붉은 색 기포로 된 [3-(N'-벤즈하이드리덴- 하이드라지노 )-티오펜-2-일]-(1- 벤질옥시메틸 -6- 메톡시 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)-메타논을 얻는다: TLC R _f 0.27 (실리카, 디클로로메탄; LC/MS: M+H 573.2, R_T = 4.62 분 .

[3-(N'-벤즈하이드리덴-하이드라지노)-티오펜-2-일]-(1-벤질옥시메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (300 mg, 0.553 mmol, 실시예 1D), 농축된 염산(4 mL), 에탄올 (12 mL) 혼합물을 75^oC에서 260분간 교반시키면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시키고, 5% 수용성 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 복합된 추출물은 물과 소금물을 이용하여 차례로 세척한다. 유기층은 탄산칼륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 고체를 얻는다. 고체는 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 70% 에틸 아세테이트/헵탄, 80% 에틸 아세테이트/헵탄, 90% 에틸 아세테이트/헵탄으로 단계적 용출시키면 오렌지색 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트/헵탄으로 저작시키면, 베이지색 분말의 6- 메톡시 -2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 벤조이미다졸을 얻는다: TLC R _f 0.28 (실리카, 75% 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: M+H 241.0, R_T = 2.15 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: 두가지 종이 관찰되는데(ca. 60:40), 이는 메이져(마이너)로 보고된 확실한 공명의 화학 이동값을 가진 이미다졸 호변이성체의 느린 교환으로 인한 것으로 간주한다; d 13.48 (13.51) brs (1H; 벤즈이미다졸의 NH), 12.79 brs (1H; 피라졸의 NH), 7.77 d (1H, J=5 Hz; 티오펜의 H-a), 7.57 (7.35) d (1H, J=8.5 Hz; 벤즈이미다졸의 H-7), 7.20 d (1H, J=5 Hz; 티오펜의 H-b), 6.96 (7.25) d (1H, J=2 Hz; 벤즈이미다졸의 H-4), 6.82 m (1H; 벤즈이미다졸의 H-6), 3.80 (3.32) s (3H; 메톡시). 화학 이동값은 내부 디메틸 설폭시드-D₅ (d 2.50)를 참고한다.

실시예 3

3-(6- 메톡시 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1H- 벤조[4,5]티에노 [3,2-c] 피라졸

본 화합물 (LC/MS: M+H 321.07, R_T = 2.47 분)은 실시예 2의 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하는데, 단, 실시예 2B의 커플링 단계에서 3-브로모-티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드를 대신하여 3-브로모-벤조티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미 드

를 사용한다.

실시예 4

6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸

본 화합물 (LC/MS: M+H 382.1, R_T = 2.02분))은 실시예 2의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조하는데, 단, 실시예 2A의 5-메톡시벤즈이미다졸 대신하여 6-(3-피페리딘-1-일 프로폭시)-1H-벤즈이미다졸

을 이용한다.

실시예 5

5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌

단계 1. 실시예 5A

1H-티에노[3,2-c]피라졸 (160 mg, 1.29mmol) 및 요오드(490 mg, 1.94 mmol) 의 디메틸포름아미드 용액(5 mL)에 수산화칼륨 (220 mg, 3.87 mmol)을 추가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 중아황산나트륨 (200 mg) 수용액(2 mL)을 첨가한다. 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 복합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(n-헵탄-에틸 아세테이트, 90:100)하면 베이지색 분말의 195 mg (60 %) 3- 요오도 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸을 얻는다. LC/MS: R_T= 2.50 분, 250.90 m/e (M+1).

단계 2. 실시예 5B

3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸 (195 mg, 0.78 mmol, 실시예 5A)의 디클로로메탄(5 mL) 현탁액에 트리에틸아민 (110 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 이어서 디-3급-부틸-디카르보네이트 (205 mg, 0.94 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.16 mmol)을 첨가한다. 30분간 생성된 용액을 실온에서 교반한다. 그 다음 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 소금물을 이용하여 차례로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔상에서 크로모토그래피 (용출액은 n-헵탄-에틸아세테이트, 90:10)하면 220 mg (81 %)의 황색 분말로 된 3- 요오도 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르을 얻는다. LC/MS: R_T = 3.45 분, 372.94 m/e (M+Na).

단계 3. 실시예 5C

3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (200 mg, 0.57 mmol, 실시예 5B) 및 비스-(디페닐포스피노페로센)-디클로로팔라듐(디클로로메탄과 1:1로 복합됨, 21 mg, 0.03mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL) 용액에 5-(3급-부틸-디메틸-실란옥시)-1-(3급-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-붕소산(335 mg, 0.86mmol, 국제 출원 WO 02/32861의 실시예 4-6에서 설명된 것과 같이 제조됨)을 첨가하고, 이어서 탄산 세슘(741 mg, 2.28 mmol) 수용액(2 mL)을 첨가한다. 혼합물은 15분간 환류 교반한다. 그 다음, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물과 소금물로 세척한다. 유기층은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 (용출액으로 n-헵탄-에틸아세테이트, 95:05 사용)을 이용하여 크로마토그래피하면 200mg (61 %)의 흰색 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실란옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 얻는다. LC/MS: R_T = 4.29 분, 570.1 m/e.

단계 4. 실시예 5D

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실란옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (320 mg, 0.56 mmol, 실시예 5C)의 테트라하이드로푸란 (5 mL) 용액에 0℃에서 TBAF (1.0 M 테트라하이드로푸란, 0.67 mL, 0.67mmol)을 첨가한다. 용액을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 그 다음 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카겔(용출액으로 디클로로메탄-에틸아세테이트, 95:05 내지 90:10 사용)을 통하여 크로마토그래피하여 205mg(80 %)의 오렌지색 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-하이드록시-인돌-1-카르복 실 3급-부틸 에스테르를 얻는다. LC/MS: R_T = 3.74 분, 456.0 m/e.

단계 5. 실시예 5E

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (195 mg, 0.43 mmol, 실시예 5D)의 1,3-디브로모프로판 (2 mL) 용액에 탄산세슘(350 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 30분간 가열한다. 그 다음 여과시키고 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 (용출물로써 에틸아세테이트-n-헵탄, 05:95 내지 20:80을 이용)을 통하여 크로마토그래피하여 103mg(42 %)의 황색 유리의 5-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르을 얻는다. LC/MS: R_T = 4.38 분, 576.11 m/e.

단계 6. 5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌

5-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol,실시예 5E)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 피페리딘 (33 mL, 0.34 mmol)과 PS-DIEA (DIEA에 고정된 폴리머, 3.86 mmol/g, 45 mg, 0.34 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열한다. PS-DIEA를 여과시키고, 용매는 감압하에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(DCM) (1 mL)에 용해시킨다. 아니솔(0.4 mL)을 첨가하고, 이어서 트리플로오르아세트산 (TFA) (0.5 mL)을 첨가한다. 밝은 오렌지색 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반시키고, 그 다음 메탄올로 세척된 이온교환 카트릿지(VARIAN, 메가 본드 용출 SCX, 5g) 상에 바로 적하하여 1.0M 암모니아 메탄올 용액으로 용출시킨다. 바람직한 분취물을 수거하여 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(용출물로써 n-헵탄-에틸아세테이트, 95:05 내지 90:10)하면 44 mg의 불순물 포함 생성물을 얻는다. 베이지 색 분말을 디클로로메탄으로 저작시키면 흰색 분말의 5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌 [12 mg, 18 %, 실시예 5]을 얻을 수 있다. LC/MS: R_T = 2.20 분, 381.18 m/e. ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 300 MHz]: δ 13.25 (brs, 1H) 및 11.39 (brs, 1H) [인돌 및 피라졸 NH 프로톤], 7.74 (d, J=5 Hz, 1H) 및 7.19 (d, J=5 Hz, 1H) [티오펜 프로톤], 7.29 (brd, J=8.5 Hz, 1H) [H-7 of 인돌], 7.07 (d, J=2 Hz, 1H) [인돌의 H-4], 6.74 (dd, J=8.5, 2 Hz, 1H) [인돌의 H-6], 6.56 (brd, J=1.5 Hz, 1H) [인돌의 H-3], 3.96 (t, J=6 Hz, 2H) [-OCH2-], 2.50 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.40 (m, 3H).

다음의 실시예 6 내지 22는 상기 실시예의 것과 유사한 과정을 이용하여 제조할 수 있다.

실시예 6

1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-4-올

LC/MS: R_T = 2.17 분, 관측된 M+H = 397.18

실시예 7

6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌

LC/MS: R_T = 2.35 분, 관측된 M+H = 381.18

실시예 8

1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-3-올

LC/MS: R_T = 2.45 분, 관측된 M+H = 397.4

실시예 9

(1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-3-일)-메탄올

LC/MS: R_T = 2.49 분, 관측된 M+H = 411.2

실시예 10

6-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌

LC/MS: R_T = 2.27 분, 관측된 M+H = 410.4

실시예 11

디메틸-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-아민

LC/MS: R_T = 2.23 분, 관측된 M+H = 341.16

실시예 12

디에틸 -{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-아민

LC/MS: R_T = 2.35 분, 관측된 M+H = 369.19

실시예 13

디알릴 -{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-아민

LC/MS: R_T = 2.48 분, 관측된 M+H = 393.14

실시예 14

1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}- 피롤리딘 -3-올

LC/MS: R_T = 2.2 분, 관측된 M+H = 383.17

실시예 15

2-( 메틸 -{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-아미노)-에탄올

LC/MS: R_T = 2.13 분, 관측된 M+H = 371.25

실시예 16

-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1-인돌-5- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-4-올

LC/MS: R_T = 2.03 분, 관측된 M+H = 397.17

실시예 17

1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-3-올

LC/MS: R_T = 1.87 분, 관측된 M+H = 397.2

실시예 18

(1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-3-일)-메탄올

LC/MS: R_T = 2.07 분, 관측된 M+H = 411.18

실시예 19

1-{3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5- 일옥시 ]-프로필}- 피롤리딘 -3-올

LC/MS: R_T = 2.48 분, 관측된 M+H = 383.2

실시예 20

3-(5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-1H-벤조[4,5] 티에노 [3,2-c]피라졸 염화수소

LC/MS: R_T = 2.49 분, 관측된 M+H = 432.18

실시예 21

2-{1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-카복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드

LC/MS: R_T = 3.22 분, 관측된 M+H = 393.2

실시예 22

1-{3-[2-(5- 디메틸아미노에틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1h-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-4-올

C/MS: R_T = 1.87분, 관측된 M+H = 454

실시예 23

[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올

단계 1. 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3.82 g, 9.42 mmol, 중간생성물 (8), 국제 특허 출원 공개 WO 02/32861의 실시예 1-4에 설명된 것과 같이 제조], 3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [4.0 g, 11. 42 mmol, 상기 실시예 5B], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (544 mg, 0.470 mmol), 탄산칼륨(2M 수용성, 12 mL)의 테트라하이드로푸란 (60 mL) 혼합물에 10분간 N₂ 를 불어넣고, 55-60℃에서 7.5시간 동안 가열한다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)로 세척한다. 물 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출해 빼낸다. 복합된 에틸 아세테 이트 상은 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물을 35g 실리카겔 카트릿지 (5 -30% 에틸 아세테이트 농도차를 가진 헵탄)상에서 크로마토그래피하면, 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 얻는다 [3.8g, 69%, 중간생성물 (9)]; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 8.08 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.14 (1H, s), 4.81 (2H, s, -OCH ₂), 1.65 (9H, s), 1.32 (9H, s), 0.92 (9H, s, Si(CH ₃)₃), 0.10 (6H, s, Si(CH ₂)); LC/MS: 584 (M+H).

단계 2. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3.8 g, 6.51 mmol, 중간생성물 (9)])의 무수 테트라하이드로푸란 (40 mL) 용액을 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (테트라하이드로푸란, 10 mL에 1M)을 한 방울씩 떨어뜨린다. 그 다음 0℃에서 20분간 교반시키고, 이어서 실온에서 20분간 교반시킨다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)를 사용하여 3회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트 상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 잔류물은 35g 실리카겔(10 -50% 에틸 아세테이트을 포함하는 헵탄)상에서 크로마토그래피하면, 흰색 고체인 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5- 하이드록시메틸 -인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 얻는다[2.63g, 85%, 중간생성물 (10); ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 8.05 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.02 (1H, s), 5.21 (1H, t), 4.6 (2H, d), 1.64 (9H, s), 1.25 (9H, s); LC/MS: 470 (M+H).

단계 3. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-하이드록시메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [200 mg, 0.426 mmol, 중간생성물 (10)]의 테트라하이드로푸란 (5 mL) 용액에 KOH (1M 수용성, 2.5 mL)를 첨가하고, 60℃에서 20시간 가열한다. 용매를 제거하고 물에 비정제된 산물을 용해시킨다. 물층은 3N 염산으로 중화시키고, 그 다음 에틸아세테이트 (20 mL)로 2회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트 상은 소금물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 10g 실리카겔 카트릿지 (50% 에틸 아세테이트 헵탄, 그 다음 에틸 아세테이트)를 이용한 크로마토그래피에 의해 정제를 하면, 밝은 황색 고체인 [2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올 (84 mg, 74%, 실시예 23)를 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.22 (1H, s), 11.43 (1H, s), 7.77 (1H), 7.56 (1H), 7.38 (1H), 7.20 (1H), 7.04 (1H), 6.61 (1H), 5.02 (1H, OH), 4.57 (2H, -CH ₂ OH); LC/MS: 270 (M + H).

실시예 24

페닐 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올

단계 1. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-하이드록시메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [373 mg, 0.794 mmol 중간생성물 (10)] 의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 데스-마틴 페리오디난 (407 mg, 0.959 mmol)을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한다. 물(10 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 10% Na₂S₂O₃/포화 NaHCO₃ (4 mL)혼합 용액으로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트상은 물, NaHCO₃, 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물을 10g 실리카 겔 카트릿지에서 30 내지 40% 에틸 아세테이트 농도차를 가진 헵탄 용액으로 용출시켜 크로마토그래피하면 흰색 고체로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5-포르밀-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [300mg, 81%, 중간생성물 (11)]을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 10.079 (1H, s, CHO), 8.323 (1H, s), 8.318 (1H, d), 8.017 (1H, s), 7.978 (1H, d), 7.391 (1H, d), 7.345 (1H, s), 1.660 (9H, s), 1.341 (9H, s); TLC data R _f = 0.37 (헵탄 중 30% 에틸 아세테이트).

단계 2. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-포르밀-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [100 mg, 0.214 mmol, 중간생성물 (11)] 의 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 용액에 페닐 브롬화마그네슘(1M/ 테트라하이드로푸란, 1 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 다음 물을 0℃에서 첨가하여(4 mL) 반응을 종료시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)를 이용하여 3회 추출하였다. 복합된 에틸 아세테이트 상은 소금물로 세척시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키면, 흰색 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(하이드록시-페닐-메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [99mg, 85%, 중간생성물 (12)]을 얻는다; LC/MS: (M+H, 546).

단계 3. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(하이드록시-페닐-메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [99 mg, 0.181 mmol, 중간생성물 (12)]의 테트라하이드로푸란 (2 mL) 용액 및 KOH (1M 수용성, 1 mL)의 혼합물을 60℃, 질소하에서 22 시간 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거한다. 이 슬러리 혼합물에 물(2 mL)을 첨가하고, pH를 2N 염산을 첨가하여 6으로 조절한다. 생성물을 디클로로메탄(20 mL)을 이용하여 3회 추출하고, 복합된 추출물을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 잔류물을 10g 실리카겔 카트릿지상에서 50 내지 100% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피하 면 회백색 고체로 된 페닐 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올 [56 mg, 89%, 실시예 24]을 얻는다.; LC/MS: 346 (M+H), 328 [(M-18)+H]; TLC data: R _f = 0.14 (헵탄 중 50% 에틸 아세테이트).

실시예 25

페닐 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]- 메타논

단계 1. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(하이드록시-페닐-메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [640mg, 1.l7 mmol, 중간생성물 (12)] 의 디클로로메탄(25 mL)용액에 데스-마틴 페리오디난 (677 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 물 (5 mL)을 첨가하고, 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 10% Na₂S₂O₃/포화 NaHCO₃ (5 mL), NaHCO₃ (10 mL), 물(10 mL), 소금물로 된 혼합물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물을 35g 실리카겔 카트릿지상에서, 30% 에틸 아세테이트 /헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피하면, 흰색 고체로 된 5- 벤조일 -2- (1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [440 mg, 69%, 중간생성물 (13)]을 얻는다; LC/MS: 544 (M + H).

단계 2. 5-벤조일-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [122 mg, 0.224 mmol, 중간생성물 (13)]의 테트라하이드로푸란 (9 mL) 용액 및 1M KOH(수용성, 2 mL)으로 된 혼합물을 오일조에서 밤새 60^oC에서 가열한다. 용매를 제거하고, 물 (5 mL)을 첨가한다. 물 층을 3N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20mL)를 사용하여 3회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트 상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물을 10g 실리카겔카트릿지상에서, 50 내지 100% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피하면, 옅은 황색 고체로 된 페닐 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]- 메타논 (58 mg, 75%, 실시예 25)을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.38 (1H, s), 12.09 (1H, s), 8.05 (1H), 7.78 (8H, m), 7.23 (1H, d, J= 5.2 Hz), 6.87 (1H); LC/MS: 344 (M + H).

실시예 26

1- 페닐 -1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올

5-벤조일-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복 실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (13)]의 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 용액에 -78℃에서 메틸브롬화마그네슘(테트라하이드로푸란, 0.8 mL에서 1M)을 첨가한다. 질소하에서 30분간 교반한다.0.88 mL의 메틸브롬화마그네슘을 다시 첨가하고, 반응물이 서서히 실온이 되도록 방치해둔다. 하룻밤 뒤에, 물/포화 염화암모늄(2 mL)을 0℃에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)를 이용하여 2회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물은 10g 실리카겔상에서, 30내지 50% 에틸 아세테이트 농도차를 포함한 헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여, 베이지색 고체로 된 1-페닐-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올 (56mg, 71%, 실시예 26)을 제공한다.; LC/MS: 360 (M+H); ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.20 (1H, s), 11.45 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.25 (6H, m), 6.59 (1H, s), 5.53 (1H, s), 1.86 (3H, s).

실시예 27

(S)-1- 페닐 -1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올

라세미체 1-페닐-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올 (45 mg, 실시예 26)을 키랄 HPLC (컬럼: chiralcel OD, 4.6 mmlID x 250 mm, 10 micron을 이용하여 정제한다. 이동상: 55% 에탄올+ 1 mmol 트리플로오르아세테이트암모늄 및 45% 헵탄 + 1mmol 트리플로오르아세테이트 암모늄) 및 원하는 용출 분취물을 농축시키고, 냉동동결시키면, 이성질체중 하나인 휜색 고체로 된 1-페 닐 -1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올 (11 mg)을 얻는다.; 키랄 HPLC 215nm에서 체류시간 10.96분.

실시예 28

1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-온

단계 1. 실시예 24의 단계 2에서 설명한 것과 유사한 방법으로 진행하나, 단, 페닐 브롬화마그네슘을 에틸브롬화마그네슘으로 대체하여, 흰색 고체인 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(1-하이드록시-프로필)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [73%, 중간생성물 (14)]를 제조한다.

단계 2. 실시예 25의 단계 1에서 설명한 것과 유사한 방법으로 진행하나, 단, 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(1-하이드록시-프로필)- 인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (14)]을 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(하이드록시-페닐-메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (12)]에 대체하여 사용하면, 흰색 고체인 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5-프로피오닐-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [73%, 중간생성물 (15)] 을 얻는다.

단계 3. 실시예 25의 단계 2에서 설명한 것과 유사한 방법으로 진행하나, 단, 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-프로피오닐-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (15)]를 5-벤조일-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (13)] 대신 사용하면, 휜색 고체의 1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-온 [94%, 실시예 28]을 분리하였다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]:? d 13.34 (1H, s), 11.98 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J= 5.2 Hz), 6.79 (1H, s), 3.07 (2H, q, -CH ₂CH₃), 1.13 (3H, t, -CH ₃); LC/MS: 296 (M + H).

실시예 29

1- 시클로헥실 -1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-프로피오닐-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [400 mg, 0.807 mmol, 중간생성물 (15)]의 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 용액을 -78℃에서 질소하에 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 시클로헥실 브롬화마그네슘(테트라하이드로푸란, 1 mL에 2M)을 첨가한다.20분간 교반시킨 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 온도를 20분 동안 실온으로 만든다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응은 포화 염화암모늄(6 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하여 중단시킨다. 수용성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)를 이용하여 3회 추출한다. 복합된 추출물을 소금물로 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 5g 실리카겔 카트릿지상에서 여과시키고, 카트릿지를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척한다. 여과물을 진공에서 제거하면, 오렌지 색 기포의 알코올 (520 mg)을 제공한다.

오렌지색 기포(520 mg, 0.862 mmol)를 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 용해시키고, 1M KOH (수용성, 15 mL)으로 처리하고, 밤새 70℃ 오일조에서 가열한다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 3N 염산으로 중화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트상을 소금물로 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 크로마토그래피 (10g 실리카겔카트릿지, 50% 에틸 아세테이트 /헵탄)를 이용하여 정제하면 크림색 고체인 1- 시클로헥실 -1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올 (150 mg, 46%, 실시예 29)을 얻는다.; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.21 (1H, s), 11.41 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.53 (1H), 7.29 (1H), 7.20 (1H), 7.11 (1H), 6.59 (1H), 4.21 (1H, OH), 1.91 (3H, br m), 1.78 (1H, br d), 1.68 (3H, br t), 1.39 (1H, br d), 1.25-0.87 (5H, m), 0.63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H).

실시예 30

1- 시클로헥실 -1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 거울상이성질체 1

라세미체 혼합물 1-시클로헥실-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올 (145 mg, 실시예 29)은 키랄 HPLC (컬럼: chiralcel OJ. 이동상: 40 % 헵탄/60 % 에탄올/0.05 % DEA)으로 정제하고, 원하는 용출 분취물을 농축시키고, 동결건조시키면 흰색 고체의 키랄 알코올 1- 시클로헥실 -1-[2-(1H- 티에 노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 거울상이성질체 1 [51 mg, 실시예 30]을 얻는다; 215nm에서 키랄 HPLC 체류시간은 12.57분이다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.22 (1H, s), 11.39 (1H, s), 7.75 (1H, d, J= 5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.32 (1H, J= 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.11 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.21 (1H, s, OH), 1.87 (3H, br m), 1.71 (1H, br d), 1.59 (3H, br t), 1.18 (1H, br d), 1.18 -0.87 (5H, m), 0.63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H).

실시예 31

1-피리딘-2-일-1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올

2-브로모피리딘 (224 mg, 1.42 mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 용액에 -78℃에서 질소하에 n-BuLi (1.6 M in hexane, 0.95 mL, 1.52 mmol)을 첨가한다. 20분간 교반시킨 후에, 이 용액을 1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일)-프로판-1-온 (140 mg, 0.473 mmol, 실시예 28) 무수 테트라하이드로푸란 (4 mL) 용액에 한 방울씩 떨어뜨린다. 30분 후에, 냉각조를 제거하고, 실온에서 30분간 교반을 지속한다. 반응은 포화 염화암모늄 (4 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (4 mL)을 첨가하여 중단시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 추출한다. 에틸 아세테이트 상은 물, 소금물로 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 크로마토그래피 (10g 실리카겔 카트릿지, 30 -60% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄)하여 정제시키면 생성물을 얻는다. 그 다음 소량의 메탄올에 용해시키고, 물로 저작시키면 베이지색 고체의 1-피리딘-2-일-1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올 (171 mg, 31%, 실시예 31)을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.195 (1H, s), 11.417 (1H, s), 8.472 (1H, d), 7.742 -7.661 (4H, m) 7.259-7.166 (4H, m), 6.59 (1H, s), 5.697 (1H, s, OH), 2.361 (2H, m), 0.785 (3H, t); LC/MS: 375 (M+H).

실시예 32/

2-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올

-78℃로 냉각시킨 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-프로피오닐-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [450 mg, 0.908 mmol, 중간생성물 (15)]의 무수 테트라하이드로푸란 (25 mL) 용액에 메틸브롬화마그네슘 ( 테트라하이드로푸란, 3 mL에 1M)을 주사기를 사용하여 질소하에서 첨가한다. 30분간 교반시킨 후에, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 만든다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 추가로 5 mL 메틸 브롬화마그네슘을 첨가한다. 30분 후에, 냉각조를 제거하고, 반응물의 온도를 실온으로 한다. 4시간 후에, 포화 염화 암모늄 (6 mL)을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 10분간 교반 후에, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 이용하여 3회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트 상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 크로마토그래피 (35g 실리카겔 카트 릿지, 1:1 에틸 아세테이트 /헵탄)를 통하여 정제하면, 흰색 고체의 2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올 [148 mg, 52%, 실시예 32] 을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.204 (1H, s), 11.402 (1H, s), 7.743 (1H, d), 7.595 (1H, s), 7.333 -7.192 (3H, m), 6.598 (1H, s), 4.658 (1H, s, OH), 1.728 (2H, q), 1.461 (3H, s), 0.702 (3H, t); LC/MS: 312 (M+H).

실시예 33A 와 실시예 33B

(R)-2-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올 및 (S)-2-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올

라세미체 혼합물 2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올 [실시예 32]을 키랄 HPLC (컬럼: chiralcel OJ. 이동상: 40 % 헵탄/60 % 에탄올/0.05 % DEA)을 이용하여 정제하고, 원하는 용출 분취물을 농축시키고, 동결건조하면 (R)-2-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올 및 (S)-2-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올 이성질체를 얻는다. 한 이성체는 254nm에서 키랄 HPLC 체류 시간이 11.52분이다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.21 (1H, s), 11.40 (1H, s), 7.73 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.32 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.18 (2H, m), 6.59 (1H, s), 4.65 (1H, s), 1.73 (2H, q), 1.44 (3H, s), 0.70 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)] 및 다른 하나의 이성체는 254nm에서 키랄 HPLC 체류 시간이 14.35분이다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.23 (1H, s), 11.41 (1H, s), 7.75 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.20 (2H, m), 6.61 (1H, s), 4.67 (1H, s), 1.77 (2H, q), 1.46 (3H, s), 0.72 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)].

실시예 34

1-(2- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올

1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일)-프로판-1-온 (110 mg, 0.372 mmol, 실시예 28)의 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 냉각된 (-40℃) 용액에 질소하에서 (2-(1-피롤리디닐메틸)페닐)브롬화 마그네슘 (0.25 M 테트라하이드로푸란)을 첨가한다. 1시간 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 온도를 실온으로 한다. 하룻밤 후에 포화 염화암모늄 (2 mL)을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 생성된 침전 물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 mL)를 이용하여 3회 추출한다. 복합된 추출물을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 크로마토그래피 (10 실리카겔 카트릿지, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄)를 이용하여 정제하면 흰색 분말의 1-(2- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올 (50mg, 실시예 34) 생성물을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.22 (1H, s), 11.48 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.39-7.25 (4H, m), 6.93 (1H, d), 6.59 (1H, s), 2.68 (1H, d), 2.45 (2H), 2.25 (4H), 2.08 (1H), 1.74 (4H, m), 0.75 (3H, t); LC/MS: 457 (M+H).

실시예 35

3-(5-아세틸-1-3급- 부톡시카보닐 -1H-인돌-2-일)- 티에노[3,2-c]피라졸 -1,5- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5- 메틸 에스테르

단계 1. 인돌-5-카복실산[10g, 62.05 mmol, 중간생성물 (16)]의 무수 테트라 하이드로푸란 (1000 mL) 용액에 메틸 리튬(디에틸 에테르, 150 mL에 1.6M)을 60분 동안 적하시킨다. 생성된 침전물을 40시간 동안 실온에서 교반시킨다.

반응을 0℃로 냉각시키고, 끓는 것이 중단될 때까지 조심스레 물 (5 mL)을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 슬러리 혼합물을 디클로로메탄(500 mL)과 물(100 mL)사이에 분배한다. 디클로로메탄 층을 1N 염산 (20 mL), 포화 NaHCO₃ (20 mL), 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물을 110 g 실리카겔 카트릿지 (30 내지 50% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄)에서 크로마토그래피하여, 무색의 오일인 1-(1H-인돌-5-일)- 에탄온 [5.0g, 50.6%, 중간생성물 (17)]을 얻는다.; ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.846 (1H, br s), 8.356 (1H, s), 7.917 (1H, d), 7.449-7.297 (2H, m), 6.690 (1H), 2.713 (3H, s); LC/MS: 160 (M + H).

단계 2. 1-(1H-인돌-5-일)-에탄온 [5g, 31.41 mmol, 중간생성물 (17)] 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (39.4 mg)의 테트라하이드로푸란 (60 mL) 용액에 디-3급-부틸-중탄산염 (테트라하이드로푸란, 32 mL에서 1M)을 0℃에서 55분간 적하시킨다. 10분간 교반시키고, 그 다음 물(30 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)를 사용하여 3회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물은 110g 실리카겔 카트릿지 (15 - 20% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄)에서 크로마토그래피하면, 무색 오일인 5-아세틸-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.28g, 81%, 중간생성물 (18)]을 제공한 다. 오일을 세워두면 굳는다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.201 (2H), 7.966 (1H), 7.657 (1H), 6.661 (1H), 2.672 (3H), 1.701 (9H); LC/MS: 260 (M+H).

단계 3. 5-아세틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [4.85g, 18.70 mmol, 중간생성물 (18)], 에틸렌 글리콜 (5.0 g), 피리디움 p-톨루엔설폰산염 (100 mg)의 벤젠 (35 mL) 혼합물을 N₂ 하에서 Dean-Stark 트랩으로 24시간 동안 환류시킨다. 생성된 짙은 반응 혼합물에 고체 NaHCO₃ (2.5 g)를 첨가한다. 15분간 교반 후에, 흡입으로 여과시키고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 세척한다. 여과물을 물 (10 mL)을 사용하여 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 비정제된 생성물을 10g 실리카겔 카트릿지 (헵텐, 10% 에틸 아세테이트함유 헵탄)을 이용하여 크로마토그래피하면 무색 오일인 5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (19)]을 얻는다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.128 (1H, d), 7.706 (1H, s), 7.625 (1H), 7.475 (1H, dd), 6.591 (1H, d), 4.106 (2H, m), 3.843 (2H, m), 1.742 (3H, s), 1.703 (9H, s); LC/MS: 304 (M + H).

단계 4. 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [4.96 g, 16. 35 mmol, 중간생성물 (19)] 의 무수 테트라하이드로푸란 (20mL) 용액에 트리이소프로필붕소산염 (4.61g, 24.51 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 N₂하에 냉각시킨다. 냉각된 용액에 LDA (헵탄/테트라하이드로푸란 /에틸벤젠, 14 mL에 1.8M)을 0℃에서 40분간 첨가한다. 다시 35분 후에, 수용성 2N 염산을 0℃에서 첨 가하여 반응을 종료시킨다. 침전된 흰색 고체에 3N 염산을 첨가하여 pH = 3가 될 때까지 산성화시킨다. 혼합물이 용액이 되면, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨다. 비정제된 고체는 아세토니트릴 및 물로 저작하여, 밝은 황색의 고체인 5-아세틸-2- 메틸 -인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (4.76g, 96%, 중간생성물 (20)]을 얻는다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.30 (2.67, 3H), 8.18 (1H, d), 7.90 (1H, d), 6.78 (1H, s), 2.61 (3H, s), 1.62 (9H, s); LC/MS: ESI⁺ 304 (M + H)

또는, 비정제된 생성물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 헵탄용액으로 용출시켜 정제시킬 수도 있다.

단계 5. 스미스 공정에서, 5-아세틸-2-메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (436 mg, 1.44 mmol, 중간생성물 (20)], 3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1,5-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 [392 mg, 0.960 mmol, 중간생성물 (21)], [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐과 디클로로메탄 부가물 (78 mg, 0.0955 mmol), 탄산 세슘염(938 mg, 2.88 mmol) 및 1,4-디옥산/물 (10:2 mL) 혼합물을 바이알 (10 -20 mL 용량)에 넣는다. 반응 튜브에 N₂를 채우고, 뚜껑을 이용해서 봉한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브(Personal chemistry optimizer)를 통하여 10분간 90℃에서 가열한다. 물을 피펫으로 빼내고, 고체 황산나트륨을 첨가한다. 유기상을 바로 10g 실리카겔 카트릿지에 얹고, 35g 실리카겔 카트릿지 (20 -30% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄)에서 크로마토그래 피하면, 흰색 고체인 3-(5-아세틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-인돌-2-일)-티에노[3,2-c]피라졸-1,5-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5- 메틸 에스테르 (230 mg, 실시예 35)을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 8.388 (1H, s), 8.199 (1H), 8.055 (1H), 7.901 (1H, s), 7.339 (1H, s), 3.914 (3H, s), 2.662 (3H, s), 1.671 (9H, s), 1.365 (9H, s); LC/MS: 540 (M+H).

중간생성물 (21)

실시예 35의 단계 5에 이용된 3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1,5-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5- 메틸 에스테르는 다음과 같이 제조하였다:

단계 1. 시판되는 5-메틸티오펜-2-카복실산을 이용하여 Snider 등(H. R. Snider and L. A. Carpino, J. F. Zack, Jr., J. F. Mills, J. Am. Chem . Soc ., 1951, 79, 2556-2559)의 방법에 따라 5-메틸-4-니트로-티오펜-2-카복실산을 제조하고, 공지된 공정 (P. Cogolli, F. Maiolo, L. Testaferri, M. Tiecco, M. Tingoli, J. Chem . Soc ., Perkin I, 1980, 1331-1335; V.M. Colburn, B. Iddon, H. Shuschitzky, J. Chem . Soc ., Perkin I, 1977, 2436-2441)에 따라 에스테르화시키면, 5- 메틸 -4-니트로-티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르 [중간생성물 (23)]를 수득한다.

단계 2. 5-메틸-4-니트로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 [15.09 g., 75.0 mM, 중간생성물 (23)]를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 챠콜(1.03 g)상에 10% 팔라듐을 첨가시키고, 혼합물을 수소 50psi하에서 흔든다. 촉매를 여과를 통하여 제거하고, 용매를 제거하면, 황색 고체의 4-아미노-5- 메틸 -티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 [12.82 g., 99.8%, 중간생성물 (24)]이 남는다; MS 171.9 (100%, M + 1).

단계 3. 4-아미노-5-메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 [12.8 g, 74.7 mM, 중간생성물 (24)]을 포함하는 아세테이트칼륨 (4.52 g, 46.1 mM) 톨루엔(100 mL)용액을 자석을 이용하여 교반시킨 후, 따뜻하게 하여 아민을 용해시킨다. 무수아세트산(13.8 mL, 124.9 mM)을 혼합물에 첨가시키고, 오일조에 넣고 가열시킨다. 이소아밀 아질산염 (9.73 mL, 72.4 mM)을 30분간에 걸쳐 첨가한다. 93℃에서 밤새 가열을 계속한다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 여과물을 농축시켜, 검은색 고체로 만든 다음, 헵탄-25% 에틸 아세테이트, 헵탄-35% 에틸 아세테이트, 헵탄-40% 에틸 아세테이트, 헵탄-50% 에틸 아세테이트, 헵탄-60% 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한다. 순수 생성물을 포함하는 분취물을 복합하고, 농축시키면, 1-아세틸-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5- 카복실산 메틸 에스테르 [9.74 g, 49.3%, 중간생성물 (25)]을 만든다.

단계 4. 1-아세틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [1.3 g, 5.79 mmol, 중간생성물 (25)]의 메탄올 (30 mL) 현탁액에 메톡사이드 나트륨(메탄올내에 25 wt%)을 첨가한다. 생성된 용액 혼합물을 20분간 60℃ 오일조에서 교반한다. 오일조를 제거하고, 5분간 교반한다. 여기에 요오드(1.76g, 6.93 mmol)의 디메틸포름아미드 (2 mL) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 그 다음 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 비정제된 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고, 수용성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (25 mL)를 사용하여 2회 추출한다. 복합된 에틸 아세테이트상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공하에서 제거하면 밝은 황색의 3- 요오도 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 메틸 에스테르 [1.58g, 89%, 중간생성물 (26)]을 얻는다.; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.80 (1H, brs, NH), 7.947 (1H, s), 3.870 (3H, s).

단계 5. 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [1.5g, 4.87 mmol, 중간생성물 (26)]의 테트라하이드로푸란 (120 mL) 혼합물에 4(디메틸아미노)피리딘 (8 mg) 및 디-3급-부틸-중탄산염 (1M 테트라하이드로푸란, 5.3 mL)을 실온에서 적하한다. 30분간 교반후에, 용매를 진공하에서 제거한다. 고체를 에틸 아세테이트, 헵탄 및 메탄올 혼합물에 현탁시키고, 잠시 교반시킨다. 고체를 여과하여, 진공에서 건조시키면, 회백색 고체로 된 3- 요오도 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1,5- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5- 메틸 에스테르 [1.72 g, 87%, 중간생성물 (21)]을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 6.880 (1H, s), 3.900 (3H, s), 1.633 (9H, s); LC/MS: 409 (M + H).

실시예 36

3-(5-아세틸-1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 메틸 에스테르

3-(5-아세틸-1-3급- 부톡시카보닐 -1H-인돌-2-일)- 티에노[3,2-c]피라졸 -1,5-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5- 메틸 에스테르 (115 mg, 0.213 mmol, 실시예 35)의 테트라하이드로푸란 (5 mL) 용액을 2N 염산(수용성, 3 mL)으로 처리하고, 70℃에서 17시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Na₂CO₃ (수용성)으로 중화시킨다. 수용성 상을 에테르 (10 mL)를 이용하여 3회 추출한다. 복합된 에테르상을 소금물로 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 10g 실리카겔 카트릿지 (50 -70% 에틸 아세테이트 농도차를 함유한 헵탄)상에서 크로마토그래피하면, 흰색 고체로 된 3-(5-아세틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실 산 메틸 에스테르 (15 mg, 실시예 36)를 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.82 (1H, s), 12.13 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.90 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.61 (3H, s); LC/MS: 340 (M+H).

실시예 37

3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산

단계 1. 두개 별개 스미스(smith) 과정에서, 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [420 mg, 1.36 mmol, 중간생성물 (26)], 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [912 mg, 2.25 mmol, 중간생성물 (8), 국제 특허 출원 공개 WO 02/32861의 실시예 1-4에서 설명된 것과 같이 제조됨], 탄산칼륨(2M, 수용성, 2.25 mL) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (87 mg, 0.0752 mmol), 톨루엔/에탄올 (9:3 mL) 혼합물을 바이알(10- 20 mL 용량)에 넣는다. 반응 튜브에 N₂를 채우고, 뚜껑을 이용하여 봉한다. 반응 혼합물을 900초간 마이크로웨이브(Personal chemistry optimizer)를 이용하여 120℃로 가열시킨다. 반응 후에 플라스크로 복합물을 이동시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물(10 mL), 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 35g 실리카 겔 카트릿지 (30 -50% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄)상에서 크로마토그래피하면 두개 주요 분취물을 얻는다. 더 높이 생성된 R _f 분취물을 결합시키고, 진공하에 용매를 증발시키면, 밝은 황색 고체로 된 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(5-메톡시시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [653 mg, 중간생성물 (27)]을 얻는다. LC/MS: 542 (M+H). 더 낮게 생성된 R _f f분취물을 결합시켜, 진공하에서 증발시키면, 밝은 황색 고체인 생성물 3-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [253 mg, 중간생성물 (28)]을 얻는다; LC/MS: 442 (M + H).

단계 2. 3-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.26 mmol, 중간생성물 28)의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 용액에 수산화나트륨 (500 mg)및 물(7 mL)을 첨가하고, 16시간 동안 60℃ 오일조에서 가열한다. 여기에 물을 첨가하고, 2N 염산을 이용하여 pH 를 4로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)를 이용하여 3회 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트, 그 다음 10% 메탄올의 에틸 아세테이트 용액) 을 이용하여 크로마토그래피하여 정제하면, 오일을 얻는다. 오일을 메탄올에 용해시키고, 물로 저작시키면, 베이지색 고체인 3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (286 mg, 91%, 실시예 37)을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.572 (2H, br s), 11.570 (1H, s), 7.817 (1H), 7.509 (1H, s), 7.381 (1H, d), 7.104 (1H, d), 6.677 (1H, s), 5.004 (1H, OH), 4.550 (2H, CH ₂ OH); LC/MS: 313 (M + H).

실시예 38

[4-(4- 플로오르 - 페닐 )-피페라진-1-일]-[3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-일]- 메타논

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 [124 mg, 0.396 mmol, 실시예 (37)]의 디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (91 mg, 0.474 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (54 mg, 0.399 mmol)을 첨가한다. 10분간 교반시킨 후에, 디이소프로필에틸아민 (0.138 mL) 및 1-(4-플로오르페닐)피페라진 (79 mg, 0.438 mmol)을 첨가 한다. 생성된 황색 용액 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석시키고, 물(3x10mL), 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 실리카겔(50% 에틸 아세테이트/헵탄, 그 다음 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피를 통하여 정제하면 고체를 얻는다. 고체를 메탄올 에 다시 용해시키고, 물로 저작하면, 크림색 고체로 된 [4-(4-플 로오르 - 페닐 )-피페라진-1-일]-[3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-일]-메타논 [110 mg, 56%, 실시예 (38)]을 얻는다. mp = 156-158℃; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.490 (1H, s), 11.59 (1H, s), 7.563 (2H), 7.356 (1H), 7.109 -6.985 (5H, m), 6.648 (1H), 5.004 (1H, t, OH), 4.553 (2H, d, OCH ₂ ), 3.856 (4H, br s), 3.208 (4H, br peak); LC/MS: 476 (M + H).

실시예 39

3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 (3- 에톡시 -프로필)-아미드

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 [159 mg, 0.507 mmol, 실시예 37], 1-하이드록시벤조트리아졸 (116 mg, 0.858 mmol), PS-카르보디이미드 (1.2 mmol/g, 845 mg) 디클로로메탄(8 mL) 및 디메틸 포름아미드 (2 mL) 혼합물을 실온에서 25분간 교반시키고, 3-에톡시프로필아민 (45mg, 0.436 mmol)을 첨가한다. 4시간 후에, PS-트리스아민 (4.03 mmol/g, 500 mg)을 첨가하고, 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 석션하에서 수지를 디클로로메탄(3x15 mL)으로 세척한다. 여과물을 진공에서 증발시킨다. 비정제된 생성물을 10g 실리카겔 카트릿지 (에틸 아세테이트, 그 다음 1% 메탄올의 에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하면 탁한 반 고체를 얻는다.메탄올에 다시 용해시키고, 물로 저작시키면 옅은 황색 고체로 된 3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (3- 에톡시 -프로필)-아미드 [30 mg, 실시예 39] 를 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.490 (1H, s, NH), 11.56 (1H, NH, s), 8.70 (1H, t), 7.88 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.01 (1H, t, OH), 4.55 (2H, HOCH ₂ -), 3.44 (6H, m), 1.80 (2H), 1.12 (3H, t); LC/MS: 399 (M + H).

실시예 40

3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 메틸 에스테르

3-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [192 mg, 0.435 mmol, 중간생성물 (28)] 용액을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로라이드 (테트라하이드로푸란, 0.52 mL, 1.0M)에 용해시키고, 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물은 10g 실리카겔 카트릿지 (50% 에틸 아세테이트의 헵탄, 그 다음 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하면, 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트와 헵탄으로부터 재결정하면 베이지색 고체로 된 3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [90 mg, 73%, 실시예 40] 를 얻을 수 있다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.66 (1H, s), 11.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.68 (1H, s), 5.75 (1H, br s, OH), 4.54 (2H, s, -CH ₂OH), 3.90 (3H, s, -CO₂CH ₃); LC/MS 328 (M+ + H).

실시예 41

3-(5- 하이드록시메틸 -1H-인돌-2-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 ( 피리딘-2- 일메틸 )-아미드

단계 1. 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르 [4.5g, 14.60 mmol, 중간생성물 (26)]의 테트라하이드로푸란 (90 mL) 용액에 수산화칼륨 (2.83 g, 50.44 mmol) 및 물(20 mL)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 2시간 동안 가열한다. 용매는 진공하에서 제거하고, 물(20 mL)에 비정제된 생성물을 용해시킨다. 물층을 2N 염산을 이용하여 pH가 5가 될때까지 산성화시킨다. 침전된 흰색 고체를 수거하고, 물로 헹군다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)를 이용하여 3회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트상을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켰다. 고체를 결합시키고, 헵탄에서 교반시키고, 흰색 고체로 된 3- 요오도 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5- 카복실산 [2.15g, 50%, 중간생성물 (29)]를 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.711 (1H, s), 7.832 (1H, s); LC/MS: 294 (M + H).

단계 2. 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 [1.05g, 3.57 mmol, 중간생성물 (29)], 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(821 mg, 4.28 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(482 mg, 3.57 mmol)의 디메틸포름아미드 (45 mL) 혼합물을 실온에서 10분간 교반시켰다. 교반된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (1.3 mL, 7.46 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(아미노메틸)피리딘(425 mg, 3.93 mmol)의 디메틸 포름아미드 (2 mL) 용액을 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 물, 소금물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 잔류물을 35g 실리카겔 카트릿지 (에틸 아세테이트 및 10% 메탄올의 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하면 밝은 황색 고체로 된 3- 요오도 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 (피리딘-2- 일메틸 )-아미드 [1.08g, 79%, 중간생성물 (30)]을 얻는다; LC/MS: 385 (M + H); ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.67 (1H, s), 9.35 (1H, t), 8.53 (1H), 8.01 (1H), 7.80 (1H), 7.36 (1H, d), 7.28 (1H), 4.58 (2H, d).

단계 3. 스미스 공정에서, 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (피리딘-2-일-메틸)-아미드 [255 mg, 0.664 mmol, 중간생성물 (30)], 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산-3급-부틸 에스테르 [404 mg, 0.997 mmol, 중간생성물 (8), 국제 특허 출원 공개 No. WO 02/32861의 실시예 1-4에서 설명된 것과 같이 제조된], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (77mg, 0.0666 mmol), 탄산칼륨(2M 수용성, 1 mL) 및 톨루엔/에탄올 (6:3 mL)을 바이알 (10-20 mL 용량)에 넣는다. 반응 튜브에 N₂를 채우고, 뚜껑을 이용하여 밀봉한다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브(Personal chemistry optimizer)를 이용하여 1020초동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물(10 mL)과 소금물을 사용하여 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 10 실리카겔 카트릿지 (50 에틸 아세테이트의 헵탄, 에틸 아세테이트, 그 다음 10% 메탄올의 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하면, 황색 오일로 된 3-[5-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-카복실산 (피리딘-2- 일메틸 )-아미드 [397 mg, 중간생성물 (31)]을 얻는다.

단계 4. 3-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 [258 mg, 0.498 mmol, 중간생성물 (31)]의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (1.0 M 테트라하이드로푸란, 0.6 mL)를 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)를 이용하여 3회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 10g 실리카겔 카트릿지 (9:1 에틸 아세테이트의 염화메틸렌, 그 다음 8:1:1 에틸 아세테이트/염화메틸렌/메탄올)상에서 크로마토그래피하여 정제하면, 백색 고체의 3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 [85 mg, 43%, 실시예 41]을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.51 (1H, s, NH), 11.545 (1H, s, NH), 9.358 (1H, C(O)NH, t, J= 5.7 Hz), 8.533 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.990 (1H, s), 7.808 (1H, m), 7.503 (1H, s), 7.387 -7.266 (3H, m), 7.097 (1H, d, J= 8.1Hz ), 6.663 (1H, s), 5.021 (1H, OH, t, J= 5.7 Hz), 4.612 (2H, d, J= 6 Hz), 4.551 (2H, d, J= 5.7 Hz); LC/MS: 404 (M + H).

실시예 42

5- 브로모 -2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌

스미스 공정에서, 5-브로모-2-메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [290 mg, 1.11 mmol, 중간생성물 (32) J.Org.Chem 2002, 67, 7551에서 설명된 것과 같이 제조됨], 3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [250 mg, 0.714 mmol, 상기 실시예 5B], [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐과 디클로로메탄 부산물 (58 mg, 0.0710 mmol), 탄산세슘 (698 mg, 2.14 mmol) 및 1,4-디옥산/물(13:2 mL) 혼합물을 바이알(10-20 mL 용량)에 넣는다. 반응 튜브에 N₂를 채우고, 뚜겅을 이용하여 밀봉한다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (Personal chemistry optimizer)를 이용하여 최대 흡착에서 20분 동안 90℃로 가열한다. 내용물을 에틸 아세테이트 (60 mL)을 이용하여 별도의 깔대기로 이동시킨 다. 에틸아세테이트 층을 물(20 mL)과 소금물을 사용하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 35g 실리카겔 카트릿지 (5 내지 15% 에틸아세테이트 농도차를 가지는 헵탄) 상에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하면, 베이지색 고체 (280 mg, 49%)를 얻는다. 고체 (90 mg, 0.174 mmol)를 스미스 바이알 (10 -20 mL 용량)에 넣는다. 여기에 탄산칼륨(90 mg) 및 테트라하이드로푸란 /메탄올/H₂O (10:5:3 mL)을 첨가한다. 반응 튜브는 뚜껑을 이용하여 봉하고, 정상 흡착에서 70℃에서 10분간 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 비정제된 생성물을 10g 실리카겔 카트릿지 (50% 에틸 아세테이트의 헵탄)상에서 크로마토그래피하면, 밝은 황색 고체인 5- 브로모 -2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌 [44 mg, 80%, 실시예 42] 을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.33 (1H, s), 11.80 (1H, s), 7.76 (2H), 7.38 (1H), 7.21 (2H), 6.64 (1H, s); LC/MS: 317 (M + H).

실시예 43

2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르

단계 1. 1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 [26.65g, 146 mmol, 중간생성물 (33)] 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (230 mg)의 무수 테트라하이드로푸란 (490 mL) 용액에 디-3급-부틸-중탄산염(1M / 테트라하이드로푸란, 150 mL)을 40분간에 걸쳐 한방울씩 적하한다. 실온에서 100분간 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)에서 재용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 물(20 mL), 0.5 N 황산 (20 mL), 10% NaHCO₃ (20 mL), 물 (20 mL), 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 5g 실리카겔카트릿지상에서 여과시킨다. 여과물을 진공하에서 고체로 변화시킨다. 에틸 아세테이트 및 헵탄혼합물로부터 고체를 재결정하면, 흰색 고체로 된 인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르(18.53g)를 얻는다.재결정화 단계를 반복하여 두 번째 생성물인 흰색 결정의 인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르(16.3g)을 얻는다. 모액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하면, 세 번째 생성물인 5.17g의 인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르를 얻는다. 전체 수득율 인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 [40g, 100%, 중간생성물 (34)]; ¹H NMR (cdcl₃) d 8.886 (1H, s), 7.937 (1H, d), 7.764 (1H), 7.621 (1H, d), 6.636 (1H), 3.972 (3H, s), 1.734 (9H, s); LC/MS: 276 (M+H).

단계 2. 인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 [13.32 g, 48. 38 mmol, 중간생성물 (34)] 및 트리이소프로필붕산염(13.65g, 72.58 mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 (200 mL) 용액을 질소하에서 0℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 LDA (1.8 M / 헵탄/ 테트라하이드로푸란 /에틸벤젠, 35 mL)을 40분간에 걸쳐 적하한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 3N 염산을 첨가하여 pH 종이상의 pH가 ~ 4가 되도록 하여 반응을 중단시킨다. 0℃에서 5분간 교반 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 잔류물을 300 g 실리카겔 카트릿지 (30 내지 50% 에틸 아세테이트 농도차의 헵탄, 그 다음 100% 에틸 아세테이트) 상에서 정제한다. 높은 R _f 점을 포함하는 분취물을 결합시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 회백색 고체 (2.32 g)를 얻는다. ¹HNMR 및 M/S를 통하여, 출발물질인, 인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르가 회수되었다는 것을 확인하였다. 낮은 R _f 점을 포함하는 분취물을 결합하고, 진공하에서 용 매를 제거하였다. 잔류 고체(14.2g)를 아세토니트릴 및 물로 저작시키면, 베이지색 고체로 된 6-메톡시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-인돌-2-붕소산[11.8g, 76.5%, 중간생성물 (35)]을 수득한다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 8.764 (1H, s), 8.311 (2H, s, B(OH)₂), 7.795 (1H, d), 7.675 (1H, d), 6.713 (1H, s), 3.876 (3H, s), 1.621 (9H, s).

단계 3. 1,4-디옥산/물 (40:10 mL)의 혼합물에 6- 메톡시카보닐 -1-3급- 부톡시카보닐 -인돌-2-붕소산 (3.24 g, 10.15 mmol 중간생성물 (35)], 3- 요오도 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.37g, 6.77 mmol , 상기 실시예 5B], [1,1'- 비스 ( 디페닐포스피노 )-페로센]디클로로팔라듐, 디클로로메탄 부산물(552 mg, 0.676 mmol ) 및 탄산 세슘(6.61g, 20.29 mmol )의 혼합물을 조제한다. 생성 혼합물을 82℃ 오일조에서 질소하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 붓는다. 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL), 소금물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 비정제된 반응 산물은 110 g 실리카겔 카트릿지 (3% 에틸 아세테이트의 염화 메틸렌 및 97% 헵탄 혼합물)상에서 크로마토그래피하면, 흰색 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 [1.68g, 50%, 중간생성물 (36)]을 얻는다;¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 8.975 (1H, s), 8.017 (1H), 7.669 (1H), 7.583 (1H), 7.379 (1H), 7.048 (1H, s), 3.986 (3H, s), 1.736 (9H, s), 1.440 (9H, s); LC/MS: 498 (M + H). 1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 또는 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌-1,6-디카복실산 6- 메틸 에스테르, 및 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 물질(340 mg)을 분리하였다. 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 [중간생성물 (36)]은 메탄올/ 테트라하이드로푸란 /물 (20 mL, 10:5:3)에 용해시키고, 탄산칼륨(300 mg)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 물, 소금물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 비정제된 생성물을 35 g 실리카겔 카트릿지 (50% 에틸 아세테이트의 헵탄에 이어서 에틸 아세테이트)상에서 정제하면 흰색 분말로 된 2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 [136 mg, 실시예 43]을 얻는다; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.434 (1H, s), 12.044 (1H, s), 8.093 (1H, s), 7.789-7.631 (3H, m), 7.231 (1H, d, J= 5.4 Hz), 6.752 (1H, s), 3.855 (3H, s); LC/MS: 298 (M + H).

실시예 44

디시클로프로필 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-메탄올

(180 mg, 0.605 mmol, 실시예 43)의 무수 테트라하이드로푸란 (8 mL) 혼합물에 0℃에서 시클로프로필 브롬화 마그네슘염(테트라하이드로푸란에서 6.0 mL, 0.5 M)을 첨가한다. 얼음 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 여기에 추가로 시클로프로필 브롬화 마그네슘염(테트라하이드로푸란에서 6 mL, 0.5 M )을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응을 완료시키지 않고(TLC), 시클로프로필 브롬화 마그네슘염(6.0 mL)을 첨가한다. 용해된 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 0℃에 포화 염화암모늄을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르와 물 사이에 분배한다. 디에틸 에테르 층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 비정제된 생성물을 10g 실리카겔 카트릿지 (30 -50% 에틸 아세테이트 농도차를 포함하는 헵탄)상에서 크로마토그래피하면 생성물(120 mg)을 얻는다. 생성물은 다음과 같이 재결정화시킨다: 스미스 바이알에서, 고체(120 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 혼합물을 70℃에서 마이크로웨이브(Personal chemistry optimizer)를 이용하여 정상 흡착에서 240초간 가열한다. 냉각시에, 흰색 고체로 된 디시클로프로필 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 인돌-6-일]-메탄올을 결정화한다. mp 110 -112℃; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.189 (1H, s), 11.440 (1H, s), 7.747 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.631 (1H, s), 7.467 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.249 (2H, m), 6.579 (1H, s), 4.304 (1H, s), 1.225 (2H), 0.581 (2H, m), 0.387 (4H, m), 0.195 (2H, m); LC/MS: 350 (M + H).

실시예 45

(4- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -피페라진-1-일)-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]- 메타논

단계 1. 리튬 디옥소프로필아미드 (1.8M, 50.5 ml, 90.9mmol, 2.5당량) 용액을 -78℃에서 인돌- 1,6-디카복실산, 1-3급-부틸 에스테르-6-메틸 에스테르 [10g, 38.4mmol, 중간생성물 (34)]의 테트라하이드로푸란 (160ml) 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 염화트리메틸주석의 테트라하이드로푸란 (1M, 145.5ml, 4당량) 용액을 첨가한다. 생성된 용액을 15분간 0℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트 (150ml)와 수용성 반포화된 염화암모늄 용액(200ml) 사이에 2회 분배한다. 유기층을 결합하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트의 헵탄)에 의해 정제시키면, 트리메틸(인돌- 1,6-디카복실산, 1-3급-부틸 에스테르-6-메틸 에스테르)주석 [8.7 g, 중간생성물 (37)] LC/MS: 440 (M+H); R_T = 2.5 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 8.8 (1H, t), 7.8 (1H, d), 6.8 (1H, t), 3.9 (3H, s), 1.7 (9H, s)을 얻는다.

단계 2. 트리메틸(인돌- 1,6-카복실산, 1-3급-부틸 에스테르-6-메틸 에스테르)주석 [7.5g, 17.1mmol, 2당량, 중간생성물 (37)]의 디옥산(30ml) 용액을 2시간에 걸쳐 3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3g, 8.6mmol 1당량, 상기 실시예 5B], 요오드화구리 (171mg, 0.43mmol, 0.1당량) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀) 팔라듐 (497mg, 0.43mmol, 0.05당량)의 디옥산 용액에 2배량을 첨가한다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 24시간 동안 교반한다. 그 다음 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150ml) 및 3:1의 수용성 포화 NaHCO₃ 용액 및 소금물(300ml) 혼합물 사이에 3회 분배한다. 결합된 유기층을 소금물(250ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트의 헵탄) 시키고, 비정제된 생성물(5.45g, 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르, 1H- 티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르, 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 6-메틸 에스테르, 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르)의 테트라하이드로푸란 과 물(50ml, 1:1) 혼합 용액을 수산화칼륨 (1.1g, 19mmol, 2당량)으로 60℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 용액에 1N 염산을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 고체를 여과해내고, 물과 헵탄으로 세척하고, 건조시키면 추가 정제없이 사용할 수 있는 2-(1H- 티에노[3,2-c]피 라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산[3.18g, 중간생성물 (38)]을 얻었다. LC/MS: 282 (M-H, negative mode).

단계 3. 2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산[100mg, 1.5eq, 중간생성물 (38)], PS-DCC (2당량) 및 HOBT (1.7당량)의 DCM (5ml) 혼합물을 15분간 진탕한다. 그 다음 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸-피페라진을 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. PS-트리스아민 (4당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DCM으로 세척하고, 여과물을 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하면 (4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논 [실시예 45]을 얻는다. LC/MS: 486 (M+H), R_T = 2.35분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 11.8 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.6 (d, 1H), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.0 (d, 1H), 6.8 (2H, m), 6.6 (2H,m).

다음의 실시예 46 내지 51은 전술한 실시예들에서 설명된 과정과 유사하게 실행된다.

실시예 46

[4-(2- 시클로헥실 -에틸)-피페라진-1-일]-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]- 메타논

이 화합물 [LC/MS: 462 (M+H), R_T = 8.7 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ13.4 (1H, S), 11.8 (1H, S), 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, d),7.0 (1H,d), 6.7 (1H, d), 2.8 (6H,m), 1.6 (4H, m), 0.9-1.3 (13H,m)]은 실시예 45의 과정과 유사하게 제조하나, 단계 3에서 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진에 대 체하여 1-(2-시클로헥실-에틸)-피페라진을 사용한다.

실시예 47

2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 카복실산 (2- 하이드록시 -2- 페닐 -에틸)-아미드

이 화합물 [LC/MS: 403 (M+H), R_T = 2.72 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.4 (1H,s), 11.8 (1H, s), 8.4 (1H,t), 7.96 (1H,m), 7.89 (1H,m), 7.78 (1H, m), 7.2-7.6 (11H, m), 6.8 (1H,s), 5.6 (1H,d), 4.8 (1h, d), 3.6 (2H, m)]은 실시예 45의 과정과 유사하게 제조되나, 단계 3에서 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진에 대체하여 2-아미노-1-페닐-에탄올을 사용한다.

실시예 48

2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 카복실산 (2- 시클로헥스 -1- 에닐 -에틸)-아미드

이 화합물 [LC/MS: 391 (M+H); R_T = 3.3 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.4 (1H,s), 11.8 (1H,s), 8.2 (1H, t), 7.9(1H, s), 7.7 (1H, d), 7.6 (1H,m), 7.4 (1H,m), 7.2 (1H, d), 6.6 (1H, d), 5.4 (1H, d), 2.2 (1H, m), 2.0(4H,m), 1.2-1.4(1H, m)] 은 실시예 45의 과정과 유사하게 제조하나, 단계 3에서 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진에 대체하여 2-시클로헥스-1-에닐-에틸아민을 사용한다.

실시예 49

2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-카복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드

본 화합물 [LC/MS: 393 (M+H), R_T = 2.98 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.4 (1H, d), 11.8 (1H, d), 8.6 (1H, t), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.4 (1H, m), 7.3 (1H, d), 7.2 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.8 (1H, s), 3.6 (2H, m), 3.0 (2H, m)]은 실시예 45의 것과 유사하게 제조하나, 단계 3에서 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진에 대체하여 2-티오펜-2-일-에틸아민을 사용한다.

실시예 50

(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]- 메타논

본 화합물 [LC/MS: 428 (M+H), R_T = 1.99 분] 은 실시예 45의 과정과 유사하게 제조하나, 단계 3에서 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진 대신에 1-피리딘-2-일-피페라진을 사용한다.

실시예 51

2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아미드

이 화합물 [LC/MS: 387 (M+H), R_T = 1.89 분] 은 실시예 45에서 설명하는 것 과 유사한 과정에 따라 제조하나, 단계 3에서 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진 대신에 2-피리딘-3-일-에틸아민을 사용한다.

실시예 52

시클로헥실메틸 -[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5- 일메틸 ]-아민

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-포르밀-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [200mg, 1eq, 중간생성물 (11), 실시예 24의 단계 1에서 설명된 것과 같이 제조됨], 아미노메틸시클로헥산(1.1당량), MP-시아노보로하이드라이드(마크로다공성 트리에틸암모늄 메틸 폴리스티렌 시아노보로하이드라이드, 1.5당량), 및 아세트산 (0.5ml)의 디메틸포름아미드(10ml) 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 수지를 여과시키고, 여과물을 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출시키고; 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(20% 메탄올의 에틸 아세테이트로 용출)정제하면, 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-[(시클로헥실메틸-아미노)-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [주요 생성물, LC/MS: 565 (M+H), R_T = 3.5 분], 5-[(시클로헥실메틸-아미노)-메틸]-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인 돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 3-{5-[(시클로헥실메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일}-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 트리플로오르아세트산의 디클로로메탄(10ml, 1:1)으로 처리하고, 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통하여, 7N 암모니아 의 메탄올로 용출시키면 시클로헥실메틸 -[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아민 [실시예 52]을 얻는다. LC/MS: 365 (M+H), R_T = 2.5분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 11.4 (1H, s), 7.8 (d, 2H), 7.5 (1H, s), 7.4 (1H, d), 7.2 (1H, d), 7.0 (1H, d), 6.6 (1H, s), 3.8 (2H, s), 2.2 (2H, d), 1.8-2.0 (4H, m), 1.0-1.2(4H, m), 0.8-1.0(3H, m).

실시예 53

5-[4-(4- 클로로 -벤질)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌

이 화합물 [LC/MS: 462 (M+H); ¹H NMR [(CD₃)₂SO)]: δ 13.2 (1H, s), 11.6 (1H, s), 7.8 (d, 1H), 7.45 (1H), 7.3-7.4 (6H, m), 7.2 (1H,m), 6.6 (1H, s), 3.5 (4H, m), 3.3-3.4 (6H,m), 3.3 (1H,m), 2.9(1H, m)]은 실시예 52의 과정과 유사하게 제조하나, 단계 1에서 C-시클로헥실-메틸아민을 대신하여 1-(4-클로로-벤질)-피페라진을 사용한다.

실시예 54

[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-에틸]-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5- 일메틸 ]-아민

이 화합물 [LC/MS: 465 (M+H); δ13.2 (1H, S), 11.4 (1H, S), 7.8 (1H, d), 7.5(1H, s), 7.4 (3H, m), 7.3 (3H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (4H, m), 6.6 (1H, d), 3.8 (2H, s), 2.6-2.8 (4H, m]은 실시예 52의 과정과 유사하게 제조하나 단계 1에서 아미노메틸시클로헥산 대신에 2-(4-페녹시-페닐)-에틸아민을 사용한다.

실시예 55

3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-1H-벤조[4,5] 티에노 [3,2-c]피라졸 하이드로클로라이드

단계 1. 3,4-디니트로페놀(2g, 10.9mmol, 1당량)의 디메틸포름아미드 (40ml)의 교반된 용액에 클로로프로필 피페리딘 하이드로클로라이드(2.8g, 14.2mmol, 1.3당량) 및 탄산칼륨(3.2g, 22.9mmol, 2.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 통과시키고, 7N 암모니아 메탄올 용액으로 용출시키고, 용출물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그래피하면, 황색 오일로 된 1-[3-(3,4- 디 니트로-페녹시)-프로필]-피페리딘 [3.45 g] 을 수득한다.

단계 2. 1-[3-(3,4-디니트로-페녹시)-프로필]-피페리딘[3.2 g]을 메탄올 (20ml)에 용해시키고, 탄소상의 팔라듐(1.12g, 10%) 및 포름산(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50psi에서 3시간 동안 수소화시키고, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과물을 농축시키면 짙은색 오일의 4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-벤젠- 1,2-디아민 [2.45 g, 중간생성물 (39)]을 얻는다. LC/MS: 250 (M+H).

단계 3. 4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤젠-1,2-디아민 [2.2g, 중간생성물 (39)] 및 포름산(20ml)을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시키고 SCX 컬럼을 통해 통과시켰다. 컬럼을 7N 암모니아의 메탄올로 용출시키면, 짙은색 오일의 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸 [3.45 g, 중간생성물 (40)]을 얻는다; LC/MS: 260 (M+H).

단계 4. 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸 [2.6g, 중간생성물 (40)] 의 디메틸포름아미드 (20ml)의 교반된 용액에 두 배의 수산화나트륨(0.44g, 오일에 60% 분산)을 질소하에 첨가하고, 벤질-클로로메틸 에테르 (1.89g)의 디메틸포름아미드 (5ml)를 한방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 물(150ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50ml)를 이용하여 3회 추출하였다. 결합된 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하면 1- 벤질옥시메틸 -6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 벤조이미다졸 [5.7 g, 중간생성물 (41)]를 얻는다. LC/MS: 380 (M+H).

단계 5. 1-벤질옥시메틸-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸 [460mg, 중간생성물 (41)]를 질소하에서 테트라하이드로푸란 (15ml, dry)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(2ml, 1.3mmol, 2.4당량)을 첨가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반시킨다. 그 다음 혼합물을 실온으로 만들고, 두 번째 분량의 n-부틸리튬(1ml, 1.2당량)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반을 지속한다. 그 다음 3-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드 (401mg, 1.1당량)을 첨가하고, 새로운 용액을 밤새 실온에서 교반시킨다. 용액을 SCX 컬럼을 통하여 통과시키고, 잔류물을 크로마토그래피시키면 [1- 벤질옥시메틸 -6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-(3-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-메타논 [40mg, 중간생성물 (42)]을 얻는다.

단계 6. [1-벤질옥시메틸-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-(3-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-메타논 [40mg, 중간생성물 (42)], 벤조페논 하이드라존(18mg, 1.4당량), Pd(OAc) (0.9mg, 0.05당량)), DPPF(3.8mg, 0.1당량) 및 탄산 세슘(33.7mg, 1.6당량)으로 된 혼합물의 5ml 톨루엔 용액을 질소하에서 밤새 90℃로 가열시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 SCX 컬럼을 통과시키고, 7N 암모니아 메탄올 용액으로 용출시키면 [3-(N'- 벤즈하이드릴리덴 - 하이드라지노 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-[1- 벤질옥시메틸 -6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논 [200mg, 중간생성물 (43)]을 얻는다.

단계 7. [3-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-벤조[b]티오펜-2-일]-[1-벤질옥시메틸-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논 [200mg, 중간생성물 (43)] 및 농축 HBr (2ml)로 된 혼합물의 에탄올 (4ml) 용액을 밤새 90℃로 가열시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 통과시킨다. 7N 암모니아 메탄올 용액으로 용출시키면, 3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸 (72.1mg)을 얻는다. 이 물질을 HCl/1,4-디옥산(2ml, 4M) 및 메탄올 (0.05ml) 에 용해시키고, 혼합물을 농축시킨 다음 건조시키면 3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸 하이드로클로라이드[85.1mg, 실시예 55]을 얻는다. LC/MS: 432 (M+H), R_T = 2.49 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9.6 (1H, s), 8.0 (1H, t), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, s), 7.2 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.8 (1H, m), 4.2 (2H, t), 3.6-3.7 (4H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.4 (1H, m), 3.2 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.8 (1H, m), 1.4(1H, m).

실시예 56

1-{3-[2-(5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-3-올

단계 1. 1-(5- 페닐 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-일)- 에탄온 [중간생성물 (44), LC/MS: 243.1(M+H), R_T = 3.45 분; ¹H NMR (300 Mhz, CDCl₃): δ 7.84 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 2.75 (s, 3H)] 은 중간생성물 (25)에서 설명된 방법과 유사한 방법으로 제조하나, 단계 1의 5-메틸티오펜-2-카복실산 대신에 2-페닐-5-메틸-티오펜을 사용한다.

단계 2. 1-(5-페닐-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)-에탄온 [3.82 g, 15.8 mmol, 중간생성물 (44)] 및 에탄올 (50 mL) 혼합물에 동량의 6 N 염산(50.0 mL, 300 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 18시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 25% 수용성 탄산칼륨으로 중화시킨다. 혼합물을 물(200 mL) 로 희석시키고, 1시간 동안 0℃에서 숙성시켰다. 생성된 고체를 수집하여 물(50 mL)로 3회 세척하고, 진공하에서 건조시키면, 베이지색 분말로 된 5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 [2.93 g, 92%, 중간생성물 (45)] 을 얻는다. LC/MS: 201.0 (M+H ), R_T = 3.15 분).

단계 3. 분쇄된 KOH (1.09 g, 6.49 mmol)를 실온에서 질소하에 5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [1.30 g, 6.49 mmol, 중간생성물 (45)], 요오드(2.47 g, 9.73 mmol), 디메틸포름아미드 (15 mL) 로 된 교반된 혼합물에 동량 첨가하고, 짙은 반응물을 실온에서 교반시켰다. 3시간 후에, 10% 수용성 NaHSO₃ (40 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 물(40 mL)로 희석시키고, 혼합물을 5분간 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 물(20 mL)로 3회 세척시키고, 높은 진공하에서 건조시키면, 그을린 색 분말로 된 3- 요오도 -5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [1.94 g 91%, 중간생성물 (46)]을 얻는다. TLC R _f 0.52 (실리카, 70% 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: 326.94 (M+H), R_T = 3.38 분; ¹H NMR [600 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.51 (br s 1H), 7.73 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1 Hz).

단계 4. 4-디메틸아미노피리딘 (195 mg, 1.60 mmol)를 실온에서 교반하면서 3-요오도-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [2.60 g, 7.97 mmol, 중간생성물 (46)], 디-3급-부틸중탄산염(2.78 g, 12.7 mmol) 및 무수 디클로로메탄(30 mL) 혼합물에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 물(50 mL)과 소금물(40 mL)을 이용하여 차례로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키면 호박색의 오일이 된다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하면, 회백색 고체로 된 3-요오도-5-페닐-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.56 g, 75%, 중간생성물 (47)]을 얻는다. TLC R _f 0.41 (실리카, 디클로로메탄); LC/MS: 449.0 (M+Na), R_T = 4.23분).

단계 5. 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.39 g, 6.11 mmol, 중간생성물 (8), 국제 특허 출원 공개 No. WO 02/32861의 실시예 1-4에 따라 제조됨], 3-요오도-5-페닐-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.00 g, 4.69 mmol, 중간생성물 (47)], 탄산 세슘(6.11 g, 17.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 와 디클로로메탄 (230 mg, 0.282 mmol)의 복합체(1:1), 1,4-디옥산 (40 mL), 물(10 mL)로 된 혼합물에 질소를 불어넣고, 질소하에서 교반하면서, 90℃에서 가열시켰다. 1.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 (125 mL)로 희석시켜, 물(50 mL)과 소금물(50 mL)을 이용하여 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하면 짙은 색의 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하면 그을린 색의 기포형의 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.55 g, 84%, 중간생성물 (48)]을 얻는다. TLC R _f _0.3 1 (실리카, 디클로로메탄); LC/MS: 646.2 (M+H), R_T = 3.05 분).

단계 6. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.44 g, 3.78 mmol, 중간생성물 (48)]의 테트라하이드로푸란 (25 mL) 용액에 0℃에서 테트라부틸 암모늄 플로라이드(4.20 mL 의 1M THF 용액, 4.20 mmol)를 교반시키면서 1회 분량으로 첨가하였다.40분 후에, 반응물을 에틸 아세테이트 (75 mL)와 10% 수용성 염화 암모늄(50 mL) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하였다. 유기물을 물(50 mL)과 소금물(50 mL)을 이용하여 차례로 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압하에서 용매를 제거하면 호박색 기포를 얻는다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하면, 그을린 색의 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.99 g, 99%, 중간생성물 (49)]을 얻는다. TLC R _f _0.3 1 (실리카, 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄); LC/MS: 532.2 (M+H ), R_T = 4.31 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 9.73 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).

단계 7. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [950 mg, 1.79 mmol, 중간생성물 (49)], 탄산세슘 (1.75 g, 5.37 mmol), 1,3-디브로모프로판 (6.0 mL)으로 된 혼합물을 질소하에서 90℃에서 가열시켰다. 1.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과시키고, 불용성 물질을 디클로로메탄(10 mL)으로 2회 세척시켰다. 여과물을 진공하에서 농축시켜, 탁한 오일을 얻는다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 처음 80% 디클로로메탄/헵탄으로 그 다음에는 100% 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하면 흰색 기포로 된 6-(3- 브로모 - 프로폭시 )-2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [760 mg, 65%, 중간생성물 50 ]를 얻는다. TLC R _f 0.37 (실리카, 디클로로메탄); LC/MS: 674 (M+Na), R_T = 2.60 분.

단계 8. 6-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [300 mg, 0.460 mmol, 중간생성물 (50)], 3-하이드록시피페리딘 (73.0 mg, 0.722 mmol), 탄산칼륨(191 mg, 1.38 mmol), 요오드 칼륨(39.0 mg, 0.235 mmol), 무수 아세토니트릴(5 mL)로 된 혼합물을 200rpm에서 흔들면서 70℃에서 가열시켰다. 20시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시켜, 여과시켰고, 불용성 물질을 디클로로메탄/메탄올 (5:1)으로 용출시키 고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 짙은 색을 띈 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실리카상에서 20% 메탄올/디클로로메탄(20 mL)에 이어, 1 M 암모니아의 메탄올/디클로로메탄 1:9 (30 mL)으로 용출시켜 크로마토그래피하면, 잘 부서지는 녹색 기포로 된 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (329 mg)을 얻는다. LC/MS: 673.3 (M+H), 74% UV 순도). 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (326 mg), 아니솔(1.0 mL), 디클로로메탄(1.0 mL)로 된 용액에 실온에서 트리플로오르아세트산(1.0 mL)을 첨가하고, 생성된 호박색 용액을 45℃에서 가열하였다. 2시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 조건화시킨 Varian Mega Bond Elut SCX 컬럼(5g)에 첨가시켰다. 생성물을 메탄올 (30 mL)로 세척하고, 1 M 암모니아의 메탄올 용액으로 용출시켰다. 생성물을 가진 분취물을 결합시키고, 감압하에서 농축시키면, 흰색 고체를 얻는다. 고체를 메탄올/에테르 (1:4)로 저작시키면 회백색 분말로 된 1-{3-[2-(5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-3-올 [163 mg, 75%, 실시예 56]을 얻는다. TLC R _f 0.55 (실리카, 20% 1 M NH₃ 의 메탄올/80% 디클로로메탄); mp: 213-216℃; LC/MS: 473.2 (M+H), R_T = 2.67 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.31 (br s 1H), 11.39 (br s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 6.93 (d, J= 2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 2, 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.85 (dm, J= 11 Hz, 1H), 2.68 (dm, J= 11 Hz, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.95-1.67 (m, 5H), 1.62 (dm, J= 13.5 Hz,1H), 1.40 (m, 1H), 1.07 (m, 1H).

실시예 57

1-{3-[2-(5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-4-올

본 화합물 [TLC R _f 0.44 (실리카, 20% 1 M 암모니아의 메탄올 / 80% 디클로로메탄); mp: 239-242℃; LC/MS: 473.2 (M+H), R_T=2.94 분; ¹H NMR [600 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.30 (br s 1H), 11.37 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 6.94 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 2, 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H)]을 실시예 56의 과정과 유사하게 제조할 수 있는데, 단계 8의 3-하이드록시피페리딘 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용한다.

실시예 58

2-(5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌

6-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [300 mg, 0.460 mmol, 중간생성물 50)], 피페리딘 (60.2 mg, 0.707 mmol), 탄산칼륨(191 mg, 1.38 mmol), 요오드 칼륨(40.0 mg, 0.241 mmol), 및 무수 아세토니트릴(5.0 mL)로 된 혼합물을 200rpm에서 교반하면서 70℃에서 가열하였다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 불용성 물질을 디클로로메탄(5 mL)으로 3회 세척시키고, 여과물을 감압하에서 농축시키면, 짙은 색의 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실리카 상에서 10%- 1 M 암모니아의 메탄올/ 90% 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피를 하면, 잘 부서지는 녹색 기포의 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-[3-(피페리딘-1-일)-프로폭시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (310 mg)을 얻는다: LC/MS: 657.3, (M+H), R_T = 3.92 분, 50% UV 순도). 이 물질 (300 mg), 4 M 수용성 탄산칼륨(5.0 mL), 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 및 메탄올 (5.0 mL)로 된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 뒤에, 용매를 진공에서 제거하면 고체를 얻는다. 비정제된 고체를 물(25 ml)에 현탁 시키고, 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과하여 수거하고, 건조시키면 회색 고체를 얻는다. 고체를 20% 메탄올/에테르로 저작시키면 회색 고체로 된 2-(5- 페닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌 [90.0 mg, 43%, 실시예 58]을 얻는다. TLC R _f 0.37 (실리카, 14% 1 M 암모니아의 메탄올 / 86% 디클로로메탄); LC/MS: 457.3 (M+H), R_T = 2.93 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.30 (br s 1H), 11.39 (br s, 1H), 7.78 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 6H).

실시예 59

1-(3-{2-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-1H-인돌-6- 일옥시 }-프로필)-피페리딘-4-올

단계 1. 1-(티에노[3,2-c]피라졸-1-일)-에탄온 (5.00 g, 30.1 mmol), N-브로모숙시니미드 (16.1 g, 90.4 mmol), 클로로포름(100 mL) 혼합물을 5시간 동안 질소하에서 50℃에서 가열시켰다. 유기 혼합물을 실온에서 추가 17시간 동안 교반시켰다. 붉은 오렌지색 혼합물을 여과시키고, 불용성 물질을 디클로로메탄(60 mL)을 사용하여 2회 추출시켰다. 여과물을 10% 수용성 NaHSO₃ (60 mL)으로 세척시키고, 그 다음 물(60 mL)로 2회 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 정제하는데, 30% 에틸 아세테이트/헵탄에서 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면 회백색 고체의 1-(5- 브로모 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-일)- 에탄온 [6.21 g, 84%, 중간생성물 (51)] 을 얻는다. TLC R _f 0.50 (실리카, 40% 에틸 아세테이트/헵탄). LC/MS: 244.93 (M+H), R_T=3.10 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 2.67 (s, 3H).

단계 2. 1-(5-브로모-티에노[3,2-c]피라졸-1-일)-에탄온 [12.0 g, 49.0 mmol 중간생성물 (51)], 1,4-디옥산(120 mL), 및 2 M 수용성 탄산칼륨(80.0 mL)을 포함하는 혼합물을 질소하에서 95℃에서 교반시켰다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(100 mL) 및 소금물(100 mL)을 차례로 사용하여 2회 세척시켜, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 진공하에서 건조시키면 회백색 고체로 된 5- 브로모 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 [9.48 g, 95%, 중간생성물 (52)]을 얻는다. TLC R _f 0.26 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: 202.93 (M+H), R_T = 2.79분; ¹H NMR (300 Mhz, CDCl₃) d 10.8 (br s, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.12 (s, 1H).

단계 3. 5-브로모-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [8.00 g, 39.4 mmol 중간생성물 (52)]의 디메틸포름아미드 (50 mL) 용액을 실온의 수산화나트륨(1.74 g, 60% 오일 분산, 43.5 mmol) 및 디메틸포름아미드 (10 mL)에 5분간에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨 리고, 생성된 혼합물을 30분간 실온에서 교반시켰다. 염화 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(9.85 g, 5.91 mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 생성된 흰색 슬러리를 21시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (125 mL)를 이용하여 2회 추출시켰다. 결합된 추출물을 물(100 mL)과 소금물(100 mL)을 차례로 사용하여 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하는데, 우선 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키고, 그 다음 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면 5-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 및 5-브로모-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 [12.1 g, (92 %)]을 얻는다. LC/MS: 333.0 (M+H), R_T = 3.97 분 및 333.0 (M+H), R_T = 3.87분.

5-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 및 5-브로모-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 (5.51 g, 16.5 mmol), 3-메톡시페닐붕소산(3.77 g, 24.8 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1.35 g, 1.65 mmol) 복합체, 4 M 수용성 탄산칼륨(16.5 mL, 66.0 mmol), 및 1,4-디옥산(66.0 mL)으로 된 혼합물의 일부분에 5분간 질소를 주입하고, 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 짙은 색의 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL)를 이용하여 희석시키고, 물(100 mL)과 소금물(100 mL)을 사용하여 차례로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시키면 호박색 오일을 얻는다. 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하는데, 우선 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키고, 그 다 음 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면, 탁한 호박색 오일로 된 5-(3-메톡시-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 및 5-(3-메톡시-페닐)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 [4.58 g, 77%] 혼합물을 얻는다. TLC R _f 0.41 메이져 및 0.35 마이너(실리카, 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄); LC/MS: 361.2 (M+H), R_T=4.14 분 및 361.2 M+H), R_T = 4.05 분.

5-(3-메톡시-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 및 5-(3-메톡시-페닐)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸(4.41 g, 12.2 mmol) 및 에틸렌디아민 (2.50 mL, 37.0 mmol) 혼합물의 일부분을 실온에서 질소하에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (61.0 mL 의 1 M 테트라하이드로푸란 용액, 61.0 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 가열하였다. 21.5 시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물(150 mL)을 잔류물에 첨가하고, 수용성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)를 이용하여 2회 추출시켰다. 결합된 추출물을 물(75 mL)과 소금물(75 mL)을 이용하여 차례로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키면, 회백색 고체로 된 5-(3-메톡시-페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [2.47 g , 87%, 중간생성물 (53)] 을 얻는다: TLC R _f 0.45 (실리카, 에틸 아세테이트); LC/MS: 231.0 (M+H), R_T = 3.20 분; ¹H NMR (300 Mhz, CDCl₃) δ 10.65 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25- 7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).

단계 4. 5-(3-메톡시페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [1.85 g, 8.03 mmol, 중간생성물 (53)] 및 디메틸포름아미드 용액에 0℃에서 교반시키면서 분쇄된 수산화칼륨 (1.35 g, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 요오드(3.05g, 12.0mmol)를 한번에 첨가하고 짙은 반응물을 0℃에서 30분, 다음으로 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응은 10% 수용성 NaHSO₃ (100 mL)을 이용하여 중단시키고, 생성된 흰색 혼합물을 물(100 ml)로 희석시키고, 혼합물을 5℃에서 밤새 숙성시켰다. 고체를 여과를 통하여 수득하고, 물(3 x 30 mL)로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 건조시키면 그을린 색의 분말로 된 3- 요오도 -5-(3- 메톡시페닐 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 [2.61 g, 91%, 중간생성물 (54)]을 얻는다. mp 159-163℃; TLC R _f 0.54 (실리카, 80% 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: 357.0 (M+H), R_T = 3.60 분; ¹H NMR (300 Mhz, CDCl₃) d 11.3 (br s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).

단계 5. 3-요오도-5-(3-메톡시페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸[1.50 g, 4.21 mmol, 중간생성물 (54)], 디-3급-부틸중탄산염(1.38 g, 6. 32 mmol), 무수 디클로로메탄(40 mL)의 실온 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(102 mg, 0.835 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에 반응물을 물(2 x 30 mL)로 희석시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키면 그을린 고체를 얻을 수 있다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 크로마토그 래피를 시키는데 디클로로메탄으로 용출시키면 회백색 고체로 된 3- 요오도 -5-(3- 메톡시페닐 )-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.68 g , 87%, 중간생성물 (55)] 을 얻는다: TLC R _f 0.27 (실리카, 디클로로메탄); LC/MS (M+H 457.0, RT 4.08 분); 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) d 7.75 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 7.5, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J= 1, 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 1.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J= 1, 2.5, 8.5 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).

단계 6. 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산3급-부틸 에스테르 [1.67 g, 4.27 mmol, 중간생성물 (8), 국제 특허 출원 공개WO 02/32861의 실시예 1-4에서 설명된 것과 같이 제조함], 3-요오도-5-(3-메톡시-페닐)-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.50 g, 3.29 mmol, 중간생성물 (55)], 탄산 세슘(4.29 g, 13.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄(1:1) 복합체 (268 mg, 0.328 mmol), 1,4-디옥산(35 mL), 및 물(7.0 mL)로 된 혼합물에 질소를 주입하고, 질소하에서 교반시키면서 75℃에서 가열시켰다. 70분 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물(50 mL) 및 소금물(50 mL)을 이용하여 차례로 2회 세척시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하면 검정색 오일을 얻는다. 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하는데, 디클로로메탄으로 용출시키면 베이지 색 기포로 된 2-[1-3급-부톡시카보닐-5-(3-메톡시- 페닐 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-6-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-인돌-1-카복실 산 3급-부틸 에스테르 [1.80 g, 81%, 중간생성물 (56)]을 얻는다. TLC R _f 0.25 (실리카, 디클로로메탄); LC/MS: 676. 3 (M+H), R_T = 3.82 분.

단계 7. 2-[1-3급-부톡시카보닐-5-(3-메톡시-페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.70 g, 2.52 mmol, 중간생성물 (56)]의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 용액에 0℃에서 테트라부틸 암모늄 플로라이드(2.80 ml의 1M 테트라하이드로푸란 용액, 2.80 mmol)을 일부 교반시키면서 첨가하였다. 40분 후에, 오렌지색 반응물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 10% 수용성 염화 암모늄(40 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기물을 물(40 mL)과 소금물(40 mL)을 이용하여 차례로 세척시키고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매는 감압하에서 제거하였다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하는데, 우선 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키고, 그 다음 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면, 그을린 색의 기포 1.54 g을 얻는다. 에테르/헵탄으로 저작시키면 흰색 분말로 된 2-[1-3급- 부톡시카보닐 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-6- 하이드록시 -인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.25 g, 88%, 중간생성물 (57)]을 수득한다; TLC R _f 0.23 (실리카, 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄); LC/MS: 562.2 (M+H), R_T = 2.80분.

단계 8. 2-[1-3급-부톡시카보닐-5-(3-메톡시-페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.19 g, 2.12 mmol, 중간생성물 (57)], 탄산세슘 (2.07 g, 6.35 mmol), 및 1,3-디브로모프로판 (8.0 mL)으 로 된 혼합물을 질소하에서 75℃에서 가열시켰다. 6 시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 혼합물을 여과시키고, 불용성 물질을 디클로로메탄(10 mL)으로 2회 세척시켰다. 여과물을 진공하에서 농축시키면, 황금색 오일을 얻는다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피시키는데, 30% 에틸 아세테이트/헵탄 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면, 흰색 기포로 된 6-(3- 브로모 - 프로폭시 )-2-[1-3급- 부톡시카보닐 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.11 g, 76%, 중간생성물 (58)]을 얻는다. TLC R _f 0.46 (실리카, 40% 에틸 아세테이트/헵탄); LC/MS: 682.2 (M+H), R_T = 3.23분.

단계 9. 6-(3-브로모-프로폭시)-2-[1-3급-부톡시카보닐-5-(3-메톡시-페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [250 mg, 0.366 mmol, 중간생성물 (58)], 4-하이드록시피페리딘 (90.0 mg, 0.889 mmol), 탄산칼륨(245 mg, 1.77 mmol), 요오드 칼륨(45.0 mg, 0.271 mmol), 무수 아세토니트릴(4 mL)로 된 혼합물을 200rpm로 교반시키면서 70℃에서 가열하였다. 18 시간 후에, 반응물을 30분간 실온으로 냉각시켰다. 반응물에 4 M 수용성 탄산칼륨(4.0 mL)을 첨가시키고, 혼합물을 30분간 200rpm으로 교반시키면서 70℃에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 진공에서 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시켰다. 유기물질을 물(20 mL)과 소금물(20 ml)을 이용하여 차례로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키면, 짙은 색 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피시키는데, 여기서 우선 10%-1 M 암모니아의 메탄올/90% 디클로로메탄으로 용출시키고, 이어서 20%-1 M 암모니아의 메탄올/80% 디클로로메탄으로 용출시키면, 자색의 고체 125 mg을 얻는다. 이 고체를 20% 메탄올/에테르로 저작시키면, 옅은 자색 분말로 된 1-(3-{2-[5-(3-메톡시- 페닐 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-1H-인돌-6-일옥시}-프로필)-피페리딘-4-올 [94.1 mg, 51%, 실시예 59] 을 얻는다. TLC R _f 0.40 (실리카, 20% 1 M 암모니아의 메탄올 / 80% 디클로로메탄); mp: 205-207℃; LC/MS: 503.3 (M+H), R_T = 2.22 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.30 (br s 1H), 11.37(br s, 1H), 7.67 (2, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.65 (dd, J= 2, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.51 (d, 4 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.92-1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H).

실시예 60

5- 메톡시 -2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘

단계 1. 5-메톡시-피롤로[3,2-b]피리딘 (4.50 g, 30.4 mmol, Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208에서 설명하는 방법에 따라 제조함), 디-3급-부틸중탄산염(10.7 g, 49.0 mmol), 무수디클로로메탄(100 mL)으로 된 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(102 mg, 0.835 mmol)을 실온에서 교반시키면서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 물(75 mL) 및 소금물(75 mL)을 이용하여 차례로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키면 호박색 오일을 얻는다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하는데, 우선 디클로로메탄으로 용출시키고, 그 다음 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면, 점성을 가진 호박색 오일로 된 5- 메톡시 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [7.06 g, 94%, 중간생성물 (60)]을 얻는다. TLC R _f 0.27 (실리카, 디클로로메탄); LC/MS: 249.1 (M+H), R_T= 3.60 분); ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 8.21 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 9 Hz, 1H), 6. 70 (d, J= 4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).

단계 2. 5-메톡시-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산3급-부틸 에스테르 [4.66 g, 18.8 mmol, 중간생성물 (60)]의 무수 테트라하이드로푸란 (85 mL) 용액에 질소하에, -78℃에서 4분에 걸쳐 3급-부틸리튬(15.0 mL의 1.5 M 펜탄용액, 22.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 붉은 색 반응물을 -78℃에서 41분간 교반시켰다. 트리이소프로필붕산염 (8.70 mL, 37.7 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하고, 적갈색 반응물을 -78℃에서 20분간 교반시켰다. 반응물을 0℃로 데우고, 2.5시간 교반시키고, 그 다음 물(50 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 수용성 혼합물을 5 N 수용성 수산화나트륨을 이용하여pH를 14로 조정하여 염기화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)를 이용하여 2회 추출하였다. 수용성 층을 0℃로 냉각시키고, 10% 수용성 KHSO₄을 이용하여 pH를 4로 조정하여 산성화시키고, 생성된 슬러리를 0℃에서 15분간 숙성시켰다. 고체를 수득하여, 물로 세척시키고, 건조시켜 흰색 분말로 된5 - 메톡시 -1H-인돌-2- 붕소산 1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [2.48 g, 45%, 중간생성물 (61)]을 얻었다. LC/MS: 293.16 (M+H), R_T = 2.43 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 8.28 (s, 2H), 8.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).

단계 3. 5-메톡시-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [600 mg, 2.05 mmol, 중간생성물 (61)], 3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [600 g, 1.71 mmol, 실시예 5B], 탄산세슘(2.23 g, 6.84 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 와 디클로로메탄(1:1)의 복합체 (93 mg, 0.114 mmol), 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3.0 mL)로 된 혼합물에 질소를 주입시키고, 질소하에서 90℃에서 교반시키면서 가열하였다. 105분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물(25 mL)과 소금물(25 mL)을 이용하여 차례로 2회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하면 갈색 기포를 얻는다. 비정제된 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하는데, 우선 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키고, 그 다음 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면, 그을린 색을 띈 기포 형태의 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5- 메톡시 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [470 mg (58%, 중간생성물 (62)] 을 얻는다. TLC R _f 0.46 (실리카, 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄); LC/MS: 471.19 (M+H), R_T= 4.02 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 8.32 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1 H), 6.88 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).

단계 4. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-메톡시-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [250 mg, 0.531 mmol, 중간생성물 (62)], 아니솔(1.0 mL) 및 디클로로메탄(1.0 mL)으로 된 실온의 용액에 트리플 로오르아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 45℃에서 가열하였다. 1시간 후에 녹색의 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 5% 수용성 탄산칼륨(30 mL)을 이용하여 염기화시키고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)를 이용하여 2회 추출시켰다. 결합된 추출물을 물 (20 mL)과 소금물(20 mL)을 이용하여 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키면 오일 혼합물을 얻는다. 에테르/헵탄 (1:1)으로 저작시키면, 그을린 색의 분말로 된 5- 메톡시 -2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 [107 mg, 74%, 실시예 60]을 얻는다. TLC R _f 0.52 (실리카, 에틸 아세테이트); mp: 234-236℃; LC/MS: 271.02 (M+H), R_T = 2.03 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.32 (br s 1H), 11.67 (br s, 1H), 7.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).

실시예 61

3- 브로모 -6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌.

단계 1. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (63), LC-MS: 570 (M+H), R_T = 4.2 분; ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7.98 (1H,d), 7.56 (2H,dd), 7.35(1H, d), 7.06 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)] 을 실시예 5C의 과정과 유사한 방법을 사용하여 46% 수득율로 제조하는데, 단 5-(3급-부틸-디메틸실란옥시)-1H-인돌-2-붕소산을 대신하여, 6-(3급-부틸-디메틸실란옥시)-1H-인돌-2-붕소산[중간생성물 (74), 국제 특허 출원 공개 WO 02/32861의 실시예 4-6에 따라 제조된]을 사용하였다.

단계 2. 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산3급-부틸 에스테르 [0.87 g, 1.51 mmol, 중간 생성물 (63)] 의 클로로포름(15 mL) 용액에 브롬(95 mL, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 오렌지 색 혼합물이 옅은 황색이 될 때까지 중아황산나트륨염을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 95/5 그 다음 80/20) 상에서 크로마토그래피하면, 분말로 된 0.49 g의 모노탈보호된(monodeprotected) 생성물인, 3-[3-브로모-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인돌-2-일]-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 또는 3-브로모-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 그 다음 디-3급부틸중탄산염(0.28 g, 1.10 mmol), 트리에틸아민 (0.15 mL, 0.98 mmol) 및 DMAP (0.03 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄-에틸 아세테이트, 96:4)상에서 크로마토그래피하면 흰색 분말로 된3-브로모-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [0.33 g, 33 %, 중간생성물 (64)]을 얻는다. LC/MS: 648.1 (M+H), R_T = 3.82분.

단계 3. 3-브로모-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [0.32 g, 49mmol, 중간생성물 (64)]의 테트라하이드로푸란 용액에 0℃에서 1.0 M TBAF의 테트라하이드로푸란 (0.51mL, 0.51mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분간 0℃에서 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 95/05)상에서 크로마토그래피하면, 오렌지색 기포로 된 3- 브로모 -2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6- 하이드록시 -인돌-1-카복실산3급-부틸 에스테르 [0.22g, 83%, 중간생성물 (65)]를 얻는다.

단계 4. 3-브로모-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [0.22g, 0.40mmol, 중간생성물 (65)]의 1,3 디브로모프로판(4mL)에 탄산세슘(0.33g, 1.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 75℃에서 교반시키고, 그 다음 여과하였다. 불용성 물질을 걸러내었다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(n-헵탄/에틸 아세테이트, 100/0 그 다음 90/10)상에서 크로마토그래피하면 흰색 기포로 된 3- 브로모 -6-(3- 브로모 - 프로폭시 )-2-(1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌-1-카복실산 3급 - 부틸 에스테르 [0.19 g, 72 %, 중간생성물 (66)]를 얻는다. LC/MS: 654.0 (M+H), R_T = 4.71 분.

단계 5. 3-브로모-6-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [0.17g, 0.26mmol, 중간생성물 (66)]의 아세토니트릴(4mL) 용액에 폴리머에 지지된 DIEA (0.14mg, 0.52mmol) 및 4-하이드록시피페리딘(53 mg, 0.52mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 부드럽게 교반시켰다. 그 다음 여과시켜, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2mL) 및 아니솔(0.5mL)에 용해시켰다. 트리플로오르아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 녹색 용액으로 될 때까지 밤새 40℃에서 교반시켰다. 이를 바로 양이온 교환 컬럼 (VARIAN 으로부터 용출된 SCX 메가 본드, 5g)상에 직접 얹고, 메탄올로 세척하고, 1.0 M 암모니아의 메탄올로 용출시켰다. 바람직한 분취물들을 결합시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출액으로 디클로로메탄/1.0M 암모니아의 메탄올, 85/15) 상에서 2회 크로마토그래피하면 자색 분말로 된 3- 브로모 -6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌 [29 mg, 23 %, 실시예 61]을 얻는다. LC/MS: 475.08 (M+H), R_T = 2.55분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.45 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.99 (m, 2 H), 3.47 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).

실시예 62

{3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-일}-메탄올

단계 1. (4-브로모-티오펜-2-일)-메탄올 (25g, 130mmol)의 디클로로메탄 용액에 이미다졸 (9.7g, 142mmol)을 첨가하고, 이어서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(23.4g, 156mmol)를 첨가하였다. 흰색 현탁액을 30분간 실온에서 교반시켰다. 불용성 물질을 걸러내었다. 여과물질을 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/디클로로메탄, 90/10)상에서 크로마토그래피하면 황색을 띈 오일인 (4- 브로모 -티오펜-2-일 메톡시 )-3급-부틸-디메틸-실란 [34.6g, 중간생성물 (67)]을 얻는다. LC/MS: 307.0 (M+H), R_T = 4.38분.

단계 2. (4-브로모-티오펜-2-일 메톡시)-3급-부틸-디메틸-실란 [34.6g, 112.6 mmol, 중간생성물 (67)]의 테트라하이드로푸란 (100 mL) 용액에 0℃, 질소하에서 1.8 M LDA 용액의 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (68.8 mL, 123.9 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 N-포르밀 피페리딘 (15mL, 135.1mmol)을 첨가하였다. 짙은 녹색 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 수용성 포화 염화 암모늄으로 반응을 종료시켰다. 그 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 90/10) 상에서 크로마토그래피하면, 3- 브로모 -5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-카르바알데히드[30.1g, 80%, 중간생성물 (68)]를 얻는다.

단계 3. 3-브로모-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-카르바알데히드 [30.1g, 89.7mmol, 중간생성물 (68)] 의 에탄올 (350 mL) 용액에 벤조페논 하이드라존 (20g, 104.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 6시간 동안 환류 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/디클로로메탄, 20/80)상에서 크로마토그래피하면, N- 벤즈하이드릴리덴 -N'-[1-[3- 브로모 -5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-메틸리덴]-하이드라진 [41.3 g, 중간생성물 (69)]. LC/MS: 515.1 (M+H), (감지된 2개 이성체) R_T = 4.17 분 및 4.34분.

단계 4. N-벤즈하이드릴리덴-N'-[1-[3-브로모-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-메틸리덴]-하이드라진[41.2g, 80.2mmol, 중간생성물 (69)]의 톨루엔(500 mL) 용액에 벤조페논 하이드라존(18.9g, 96.2 mmol), 탄산세슘(44.3g, 136. 3 mmol)을 첨가하고, 그 다음 1,1'-디페닐포스피노페로센(6.66g, 12 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (1.35g, 6 mmol)를 첨가하였다. 오렌지색 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 불용성 물질을 걸러내고, 여과물질을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트, 90/10)하였다. 생성된 짙은 오렌지 색 오일(45.7g)을 에탄올 (400mL)에 용해시키고, 그 다음 농축시키고, 염산(150mL)을 첨가하였다. 짙은 붉은 색 혼합물을 밤새 75℃에서 교반하였다. 2.5 N 수산화나트륨 수용액을 pH가 중성이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 50/50 그 다음에는 20/80 비율로) 상에서 크로마토그래피하면 오렌지색 분말로 된 (1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-일)-메탄올 [3.3 g, 27%, 중간생성물 (70)]을 얻는다.

단계 5. (1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-메탄올 [3.2g, 20.8mmol, 중간생성물 (70)] 용액의 디메틸포름아미드(40mL) 용액에 수산화칼륨 (3.5g, 62.3 mmol) 및 요오드(7.9 g, 31.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 농축된 중아황산나트륨 수용액을 오렌지색이 사라질 때까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 수차례 추출시켰다. 결합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 저작시키면 (3- 요 오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-메탄올 [5.3 g, 91%, 중간생성물 (71)]을 얻는다. LC/MS: 280.91 (M+H), R_T = 1.93 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.64 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 6.5 Hz, 1H).

단계 6. (3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-메탄올 [2.89g, 10.3mmol, 중간생성물 (71)]의 디메틸포름아미드 (20 mL)에 이미다졸 (1.4g, 20.6mmol) 및 3급-부틸디메틸실일 클로라이드(2.63g, 17.5mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5분간 실온에서 교반하였다. 그 다음 물로 희석시켰고, 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트사용, 처음 비율은 100/0, 그 다음은 90/10, 70/30)상에서 크로마토그래피하면 흰색 분말로 된 5-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-3- 요오도 -1H-티에노[3,2-c] 피라졸[3.5g, 85%, 중간생성물 (72)]을 얻는다. LC/MS: 395.0 (M+H), R_T = 3.95분.

단계 7. 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [3.40g, 8.62 mmol, 중간생성물 (72)]의 디클로로메탄(80mL)에 DMAP (0.22g, 1.72mmol) 및 디3급부틸중탄산염(2.26g, 10.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄 사용)상에서 크로마토그래피하면 5-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3.57g, 84%, 중간생성물 (73)]을 얻는다. LC/MS: 495.07 (M+H), R_T = 4.37 분.

단계 8. 6-(3급-부틸-디메틸-실란옥시)-1H-인돌-2-붕소산 [3.57g, 9.13mmol, 중간생성물 (74), 국제 특허 출원 공개 No. WO 02/32861의 실시예 4-6의 방법에 따라 제조된] 및 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3.47g, 7.02mmol, 중간생성물 (73)] 용액의 1,4-디옥산(60mL) 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 복합체(1:1)) (385 mg, 0.53mmol)를 첨가하였다.탄산세슘(9.14 g, 28.08 mmol )의 수용액(25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 다음 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 95/05, 그 다음은 90/10)상에서 크로마토그래피시키면, 2-[1-3급-부톡시카보닐-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐 옥시메틸 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-6-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3.8g, 76%, 중간생성물 (75)]을 얻는다. LC/MS: 714.38 (M+H), R_T = 3.27 분.

단계 9. 2-[1-3급-부톡시카보닐-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [3.2g, 4.5 mmol, 중간생성물 (75)] 의 테트라하이드로푸란 (30mL) 용액에 0℃에서 1.0 M TBAF용액의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 반응이 완전하게 될 때까지 0℃에서 녹색 용액을 교반시키고, 그 다음 물로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키 고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 90/10)상에서 크로마토그래피하여, 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5-하이드록시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.5g (66%, 중간생성물 (76)]을 얻는다. LC/MS: 486.2 (M+H), R_T = 3.30분.

단계 10. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-하이드록시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.45g, 2.99mmol, 중간생성물 (76)] 의 1,3-디브로모프로판 (5mL)의 현탁액에 탄산세슘(2.43g, 7.48mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 그 다음 실온으로 냉각시켰다.불용성 물질을 걸러내었다. 여과물을 실리카겔에 얹고 크로마토그래피(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 100/0, 그 다음은 65/35) 하여 6-(3- 브로모 - 프로폭시 )-2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5- 하이드록시메틸 -1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [990 mg, 55%, 중간생성물 (77)]을 얻는다. LC/MS: 606.1 (M+H), R_T = 3.22 분.

단계 11. 6-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-5-하이드록시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [160mg, 0.26mmol, 중간생성물 (77)]의 아세토니트릴(4mL)에 폴리머에 지지된 DIEA (3.86 mmol/g, 135 mg, 0.52 mmol) 및 피페리딘(52 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반시켰다. PS-DIEA를 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/1.0M 암모니아의 메탄올, 90/10 )상에서 크로마토그래피시켜, 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄(1mL)에 용해시켰다. 아니솔(0.5mL)을 첨가하였고, 그 다음 트리플로오르아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 45℃에서 교반시키고, 바로 메탄올로 세척시킨 양이온 교환 컬럼(VARIAN, mega bond elut, 5g)상에 얹고, 1.0M 암모니아의 메탄올로 용출시켰다. 바람직한 분취물들을 결합시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 저작하면, 흰색 분말로 된 {3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일}-메탄올 [91mg, 84%, 실시예 62] 을 얻었다. LC/MS: 411.3 (M+H), R_T = 2.42 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.05 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (dd, J₁ = 8.5 Hz, J₂ = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.65 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4. 70 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 6H), 1.89 (quint, J= 6.7Hz, 2H), 1.49 (d, J= 5.0 Hz, 4H), 1.39 (d, J= 5.2 Hz, 2H).

실시예 63

1-{3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5- 일메틸 }-피페리딘-4-올

단계 1. 6-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-5-하이드록시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [990 mg, 1.63mmol, 중간생성물 (77)]의 아세토니트릴 (20mL)에 폴리머에 서포트된 DIEA (3.83mmol/g, 850 mg, 3.26mmol) 및 피페리딘 (0.32mL, 3.26mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. PS-DIEA를 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물은 실리카겔(디클로로메탄/1.0M 암모니아의 메탄올, 95/05)상에서 크로마토그래피하여, 흰색 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5- 하이드록시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [730mg, 74%, 중간생성물 (78)]을 얻는다. LC/MS: 611.2 (M+H), R_T = 3.05 분.

단계 2. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-하이드록시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [1.21g, 1.98mmol, 중간생성물 (78)]의 디클로로메탄(25mL)에 0℃에서 트리에틸아민 (0.29mL, 2.28mmol) 및 염화 메탄설포닐(0.34mL, 4.40mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고, 그 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/메탄올, 90/10)상에서 크로마토그래피하면 황색 기포로 된 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5- 메탄설포닐옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [0.85g, 62%, 중간생성물 (79)]를 얻었다. LC/MS: 689.3 (M+H), R_T = 2.58 분.

단계 3. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-메탄설포닐옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [150mg, 0.26mmol, 중간생성물 (79)]의 디클로로메탄(5mL)에 트리에틸아민 (40mL, 0.31mmol) 및 4-하이드록시피페리딘(55mg, 0.52mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 교반물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/1.0M 암모니아의 메탄올, 90/10)상에서 크로마토그래피하였다. 바람직한 분취물을 결합시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2mL) 및 아니솔(0.5mL)에 용해시켰다. 트리플로오르아세트산(0.5mL)을 첨가하였다. 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음 바로 양이온 교환 컬럼(Varian Mega Bond Elut SCX, 5g)-메탄올로 세척시킨 컬럼-에 적하하고, 1.0M 암모니아 메탄올 용액으로 용출시켰다. 바람직한 분취물을 결합시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으 로 저작시키고, 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/메탄올, 90/10) 상에서 크로마토그래피하면 1-{3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5- 일메틸 }-피페리딘-4-올 [19mg, 실시예 63]을 얻었다. LC/MS: 494.3 (M+H), R_T = 1.77 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.01 (s, 1h), 11.30 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (dd, J1= 8.6 Hz, J2= 2.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 6H), 2.15 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 1.90 (t, J= 6.7Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 8H).

실시예 64

2-{5-[4-(4- 플로오르 - 페닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일}-6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌

이 화합물 [LC/MS: 573.3 (M+H), R_T = 2.17 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.07 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.98 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.64 (brs, 2H), 2.49-2.33 (m, 6H), 1.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)]은 실시예 63의 과정과 유사한 과정을 이용하여 수득율 46%로 제조하였는데, 여기서 실시예 63의 단계 3에서 4-하이드록시피페리딘 대신하여 1-(4-플로오르-페닐)-피페라진을 사용하였다.

실시예 65

메틸 -{3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5- 일메틸 }-피리딘-2-일-아민

이 화합물 [LC/MS: 501.3 (M+H), R_T = 1.93분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.01 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.5Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.1Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J= 8.7H, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.43 (m, 6H), 1.91 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)]은 실시예 63의 과정과 유사한 과정을 이용하여 수득율 6%로 제조하였는 데, 여기서 실시예 63의 단계 3에서 4-하이드록시피페리딘 대신하여 메틸-피리딘-2-일-아민을 사용하였다.

실시예 66

벤질-{3-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5-일 메틸 }-아민

이 화합물 [LC/MS: 500.3 (M+H), R_T = 1.68분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.00 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J=2Hz, 1H), 6.64 (dd, J1= 2.2 Hz, J2= 8.5Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.5Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.41 (t, J=1.9Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)]은 실시예 63의 과정과 유사한 과정을 이용하여 수득율 37%로 제조하였는데, 여기서 실시예 63의 단계 3에서 4-하이드록시피페리딘 대신하여 벤질아민을 사용하였다.

실시예 67

6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-2-[5-(4- 트리플루오로메틸 -피페리딘-1-일 메틸 )-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-1H-인돌

이 화합물 [LC/MS: 546. 3 (M+H), R_T = 1.66분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.03 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.98 (t, J=6. 3Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (d, J=11Hz, 2H), 2.43-2.27 (m, 7H), 2.07 (t, J=10.8Hz), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.50 (m, 6H), 1.37 (m, 2H)] 은 실시예 63의 과정과 유사한 과정을 이용하여 수득율 36%로 제조하였는데, 여기서 실시예 63의 단계 3에서 4-하이드록시피페리딘 대신하여 4-트리플루오로메틸-피페리딘을 사용하였다.

실시예 68

[2-(5-피페리딘-1- 일메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올

단계 1. 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [410mg, 0.83mmol, 중간생성물 (73)] 의 테트라하이드로푸란 (5mL)에 1.0M TBAF 용액 테트라하이드로푸란 (0.92mL, 0.92mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 90/10)상에서 크로마토그래피하면 흰색 분말로 된 5- 하이드록시메틸 -3- 요오도 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [230mg, 73%, 중간생성물 (80)]을 얻었다. LC/MS: 380.97 (M+H), R_T = 2.8분.

단계 2. 5-하이드록시메틸-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부 틸 에스테르 [220mg, 0.58mmol, 중간생성물 (80)]의 디클로로메탄(5mL)용액에 트리에틸아민 (85mL, 0.67mmol) 및 염화메탄설포닐(50mL, 0.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시키고, 실온에서 30분간 교반시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키면 흰색 기포로 된 3- 요오도 -5-메탄설포닐옥시메틸-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [220mg, 79%, 중간생성물 (81)] 을 얻었다. LC/MS: 458.97 (M+H), R_T = 3.39분.

단계 3. 3-요오도-5-메탄설포닐옥시메틸-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [210mg, 0.46 mmol, 중간생성물 (81)]의 디클로로메탄(3mL) 용액에 트리에틸아민 (70mL, 0.55mmol) 및 피페리딘 (55mL, 0.55mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 95/05)상에서 크로마토그래피하여 흰색 기포로 된 3- 요오도 -5-피페리딘-1- 일메틸 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [110mg, 53%, 중간생성물 (82)]을 얻었다. LC/MS: 448.0 (M+H), R_T = 2.55분.

단계 4. 3-요오도-5-피페리딘-1-일메틸-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [390mg, 0.87mmol, 중간생성물 (82)]의 1,4-디옥산 (8mL)에 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-붕소산 1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (450mg, 1.13mmol, 중간생성물 (8), 국제 특허 출원 공개 WO 02/32861의 실시예 1- 4에서 설명된 것에 따라 제조됨] 및 [1,1'-비스(디페닐포스포피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과 복합체(1:1)) (50mg, 0.07mmol)를 첨가하고, 이어서 탄산세슘(1.13g, 3.48mmol) 및 물(3mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 그 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 유기 층은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/메탄올, 95/05)상에서 크로마토그래피하면 흰색 분말로 된2-(1-3급-부 톡시카보닐 -5-피페리딘-1- 일메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [310mg, 53%, 중간생성물 (83)] 을 얻었다. LC/MS: 681.33 (M+H), R_T = 3.88분.

단계 5. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-피페리딘-1-일메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [530mg, 0.78mmol, 중간생성물 (83)]의 테트라하이드로푸란 (10mL)에 0℃에서 1M TBAF의 테트라하이드로푸란 (0.86, 0.86mmol)용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 80/20)상에서 크로마토그래피하면 흰색 기포로 2-(1-3급- 부톡시카보닐 -5-피페리딘-1-일메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-하이드록시메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [305mg, 70%, 중간생성물 (84)]을 얻었다. LC/MS: 567.3 (M+H), R_T = 2.89 분.

단계 6. 2-(1-3급-부톡시카보닐-5-피페리딘-1-일메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-하이드록시메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [280mg, 0.50mmol, 중간생성물 (84)]의 테트라하이드로푸란 (5mL) 및 물(1mL) 혼합물에 수산화나트륨 (150mg, 3.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 세척하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 결합 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/1.0M 암모니아 의 메탄올, 처음 비율은 95/05, 그 다음 비율은 50/50로 사용)상에서 크로마토그래피하여 흰색 분말로 된 [2-(5-피페리딘-1- 일메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올 [10mg, 5%, 실시예 68] 를 얻었다. LC/MS: 367.1 (M+H), R_T = 2.22분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.08 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.53 (d, J= 5.8Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).

실시예 69

1-{3-[2-(5- 벤질옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]-프로필}-피페리딘-4-올

단계 1. (4-브로모-티오펜-2-일)-메탄올 (18.8g, 97.4mmol, 중간생성물 (85)]의 테트라하이드로푸란 (200mL)에 수소화나트륨(3.9g, 97.4mmol)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 테트라부틸요오드화암모늄 (3.6g, 9.7mmol)을 첨가하고, 브롬화벤질(11.6mL, 97.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 에테르층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 90/10)상에서 크로마토그래피하면 황색 오일의 2- 벤질옥시메틸 -4-브로모-티오펜[29.2g, 중간생성물 (86)] (정량)을 얻었다. LC/MS: 282.96 (M+H), R_T = 3.68분.

단계 2. 2-벤질옥시메틸-4-브로모-티오펜 (29.2g, 103mmol, 중간생성물 (86)]의 테트라하이드로푸란 (100mL)에 1.8M LDA의 테트라하이드로푸란 (63mL, 113mmol) 용액을 0℃, 질소하에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음 N-포르밀 피페리딘(13.75mL, 127mmol)을 첨가하였고, 반응물을 0℃에서 45분간, 및 실온에서 15분간 교반시키고 포화 수용성 염화 암모늄 용액으로 반응을 종료시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 90/10)상에서 크로마토그래피하면 오렌지색 오일의 5- 벤질옥시메틸 -3-브로모-티오펜-2-카르보알데히드[23.3g, 중간생성물 (87)]를 얻는다.

단계 3. (5-벤질옥시메틸-3-브로모-티오펜-2-카르보알데히드 (23.2g, 74.6mmol, 중간생성물 (87)] 에탄올 용액에 하이드라존 벤조페논(16.1g, 82mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류 오일을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 60/40, 그 다음 비율은 0/100을 사용)상에서 크로마토그래피하면 황색 말랑한 고체인 N- 벤즈하이드릴리덴 -N'-[1-(5-벤질옥시메틸-3-브로모-티오펜-2-일)-메틸리덴]-하이드라진 [34.1g, 68%, 2 단계, 중간생성물 (88)]을 얻는다. LC/MS: 489.0 (M+H), R_T = 1.48분 및 1.84분.

단계 4. N-벤즈하이드릴리덴-N'-[1-(5-벤질옥시메틸-3-브로모-티오펜-2-일)-메틸리덴]-하이드라진 (34g, 69.5mmol, 중간생성물 (88)]의 톨루엔(500mL)에 하이드라존 벤조페논 (16.4, 83.4mmol), 탄산세슘 (38.4g, 118.2mmol), 1,1'-디페닐포스피노페로센(5.8g, 10.4mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.17g, 5.2mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃, 질소하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류 오일을 크로마토그래피 (용출물로써 에틸 아세테이트/n-헵탄, 10/90)하면 오렌지색 오일을 얻는다. 에탄올 (350mL)에 용해시키고, 농축시키고, 염산(100mL)을 첨가하였다. 짙은 반응물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였고, 그 다음 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 80/20 , 그 다음은 50/50 사용)상에서 크로마토그래피하면 오렌지색 분말로 된 5- 벤질옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 [5.2g, 37%, 중간생성물 (89)] 을 얻었다. LC/MS: 245.1 (M+H), R_T = 2.83분. ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: 호변이성질체 1: δ 12.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H) 호변이성질체 2: δ 13.27 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05 (m,1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).

단계 5. 5- 벤질옥시메틸 -3- 요오도 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 [중간생성물 (90), LC/MS: 371.0 (M+H), R_T = 3.49 분]은 실시예 5A와 유사한 과정을 이용하여 수득율 77%로 제조하는데, 1H-티에노[3,2-c]피라졸대신에 5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [중간생성물 (89)]을 사용하였다.

단계 6. 5- 벤질옥시메틸 -3- 요오도 - 티에노[3,2-c]피라졸 -1-카복실산 3급-부틸 에 스테르

[중간생성물 (91)]은 실시예 5B와 유사한 과정을 이용하여 수득율100%로 제조하는데, 3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸 대신에 5-벤질옥시메틸-3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸 [중간생성물 (90)]을 이용하였다.

단계 7. 2-(5- 벤질옥시메틸 -1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (92)]을 실시예 5C와 유사한 방법을 이용하여 수득율 39%로 제조하는데, 3-요오도-티에노[3,2c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신하여 5-벤질옥시메틸-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (91)]을 사용하고, 및 5-(3급-부틸-디메틸실란옥시)-1-(3급-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-붕소산을 대신하여 6-(3급-부틸-디메틸-실란옥시)-1-(3급-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-붕소산 [중간생성물 (74), 국제 특허 출원 공개 WO 02/32861의 실시예 4-6에서 설명하는 방법을 사용하여 제조함] 을 사용하였다.

단계 8. 2-(5- 벤질옥시메틸 -1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6- 하이드록시 -인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (93), LC/MS: 576.2 (M+H), R_T = 4.0 분]은 실시예 5D와 유사한 과정을 이용하여 수득율 33%로 만드는데, 여기서 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2c]피라졸-3-일)-5-(3급-부틸- 디메틸-실란옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 대신하여 2-(5-벤질옥시메틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (92)]을 이용한다.

단계 9. 2-(5- 벤질옥시메틸 -1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-6-(3- 브로모 -프로폭시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (94), LC/MS: 696.0 (M+H), R_T = 4.82 분]은 실시예 5E와 유사한 방법으로 72% 수득율로 제조하였는데, 여기서 2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2c]피라졸-3-일)-5-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신에 2-(5-벤질옥시메틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (93)]을 사용하였다.

단계 10. 1-{3-[2-(5- 벤질옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6- 일옥 시]-프로필}-피페리딘-4-올 [실시예 69, LC/MS: 517.1 (M+H), R_T = 3.02 분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.17 (brs, 1H), 11.35 (brs, 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J1= 8.6Hz, J2= 2.1Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.98 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).] 는 실시예 5의 단계 6과 유사한 과정을 이용하여 52% 수득율로 제조하였는데, 5-(3-브로모-프로폭시)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신에 2-(5-벤질 옥시메틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3-브로모-프로폭시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [중간생성물 (94)]을 사용하였고, 피페리딘 대신하여 4-하이드록시피페리딘을 사용하였다.

실시예 70

3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 [250mg, 0.5mmol, 중간생성물 (36)]의 테트라하이드로푸란 (5mL)에 1.0M 에틸 브롬화마그네슘 테트라하이드로푸란 (2.5mL, 2.5mmol) 용액을 -45℃, 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 따뜻하게 한 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가로 1.0M 에틸 브롬화마그네슘 용액 2mL 을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 다음 소금물과 포화 염화 암모늄 혼합물로 반응을 중단시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 50/50) 상에서 크로마토그래피하면 흰색 분말로 된 3-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올 [137mg, 92%, 실시 예 70]을 얻었다. LC/MS: 326.2 (M+H), R_T = 3.07분; ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.18 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J1=1.1Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 6.56 (d, J=1.5Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 1.76 (m, 4H), 0.66 (t, j=6.2Hz, 6H).

실시예 71

3-[2-(5- 벤질옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

단계 1. 5-벤질옥시메틸-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.78g, 3.78mmol, 중간생성물 (91)]의 1,4-디옥산에 요오드화구리 (0.07g, 0.38mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과 복합체(1:1)) (0.14g, 0.19mmol), 트리메틸(인돌- 1,6-카복실산, 1-3급-부틸 에스테르-6-메틸 에스테르)주석 [4.1g, 9.45mmol, 중간생성물 (37)]을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반시키고, 그 다음 실온에서 2시간 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 소금물로 세척시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 80/20이고, 그 다음은 0/100)상에서 크로마토그래피하면 황색분말로 된 2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 [1.66g, 71%, 중간생성물 (96), LC/MS: 618. 3 (M+H), R_T = 4.57 분]와 녹색 분말로 된 2-(5- 벤질옥시메틸 -1-3급- 부톡시카보닐 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 [0.37g, 19%, 중간생성물 (95), LC/MS: 518.2 (M+H), R_T = 3.87 분]를 얻는다.

단계 2. 2-(5-벤질옥시메틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 [0.35g, 0.68mmol, 중간생성물 (95)]의 테트라하이드로푸란 (5mL)에 -78℃, 질소하에서 1.0M 에틸브롬화마그네슘 테트라하이드로푸란 (1.7mL, 1.7mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 1.0M 에틸 브롬화마그네슘 용액 1.7mL 을 추가로 첨가하였다.온도를 -45℃로 상승시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 밤 새 교반물을 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 사용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 50/50)상에서 크로마토그래피하면 베이지색 분말로 된 3-[2-(5- 벤질옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올 [95mg, 61%, 실시예 71] 을 얻었다. LC/MS: 446. 3 (M+H), R_T = 3.19 분. ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.18 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J=8. 3Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.55 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 1.75 (m, 4H), 0.66 (m, 6H).

실시예 72

[2-(5- 벤질옥시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-디-피리딘-2-일-메탄올

2-브로모피리딘 (305mg, 1.9mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 (2mL)용액에 -78℃, 질소하에서 2.5M n-부틸리튬 테트라하이드로푸란 (0.76mL, 1.9mmol) 용액을 첨가하였다. 2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 [160mg, 0.38mmol, 중간생성물 (96)]의 테트라하이드로푸란 (5mL) 용액을 첨가하였다. 짙은 혼합물의 온도를 서서히 실온까지 상승시킨다. 포화 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 처음 비율은 70/30, 그 다음 비율은 50/50)상에서 2회 크로마토그래피 하면 흰색 분말로 된 [2-(5- 벤질옥시메틸 -1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-디-피리딘-2-일-메탄올 [60 mg, 33%, 실시예 72] 을 얻는다. LC/MS: 544.2 (M+H), R_T = 2.65분. ¹H NMR [300 Mhz, (CD₃)₂SO]: δ 13.19 (brs, 1H), 11.45 (brs, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 9H), 7.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.7Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).

다음의 화합물들은 상기에서 설명하는 방법을 이용 또는 채택하여 만들 수 있을 것이다.:

실시예 73

1-{3-[6-(1-에틸-1- 하이드록시 -프로필)-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -5- 일메틸 }-피페리딘-4-올

실시예 74

3-[2-(5- 디메틸아미노메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 75

3-(2-{5-[4-(피리딘-4- 일옥시 )-피페리딘-1- 일메틸 ]-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3- 일}-1H-인돌-6-일)-펜탄-3-올

실시예 76

3-[2-(5-피페라진-1- 일메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 77

3-[2-(5-피페라진-1-일-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 78

3-{2-[5-(3- 시클로프로필 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-1H-인돌-6-일}-펜탄-3-올

실시예 79

3-[2-(5-피리딘-4-일-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 80

비스 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-메탄올

실시예 81

3-[2-(5- 디플로오르메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 82

4-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-피페리딘-4-올

실시예 83

6-(4- 플로오르 -피페리딘-4-일)-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌

실시예 84

2-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-부탄-2-올

실시예 85

1-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]- 에탄온

실시예 86

3-[3-피페리딘-4-일-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 87

3-[3-피리딘-4-일-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 88

3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜 탄-3-올

실시예 89

3-[3- 모폴린 -4- 일메틸 -2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 90

4-[2-(1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]- 테트라하이드로 -피란-4-올

실시예 91

3-{2-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일]-1H-인돌-6-일}-펜탄-3-올

실시예 92

3-[2-(5- 메톡시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-3-피리딘-4-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 93

4-[2-(5- 메톡시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-1H-인돌-6-일]- 테트라하이드로 - 피란-4-올

실시예 94

3-[2-(5- 메톡시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-3-피페라진-1-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 95

3-[2-(5- 메톡시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-3- 모폴린 -4- 일메틸 -1H-인돌-6- 일]-펜탄-3-올

실시예 96

2-{3-[6-(1-에틸-1- 하이드록시 -프로필)-1H-인돌-2-일]-1H- 티에노[3,2-c]피라 졸-5-일}- 테트라하이드로 - 푸란 -3- 카르보니트릴

실시예 97

3-[2-(5- 메톡시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-3- 메틸 -1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 98

3-[2-(5- 메톡시메틸 -1H- 티에노[3,2-c]피라졸 -3-일)-3-피페리딘-4-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올

실시예 22의 상세한 합성 단계는 이하 및 도 1에서 설명하고 있다:

도 1을 참고하면, 중간생성물 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)을 다음과 같이 만들 수 있다:

중간생성물 (1)

(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-디메틸-아민

4-브로모-2-티오펜 카르복사알데히드(5g, 26.2 mmol)의 1,2-디클로로에탄(50 mL) 용액에 트리아세타옥시보로하이드라이드(8.3g, 39.3 mmol) 및 디메틸아민 (14.5 mL, 28.8 mmol)을 첨가하고, 아세트산(1.55 mL, 39.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 불용성 물질을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 모액을 농축시킨다. 생성된 짙은 오일을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄-1.0M 암모니아의 메탄올, 95:05 내지 90:10)상에서 크로마토그래피하여 오렌지색 오일을 얻었다. 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키면 오렌지색 오일로 된 (4-브로모-티오펜-2-일메틸)-디메틸-아민 [4.08g, 71%, 중간생성물 (1)]을 얻는다. LC/MS: R_T = 0.63 분, 219.99 m/e (M+H).

중간생성물 (2)

3-브로모-5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-카르바알데히드

(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-디메틸-아민 [4.08g, 18.5 mmol, 중간생성물 (1)]의 테트라하이드로푸란 (40 mL)에 0℃, 질소하에서 리튬 디이소프로필아민 (2.0M, 테트라하이드로푸란 펜탄, Aldrich chemicals, 20.4 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 30분간 0℃에서 교반시켰다. 그 다음 N-포르밀피페리딘을 첨가한다 (2.5 mL, 22.2 mmol). 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 소금물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔 류 오렌지색 오일을 실리카겔(용출물로써 디클로로메탄-1.0M 암모니아의 메탄올, 95:05)상에서 크로마토그래피하면 오렌지색 오일로 된 3-브로모-5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-카르바알데히드 [4.4g, 중간생성물 (2)]를 얻는다. LC/MS: R_T = 0.47 분, 247.98 m/e (M+H).

중간생성물 (3)

[5-(벤즈하이드릴리덴-하이드라조노메틸)-4-브로모-티오펜-2-일메틸]-디메틸-아민

3-브로모-5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-카르바알데히드[4.30 g, 17.3 mmol, 중간생성물 (2)]의 에탄올 (40 mL)에 벤조페논 하이드라존(3.75 g, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 n-헵탄-에틸 아세테이트. 90:10)상에서 크로마토그래피하면, 오렌지색 오일로 된 [5-(벤즈하이드릴리덴-하이드라조노메틸)-4-브로모-티오펜-2-일메틸]-디메틸-아민 ]5.57 g, 75%, 중간생성물(3)]을 얻었다. LC/MS: R_T = 2.72분, 426.05 m/e (M + H).

중간생성물 (4)

[4-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-5-(벤즈하이드릴리덴-하이드라조노메틸)-티오펜-2-일메틸]-디메틸-아민

(4)

화합물 (3) (5.5 g, 12.9 mmol)의 톨루엔(100 mL) 용액에 벤조페논 하이드라존 (3.03 g, 14.4 mmol), 탄산 세슘 (7.15 g, 21.9 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (0.22 g, 2.80 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 (1.07 g, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 4 1/2시간 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류 오일을 실리카겔(용출물로써 클로로메탄-메탄올, 100:0 내지 90:10)상에서 크로마토그래피하면 오렌지색 기포로 된 [4-(N'-벤즈하이드릴리덴 -하이드라지노)-5-(벤즈하이드릴리덴-하이드라지노메틸)-티오펜-2-일메틸]-디메틸-아민 [6.98g, 100%, 중간생성물 (4)]를 얻는다. LC/MS: R_T = 3.38 분, 542.21 m/e (M+H).

중간생성물 (5)

디메틸-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸)-아민

[4-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-5-(벤즈하이드릴리덴-하이드라지노메틸)-티오펜-2-일메틸]-디메틸-아민 [중간생성물 (4)]의 에탄올 (100 mL) 에 50 mL 농축 염산을 첨가하였다. 짙은 붉은 색 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH가 약한 염기성이 되도록 한다. 반응 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하면 (용출물로써 에틸 아세테이트-1.0M 암모니아 메탄올, 90:10 )갈색 고체로 된 디메틸-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸)-아민 [1.06g, 45% 중간생성물 (5)]를 얻었다. LC/MS: R_T = 0.4 분, 182.09 m/e (M+H).

중간생성물 (6)

(3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸)-디메틸-아민

디메틸-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸)-아민 [1g, 5.51 mmol, 중간생성물 (5)] 디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 요오드(2.1 g, 8.3 mmol) 및 수산화칼륨 (0.930 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 짙은 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 중아황산나트륨 (1.5 g) 수용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 에틸 아세테이트-1.0M 암모니아의 메탄올, 90:10)상에서 크로마토그래피시켜 베이지색 분말로 된(3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸)-디메틸-아민 [0.87 g, 51%, 중간생성물 (6)]를 얻었다. LC/MS: R_T = 1.20분, 307.98 m/e (M+H).

중간생성물 (7)

5-디메틸아미노메틸-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

(3-요오도-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸)-디메틸-아민 [0.77 g, 2.50 mmol, 중간생성물 (6)]의 디클로로메탄(10 mL) 현탁액에 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.75 mmol), 3급-부틸카보닐 무수물(0.66 g, 3.00mmol) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (60 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액이 신속하게 용액으로 바뀐다. 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔(용출물로써 에틸 아세테이트 사용)상에서 크로마토그래피하면, 황색 고체로 된 5-디메틸아미노메틸-3-요오도-티에노[3,2-c]피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 [960 mg, 94%, 중간생성물 (7)]를 얻는다. LC/MS: R_T = 2.07분, 408.01 m/e (M+H).

ITK 의 시험관내( IN VITRO ) 테스트 과정

생쥐 비장세포에서 항- CD3 자극된 IL-4 검사

개요

티로신 키나제 ITK는 몇 가지 림프구 표면 수용체에 의해 유도된 세포내 시그날 생성 과정에 연관된다. ITK 결손 쥐에서는 T 세포로부터 IL-4 생산이 손상된 것으로 나타나기 때문에, IL-4 생산을 위한 세포계 검사를 이용하여 본 발명의 ITK 저해물질의 세포 능력을 측정하였다. 이 검사에서, 항-CD-3 자극받은 쥐의 비장세포 배지로부터 IL-4 수준을 측정하였고, 본 발명의 화합물들의 이와 같은 반응 저해 능력을 결정하였다.

검사 조건

생쥐 균주 BALB/c로부터 비장을 분리하여, 혼합된 비장세포 현탁액을 제조하였다. 비장을 세포여과기(Falcon Cat#352350 및 5ml 주사기)를 이용하여 RPMI 배지에서 균질화시켰다. 혼합물을 회전시켜 가라앉히고, 펠렛을 3ml의 적혈구세포 용해 완충액 (Sigma Cat#7757)에 현탁시키고, 실온에서 10분간 방치한다. 세포를 회전시켜 다시 가라 앉히고, RPMI+ 10% FBS 에서 재현탁시켜, 세포 여과기를 통과시켰다. 전체 세포수를 혈구계산기를 이용하여 측정한다.

비장세포의 세포 밀도를 RPMI 배지 + 10% FBS ml 당 천만이 되도록 조절하고, 현탁액 100uls을 96웰 둥근 바닥 플레이트의 웰에 도말하였다. 테스트 화합물의 최종 농도의 4x 농도를 포함하는 50uls RPMI 배지를 웰에 첨가하였다. IC50 결 정을 위해 다음과 같은 화합물 농도를 이용한다. 출발 농도는 10uM이고, 1:3희석을 7회 하며, 각 화합물 농도를 웰에 3회 중복하여 첨가한다. 4배 농도의 50ul를 첨가하였다. 세포 배양물에 50ul의 4ug/ml 항-CD3항체(BD Bioscience Cat# 553166)- RPMI+ 10% FBS 배지를 사용하여 제조함-를 첨가하여 자극시키고, 37^oC, CO₂ 배양기에서 3일간 배양시켰다. 3일째 배양이 끝날 때, 배양 배지를 취하여, 50 uls은 ELISA (IL-4 ELISA 키트, R&D Systems, city. Cat# M4000 kit)를 사용하여 제조업자가 설명하는 표준 조건하에서 IL-4 생산 검사를 하였다.

화합물의 농도에 대한 함수로 IL-4 수준을 플롯팅한다. 생선된 곡선으로부터 IL-4를 50%저해하는 화합물의 농도를 결정하고 IC50(IL-4)라 한다.

검사 과정

1. 1X10E7/ml 생쥐 비장세포의 RPMI + 10% FBS 배지 100ul를 96웰 둥근 바닥 플레이트에 첨가한다.

2. Itk 화합물(4x최종 농도)의 RPMI+ 10% FBS 배지 50ul를 첨가한다.

3. 4ug/ml 항-CD3 항체의 RPMI+ 10% FBS 배지 50ul를 첨가한다.

4. 37^oC, CO₂ 배양기에서 3일 배양시킨다.

5. 배양 배지 150ul를 새로운 플레이트에 옮긴다.

6. 50ul 배지를 Elisa 분석(R & D Cat# M4000 kit)에 사용한다.

ITL 저해정도를 결정하기 위한 FlashPlate ITK 프로토콜

베큘로바이러스(Baculovirus) 발현 시스템을 이용하여, N-말단 말토즈 결합 단백질 태그(MW= ~114 kDa)를 가지는 ITK 키나제를 생산한다. [

-³³P]ATP으로부터 ITK로 방사능활성 [

-³³P] 인산염의 이동을 신틸레이션 카운팅을 이용하여 측정한다. 플레이트내 방사능 측정 검사(in-plate radiometric assays)를 위해 스트렙타아비딘-피복된 FlashPlate Plus^TM 384 웰 마이크로플레이트 (PerkinElmer Life Sciences)를 고안한다. 각 웰의 내부는 얇은 신틸란트로 영구 피복시키고, 스트렙타아비딘 공유 결합 층을 피복시킨다. ITK를 384-웰 스트렙타아비딘-피복된 플래쉬플레이트상에서[

-³³P]ATP, 바이오티닐화된 항-MBP 항체 (Cell Signaling Technology^TM)와 테스트 화합물을 피복하였다. 바이오티닐화된 항- MBP는 MBP-태그된 ITK에 단단하게 결합하고, 플레이트 표면상에 스트렙타아비딘에 교차 연결된다. 반응하지 않은 ³³P-ATP를 씻어내고, ITK에 결합된 [

-³³P] 가 세포벽 상에 있는 신틸런트를 자극하여 빛을 발할 때, ³³P-포스포릴화된 ITK를 측정한다. Packard TopCount 신틸레이션 카운터상에서 방사능활성을 측정하였다. 시약을 피펫팅하여, Beckman Biomek 자동 장비를 이용하여 분배한다. 테스트 화합물 (웰당 2㎕)을 1mM 100% 디메틸 설폭시드 용액에서 30% 디메틸 설폭시드를 포함하는 물로 희석하여 용량 반응 곡선(최종 농도가 30μM에서 1 nM까지의 10개 포인트 곡선)을 얻고; 모든 테스트는 2회 반복한다. 배경 결합은 테스트 화합물에 대신하여 효소 저해물질 EDTA (최종 농도 25mM)을 사용하고, 최대 결합은 화합물 대신에 검사 완충액을 포 함시켜 측정하였다. 테스트 화합물을 우선 웰에 첨가하고(2 ㎕), 다음에 검사 완충액에 10㎕ 효소 용액을 첨가한다. 30분간 선-배양 후에, 모든 다른 물질을 10㎕량으로 첨가한다. 웰당 최종 시약 농도는 다음과 같다: 20 nM 효소, 0.25μCi [

-³³P]ATP, 검사 완충액: 20 mM HEPES (pH 7.5), 0.15 M NaCl, 3mM MgCl₂, 3mM MnCl₂, 0.01% 트리톤 X-100, 1 mM DTT, 5% 글리세롤 및 0.01%

-글로블린. 플레이트를 키나제 반응을 위해 60분간 실온(RT)에서 배양하였다. 반응을 20㎕ 50mM EDTA를 첨가하여 중단시키고, 실온에서 추가 60분간 바이오티닐화된 항-MBP이 ITK 및 스트렙타아비딘에 결합하도록 한다. 비결합된 시약을 2 x 100 ㎕ 인산염-완충염(PBS)으로 씻겨낸다. 방사능활성은 웰당 45초간 측정한다.

이들 테스트에서 본 발명의 화합물들에 대한 결과를 표 I에 나타내었다.

Claims

화학식 I의 화합물.

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 N, 또는 C-R⁷이고

X¹ 는 N, 또는 C-R¹이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 는 다음의 군에서 독립적으로 선택된다; 수소, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아실아미노, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알콕시알킬, (Y¹)(Y²)NC(=O)-, (Y¹)(Y²)N-, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 알킬설피닐, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 알킬설포닐카바모일, 임의 치환된 알킬티오, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아로일, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아로일아미노, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 아릴알콕시, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 아릴알킬옥시 카보닐, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 아릴옥시카보닐, 임의 치환된 아릴설피닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐카바모일, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 시클로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬, 임의 치환된 시클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아로일, 임의 치환된 헤테로아로일아미노, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 헤테로아릴설포닐카바모일, 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 임의 치환된 하이드록시알킬, 카르복시, 시아노; 또는 R⁵ 및 R⁶는 이들에 부착된 2개의 이중결합 탄소들과 함께 임의 치환된 벤젠 고리를 형성하고;

R⁷ 는 수소, 할로 또는 임의 치환된 알킬이 되고; 및

Y¹ 및 Y² 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이 되고, 또는 Y¹ 및 Y²는 이들에 부착된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬기가 된다.
제1항의 화합물의 약물전구체, 생물학적 동등체 산(acid bioisostere), 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 당해 염 또는 용매화물의 약물전구체 또는 생물학적 동등체 산.
제1항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 는 수소, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 카르복시, 할로 또는 (Y¹)(Y²)NC(=O)- 에서 독립적으로 선택되고, Y¹ 및 Y² 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나 Y¹ 및 Y²는 이들에 부착된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, X 및 X¹이 독립적으로 N, C-H, 또는 C-할로이며; R² 및 R³ 중 하나가 수소이고; R⁶가 수소인 화합물.
제3항에 있어서, X¹가 C-H이고; X는 N, C-Br 또는 C-H인 화합물.
제5항에 있어서, R² 및 R³ 중 하나는 수소이고, R2 및 R3 중 하나가 수소,

로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
제5항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
제6항에 있어서, R⁵가 수소,
로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
제7항의 화합물의 약물전구체, 생물학적 동등체 산, 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 당해 염 또는 용매화물의 약물전구체 또는 생물학적 동등체 산.
제7항에 있어서,

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,

6-메톡시-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,

3-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸,

6-(3-피페리딘-1-일 프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,

5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2c]피라졸-3-일)-인돌,

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올,

6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌,

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-올,

(1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-일)-메탄올,

6-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌,

디메틸-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아민, ,

디에틸-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아민,

디알릴-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아 민,

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피롤리딘-3-올,

2-(메틸-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-아미노)-에탄올,

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올,

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-올,

(1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-일)-메탄올,

1-{3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로필}-피롤리딘-3-올,

3-(5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸,

2-{1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-카복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드,

1-{3-[2-(5-디메틸아미노에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1h-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올,

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-5-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

2-(1-3급-부톡시카보닐-5-디메틸아미노메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 및

2-(1-3급-부톡시카보닐-5-디메틸아미노메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;

[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올,

페닐-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올,

페닐-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메타논,

1-페닐-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올,

(S)-1-페닐-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-에탄올,

1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-온,

1-시클로헥실-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올,

1-시클로헥실-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올, 거울상이성질체 1,

1-피리딘-2-일-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올,

2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올,

(R)-2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-부탄-2-올,

1-(2-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-프로판-1-올,

3-(5-아세틸-1-3급-부톡시카보닐-1H-인돌-2-일)-티에노[3,2-c]피라졸-1,5-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르,

3-(5-아세틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르,

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산,

[4-(4-플로오르-페닐)-피페라진-1-일]-[3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일]-메타논,

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (3-에톡시-프로필)-아미드,

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 메틸 에스테르,

3-(5-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,

5-브로모-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌,

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르,

디시클로프로필-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메탄올,

(4-벤조[1,3]이옥솔l-5-일메틸-피페라진-1-일)-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸- 3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논,

[4-(2-시클로헥실-에틸)-피페라진-1-일]-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논,

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미드,

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 (2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-아미드,

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드,

(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메타논,

2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드,

시클로헥실메틸-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아민,

5-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌,

[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아민,

3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피라졸,

1-{3-[2-(5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-3-올,

1-{3-[2-(5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올,

2-(5-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌,

1-(3-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌-6-일옥시}-프로필)-피페리딘-4-올,

5-메톡시-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,

3-브로모-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌,

{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일}-메탄올,

1-{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-피페리딘-4-올,

2-{5-[4-(4-플로오르-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일}-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌,

메틸-{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-피리딘-2-일-아민,

벤질-{3-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피 라졸-5-일메틸}-아민,

6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2-[5-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌,

[2-(5-피페리딘-1-일메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올,

1-{3-[2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일옥시]-프로필}-피페리딘-4-올,

3-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-[2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 및

[2-(5-벤질옥시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-디-피리딘-2-일-메탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
제1항에서 있어서,

1-{3-[6-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일메틸}-피페리딘-4-올,

3-[2-(5-디메틸아미노메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-(2-{5-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일}-1H-인돌-6-일)-펜탄-3-올,

3-[2-(5-피페라진-1-일메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-[2-(5-피페라진-1-일-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-{2-[5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌-6-일}-펜탄-3-올,

3-[2-(5-피리딘-4-일-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

비스-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-메탄올,

3-[2-(5-디플로오르메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

4-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-피페리딘-4-올,

6-(4-플로오르-피페리딘-4-일)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌,

2-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-부탄-2-올,

1-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-에탄온,

3-[3-피페리딘-4-일-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-[3-피리딘-4-일-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-[3-모폴린-4-일메틸-2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

4-[2-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-테트라하이드로-피란-4-올,

3-{2-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일]-1H-인돌-6-일}-펜탄-3-올,

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-피리딘-4-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

4-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-테트라하이드로-피란-4-올,

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-피페라진-1-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-모폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올,

2-{3-[6-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-1H-인돌-2-일]-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일}-테트라하이드로-푸란-3-카르보니트릴,

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-메틸-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올, 및

3-[2-(5-메톡시메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-3-피페리딘-4-일-1H-인돌-6-일]-펜탄-3-올로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
제10항 또는 제11항의 화합물의 약물전구체, 생물학적 동등체 산, 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 당해 염 또는 용매화물의 약물전구체 또는 생물학적 동등체 산.
제1항의 화합물의 약학적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하여 Th2 사이토킨 과다 생산과 연관된 병리학적 상태를 가진 환자를 치료하는 방법.
제10항 또는 제11항의 화합물의 약학적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하여 Th2 사이토킨 과다 생산과 연관된 병리학적 상태를 가진 환자를 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 병리학적 상태가 천식인 방법.
제1항의 화합물을 활성 성분으로 하는 활성 성분과 약리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
제16항에 있어서, 활성 성분이 제9항의 화합물인 약제학적 제제.