PT2834248E - Novos derivados da tienopirimidina, processos para a sua preparação e sua utilização terapêutica - Google Patents

Novos derivados da tienopirimidina, processos para a sua preparação e sua utilização terapêutica Download PDF

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PT2834248E
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Mallart Sergio
Duclos Olivier
Carry Jean-Christophe
Chatreaux Fabienne
Deprets Stéphanie
Leroy Vincent
Melon-Manguer Dominique
Mendez-Perez Maria
Vergne Fabrice
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DA TIENOPIRIMIDINA, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA" A presente invenção refere-se a novos derivados da tienopirimidina, a processos para a sua preparação, e também às suas utilizações terapêuticas, em particular como agentes anticancerigenos através da inibição da quinase ALK. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo estes derivados, que possuem atividade anticancerigena através da modulação da quinase ALK.
Atualmente, a maioria dos compostos comerciais utilizados em quimioterapia são compostos citotóxicos que colocam aos pacientes problemas consideráveis em termos de efeitos colaterais e de tolerância. Estes efeitos poderiam ser limitados na medida em que os medicamentos utilizados atuem seletivamente nas células cancerosas, excluindo as células saudáveis. Uma das soluções para limitar os efeitos adversos da quimioterapia pode, portanto, incluir a utilização de medicamentos que atuam sobre as vias metabólicas ou sobre elementos constituintes dessas vias, expressos predominantemente em células cancerosas, e que se expressariam pouco ou nada em células saudáveis. As proteinas-quinase são uma família de enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidroxilo de resíduos específicos de proteínas, tais como resíduos de tirosina, serina ou treonina. Estas fosforilações podem modificar amplamente a função das proteínas: assim, as proteínas quinases desempenham um papel importante na regulação de uma grande variedade de processos celulares, incluindo, nomeadamente, o metabolismo, a proliferação celular, a adesão e a motilidade celulares, a diferenciação celular ou a sobrevivência celular, algumas proteínas quinases desempenham um papel central na iniciação, desenvolvimento e realização dos eventos do ciclo celular.
Entre as várias funções celulares nas quais está envolvida a atividade de uma proteina quinase, determinados processos representam alvos atraentes para o tratamento de certas doenças. Como exemplo, pode mencionar-se em particular a angiogénese e o controlo do ciclo celular e também o controlo da proliferação celular, processos em que as proteínas quinases podem desempenhar um papel essencial. Estes processos são, em particular, essenciais para o crescimento de tumores sólidos e também noutras doenças. Em particular, as moléculas que inibem tais quinases são capazes de limitar a proliferação celular indesejável, como se observa nos cancros, podendo atuar na prevenção, na regulação ou no tratamento de doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer ou outra apoptose neuronal. A quinase ALK (ou quinase do linfoma anaplásico) é um recetor tirosina-quinase, que pertence à subfamilia do recetor de insulina. A ALK expressa-se predominantemente no cérebro de recém-nascidos, o que sugere um possível papel da ALK no desenvolvimento do cérebro. A ALK foi inicialmente identificada sob a forma de uma proteína de fusão oncogénica constitutivamente ativada em grandes linfomas de células anaplásicas. Demonstrou-se especificamente que a proteína mutante de nucleofosmina (NMP)/ALK apresenta um domínio de tirosina-quinase ativo responsável pela sua atividade oncogénica ( (Falini, B. et al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295; Duyster et al.; Kutok & Aster). Foram recentemente identificadas noutros tipos de cancros humanos, proteínas de fusão de formas similares: linfoma difuso de grandes células B LDGCB, tumor inflamatório miofibroblástico TIM, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorretal, glioblastoma, e também em carcinomas do pulmão de células não-pequenas (CPCNP). Os cancros CPCNP são comuns e são letais em seres humanos. Além disso, em neuroblastomas foram encontradas amplificações de genes ALK e também mutações ativas. Em adultos saudáveis, a expressão ALK é baixa e confina-se a tecidos neuronais. A ALK é, pois, um alvo terapêutico em muitos tipos de cancros (Cheng e Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249). O objetivo da presente invenção é proporcionar novos compostos destinados ao tratamento do cancro, que inibem a quinase ALK.
Assim, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) :
Em que: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo, ou formam em conjunto com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 3 a 5 membros; R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3;
Ri é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-Cô) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (Ci-Ce) alquiltio, (Ci-C6) alquilamino, ariloxilo, arilo (Ci-C6) alcoxilo, ciano, halo(Ci-Ce) alquilo, carboxilo e carboxilo (Ci— C6) alquilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci — C6) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Ci-C6) alcoxilo;
Um grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-CH2- ou heteroarilo;
Em que cada um dos referidos grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-CH2- e heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: substituído com alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C1 — C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (C1-C6) alquilo, NR4R5 e OR4;
Sendo o referido grupo (Ci-C6) alquilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo (Ci-C6) alquilo alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou OH; e
Sendo R4 e R5 cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo;
Ou então R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; - Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um; ou • Um grupo (Ci-C6) alquilo, sendo o referido grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; R4 e R5 serem cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-Cô) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo;
Ou então R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-Cg) alquilo;
Em que quando R é um grupo fenilo, dois substituintes adjacentes do grupo fenilo podem formar em conjunto um anel heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os suporta, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-Cô) alquilo; R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)n-RM, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; e R8 é halo (Ci-C6) alquilo .
Nos compostos de fórmula geral (I), o átomo (s) de azoto podem opcionalmente estar na forma oxidada (N-oxido). A presente invenção também se relaciona com compostos de fórmula (I'):
Onde: R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, Rl, R2 e R3;
Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os grupos seguintes: (Οι-Οε) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (Ci-Cs) alquilo, (C2 — Ce) alcoxilo, (C1-C6) alquiltio, (Ci-Ce) alquilamino, ariloxilo, arilo (Ci-C6)alcoxilo, ciano, halo (Ci- Cô) alquilo, carboxilo e carboxilo (Ci-Cô) alquilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Ci-C6) alcoxilo; - Um grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-CH2- ou um heteroarilo;
Em que cada um dos referidos grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-CH2- e heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci- C6)alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci—
Ce) alquilo, NR4R5 e 0R4 ; 0 referido grupo (Ci-C6) alquilo sendo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou OH; e - Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo; ou • Um grupo (Ci-C6) alquilo, sendo o referido grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; R4 e R5 sendo, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo;
Ou então R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo;
Em que quando R é um qrupo fenilo, dois substituintes adjacentes do grupo fenilo podem formar em conjunto um anel heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os suporta, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-Cg) alquilo; R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)n-RM, R8 e 0R8 ;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo; os referidos grupos alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos por um átomo de halogénio ou por um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um halo (Ci-Cô) alquilo. A presente invenção também se relaciona com compostos de fórmula (I"):
Em que:
Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cô) alquilo; ou R„ e Rp podem em conjunto formar, com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo com 3 a 5 membros; R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3;
Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Οχ-Οε) alquilo, (Οχ-Οε) alcoxilo, (C3- C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (Ci-C6) alquiltio, (Ci-C6) alquilamino, ariloxilo, arilo (Ci-C6) alcoxilo, ciano, halo (Ci-C6) alquilo, carboxilo e carboxilo (Ci-C6) alquilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Οε) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Ci- Οβ) alcoxilo;
Um heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-CH2- ou um grupo heteroarilo;
Em que cada um dos referidos grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-CH2- e heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo(Οι-Οε)alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Οχ-Οε) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou OH; e - Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo; ou • Um grupo (C1-C6) alquilo sendo o referido grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5;
Em que: R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Cl-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo;
Ou então R4 e R5formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-Cô) alquilo;
Em que quando R é um grupo fenilo, dois substituintes adjacentes do grupo fenilo podem formar em conjunto um anel heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os suporta, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-C6) alquilo; R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (CR-Ce) alquilo, OR'4, CH2OHf CH2 NH2, S (0) n-R' 4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um halo(C1-C6)alquilo.
Os precursores (pró-drogas) dos compostos de fórmula (I) estão também no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I), (I') ou (I") podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Podem pois existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros e diastereoisómeros, assim como as misturas dos mesmos, incluindo misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I), (I') ou (I") podem existir sob a forma de bases ou de sais de adição com ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I), (I') ou (I") podem existir sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos que são utilizados, por exemplo, para purificar ou isolar os compostos de fórmula (I), (I') ou (I") também fazem parte da invenção.
No contexto da presente invenção: A expressão "Ct-Cz em que tez podem tomar os valores de 1 a 7" representa uma cadeia contendo carbono que pode ter entre tez átomos de carbono, por exemplo Ci~ C3 representa uma cadeia contendo carbonos que pode ter entre 1 e 3 átomos de carbono; 0 termo "um átomo de halogénio" representa: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; 0 termo "um grupo alquilo" representa: um grupo alifático à base de hidrocarbonetos, saturado ou ramificado, compreendendo, a menos que mencionado de outro modo, entre 1 e 12 átomos de carbono. A titulo de exemplo, podem citar-se grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo ou pentilo; 0 termo "um grupo cicloalquilo" representa: um grupo cíclico à base de carbono, a menos que mencionado de outro modo, compreendendo entre 3 e 6 átomos de carbono. A título de exemplo, podem mencionar-se os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.; 0 termo "um grupo haloalquilo" representa: um grupo alquilo como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio é (são) substituído por um átomo de halogéneo. A título de exemplo, podem mencionar-se os fluoroalquilos, em particular, CF3 ou CHF2; 0 termo "um grupo alcoxilo" representa: um radical -0- alquilo em que o grupo alquilo é como definido anteriormente. A título de exemplos, podem citar-se os grupos 0- (C1-C4) alquilo, e em particular o grupo -0-metilo, o grupo -0-etilo, como o grupo -0C3 alquilo, o grupo -0-propilo, o grupo -0-isopropilo, e como grupo -0C4 alquilo, o -0-butilo, -0-isobutilo ou grupo 0-terc-butilo; 0 termo "grupo arilo" representa: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A título de exemplo de grupos arilo, podem mencionar-se grupos fenilo ou naftilo; 0 termo "heteroarilo" representa: um grupo aromático bicíclico ou monocíclico com 5-10 membros, contendo entre 1 e 4 heteroátomos selecionados a partir de 0, S ou N. A título de exemplo, podem mencionar-se grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo; A propósito de um heteroarilo compreendendo 5 a 6 átomos, incluindo 1 a 4 átomos de azoto, pode mencionar-se em especial, os seguintes grupos representativos: pirrolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo e 1,2,3-triazinilo;
Podem mencionar-se também os heteroarilo, tiofenilo, oxazolilo, furazanilo, 1,2,4-tiadiazolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[l,2-a]piridina, imidazo[2,1 —b]tiazolilo, cinolinilo, benzofurazanilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindole, 1,2,4-triazinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, carbazolilo, bem como os correspondentes grupos provenientes da sua fusão ou da fusão com o núcleo fenilo; 0 termo "um heterocicloalquilo" representa: um grupo biciclico ou monociclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 4 a 10 membros, compreendendo entre um e três heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N; o grupo heterocicloalquilo pode estar ligado ao resto da molécula através de um átomo de carbono ou através de um heteroátomo; o termo heterocicloalquilo biciclico inclui biciclicos fundidos e anéis do tipo espiro. A propósito do heterocicloalquilo saturado compreendendo entre 5 e 6 átomos, podem mencionar-s os oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, azepinilo, oxazepinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropiridinilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo ou isoxazolidinilo.
Entre os heterocicloalquilos, podem mencionar-se também, a título de exemplo, os grupos bicíclicos, tais como (8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il, octahidroindozilinilo, diazepanilo, e dihidroimidazopirazinilo, diazabicicloheptanilo, ou então os anéis diazaspiro tais como 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ilo ou 1-etil-l, 7-diazaspiro [4,4] non-7-ilo.
Quando o heterocicloalquilo é substituído, a substituição (s) pode ocorrer em um (ou mais) átomos de carbono (s) e/ou nos heteroátomo (s) . Quando o heterocicloalquilo compreende vários substituintes, eles podem ser suportados por um e o mesmo átomo, ou por átomos diferentes. Os radicais acima referidos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" e "heterocicloalquilo" podem ser substituídos por um ou mais substituintes. Entre estes substituintes, podem mencionar-se os seguintes grupos: amino, hidroxilo, tiol, oxo, halogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, trifluorometilo, carboxilo ou carboxialquilo; 0 termo "um alquiltio" representa: um grupo -S- alquilo, sendo o grupo alquilo como acima definido; 0 termo "alquilamino" representa: um grupo -NH- alquilo, sendo o grupo alquilo como acima definido; 0 termo "um ariloxilo" representa: um grupo -O-arilo, sendo o grupo arilo como acima definido; 0 termo "um arilalcoxilo" representa: um grupo arilo-alcoxilo, sendo os grupos arilo e alcoxilo conforme acima definidos; 0 termo "um carboxialquilo" representa: um grupo alquilo-HOOC, sendo o grupo alquilo como acima definido. Como exemplos de grupos carboxialquilo, podem mencionar-se em especial, os grupos carboximetilo ou carboxietilo; 0 termo "carboxilo" representa: um grupo COOH; 0 termo "um oxo" representa: "=0".
Quando um radical alquilo é substituído por um grupo arilo, utiliza-se o termo radical "arilalquilo" ou "aralquilo". Os radicais "arilalquilo" ou "aralquilo" são os radicais arilalquilo, em que os grupos arilo e alquilo são como acima definidos. Entre os radicais arilalquilo, podem mencionar-se, nomeadamente, os radicais benzilo ou fenetilo. 0 subgrupo 1 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R6 é -CONH2 ou um grupo -C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cô) alquilo. 0 subgrupo 2 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R6 é -CONH2, -CH2OH ou C(CH3)2OH. 0 subgrupo 3 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; Rl, R'l,sendo R2 e R3 como definidos na fórmula (I). 0 Subgrupo 4 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R é selecionado de entre os seguintes grupos:
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I). 0 subgrupo 5 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R é um grupo (A), (E) ou (F)
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I). 0 subgrupo 6 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R é um grupo (A)
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I). 0 subgrupo 7 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais:
Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-C6) alquilo, tais como metilo ou isopropilo, (Ci-Cô) alcoxilo, tais como metoxilo ou isopropiloxilo, (C3-C7) cicloalquilo, tal como ciclobutilo, e arilo, tal como fenilo. 0 Subgrupo 8 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais:
Rl é um grupo isopropiloxilo. 0 subgrupo 9 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo. 0 subgrupo 10 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R'1 é um átomo de hidrogénio. O subgrupo 11 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio ou de cloro, ou um grupo metilo, ciclopropilo ou metoxilo;
Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4.4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinil-CH2, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3- C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo ( Ci~Ce) alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo (C1-C6) alquilo sendo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci— Ce) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um grupo OH; e R4 e R5 cada um é, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-Cô) alquilo, como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, tal como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como pirrolidinilo;
Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo piperidinilo ou grupo tetra-hidropiranilo, em que cada um dos referidos grupos piperidinilo e tetra-hidropiranilo é, independentemente, opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo, como metilo; ou • Um grupo metilo ou etilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5;
Em que:
Cada R4 e R5 é, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Οχ-Οε) , como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Οχ-Οε) alquilo, como metilo; E quando R corresponde a fórmula (A) , R2 e R3 podem em conjunto formar um anel azepinilo ou oxazepinilo fundido com o fenilo que os suporta, este azepinilo ou oxazepinilo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Οχ-Οε) alquilo, como metilo. 0 subgrupo 12 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R2 é um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, 1,7-diazaspiro [4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinil-Ctb, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: (Οχ-Οε) alquilo, como metilo, etilo ou isopropilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclopropilo, (Cx-C6) alcoxilo, como metoxilo, heterocicloalquilo, como oxetanilo ou pirrolidinilo, carboxilo(Ci-C6)alquilo, como C(0)0(CH3)3, NR4R5 e OH; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, ou OH;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Οι-Οε) , como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Ci-C6)alquilo, como metilo. 0 subgrupo 13 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3- C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci-Cô) alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um grupo OH;
Sendo R4 e R5 como definidos na fórmula (I); R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Οχ-Οβ) alquilo, como metilo. 0 subgrupo 14 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: um grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, OH, oxetanilo, pirrolidinilo, C (0) 0 (CH3) 3f NR4R5 e 0R4;
Os referidos grupos metilo, etilo e isopropilo sendo opcionalmente substituidos por um (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, ou por um OH;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , como metilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo. 0 subgrupo 15 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, sendo estes grupos opcionalmente substituidos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: um grupo metilo, etilo ou isopropilo: R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo. 0 subgrupo 16 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R2 é um grupo selecionado de entre os seguintes grupos:
R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo. 0 subgrupo 17 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)n-R'4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo. 0 subgrupo 18 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, sendo este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de: ciano, halogénio, como cloro ou flúor, (Ci-C6) alquilo, como metilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nRM e 0R8;
Em que: R'4 é um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo ou etilo; n é 1; R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo, como CF3 ou CHF2. 0 subgrupo 19 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais R, R6 e R7 são definidos num dos subgrupos acima 1 a 18. 0 subgrupo 20 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (R«) (Rp> (OH) em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo; R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; RI é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os grupos seguintes: (Οχ-Οε) alquilo, como metilo ou isopropilo, (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclobutilo, e arilo, tal como fenilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, ciclopropilo ou metoxilo;
Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4- diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinilo- CH2, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo(Ci-Cê)alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um grupo OH; e Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo piperidinilo ou tetra-hidropiranilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um (Οι-Οε) alquilo, como metilo; ou • Um grupo metilo ou etilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (0ι-0δ) alquilo, como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como um grupo pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (0ι~0δ) alquilo, como metilo;
Em que, quando R corresponde a fórmula (A) , R2 e R3 podem em conjunto formar um anel azepinilo ou oxazepinilo fundido com o fenilo que os suporta, este azepinilo ou anel oxazepinilo ser opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: um grupo oxo e um (Ci-C6) alquilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)n R'4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; e R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo. 0 subgrupo 21 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (Ra) (Rp) (OR) em 3ue e são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cõ) alquilo; R é selecionado de entre os seguintes grupos:
RI é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci~Ce) alquilo, como metilo ou isopropilo, (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclobutilo, e arilo, como fenilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; R2 é um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinilo-CH2 , pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou piridinilo; sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, como metilo, etilo ou isopropilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclopropilo, (Ci-Cô) alcoxilo, como metoxilo, heterocicloalquilo, como oxetanilo ou pirrolidinilo, carboxilo (Οχ-Οε) alquilo, como C(0)0(CH3)3, NR4R5 e OH; 0 referido grupo (C1-C6) alquilo sendo opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, ou OH;
Em que: R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1 — C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então R4 e R5 formam em conjunto, um anel de 4 a 7 membros, com o átomo de azoto que os suporta; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (C1-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)n RM, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; η 1 ou 2; e R8 é um grupo halo (C1-C6) alquilo. 0 subgrupo 22 é definido pelos compostos de fórmula (I) para os quais: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (Ra) (Rp) em Ç[ue Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo; R é um grupo (A), (E) ou (F)
RI é um grupo isopropiloxilo; R'1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, OH, oxetanilo, pirrolidinilo, C(0)0(CH3)3, NR4R5 e 0R4;
Sendo os referidos grupos metilo, etilo e isopropilo opcionalmente substituídos por um (Ci-Ce) alcoxilo, como metoxilo, ou com um OH;
Em que R4 e R5 cada um é, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-Cô) alquilo, como metilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, sendo este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, como cloro ou flúor, (Ci-Cô) alquilo, como metilo, OR'4, CH2OH, CH2NH 2 , S(0)nRM e 0R8;
Em que: R'4 é um grupo (Οχ-Οε) alquilo, como metilo ou etilo; n é 1; e R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo, como CF3 ou CHF2, 0 subgrupo 23 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; Rl, R'l,
Sendo R2 e R3 como definidos na fórmula (I'). 0 subgrupo 24 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R é selecionado de entre os seguintes grupos:
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I1). 0 subgrupo 25 é definido pelos compostos de fórmula (I1) para os quais: R é um grupo (A), (E) ou (F)
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I1). 0 subgrupo 26 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R é um grupo (A)
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I1). 0 subgrupo 27 é definido pelos compostos de fórmula (I1) para os quais:
Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-Cô) alquilo, como metilo ou isopropilo, (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclobutilo, e arilo, como fenilo. 0 subgrupo 28 é definido pelos compostos de fórmula (I1) para os quais: RI é um grupo isopropiloxilo. 0 subgrupo 29 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo. 0 subgrupo 30 é definido pelos compostos de fórmula (I1) para os quais: R'1 é um átomo de hidrogénio. O subgrupo 31 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ciclopropilo ou metoxilo; - Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra- hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinilo-CH2 , pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados independentemente a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci-C6 )alquilo, NR4R5 e OR4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo (Ci-Cg) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um grupo OH; e - Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo piperidinilo ou tetra-hidropiranilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituido por um (Ci — Ce) alquilo, como metilo; ou • Um grupo metilo ou etilo, o referido grupo alquilo, opcionalmente substituido por um grupo NR4R5;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-Cê) alquilo, como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como um grupo pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, como metilo; E quando R corresponde à fórmula (A), R2 e R3 podem em conjunto formar um anel azepinilo ou oxazepinilo, fundido com o fenilo que os suporta, este anel azepinilo ou oxazepinilo sendo opcionalmente substituido por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: um grupo oxo e um ( (Ci-Cô) alquilo, como metilo. 0 subgrupo 32 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R2 é um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinilo-CH2 , pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou por vários substituintes selecionados independentemente a partir de: (Ci-C6) alquilo, como metilo, etilo ou isopropilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclopropilo, (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, heterocicloalquilo, como oxetanilo ou pirrolidinilo, carboxilo (Ci-Cô) alquilo, como C(0)0(CH3)3, NR4R5 e OH; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, ou OH;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como um grupo pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo. 0 subgrupo 33 é definido pelos compostos de fórmula (I ') para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados independentemente a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo(Ci-Cô)alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um grupo OH;
Sendo R4 e R5 como definidos na fórmula (I); R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, como metilo. 0 subgrupo 34 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes independentemente selecionados de entre: um grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, OH, oxetanilo, pirrolidinilo, C(0)0(CH3)3, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, ou por um OH;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo. 0 subgrupo 35 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estes grupos piperidinilo ou piperazinilo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo metilo, etilo ou isopropilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo. 0 Subgrupo 36 é definido pelos compostos de fórmula (I ') para os quais: R2 é um grupo selecionado de entre os seguintes grupos:
R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo. 0 subgrupo 37 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nR'4, R 8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; e R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo. 0 subgrupo 38 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, tal como cloro ou flúor, (Ci-C6) alquilo, como metilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)n R'4 e 0R8;
Em que: R'4 é um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo ou etilo; n é 1; R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo, como CF3 ou CHF2. 0 subgrupo 39 é definido pelos compostos de fórmula (I') em que R e R7 estão definidos num dos subgrupos acima de 23 a 38 . 0 subgrupo 40 é definido pelos compostos de fórmula (I') para os quais: R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; RI é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-Cô) alquilo, como metilo ou isopropilo, Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclobutilo, e arilo, como fenilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ciclopropilo ou metoxilo;
Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)- hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinil-CH2 , pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6 ) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci-Cô) alquilo, NR4R5 e 0R4 ; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um grupo OH; e - Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo piperidinilo ou tetra-hidropiranilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um Ci-C6) alquilo, como metilo; ou • Um grupo metilo ou etilo, o referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; R4 e R5 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como um grupo pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo Ci-Cô) alquilo, como metilo; E quando R corresponde a fórmula (A) , R2 e R3 podem em conjunto formar um anel azepinilo ou oxazepinilo, fundido com o fenilo que os suporta, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: um grupo oxo e um (Οι-Οε) alquilo, como metilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci~Ce) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; e R8 é um grupo halo (Οχ-Οε) alquilo. 0 subgrupo 41 é definido pelos compostos de fórmula (I ') para os quais: R é selecionado de entre os seguintes grupos:
RI é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: Ci-Ce) alquilo, como metilo ou isopropilo, Ci— C 6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclobutilo, e arilo, como fenilo; R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; R2 é um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinilo-CH2 , pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, como metilo, etilo ou isopropilo, (C3-C7) cicloalquilo, como ciclopropilo, (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, heterocicloalquilo, como oxetanilo ou pirrolidinilo, carboxilo (Ci-Cg) alquilo, como C(0)0(CH3)3, NR4R5 e OH; o referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um (Ci-Cô) alcoxilo, como metoxilo, ou OH; R4 e R5 serem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo ou etilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo;
Ou então R4 e R5 em conjunto formam, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros, como um grupo pirrolidinilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, como um átomo de flúor, ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, como metilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nRM, R 8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um grupo halo (Ci-Cô) alquilo. 0 subgrupo 42 é definido pelos compostos de fórmula (I ') para os quais: R é um grupo (A) (E) ou (F)
RI é um grupo isopropiloxilo; R'1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, OH, oxetanilo, pirrolidinilo, C(0)0(CH3)3, NR4R5 e 0R4 ; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo, ou por um OH;
Sendo R4 e R5, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo, ou um grupo heterocicloalquilo, como oxetanilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, como cloro ou flúor, (Ci-Cô) alquilo, como metilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4, R 8 e 0R8;
Em que: R'4 é um grupo (Ci-Cô) alquilo, como metilo ou etilo; n é 1; R8 é um grupo halo (Οχ-Οε) alquilo, como CF3 ou CHF2, 0 Subgrupo 43 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R? 1, R2 e R3; Rl, R'l,
Sendo R2 e R3 como definidos na fórmula (I"). 0 subgrupo 44 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R é selecionado de entre os seguintes grupos:
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I"). 0 subgrupo 45 é definido pelos compostos de fórmula (I ") para os quais: R é um grupo (A)
Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definidos na fórmula (I"). 0 subgrupo 46 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais:
Rl é selecionado de entre os grupos seguintes: (Ci-Cô) alquilo, como isopropilo, e (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo. 0 subgrupo 47 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais:
Rl é um grupo isopropiloxilo. 0 subgrupo 48 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R'1 é um átomo de hidrogénio. 0 subgrupo 49 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo; - Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ilo ou pirazolilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um (Ci-C6) alquilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo. 0 subgrupo 50 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R2 é selecionado a partir de um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ilo ou pirazolilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um (Ci-Cô) alquilo, como metilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo. O subgrupo 51 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituído por, pelo menos, um (Ci — C6) alquilo, como metilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo. O subgrupo 52 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R2 é um grupo selecionado de entre os seguintes grupos:
R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 0 subgrupo 53 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: r7 é um grupo fenilo ou piridinilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-Cô) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S (0)nR'4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de hidrogénio ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um grupo halo (Οχ-Οε) alquilo. 0 subgrupo 54 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R7 é um grupo fenilo ou piridinilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: halogéneo, como flúor, (Ci-C6) alquilo, como metilo, e OR'4 0R8;
Em que: R'4 é um grupo (Οχ-Οε) alquilo, como metilo ou etilo; R8 é um grupo halo (Ci-C)alquilo, como CF3 . 0 subgrupo 55 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais R e R7 são definidos acima num dos subgrupos de 43 a 54. 0 Subgrupo 56 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R? 1, R2 e R3; RI é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-C6) alquilo, como isopropilo, (Ci-Cô) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo; R' 1 é um átomo de hidrogénio; R2 é selecionado a partir de:
Um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo;
Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ilo ou pirazolilo;
Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um (Ci-C6) alquilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Οι-Οε) alquilo, como metilo; R7 é um grupo fenilo ou piridinilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Οι-Οε) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S (0) nR'4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo. 0 subgrupo 57 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R é selecionado de entre os seguintes grupos:
RI é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-Cô) alquilo, como isopropilo, e (Ci-C6) alcoxilo, como metoxilo ou isopropiloxilo; R'1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um substituinte selecionado a partir de um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ilo ou pirazolilo; Sendo estes grupos opcionalmente substituídos por pelo menos um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Οχ-Οε) alquilo, como metilo; R7 é um grupo fenilo ou piridinilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S (0) nR'4, R8 e 0R8;
Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; R8 é um grupo halo (Οχ-Οε) alquilo. 0 subgrupo 58 é definido pelos compostos de fórmula (I") para os quais: R é um grupo (A)
RI é um grupo isopropiloxilo; R'1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituído porm, pelo menos, um grupo (Ci-C6) alquilo, como metilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cg) alquilo, como metilo; R7 é um grupo fenilo ou piridinilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: halogénio, como flúor, (C1-C6) alquilo como metilo, OR'4 e 0R8;
Em que: R'4 é um grupo (Ci-Cg) alquilo, como metilo ou etilo; R8 é um grupo halo (Ci-Cg) alquilo, como CF3 . A presente invenção refere-se mais particularmente aos seguintes compostos: 2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2 — d]pirimidina-6-carboxamida; 2- ({2-metil-4-[4-(pirrolidin-l-il) piperidin-1-il]fenrljamino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-clorofenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l- il) piperidin-l-il]fenil}-amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-(4-clorofenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l- il ) piperidin-l-il]fenil}-amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l- il ] fenil}amino)-7-(tiofen-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l- il ] fenil}amino)-7-(tiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2- ({2-metoxi-4-[4-(propan-2-il)piperazin-l-il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4-fluorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[2-metoxi-5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (4-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-(3-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[2-metoxi-5-metil-4-(l-metilpiperidin-3-il)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2- ({2-metoxi-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(ll-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirazol-5-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(piridin-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 2-{[4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2 — fluoro-5-metoxifenil)-2-{ [4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-cianofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2 — ({4 — [ (IS,4 S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4-metoxi-2- (propan-2-iloxi) fenil] amino} -7- feniltieno [3,2-d] pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-[3-(metilsulfinil)fenil]tieno[3, 2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-cianofenil)-2-{ [4 - (l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-{metil[2-(pirrolidin-l-il)etil]amino}-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[6-(l-metilpiperidin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-[2-(metilsulfinil)fenil]tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[4-{metil[2-(pirrolidin-l- il ) etil ] amino}-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-fluoro-3-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-etilpiperidin-3-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-fluorofenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-aminojtieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino]-7-(lH-pirrol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4-(5-metoxi-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2—d]pirimidina-5-carboxamida; 2-{[4-(lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino]-7-(2-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-metilpropan-2-il4-[5 —{ [6-carbamoil-7-(2- metoxifenil)tieno-[3,2-d]pirimidin-2-il]amino}-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-3-il]piperidine-1-carboxilato; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [2 - (propan-2-iloxi)-4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)fenil]amino}tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2-{ [4- (2-etilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[4-(piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-β-carboxamida; 2-{[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{ [2 - (propan-2-iloxi)-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 2-({4-[(8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[3-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - ({4 - [ (3R)-l-etilpiperidin-3-il]-2-(propan-2- iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2— ({4— [ (3S)-l-etilpiperidin-3-il]-2-(propan-2- iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(tiofen-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[(2R,4S)-2-(propan-2-il)-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[(2R,4R)-2-(propan-2-il)-piperidin-4-il]feniljamino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-clorofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-aminojtieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[(8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(1H)— i1]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-clorofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-aminojtieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metilfenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2,5-dimetoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirazol-4-il)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil) tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2- {[4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 — ({4 —[ (2S,4S)-2-etil-l-metilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}-amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 2 — ({4 —[(2S,4R)-2-etil-l-metilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}-amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[l-(propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(1-metilpiperidin- 4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[1- (propan-2-il)-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7 - (2-clorofenil)-2-({4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[6-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2-({4-[3-(dietilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)-7-(l-metil-lH-pirrol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(ll-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirrol-2-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metilpiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (furan-2-il)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-[5-(aminometil)furan-2-il]-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirrol-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino }tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l- il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin- 1- il) -2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2- { [4- (l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirazol-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [4 —{ (3R)-3-[metil(oxetan-3-il)amino]piperidin-l-il}-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metilfuran-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-5-metil-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-5-metil-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - ({3-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il}amino)-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[3-(l-etilpiperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 — ({4 —[(3R,4S)-3-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)—2—({4—[(8S, 8aS) — octahidroindolizin-8-il]-2-(propan-2- iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-({4-[(8R, 8aS)-octahidroindolizin-8-il]-2-(propan-2- iloxi)feniljamino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino[tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxipiridin-3-il)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-8-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[5-fluoro-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2-{[5-fluoro-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[2-(propan-2-iloxi)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil) -2 - [ (l-fenil-lH-pirazol-5-il) amino] tieno [3,2-d] pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]amino}-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-fluorofenil)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH- 1- benzazepin-8-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{[3-(piperidin-3-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2- {[3-ciclopropil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [1-(propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-(propan-2-iloxi)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(2,4-dimetil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-metoxi-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - [ (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)amino]-7-(2-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(5,6-dihidroimidazo[l,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2-{ [4- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-oxidopiridin-2-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-etil-l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-mefoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-etoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(3,5-dimetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]aminol-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]aminojtieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[l-metil-2-oxo-6-(propan-2-iloxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[l-metil-2-oxo-6-(propan-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[5-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [2- (propan-2-iloxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-metoxipiridin-2-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-({4-[(l-metilpiperidin-4-il)amino]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[l-ciclobutil-3-(l-etilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxipiridin-3-il)-2-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpirrolidin-3-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [1- (propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-[(5-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzoxazepin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [1- (propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-({4-[(l-metilpiperidin-4-il) amino]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (4-etilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il) tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[l-metil-2-oxo-8-(propan-2-iloxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [1- (propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[l-metil-2-oxo-8-(propan-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6—il]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6 — i1]metanol; [7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]aminojtieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7- (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [1- (propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol ; [7- (2-etoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7—(2—metoxifeni1) —2—{[5—metil — 4—(4—metilpiperazin —1 —il)—2 — (propan—2 — iloxi)fenil]amino}tieno[3,2—d]pirimidin — 6 — il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(1-metil-l,7- diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [2 - {[4-cloro-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; (2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; [7-(5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; (2 — { [1-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[1-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7 - (5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6- il]metanol; (2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2- d]pirimidin-6-il) metanol; [7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [2 —{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpirrolidin-3-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; 2- (2-{ [2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-il) propan-2-olo; 2-[2 — {[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol; e 2-[7- (4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]aminojtieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol; E sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como acima definido, caracterizado por uma tienopirimidina de fórmula (II) :
Na qual R7 é como definido na fórmula (I) acima; n é 1 ou 2; e R16 é um grupo (Ci-C6) alcoxilo Que reage a) Com o seguinte composto de fórmula (Illb):
Em que R é como definido acima na fórmula (I); b) 0 passo a) é seguido por: - Quer por um passo de tratamento da mistura obtida com uma solução aquosa de amoniaco, por exemplo, num solvente como o metanol, o que permite obter os compostos de fórmula (I) em que R6 é -CONH2 ; - Ou pelo passo de reduzir a mistura obtida com um agente redutor, como DIBALH, num solvente como tolueno ou THF, permitindo obter os compostos de fórmula (I) em que R6 é um grupo -C (Ra ) (Rp ) (OH) onde Ra e Rp são átomos de hidrogénio; - Ou por um passo de tratamento da mistura obtida com um excesso de um derivado organometálico (por exemplo Ra MgX ou RpLi) num solvente como o THF, permitindo obter os compostos de fórmula (I) em que R6 é um grupo C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são idênticos e são um grupo (Ci-C6) alquilo.
De acordo com uma forma de realização especifica do passo a), a reação entre os compostos (II) e (Illb) ocorre na presença de uma base orgânica ou inorgânica, num solvente aprótico polar.
Os produtos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas 1 e 2.
Esquema 1
Ll=grupo lábil, como OSO2CF3 ou OTs. 0 ácido carboxilico 5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-4 (1) comercial é convertido em éster (2) por reação com metanol na presença de ácido enquanto catalisador. 0 tratamento do éster (2) com sulfanil acetato de metilo na presença de uma base como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio, num solvente polar aprótico como DMF ou THF, proporciona um derivado (V) . 0 derivado (V) pode também ser isolado sob forma de sal. Finalmente, o grupo hidroxilo pode ser convertido num grupo lábil por reação com um anidrido sulfónico ou com um cloreto de ácido sulfónico, na presença de uma base como a piridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio, num solvente aprótico polar como DMF ou THF.
Esquema 2.
Uma reação de acoplamento tipo Suzuki do composto (VI) catalisada por metais torna possível a instalação do grupo (hetero)arilo R7 na posição 7. Esta reação pode preceder ou seguir-se a uma reação de oxidação do enxofre com um agente oxidante como o ácido 3-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogénio aquoso, tetra-hidrato de perborato de sódio ou bromato de sódio, a fim de preparar os derivados II (n=l, 2) .
Em alternativa, os produtos de fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3, onde RI6 é um grupo metoxilo.
Esquema 3
0 aquecimento do ácido carboxílico 5-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidina-4 (1) na presença de um aldeído, num solvente apoiar como o tolueno, proporciona um álcool benzílico (IX) ( J. Heterocyclic Chem. 2003 , 40 , 219) . A oxidação do álcool com dióxido de manganês ou uma reação de tipo Swern, dá uma cetona (X) . O tratamento da cetona (X) com sulfanil acetato de metilo na presença de uma base como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio, num solvente polar aprótico como DMF ou THF, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, proporciona o derivado (VII).
Em alternativa, os produtos de fórmula (I') podem ser preparados de acordo com o esquema 4.
Esquema 4
0 tratamento dos derivados (VII) nos quais R16 é um grupo metoxilo, com uma solução aquosa de amoníaco, num solvente como metanol, etanol ou água, proporciona derivados de carboxamida (XI) . 0 enxofre é depois oxidado com um agente oxidante como o ácido 3-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogénio aquoso, tetra-hidrato de perborato de sódio, monoperoxiftalato de magnésio ou bromato de sódio, a fim de preparar os derivados (XII) com n=l ou 2. Finalmente, a reação de um composto de fórmula (Illb) com a tienopirimidina (XII) na presença de uma base orgânica como DBU ou BTTP, ou de uma base inorgânica como hidreto de sódio, carbonato de césio ou carbonato de potássio, num solvente aprótico polar tal como DMF, DMA, DMSO ou THF, proporciona os compostos (I').
Em alternativa, os produtos de fórmula (I") podem ser preparados de acordo com o Esquema 5.
Esquema 5
A reação dos derivados (VIIA) em que R16 é um grupo metoxilo, com um agente redutor como DIBALH, num solvente como THF ou tolueno, dá os derivados de álcool (XIII), em que os grupos Ra e Rp são átomos de hidrogénio. A reação dos derivados (VIIA) onde R16 é um grupo metoxilo, com um excesso de derivado organometálico (por exemplo, RaMgX ou RaLi) num solvente como THF, fornece derivados alcoólicos (XIII) em que os grupos Ra e Rp são idênticos e são um grupo (Οχ-Οε) alquilo) .
Os derivados alcoólicos (XIII) nos quais os grupos Ra e Rp são grupos alquilo que são diferentes uns dos outros, podem ser obtidos através de uma amida de Weinreb (Vllb) em que R16 é N(OCH3)CH3 (obtido após hidrólise do éster (VII) com NaOH ou LiOH e formação da amida de Weinreb de acordo com métodos conhecidos dos especialistas), por adição de um derivado organometálico RaMgX ou RpLi, e, em seguida, por tratamento da cetona resultante com outro derivado RpMgX ou RpLi.
Derivados alcoólicos (XIII) nos quais um dos grupos Ra ou Rp é um átomo de hidrogénio e o outro um grupo alquilo, podem ser obtidos através de uma amida de Weinreb (Vllb) em que R16 é N(OCH3)CH3, por adição de um derivado organometálico RMgX ou RLi, e, em seguida, por tratamento da cetona resultante com um agente redutor como borohidreto de sódio em metanol ou DIBALH, num solvente como THF ou tolueno.
Derivados alcoólicos (XIII) nos quais os grupos Ra e Rp formam em conjunto com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 3 membros, podem ser obtidos por reação com brometo de etilmagnésio, na presença de isopropóxido de titânio IV, num solvente como THF ou éter (ver, por exemplo, Tetrahedron 2011, 67 (33), 5979).
Derivados alcoólicos (XIII) nos quais os grupos Ra e Rp formam em conjunto com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 4 a 5 membros, podem ser obtidos por reação com os reagentes bismagnesium derivados de 1,3-dibromopropano ou 1,4-dibromobutano, num solvente como THF (ver, por exemplo, European Journal of Organic Chemistry 2004, 24, 4995). O enxofre dos compostos (XIII) é então oxidado com um agente oxidante como o ácido 3-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogénio aquoso, monoperoxiftalato de magnésio, tetra-hidrato de perborato de sódio ou bromato de sódio, a fim de preparar os derivados (XIV) com N=1 ou 2. Finalmente, a reação de um composto de fórmula (Illb) com a tienopirimidina (XIV) na presença de uma base orgânica como DBU ou BTTP, ou uma base inorgânica como hidreto de sódio, carbonato de césio ou carbonato de potássio, num solvente aprótico polar como DMF, DMA, DMSO ou THF, proporciona os compostos (I"). A preparação dos compostos de fórmula (Illb) pode ser realizada de acordo com o Esquema 6.
Esquema 6
Os produtos de fórmula (Illb) podem ser preparados a partir dos compostos (Ilia) por reação com ácido fórmico, opcionalmente na presença de anidrido acético, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. A maioria dos compostos (Illa) é preparada de acordo com métodos conhecidos dos especialistas. A presente invenção relaciona-se também com os compostos de fórmulas gerais (II), (XII) e (XIV), bem como, com seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis como intermediários de sintese na preparação dos compostos de fórmula geral (I).
As seguintes tabelas A e B descrevem compostos da inveção, sem, no entanto, serem limitativas.
Tabela A - Compostos de fórmula (!')
Tabela B - Compostos de fórmula (I")
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e ilustram apenas a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.
EXEMPLOS
I - MATERIAIS E MÉTODOS
Os espectros de RMN a 250, 400 e 500 MHz foram efetuados num espectrómetro Bruker Avance 250, Bruker Avance DRX-400 ou num Bruker Avance DPX-500 com as transferências químicas (õ em ppm) em dimetilsulfóxido d6 (DMSO-d6) referenciadas a 2,5 ppm, a uma temperatura de 303K.
Os espectros de massa (MS) foram obtidos pelos métodos A a E. Método A:
Aparelho Waters UPLC-SQD; ionização: electrospray no modo positivo e/ou negativo (ES+/-); condições cromatográficas: coluna: Acquity BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm; solventes: A: H20 (0,1% de ácido fórmico) B:CH3CN (0,1% de ácido fórmico); temperatura da coluna: 50°C; taxa de fluxo: 1 mL/min; gradiente (2 min) : de 5-50% de B em 0,8 min; 1,2 min: 100% de B; 1,85 min: 100% de B; 1,95: 5% de B; tempo de retenção=Tr (min). Método B:
Aparelho Waters UPLC-SQD; ionização: electrospray no modo positivo e/ou negativo (ES+/-); condições cromatográficas: coluna: Acquity BEH C18 1,7 mm - 2,1 x 50 pm; solventes: A: H20 (0,1% de ácido fórmico) B: CH3CN (0,1% de ácido fórmico); temperatura da coluna: 50°C; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; gradiente (2,5 min) : de 5 a 100% de B em 1,8 min; 2,4 min: 100% de B; 2,45 min: 100% a 5% de B em 0,05 min; tempo de retenção=Tr (min). Método C:
Aparelho Waters UPLC-XEVO/QT; ionização: electrospray no
modo positivo; condições cromatográficas: coluna: UPLC ACQUITY BEH C8 1,7 mm - 2,1 x 100 ym; solventes: A: H20 (0,1% de ácido fórmico) B: CH3CN (0,1% de ácido fórmico); temperatura da coluna: 55°C; taxa de fluxo: 0,55 mL/min; gradiente (11 min): de 5 a 97% de B em 8,3 min; 8,6 min: 100% de B; 9 min: 5% de B; tempo de retenção=Tr (min).
Método D
Aparelho Waters ZQ; ionização: electrospray no modo positivo e/ou negativo (ES+/-); condições cromatográficas: coluna: XBridge C18 de 2,5 ym - 3 x 50 mm; solventes: A: H20 (0,1% de ácido fórmico) B: CH3CN (0,1% de ácido fórmico); temperatura da coluna: 70°C; taxa de fluxo: 0,9 mL/min; gradiente (7 min): de 5 a 100% de B em 5,3 min; 5,5 min: 100% de B; 6,3 min: 5% de B; tempo de retenção=Tr (min). Método E:
Aparelho Waters UPLC-TOF; ionização: electrospray no modo
positivo; condições cromatográficas: Coluna: UPLC ACQUITY BEH C8 1,7 mm - 2,1 x 50 ym; solventes: A: H20 (0, 05% de TFA) B: CH3CN (0,035% de TFA) ; temperatura da coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; gradiente (3 min): T0: 98% de A; Tl,6 min para T2,l min: 100% de B; T2,5 min a T3 min: 98% A. O forno de micro-ondas utilizado é um Biotage, InitiatorTM Eight, 400W max, 2450 MHz ou um CEM discover, 300W max. O cubo H utilizado é um dispositivo Thales Nanotechnology. jj - preparação dos Compostos das Fórmulas (II) e (XII)
Exemplo 1: carboxilato de metilo 2-(sulfanil)-7- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2-d] pirimidina-6
Adicionam-se gota a gota, 16,0 g de cloro(trimetil)silano a uma solução de 6,2 g de ácido carboxílico 5-cloro-2- (metilsulfanil) pirimidina-4, 1 em 100 mL de metanol e 100 mL de diclorometano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 h, e depois concentrada sob vácuo. O residuo é retomado com água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo de modo a obter 6,3 g de metil5-cloro-2- (metilsulfanil)pirimidina-4-carboxilato 2 sob a forma de um óleo castanho. 1,2 g de hidreto de sódio (60% em óleo) são adicionados lentamente a uma mistura de 6,0 g de metil 5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-4-carboxilato 2 e 3,0 g de sulfanil acetato de metilo em 60 mL de DMF. Após 15 min à temperatura ambiente, a mistura é aquecida a 60°C durante 3 h, e depois arrefecida durante a noite até à temperatura ambiente. A suspensão resultante é filtrada e o sólido é lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo de modo a obter 3,6 g de oleato de sódio 6-(metoxicarbonil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2 — d]pirimidin-7 3 sob a forma de um sólido bege. 30 g de N-fenilbistrifluorometanesulfonimida são adicionados a uma solução de 10,0 g de oleato de sódio 6-(metoxicarbonil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-7 3 em 400 mL de piridina anidra. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 h, e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto da reação é solubilizado em 400 mL de diclorometano, em seguida a fase orgânica é lavada três vezes com 250 mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em sílica, a eluição é realizada com 15-30% de acetato de etilo em heptanos, de modo a obter 11,6 g de 2- (metilsulfanil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2— d] pirimidina-6-carboxilato d 4 sob a forma de um pó esbranquiçado. Rf=0,39 (heptano/acetato de etilo: 70/30).
Exemplo 2: carboxilato de metilo 2-(metilsulfonil)-7- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2-d]pirimidina-6
14,3 g de ácido 3-cloroperbenzóico é adicionado lentamente, em frações, a uma solução de 10,0 g de 2- (metilsulfanil)- 7-{ [ (trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato 4 (exemplo 1) em 140 mL de diclorometano, arrefecida num banho de gelo. A mistura é agitada durante 6 h enquanto fria, e, em seguida, deixada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é então diluída com 400 mL de diclorometano e tratada com 300 mL de uma solução de tiossulfato de sódio saturado. Depois de se agitar e deixar sedimentar, a fase aquosa é extraída com 2 x 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com 400 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e depois com 100 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo de modo a obter 10,8 g de carboxilato de metilo 2-(metilsulfonil)-7- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2-d]pirimidina-6 5, sob a forma de um pó branco, 1R RMN (DMSO-d6) δ 3,48 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 10,01 (s, 1H).
Exemplo 3: Carboxilato de metilo 2-(metilsulfonil)-7- feniltieno [3,2-d]pirimidina-6
Uma mistura de 253 mg de carboxilato de metilo 2-(metilsulfonil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2— d]pirimidina-6 5 (exemplo 2), 110 mg de ácido benzeno-borónico, 392 mg de carbonato de césio e 49 mg de dicloropaládio(II)bis(difenilfosfino)ferocene em 3,5 mL de tolueno é aquecida a 90 °C durante 30 min. A mistura é arrefecida e vertida em água. A fase aquosa é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado em 25 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano, de modo a obter 145 mg de carboxilato de metilo 2-(metilsulfonil)-7- feniltieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de forma de urn sólido bege.
Exemplo 4: carboxilato de metilo 2-(metilsulfanil)-7- feniltieno[3,2-d]pirimidina-6
Adiciona-se dioxano anidro, sob atmosfera de árgon, a uma mistura de 2,5 g de carboxilato de metilo 2- (metilsulfanil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2-d] pirimidina-6 4 ( exemplo 1 ) e 0,785 g de ácido fenilborónico. Após a adição de 250 mg de dicloropaládio (dppf) e 4,09 g de BTPP, a mistura é submetida a refluxo durante 20 h, e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura é filtrada em gel de silica, sendo a eluição realizada com acetato de etilo. O solvente é evaporado sob vácuo e o residuo é triturado com uma mistura de acetato de etilo/heptano de modo a obter 1,6 g de carboxilato de metilo 2-(metilsulfanil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6 na forma de um precipitado esbranquiçado.
Exemplo 5: carboxilato de metilo 7 — [ 2 — (difluorometoxi)fenil]-2-(metilsulfanil)tieno[3,2- d]pirimidina-6
Uma mistura de 780 mg de 2-(difluorometoxi) benzaldeído e 300 mg de ácido carboxílico 5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-4 1 em 15 mL de anisol é aquecida em micro-ondas a 130°C durante 45 min e depois, novamente durante 15 min e novamente a 140°C durante 15 min. 160 mg de ácido carboxílico 5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-4 1 são então adicionadas e a mistura é novamente aquecida a 130°C durante 30 min. A mistura é concentrada sob vácuo e purificada em 40 g de sílica, sendo a eluição realizada com 0-10% de acetato de etilo em heptano, de modo a obter 268 mg de [5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il][2-(difluorometoxi)fenil]metanol 6 sob a forma de um óleo incolor.
Uma solução de 7 8 mg de DMSO em 0,5 mL de diclorometano é adicionada lentamente, sob atmosfera de árgon, a uma solução de 75 mg de cloreto de oxalilo em 2 mL de diclorometano, arrefecida a -78°C. Após 20 min a -78°C, é adicionada uma solução de 308 mg de [5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il] [2- (difluorometoxi)fenil]metanol 6 em 2 mL de diclorometano. Após 1 h 30 à temperatura de -78 °C, 182 mg de trietilamina são adicionados lentamente e a mistura é deixada regressar até à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura é então vertida em água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo de modo a obter 303 mg de [5-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il][2- (difluorometoxi)fenil]metanona 7 sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Uma mistura de 303 mg de [5-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il][2-(difluorometoxi)fenil]metanona 7, 107 mg de sulfanil acetato de metilo, 253 mg de carbonato de potássio e 5 mL de acetonitrilo é aquecida por micro-ondas, num tubo selado a 60°C durante 4 h. A mistura é diluida com uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N e extraída duas vezes com acetato de etilo e uma vez com diclorometano. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo de modo a obter 343 mg de 7-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidino-6-carboxilato 8 sob a forma de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 6: Oxidação de tiometilo
Exemplo 6.1 carboxilato de metilo 2-(metilsulfonil)-7-feniltieno[3,2-d] pirimidina-6 2,3 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico (75%) são adicionados lentamente, em frações, a uma solução de 1,6 g de 2-(metilsulfanil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato (exemplo 4) em 25 mL de diclorometano, arrefecida num banho de gelo. A mistura é agitada durante 2,5 h, enquanto fria, e, em seguida, deixada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é então diluída com 80 mL de diclorometano e tratada com 60 mL de solução de tiossulfato de sódio saturado. Depois de se agitar e deixar sedimentar, a fase aquosa é extraída com 60 mL de diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com 60 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e depois com 60 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo de modo a obter o produto bruto, que é purificado em 200 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano, de modo a obter carboxilato de metilo 1,4 g de 2-(metilsulfonil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 6.2 carboxilato de metilo 7-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- (metilsulfinil)tieno[3,2-d] pirimidina-6 230 mg de carboxilato de metilo 7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 preparado de modo análogo ao método descrito no exemplo 4, são adicionados a uma mistura de 25 equivalentes de peróxido de hidrogénio (30% em água) e 1,49 g de fenol. O meio de reação é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois aquecido a 50°C durante 1 hora. O meio de reação é diluído em acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e depois, com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob vácuo de modo a obter o produto bruto, que é purificado em sílica, sendo a eluição realizada com um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano de modo a obter 170 mg de carboxilato de metilo 7-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- (metilsulfinil)tieno[3,2 — d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido bege.
Exemplo 6.3 Carboxilato de mwetilo 7-(2-etoxifenil)-2-(metilsulfonil) tieno [3,2 — d]pirimidina-6
Uma mistura de 330 mg de carboxilato de metilo 7- (2-etoxifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6, preparado de modo análogo ao método descrito no exemplo 4, e 634 mg de tetra-hidrato de perborato de sódio em 15 mL de ácido acético é aquecida em micro-ondas a 70°C num tubo selado durante 1 h 30. A mistura é diluída em 5 volumes de água e o precipitado resultante é separado por filtração e lavado com água. 0 sólido é retomado por diclorometano e por 100 mL de uma solução de tiossulfato de sódio. O pH é ajustado a pH 8-9 por adição de carbonato de potássio sólido e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo. Este produto bruto é purificado em 40 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano, de modo a obter 296 mg de carboxilato de metilo 7-(2-etoxifenil)-2- (metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-- sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 6.4 Carboxilato de metilo 7-(6-metoxipiridin-2-il) -2- (metilsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 24 mg de brometo de sódio e 18 mg de bromato de sódio são adicionados com agitação, a uma suspensão de 55 mg de carboxilato de metilo 7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6, preparado de modo análogo ao método descrito no exemplo 5, (a 50%) em 2 mL de água, e dm seguida são adicionados lentamente 6,5 μΐ de ácido sulfúrico concentrado. A suspensão amarela toma rapidamente a cor laranja. Depois de 2 h 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, a suspensão amarela é filtrada através de um filtro de vidro sinterizado número 4. 0 sólido amarelo é seco sob vácuo de modo a obterem-se 28 mg de 7-(6-metoxipiridin-2-il)-2- (metilsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato.
Exemplo 7: 7-(4-Fluorofenil)-2- (metilsulfonil) tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida
Uma mistura de 200 mg de 2-(metilsulfanil)-7- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato 4 (exemplo 1), 216 mg de ácido 4- fluorofenilborónico, 19 mg de dicloropaládio (dppf) e 322 mg de BTPP em 2,5 mL de dioxano, sob árgon, é aquecida em micro-ondas a 120°C, num tubo selado durante 1 hora. O meio é retomado com diclorometano e filtrado. A fase orgânica é lavada três vezes com água, em seguida secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e depois concentrou-se sob vácuo, fornecendo um sólido amarelo. O produto em bruto é purificado em 80 g de silica, sendo a eluição realizada com 0-20% de metanol em diclorometano, de modo a obterem-se 135 mg de carboxilato de metilo 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido amarelo.
Uma solução de 200 mg de carboxilato de metilo 7- (4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 7 5 mL de metanol amoniacal 7 N, é agitada à temperatura ambiente durante 64 h. A mistura é concentrada sob vácuo de modo a dar 135 mg de 7-(4-fluorofenil)-2- (metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida na forma de um sólido amarelo.
Uma mistura de 135 mg de 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida e 293 mg de tetra-hidrato de perborato de sódio em 5 mL de ácido acético é aquecida num tubo selado, em micro-ondas, a 70°C durante 1 h 30. A mistura é retomada com diclorometano e 100 mL de uma solução de tiossulfato de sódio. O pH é ajustado a pH 8-9 por adição de carbonato de potássio sólido e a fase aquosa é extraida com diclorometano. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas, e depois concentradas sob vácuo de modo a obter um sólido de cor bege. Este produto bruto é purificado em 40 g de silica, sendo a eluição realizada com diclorometano, de modo a obter 90 mg de 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido branco.
Os compostos (II) e (XII), obtidos de acordo com os exemplos 3 a 7 são descritos na seguinte tabela 1.
Tabela 1
I III- PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (III-a (exemplo 8) Método 1: 4-(4-il-l-metilpiperidin)-2-(propan-2-iloxi) anilina
Uma mistura de 10,0 g de 4-bromo-2-fluoro-l-nitrobenzeno, 44,4 g de carbonato de césio e 100 mL de isopropanol é aquecida a 85°C (banho) durante 1 h 30, deixando-se depois arrefecer à temperatura ambiente. A mistura é concentrada sob vácuo e o resíduo é retomado com 400 mL de água e 300 mL de acetato de etilo. A fase aquosa é extraída com 100 mL de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 200 mL de água. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo, de modo a obter 11,59 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloxi) benzeno sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza. CCF: Rf=0,52 (diclorometano/heptano (1/1)).
Uma mistura de 10,0 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloxi) benzeno, 5,78 g de ácido 4-piridilborónico, 12,2 g de carbonato de sódio e 1,0 g de cloreto de bis (trifenilfosfina)dicloropalio, em 200 mL de dioxano e 35 mL de água, é aquecida a 110°C (banho) durante 9 h. A mistura é diluída com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo e depois com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado em 330 g de sílica, sendo a eluição realizada com acetato de etilo/heptano (1/1 a 4/1), de modo a obter 7,35 g de 4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piridina na forma de um sólido amarelo pálido.
Uma mistura de 7,35 g de 4-[ 4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piridina e 16,1 g de iodeto de metilo em 150 mL de acetonitrilo é aquecida a 50°C (banho) durante 1 h. 2,5 mL de iodeto de metilo são adicionados e o aquecimento é continuado durante 1 h 50. A mistura é depois concentrada sob vácuo, de modo a obterem-se 11,1 g de iodeto de piridínio l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenilo].
Uma solução de 10 g de iodeto de piridínio l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] em 280 mL de metanol é hidrogenada numa autoclave em 2,9 g de óxido de platina hidratado, a uma pressão de hidrogénio de 15 bar e à temperatura ambiente, durante 4 h. O catalisador é removido por filtração em Clareei e a mistura é concentrada sob vácuo. O resíduo é retomado em 200 mL de acetato de etilo e lavado com 200 mL de 1 M de hidróxido de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo, de modo a obter 6,0 g de 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)anilina. Método 2: 2-metilpropan-2-il 4-[4-amino-3-(propan-2-iloxi) fenil]-2-etil-piperidina-l-carboxilato 0,89 mL de diisopropilamida são adicionados 5 mL de THF. Depois de se arrefecer a mistira até -78°C, adicionam-se 2,45 mL de n-BuLi 2,5 M em hexano, agitando-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de -78°C. Adiciona-se depois, gota a gota, uma solução de 1 g de l-Boc-2-
etilpiperidin-4-ona numa solução em 10 mL de THF. O meio de reação é agitado durante 15 minutos à temperatura de -78°C adicionando-se de seguida N- fenilbis(trifluorometanossulfonimida) em solução em 15 mL de THF. O meio de reação retorna então à temperatura ambiente sendo agitado durante 16 horas a essa temperatura. A mistura é vertida para 15 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois extraída com acetato de etilo, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de sílica (40-63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (98/2). Obtêm-se 870 mg de carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo6-etil-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-di-hidropiridina-l(2H) sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Uma mistura de 5 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloxi) benzeno, 5,65 g de acetato de potássio, 5,85 g de bis (pinacolato)diborano e 704 mg de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) em 115 mL de dioxano é aquecida a 90°C durante 4 h 30. O meio de reação é vertido em 250 mL de água e depois extraído duas vezes com 50 mL de água. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de silica (40-63 μιη) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/heptano (80/20). Obtêm-se 2,5 g de 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano sob a forma de um óleo amarelo. 450 mg de 2-metilpropan-2-ilo6-etil-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato são adicionados a 27 mL de 1,4-dioxano. Após borbulhamento com árgon durante 10 minutos no meio de reação, adicionam-se 843 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano, 100 mg de cloreto de litio, 1,46 mL de uma solução 2N de carbonato de sódio e 203 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) . A mistura de reação é aquecida a 80°C durante 2 h. Após arrefecimento, a mistura é mergulhada em água, extraida com acetato de etilo, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de silica (40-63 ym), sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano e acetato de etilo (90/10), obtendo-se 470 mg de 2-metilpropan-2-il6-etil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3, 6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato sob a forma de um óleo amarelo.
Num tubo para micro-ondas, adicionam-se 470 mg de 2-metilpropan-2-ilo6-etil-4-[4-nitro-3- (propan-2-iloxi) fenil]-3,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato a 20 mL de metanol. Adicionam-se 456 mg de formato de amónio e 385 mg de Pd/C (10%). O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei sendo depois o Clareei lavado com metanol. O filtrado é concentrado a baixa pressão. O residuo é retomado com 30 mL de acetato de etilo e 3 mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a baixa pressão, de modo a obterem-se 370 mg de 2-metilpropan-2-il 4-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil]-2-etilpiperidina-l-carboxilato sob a forma de um óleo incolor. Método 3: 4-(5-Metoxi-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)anilina
Uma mistura de 2,5 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloxi) benzeno, 2,58 g de 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il) piridina, 9,4 g de carbonato de césio e 703 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), em 27 mL de dioxano e 8,8 mL de água, é aquecida a 130°C por micro-ondas, durante 20 minutos. A mistura é diluida com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraida com acetato de etilo (2x) e depois com diclorometano (2 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O residuo é purificado em 100 g de silica, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo (50/50 a 0/100), de modo a obterem-se 2,63 g de 3-metoxi-4-[4-nitro- 3-(propan-2-iloxi)fenil]piridina sob a forma de um sólido castanho.
Uma mistura de 3,41 g de 3-metoxi-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piridina e 1,33 mL de iodeto de metilo em 55 mL de acetona é aquecida a 50°C (banho) durante 3 h 30. 147 μΐ de iodeto de metilo são adicionados e o aquecimento é continuado a 50°C durante 50 minutos. A mistura é, em seguida, concentrada sob vácuo, de modo a obterem-se 5,13 g de 3-metoxi-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2- iloxi)fenil]piridínio sob a forma de um sólido amarelo. 672 mg de NaBH4 são adicionados, em porções, a uma suspensão de 5,09 g de 3-metoxi-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piridínio em 90 mL de etanol a 5°C. o meio de reação é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 50 mL de água e 100 mL de acetato de etilo. As duas fases são separadas, e a fase aquosa é lavada duas vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de silica (40-63 pm) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e acetona (95/5 a 80/20). Obt~em-se 2,78 g de 5-metoxi-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina sob a forma de um óleo castanho. 747 mg de zinco são adicionados a uma solução de 500 mg de 5-metoxi-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] -1,2,3,6 tetra-hidropiridina em 8 mL de ácido acético. O meio de reação é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, filtrado em Clareei. O Clareei é lavado com 8 mL de ácido acético, depois, em 10 mL de etanol e de seguida, em acetato de etilo. O filtrado é evaporado sob baixa pressão e, em seguida, o residuo é retomado em 10 mL de acetato de etilo, 5 mL de água e 10 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Adicionam-se 20 mL de acetato de etilo e as duas fases são separadas. A fase aquosa é extraida com acetato de etilo (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O residuo é purificado com 25 g de silica, sendo a eluição realizada com diclorometano/acetona (100/0 a 95/5), de modo a obterem-se 140 mg de 4-(5-metoxi-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) anilina sob a forma de um óleo castanho. Método 4: 4-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1- metilpiperidin-3-olo 7,55 g de formato de amónio e 1,5 g de Pd/C (10%) são adicionados a uma solução de 5,75 g de 3-metoxi-4-[4-nitro- 3- (propan-2-iloxi)fenil]piridina em 100 mL de metanol. 0 meio de reação é aquecido em micro-ondas a 80°C durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão. O residuo é retomado com 60 mL de acetato de etilo e 20 mL de água. As 2 fases são separadas, e a fase aquosa é extraida duas vezes com 20 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, de modo a dar 5,35 g de 4- (3-metoxipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) anilina sob a forma de uma goma castanha. 85 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, 3,81 mL de cloroformato de benzilo são adicionados a uma solução de 4,6 g de 4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) anilina em 115 mL de THF. O meio de reação é agitado durante a noite à temperatura ambiente e, de seguida, são adicionados 3,81 mL de cloroformato de benzilo, o meio de reação é então agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionam-se 2,54 mL de cloroformato de benzilo e o meio de reação é agitado durante mais 2 horas à temperatura ambiente. O meio de reação é vertido em 100 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraida duas vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob baixa pressão. O residuo é purificado em 100 g de silica, sendo a eluição realizada com diclorometano/acetona (100/0 a 95/5), para dar 3,12 g de benzil[4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil] carbamato na forma de um óleo incolor.
Uma mistura de 3,58 g de benzil[4-(4-il-3-metoxipiridin)-2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato e 1,14 mL de iodeto de metilo em 107 mL de acetona é aquecida a 50°C (banho) durante 1 h. 568 μΐ de iodeto de metilo são adicionados e o aquecimento é continuado a 50 °C durante 30 minutos. A mistura é, de seguida, concentrada sob vácuo, de modo a dar 4,57 g de iodeto de 4-[4 -{[ (benziloxi)carbonil]amino}-3- (propan-2-iloxi)fenil]-3-metoxi-l-metilpiridínio sob a forma de um sólido amarelo. 486 mg de NaBH 4 são adicionados, em porções, a uma suspensão de 4,57 g de iodeto de 4-[4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(propan-2-iloxi)fenil] -3-metoxi-l-metilpiridínio em 100 mL de etanol a 5°C. O meio de reação é agitado durante 1 h 30 à temperatura ambiente. Adicionam-se 50 mL de água, 50 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 100 mL de acetato de etilo. As duas fases são separadas, e a fase aquosa é lavada duas vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de silica (40-63 um) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e (MeOH + 10% de NH40H) (99/1 a 90/10). Obtêm-se 1,87 g de benzi1[4-(5-metoxi-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil] carbamato sob a forma de um óleo de cor alaranjada. 30 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N são adicionados a uma solução de 1,77 g de benzil[4-(5-metoxi- l-metil-l, 2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil] carbamato em 60 mL de THF. O meio de reação é aquecido a 50°C durante 2 h 30 e, em seguida, evaporado até à secura. O resíduo é retomado em 15 mL de água, 5 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e 50 mL de acetato de etilo. As duas fases são separadas, e a fase aquosa é lavada duas vezes com 15 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, de modo a fornecer 1,7 g de benzil[4-(l-metil-3-oxopiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato sob a forma de uma goma castanha. 486 mg de NaBIHU são adicionados, em porções, a uma suspensão de 700 mg de benzil[4-(l-metil-3-oxopiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato em 35 mL de etanol aa 5°C. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 50 minutos. Adicionam-se 4 mL de água, 15 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 40 mL de acetato de etilo. As duas fases são separadas, e a fase aquosa é lavada duas vezes com 20 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de silica (40— 63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e (MeOH + 10% de NH4OH) (99/1 a 90/10). Obtêm-se 183 mg de benzil[4-(3-hidroxi-l- metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato (diastereoisómeros trans) e 183 mg de benzil[4- (3-hidroxi--2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato (diastereoisómeros cis) l-metilpiperidin-4-il).
Dissolvem-se 178 mg de benzil [4-(3-hidroxi-l- metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato (mistura dos diastereoisómeros cis) em 45 yL de metanol. A solução é filtrada em Acrodisc de 0,45 ym de e depois hidrogenada num cubo H (cartucho Pd/C a 10% e PH2=1 atm) . O meio de reação é evaporado até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer 111 mg de 4-[4-amino-3-(propan-2- iloxi)fenil]-l-metilpiperidin-3-ol sob a forma de um sólido alaranjado (mistura de diastereoisómeros cis).
Dissolvem-se 179 mg de benzil[4-(3-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]carbamato (mistura dos diastereoisómeros trans) em 45 mL de metanol. A solução é filtrada em Acrodisc de 0,45 ym de e depois hidrogenada num cubo H (cartucho Pd/C a 10% e PH2=1 atm) . O meio de reação é evaporado até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer 127 mg de 4-[4-amino-3-(propan-2- iloxi)fenil]-l-metilpiperidin-3-olo sob a forma de uma goma castanho (mistura dos diastereoisómeros trans). Método 5: 2-metil-2-il 4-[4-amino-3- propan-2-iloxi)fenil] piperidina-l-carboxilato
Uma mistura de 3,26 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno, 4,65 g de 2-metilpropan-2-ilo-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato, 12,5 mL de uma solução 3M de carbonato de sódio e 350 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)dicloropalio (II) em 41 mL de dioxano é aquecida sob refluxo durante 1 h 30. A mistura é diluida com 150 mL de água e 200 mL de acetato de etilo. A fase aquosa é extraida três vezes com 200 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado em 600 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano/acetato de etilo (99/1), para se obterem 2,95 g de 2-metilpropan-2-il-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato d sob a forma de um sólido amarelo.
Uma solução de 2,76 g de 2-metilpropan-2-il-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato em 60 mL de metanol é hidrogenada em 300 mg de paládio em suporte de carbono (10%) a uma pressão de 10 bar e à temperatura ambiente durante 3 h. O catalisador é removido por filtração em Celite e o filtrado é evaporado até à secura de modo a obterem-se 2,44 g de 2-metilpropan- 2-Í1-4-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperidina-l-carboxilato sob a forma de um pó cor-de-rosa. Método 6: anilina 4-(l-il-4-metilpiperazina)-2-(propan-2- iloxi)
Uma mistura de 18,0 g de 5-fluoro-2-nitrofenol, 29,0 g de carbonato de césio e 13,7 mL de 2-iodopropano em 119 mL de DMF é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada sob vácuo e o resíduo é retomado com 250 mL de água e extraído duas vezes com 250 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas duas vezes com 200 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, seco com sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo, de modo a obterem-se 17 g de produto bruto. O produto bruto é purificado em 400 g de sílica, sendo a eluição realizada com ciclohexano/acetato de etilo (95/5), de modo a obterem-se 13,0 g de 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno sob a forma de um óleo amarelo claro.
Uma mistura de 10,0 g de 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi) benzeno, 10,0 g de 1-metilpiperazina e 10,4 g de carbonato de potássio em 93 mL de DMSO, é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluída com 160 mL de água e extraída três vezes com 150 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado em 200 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano/metanol (98/2, em depois, 95/5), de modo a obterem-se 13,6 g de l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazina, sob a forma de um óleo amarelo.
Uma mistura de 9,0 g de l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazina, 19,3 g de hidrato de hidrazina e 1,7 g de paládio a 10% em suporte de carbono em 205 mL de etanol é aquecida a 80°C (banho) durante 45 min. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo, de modo a obterem-se 13 g de um óleo de cor alaranjada. O resíduo é purificado em 300 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano/metanol (95/5), de modo a obterem-se 7,1 g de 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um óleo castanho. Método 7: acetato de 1-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil] piperidin-4-ilo
Adicionam-se 4,75 g de dicarbonato de di-terc-butilo a uma mistura de 2 g de 4-hidroxipiperidina em 4 mL de água e 13,8 mL de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio. 0 meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, adicionam-se 50 mL de clorofórmio. As duas fases são separadas e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NH4OH a 25% e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, de modo a fornecer 4 g de 2-metilpropan-2-i-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato sob a forma de um óleo incolor.
Adicionam-se 2,84 g de anidrido acético a uma solução de 4,0 g de 2-metilpropan-2-il-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato em 6 mL de piridina. O meio de reação é agitado durante 5 horas à temperatura ambiente e depois concentrado até à secura. O residuo é retomado em diclorometano e numa solução aquosa de NH4OH a 25%. As duas fases são separadas e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de silica (40-63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e MeOH (95/5), de modo a obterem-se 3 g de 2-metilpropan-2-il-4-(acetiloxi)piperidina-l-carboxilato sob a forma de um óleo incolor. Adicionam-se 3 mL de ácido trifluoroacético a uma solução de 3,18 g de 2-metilpropan-2-ilo-4-(acetiloxi)piperidina-l-carboxilato em 40 mL de diclorometano, arrefecida a 0 °C. O meio de reação é agitado durante 1 hora a 0°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionam-se 5 mL de ácido trifluoroacético e o meio de reação é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. O meio de reação é evaporado até à secura sob baixa pressão, e o produto resultante é retomado em diclorometano e numa solução aquosa de NH4OH a 1%. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, de modo a fornecer 175 mg de acetato de piperidin-4-ilo sob a forma de um óleo amarelo.
Uma mistura de 1 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2- iloxi)benzeno, 1,19 g de acetato de piperidin-4-ilo, 5,01 g de carbonato de césio, 86 mg de acetato de paládio e 334 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, em 50 mL de dioxano, é aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura é diluida com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraida com acetato de etilo (2x) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O residuo é purificado em silica, sendo a eluição realizada com ciclohexano/acetato de etilo (80/80 a 50/50), de modo a fornecer 530 mg de acetato de l-[4-nitro- 3-(propan-2-iloxi)fenil]piperidin-4-il sob a forma de um sólido castanho.
Adicionam-se 622 mg de formato de amónio e 525 mg de Pd/C (10%) a uma solução de 530 mg de 1-[ 4-nitro-3-(propan-2-iloxi) fenil] piperidin-4-ilo em 13 mL de metanol. O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão. O residuo é retomado com 20 mL de acetato de etilo, 2 mL de água e 8 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As duas fases são separadas e a fase aquosa é lavada com 3 vezes 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 residuo é purificado em silica, sendo a eluição realizada com diclorometano/MeOH (95/5), de modo a fornecer 190 mg de 1-[4-amino-3-(propan- 2-iloxi)fenil]piperidin-4-ilo sob a forma de um óleo castanho. Método 8: anilina 2-(Propano-2-iloxi)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)
Uma mistura de 1 g de 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno, 319 mg de triazol, 110 mg de iodeto de cobre (I) , 585 mg de carbonato de potássio e 84 mg de 8-hidroxiquinolina em 8 mL de DMSO, é agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois aquecida a 120°C durante 3 horas. O meio de reação é vertido para 10 mL de uma solução aquosa de NH4OH a 25%, 40 mL de água e 10 mL de acetato de etilo. A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, as duas fases são separadas. A fase aquosa é lavada duas vezes com 40 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de silica (40-63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e acetona (100/0 a 95/5) . Obtêm-se 695 mg de 1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol sob a forma de um sólido bege.
Adicionam-se 965 mg de formato de amónio e 172 mg de Pd/C (10%) a uma solução de 691 mg de 1-[ 4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol em 14 mL de metanol. O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão. O residuo é retomado com 20 mL de acetato de etilo, 2 mL de água e 8 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As duas fases são separadas e a fase aquosa é lavada 3 vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, de modo a obter 589 mg de anilina 2-(propan-2-iloxi)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il) na forma de um óleo castanho. Método 9: anilina 4-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l- il]-2- (propan-2-iloxi)
Adicionam-se 974 mg de N,N-di-isopropiletilamina e 724 mg de 2-(l-metilpiperazin-2-il)etanol a uma suspensão de 1 g de 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno em 10 mL de acetonitrilo. O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 110°C, durante 6 horas, e depois concentrado até à secura sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de silica (40-63 microns), sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e metanol (100/0) para (90/10). Obtêm-se 1,15 g de 2 — {1 — metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazin-2-i1}etanol sob a forma de um óleo amarelo.
Adicionam-se 42 microlitros de cloreto de mesilo a uma solução de 160 mg de 2-{l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazin-2-il}etanol em 2 mL de diclorometano e 0,2 mL de piridina. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, concentrado sob vácuo, a baixa pressão, de modo a obterem-se 190 mg de 2-{1-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] piperazin-2-il}metano-sulfonato de etilo sob a forma de um óleo de cor alaranjada.
Adicionam-se 51,1 mg de metóxido de sódio a uma solução de 2-{1-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazin-2-il}metano-sulfonato em 3 mL de metanol. O meio de reação é agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, 30 minutos a 90°C em micro-ondas (CEM) . O meio de reação é concentrado até à secura sob pressão reduzida, e tomado com água e acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de silica (40-63 microns), sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e metanol (100/0) para (80/20). Obtêm-se 100 mg de 2-(2-metoxietil)-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazina, sob a forma de um óleo amarelo.
Adicionam-se 112 mg de formato de amónio e 10 mg de Pd/C (10%) a uma solução de 100 mg de 2-(2-metoxietil)-1-metil- 4-[ 4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperazina em 2 mL de metanol. 0 meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão. O resíduo é retomado com 10 mL de acetato de etilo e 2 mL de água. As duas fases são separadas, e a fase aquosa é lavada duas vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, de modo a obterem-se 80 mg de 4-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um óleo castanho. Método 10: anilina 5-Metil-4-(l-il-4-metilpiperazin)-2- (propan-2-iloxi) 24,9 g de carbonato de césio, 745 mg de acetato de paládio, 2,88 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfano) e 4,89 g de 1-metilpiperazina são adicionados a uma solução de 7,62 g de l-cloro-2-metil-4-nitro-5-(propan-2-iloxi)benzeno (preparado de acordo com WO2008/073687, p. 31) em 380 mL de dioxano sob atmosfera de árgon. A mistura é submetida a refluxo durante 5,5 h, e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura é combinada, sob as mesmas condições, com o produto bruto de uma e da mesma reação realizada em 1,89 g de l-cloro-2-metil-4-nitro-5-(propan-2-iloxi)benzeno. A mistura é concentrada sob vácuo e o resíduo é retomado com 100 mL de água, 200 mL de acetato de etilo e um pouco de metanol. A mistura é filtrada em Clareei e a fase aquosa é extraída duas vezes com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado em 340 g de sílica, sendo a eluição realizada com 0-100% de acetona em diclorometano, de modo a obterem-se 5,60 g de 1-metil-4-[2-metil-4-nitro-5-(propan-2- iloxi)fenil]piperazina, sob a forma de um sólido preto.
Dois tubos de 20 mL contendo cada um uma mistura de 614 mg de l-metil-4-[2-metil-4-nitro-5-(propan-2- iloxi)fenil]piperazina, 185 mg de Pd a 10% em carbono e 793 mg de formato de amónio em 10 mL de metanol são aquecidos por micro-ondas durante 5 min, a 80°C (P 6-7 bar) . O conteúdo dos tubos é combinado e filtrado em Clareei. O Clareei é lavado com metanol e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo é retomado com 20 mL de acetato de etilo, 2 mL de água e 8 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é extraída três vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 10 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 1,053 g de 5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um sólido castanho claro. Método 11: 6-(l-metilpiperidin-4-il)-4-(propan-2- iloxi)piridin-3-amina
Adicionam-se 3,38 g de isopropóxido de sódio a uma solução de 2,6 g de 2,4-dicloro-5-nitropiridina em 39 mL de DMF. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 1 h 15 e adicionaram-se 3,18 g de isopropóxido de sódio. 0 meio de reação é agitado durante mais 15 minutos e a mistura é depois vertida em 200 mL de água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. A purificação é efetuada por cromatografia flash sobre gel de sílica (40-63 microns), sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano/acetato de etilo (90/10 a 80/20). Obtiveram-se 1,78 g de 2-cloro-5-nitro-4-(propano-2-iloxi)piridina sob a forma de um sólido amarelo pálido.
Adicionam-se 800 mg de 2-cloro-5-nitro-4-(propano-2-iloxi) piridina a 62 mL de 1,4-dioxano. Após 10 minutos de borbulhamento da mistura de reação com árgon, adicionam-se 1,25 g de cloridrato de l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 6,02 g de carbonato de césio, 6,2 mL de água e 467 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II). A mistura de reação é aquecida a 100°C durante 16 h. Após arrefecimento, a mistura é deitada em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de sílica (40-63 microns), sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e metanol (90/10 a 80/20). Obtêm-se 401 mg de l'-metil-5-nitro-4-(propano-2-iloxi)-1',2',3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipiridina sob a forma de uma goma amarela.
Num tubo para micro-ondas, adicionam-se 400 mg de l'-metil- 5-nitro-4-(propano-2-iloxi)-1',2',3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipiridina a 30 mL de metanol. Adicionam-se 54 6 mg de formato de amónio e 333 mg de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido a 80°C, em micro-ondas, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 380 mg de 6-(l-metilpiperidin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)piridin-3-amina sob a forma de um óleo castanho. Método 12: 6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(propan-2- iloxi)piridin-3-amina
Adicionam-se 383 mg de carbonato de potássio e 185 mg de 1-metilpiperazina a uma solução de 400 mg de 2-cloro-5-nitro- 4-(propano-2-iloxi)-piridina em 3,7 mL de DMSO. 0 meio de reação é aquecido durante 1 hora a 105°C. Após arrefecimento, a mistura é mergulhada em água, extraída com acetato de etilo, lavou-se depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob baixa pressão. O resíduo é retomado em éter diisopropílico, e o material insolúvel separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a fornecer 481 mg de l-metil-4-[5-nitro-4-(propano-2-iloxi)piridin-2-il]-piperazina sob a forma de um sólido de cor alaranjada. Num tubo para micro-ondas, adicionaram-se 390 mg de 1- metil-4-[5-nitro-4- (propano-2-iloxi)piridin-2-il]piperazina a 12 mL de metanol. Adicionaram-se 525 mg de formato de amónio e 210 mg de Pd/C (10%) . 0 meio de reação é aquecido a 80°C por micro-ondas, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 340 mg de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(propan-2-iloxi)piridin-3-amina sob a forma de um óleo castanho. Método 13: 6-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)piridin-3-amina
Adicionam-se 1,63 g de 6-cloro-3-nitropiridin-2-ol, 66 mL de heptano a 3,175 g de 2-iodopropano e 3,09 g de carbonato de prata. O meio de reação é aquecido por micro-ondas, a 130°C, durante 10 minutos e, em seguida, é evaporado até à secura, ligado a sílica e purificado por cromatografia flash em gel de sílica (40-63 ym), sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano e acetato de etilo (90/10). Obtiveram-se 1,79 g de 6-cloro-3-nitro-2-(propan-2-iloxi)piridina sob a forma de um sólido bege.
Adicionou-se 1 g de 6-cloro-3-nitro-2-(propan-2-iloxi)piridina a 78 mL de 1,4-dioxano. Após borbulhamento no meio de reação com árgon, durante 10 minutos, adicionaram-se 2,16 g de cloridrato de l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 7,5 g de carbonato de césio, 7,75 mL de água e 584 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II). A mistura de reação é aquecida a 100°C durante 2 h. A mistura é concentrada sob baixa pressão e ligado a sílica. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de sílica (40-63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e metanol (90/10 a 80/20). Obtiveram-se 500 mg de 1'-metil-5-nitro-6-(propano-2-iloxi)-1',2',3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipiridina sob a forma de uma goma alaranjada.
Num tubo para micro-ondas, adicionaram-se 300 mg de 1'-metil-5-nitro-6- (propano-2-iloxi)-l',2',3',6'-tetra-hidro-2,4'-bipiridina a 22 mL de metanol. Adicionaram-se 410 mg de formato de amónio e 345 mg de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 288 mg de 6- (1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)piridin-3-amina sob a forma de uma goma castanha. Método 14: 6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)piridin-3-amina
Adicionam-se 463 mg de carbonato de potássio e 224 mg de 1-metilpiperazina a uma solução de 484 mg de 6-cloro-3-nitro-2- (propan-2-iloxi) piridina em 4,45 mL de DMSO. 0 meio de reação é aquecido durante 1 hora a 105°C. Após arrefecimento, a mistura é executada em água e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 residuo é retomado em éter di-isopropílico e o material insolúvel é separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a fornecer 460 mg de l-metil-4-[5-nitro-6-(propano-2-iloxi)piridin-2-il]piperazina, sob a forma de um sólido amarelo.
Num tubo para micro-ondas, adicionaram-se 500 mg de 1-metil-4-[5-nitro-6-(propano-2-iloxi)piridin-2-il]piperazina a 15 mL de metanol. Adicionaram-se 675 mg de formato de amónio e 270 mg de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 512 mg de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi) piridin-3-amina sob a forma de uma goma de cor púrpura. Método 15: 7-Amino-l-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona
Adicionam-se 2 g de 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona a uma solução de 25 mL de ácido nitrico a 70% em água e de 35 mL de ácido sulfúrico arrefecido a 0°C. O meio de reação é agitado durante 15 minutos a 0°C e em seguida vertido em água (250 mL) e extraido com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob baixa pressão. O resíduo é retomado com éter diisopropílico e o material insolúvel separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a fornecer 1,04 g de 7-nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido bege.
Adicionam-se 202 mg de NaH (50%) a uma solução de 771 mg de 7-nitro-l, 3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 20 mL de DMF. O meio de reação é agitado durante 15 minutos e, de seguida, adicionam-se 583 mg de iodometano. A mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sendo, em seguida, colocada em água gelada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. Aurificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de sílica (40-63 ym), sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano/acetato de etilo (80/20 a 50/50). Obtiveram-se 275 mg de l-metil-7-nitro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo.
Num tubo para micro-ondas, adicionaram-se 275 mg de 1-metil-7-nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona a 26 mL de metanol. Adicionaram-se 473 mg de formato de amónio e 398 mg de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 250 mg de 7-amino-l-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de uma goma de cor púrpura. Método 16: 7-Amino-l-metil-6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona
Uma mistura de 2,5 g de 5-hidroxi-l-tetralona, 30 mL de acetonitrilo, de 5 g de carbonato de césio e 3,87 mL de 2-iodopropano é aquecida durante uma hora a 80°C, procedendo-se de seguida a evaporação até à secura. O resíduo é retomado em acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão, de modo a fornecer 4,87 g de 5-(propan-2-iloxi)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona sob a forma de um óleo alaranj ado.
Uma mistura de 4,39 g de 5-(propan-2-iloxi)-3,4-di-hidronaftalen-1 (2H) -ona e de 1,74 g de azida sódica em 70 mL de TFA é submetida a refluxo durante 2 horas. 0 meio de reação é vertido em 250 mL de água, levada a pH 7 por adição de carbonato de potássio e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de silica (40-63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e MeOH (100/0 a 90/10). Obtiveram-se 2,87 g de 6- (propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido bege.
Adicionam-se 750 mg de nitrato de potássio, em porções, a uma solução de 1,3 g de 6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 13 mL de anidrido trifluoroacético arrefecido aos -5°C. 0 meio de reação é agitado durante 5 minutos a -5°C e depois trazido de volta a pH 5 por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura é extraida com acetato de etilo e a fase orgânica seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de silica (40-63 ym), sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (80/20 a 50/50). Obtiveram-se 450 mg de 7-nitro-6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido bege.
Adicionam-se 91 mg de hidreto de sódio a 50% a uma solução de 445 mg de 7-nitro-6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 10 mL de DMF. O meio de reação é agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente, adicionando-se de seguida, 2 63 mg de iodometano. O meio de reação é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, vertido em água gelada e extraido com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob baixa pressão, de modo a fornecer 417 mg de l-metil-7-nitro-6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro 2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de uma goma amarela. Adicionam-se 567 mg de formato de amónio e 478 mg de Pd/C (10%) a uma solução de 416 mg de l-metil-7-nitro-6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 30 mL de metanol. 0 meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 380 mg de 7-amino-l-metil-6-(propano-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de uma goma incolor. Método 17: 8-Amino-l-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l- benzazepin-2-ona
Adicionam-se 5 g de alf a-tetralona a 18,2 mL de ácido sulfúrico arrefecido a 0°C, enquanto se mantinha a temperatura <10°C. Adicionou-se uma mistura de 1,87 mL de ácido nitrico a 70% em água e de 3,65 mL de ácido sulfúrico, mantendo-se a temperatura <10°C. O meio de reação é agitado durante 30 minutos a uma temperatura <10°C e, em seguida, agitado durante uma hora à temperatura ambiente. O meio de reação é vertido em água gelada (250 mL) . O material insolúvel é separado por filtração sob vácuo, e seco, de modo a fornecer 5,2 g de 7-nitro-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona sob a forma de um sólido bege.
Uma mistura de 5 g de 7-nitro-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona, 2,18 g de cloridrato de hidroxilamina, 4,29 g de acetato de sódio em 90 mL de etanol e 90 mL de água, é submetida a refluxo durante uma hora. 0 meio de reação é trazido de volta à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio até se atingir um pH de 7. A mistura é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash em gel de sílica (40-63 ym) , sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (80/20 a 50/50). Obtendo-se 1,14 g de (1E)-N-hidroxi-7-nitro-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-imina sob a forma de um sólido amarelo.
Uma mistura de 1,11 g de (1E)-N-hidroxi-7-nitro-3,4-di-hidronaf talen-1 (2H)-imina e 13 g de ácido polifosfórico é aquecida a 125°C durante 16 horas. O meio de reação é vertido em água gelada e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. Obtêm-se 549 mg de 8-nitro- 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona dos sob a forma de um sólido bege.
Adicionam-se 144 mg de NaH (50%) a uma solução de 549 mg de 8-nitro-l, 3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 15 mL de DMF. O meio de reação é agitado durante 15 minutos, adicionando-se então, 187 μΐ de iodometano. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e depois, mergulhada em água gelada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. O resíduo é retomado em éter diisopropílico e o material insolúvel é separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a fornecer 405 mg de 1-metil-8-nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido bege.
Adicionam-se 696 mg de formato de amónio e 581 mg de Pd/C (10%) a uma solução de 405 mg de l-metil-8-nitro-l, 3,4,5- tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 39 mL de metanol. 0 meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a fornecer 422 mg de 8-amino-l-metil- 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de uma goma incolor. Método 18: fenil amina 2-isopropoxi-4-(4-metilpiperazin-l- ilmetil) 3,0 g de 3-hidroxi-4-nitrobenzaldeido, 30 mL de acetonitrilo, 5,9 g de carbonato de césio e 4,1 mL de 2-iodopropano são introduzidos sucessivamente num frasco de fundo redondo com três tubuladuras, sob atmosfera de árgon. A mistura de reação é aquecida a 70°C durante 17 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e o filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão. O residuo é retomado numa mistura de 50 mL de acetato de etilo e 15 mL de água, e, de seguida, separado por decantação. A fase aquosa é separada e a fase orgânica lavada com 10 mL de água. A fase orgânica é então seca com sulfato de magnésio, concentrando-se depois, sob baixa pressão, até à secura, de modo a obterem-se 3,6 g de 3-isopropoxi-4-nitrobenzaldeído sob a forma de um liquido castanho-escuro.
Adicionam-se 3,25 mL de 1-metilpiperazina a uma solução de 3,06 g de 3-isopropoxi-4-nitrobenzaldeido em 15 mL de tolueno e 0,34 mL de ácido acético num balão de fundo redondo de três tubuladuras, sob atmosfera de árgon. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e de seguida, adicionam-se 5 mL de tolueno, seguindo-se a adição, por meio de espátula, de 4,9 g de triacetoxiborohidreto de sódio. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e depois tratada com 4,5 mL de metanol e 75 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura é extraída com 30 mL e depois com 2x50 mL de acetato de etilo. Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água, secos com sulfato de magnésio, e depois concentrados até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer 4,24 g de 1-(3-isopropoxi-4-nitrobenzil)-4-metilpiperazina sob a forma de um sólido bege.
Uma mistura de 4,2 g de 1-(3-isopropoxi-4-nitrobenzil)-4- metilpiperazina e 420 mg de paládio a 10% em suporte de carbono em 145 mL de etanol, é hidrogenada a 25°C sob 1 bar, durante 3 h. A mistura é filtrada em Clareei e o
Clareei é lavado com etanol. O filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer 3,8 g de 2-isopropoxi-4- fenilamina(4-metilpiperazin-l-ilmetil) sob a forma de um óleo castanho. Método 19: fenilamina 2-lsopropoxi-5-(4-metilpiperazin-l- il)
Uma mistura de 5,0 g de 5-bromo-2-fluoronitrobenzeno, 14,8 g de carbonato de césio e 35,0 mL de 2-iodopropano é carregada em dois tubos de 20 mL para micro-ondas, e irradiada a 60°C com agitação durante 1,5 h, sendo depois agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura é depois vertida em 400 mL de água e em seguida extraiu-se três vezes com 300 mL de acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram combinados e depois concentrados até à secura sob baixa pressão. O resíduo é reintroduzido num balão de fundo redondo e de gargalo único, no qual foram adicionados 50 mL de 2-iodopropano e 10,0 g de carbonato de césio. A mistura de reação é aquecida a 95°C durante 10 min, e em seguida a 60°C durante 3 h, sendo depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é então vertida em 400 mL de água e em seguida extraída três vezes com 400 mL de acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram combinados e depois concentrou-se até à secura sob baixa pressão, de modo a obter 5,6 g de 4-bromo-l-isopropoxi-2-nitrobenzeno, sob a forma de um óleo castanho.
Uma solução de 1,0 g de 4-bromo-l-isopropoxi-2-nitrobenzeno em 36 mL de 1,4-dioxano é desgaseifiçada com árgon durante 10 minutos, adicionando-se, de seguida, 0,69 g de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 0,70 g de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 2,52 g de carbonato de césio e 0,86 mL de 1-metilpiperazina. O balão de fundo redondo é lavado com 2 mL de dioxano, e a mistura de reação é então aquecida a 90 °C durante 43 h. Após o retorno à temperatura ambiente, a mistura é diluida com 90 mL de acetato de etilo e, em seguida, extraida com 90 mL de água. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia em cartucho de sica de 7 0 g, sendo a eluição realizada com uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo a 95/5 v/v e depois a 50/50 v/v, e em seguida, com uma mistura de diclorometano/metanol a uma taxa de fluxo de 50 mL/min, de modo a obter 0,57 g de 1-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina sob a forma de um óleo castanho.
Uma mistura de 0,57 g de 1-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina e 65 mg de paládio a 10% em suporte de carbono, em 200 mL de etanol é hidrogenada a 25°C sob 1 bar durante 22 h. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão e o resíduo é purificado por cromatografia num cartucho de sica de 25 g, sendo a eluição realizada com diclorometano puro e depois, sucessivamente, com misturas de diclorometano/metanol a 98/2 e 95/5 v/v, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min, de modo a obterm-se 0,32 g de 2-isopropoxi-5-fenilamina(4-metilpiperazin-l-il) sob a forma de um sólido castanho. Método 20: amina (3-isopropoxi-4-nitrofenil) (tetra- hidropiran-4-il)
Uma mistura de 0,75 g de 5-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno, 0,42 g de 4-aminotetrahidropirano e 0,8 g de carbonato de potássio em 6 mL de DMSO é agitada a 50 °C durante a noite. A mistura é diluída com 100 mL de água e extraiu-se três vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e depois secas com sulfato de magnésio e concentradas até à secura sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica de 50 g, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5 v/v), de modo a obter 0,69 g de (3-isopropoxi-4-nitrofenil)(tetra-hidropirano-4-il)amina sob a forma de uma espuma amarela.
Uma mistura de 0,69 g de (3-isopropoxi-4-nitrofenil) (tetra-hidropiran-4-il)amina e 0,1 g de paládio a 10% em suporte de carbono, numa mistura de 30 mL de etanol e 10 mL de diclorometano, é hidrogenada a 22°C, sob 2 bar, durante 15 h. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado até à secura sob baixa pressão. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica de 50 g, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5 v/v), de modo a obter 0,4 g de (3-isopropoxi-4- nitrofenil)(tetra-hidropirano-4-il)amina sob a forma de um óleo de cor púrpura. Método 21: fenilamina 2-isopropoxi-3-(4-metilpiperazina-l-il) 1,23 g de carbonato de potássio, 14,6 g de carbonato de césio, 22 mL de dimetilf ormamida e 1,0 g de 2-bromo-6-nitrofenol são sucessivamente introduzidos num frasco de fundo redondo de três tubuladuras, sob atmosfera de árgon. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 10 min, e, em seguida, adicionam-se de uma só vez, 0,91 mL de 2-iodopropano. O frasco de fundo redondo é enxaguado com 10 mL de dimetilformamida e, em seguida, a mistura de reação é aquecida a 40°C durante 48 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é tratada com 50 mL de água e extraindo-se quatro vezes com 30 mL de acetato de etilo. Os extratos orgânicos são combinados e lavados com 30 mL de salmoura saturada e depois com 30 mL de água. A fase orgânica é então seca com sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob baixa pressão. O residuo é purificado por cromatografia com um cartucho de 30 g de silica, sendo a eluição realizada com uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo a 95/5v/v, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min, de modo a obter 1,04 g de l-bromo-2-isopropoxi-3-nitrobenzeno sob a forma de um óleo amarelo.
Uma solução de 1,04 g de l-bromo-2-isopropoxi-3-nitrobenzeno em 37 mL de 1,4-dioxano é desgaseifiçada com árgon durante 10 minutos, sendo depois sucessivamente adicionados, 0,72 g de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno(Xantphos), 0,73 g de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(0), 2,62 g de carbonato de césio e 0,90 mL de 1-metilpiperazina. O balão de fundo redondo é enxaguado com 3 mL de dioxano, a mistura de reação depois aquecida a 90°C durante 19 h. Após regressar à temperatura ambiente, a mistura é diluida com 90 mL de acetato de etilo e, em seguida, extraida com 90 mL de água. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob baixa pressão. O residuo é purificado por cromatografia com um cartucho de sica de 90 g, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2 v/v, a uma taxa de fluxo de 50 mL/min, de modo a obterem-se 0,31 g de 1-(2-isopropoxi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina sob a forma de um óleo castanho.
Uma mistura de 0,80 g de 1-(2-isopropoxi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina e 91 mg de paládio a 10% em suporte de carbono em 300 mL de etanol é hidrogenada a 25°C sob 1 bar durante 22 h. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com etanol. O filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão e o resíduo é purificado por cromatografia sobre um cartucho de sica de 50 g, sendo a eluição realizada com diclorometano puro e depois, sucessivamente, com misturas a 98/2 e 95/5 v/v de diclorometano/metanol, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min, de modo a obterem-se 0,60 g de 2-isopropoxi-3-(4-metilpiperazina-l-il)fenilamina sob a forma de um pó amarelo. Método 22: 2-isopropoxi-N4-(l-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4-diamina 1,7 g de carbonato de potássio e 1,0 g de 4-amino-l-metilpiperidina são adicionados sucessivamente a uma solução de 1,6 g de 4-fluoro-2-isopropoxi-l-nitrobenzeno em 13,5 mL de dimetilsulfóxido. A mistura de reação é aquecida a 120°C durante 3 h, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida numa mistura de 150 mL de água gelada e 100 mL de acetato de etilo. Após sedimentação, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes com 70 mL de acetato de etilo. Os extratos orgânicos são combinados, secos com sulfato de magnésio e em seguida concentrados até à secura sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia num cartucho de sica de 90 g, sendo a eluição realizada com uma mistura aquosa amoniacal a 20% de diclorometano/metanol a 97,5/2/0,5 v/v/v, a uma taxa de fluxo de 50 mL/min, de modo a obterem-se 1,5 g de (3-isopropoxi-4-nitrofenil) (1-metilpiperidin-4-il)amina sob a forma de um óleo amarelo brilhante.
Uma mistura de 1,49 g de (3-isopropoxi-4-nitrofenil)(1-metilpiperidin-4-il)amina e 150 mg de paládio a 10% em suporte de carbono, em 60 mL de etanol, é hidrogenada a 25°C sob 1 bar, durante 3 h. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com etanol. O filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão e o resíduo é purificado por cromatografia com um cartucho de sica de 70 g, sendo a eluição realizada com uma mistura aquosa amoniacal, a 28% de diclorometano/metanol a 96,5/3/0,5 v/v/, a uma taxa de fluxo de 50 mL/min, de modo a obterem-se 0,9 g de 2-isopropoxi-N4-(l-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4-diamina sob a forma de um líquido castanho. Método 23: 2-metilpropan-2-il7-[4-amino-3-(propan-2- iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro [4.4]nonano-l-carboxilato Uma mistura de 3,0 g de terc-butil-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-l-carboxilato e 2,64 g de 4-1-nitro-2-fluoro-(propan-2-iloxi)benzeno (obtido de acordo o método 6), e 2,75 g de carbonato de potássio em DMSO, é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é retomada com acetato de etilo e lavada duas vezes com 10 volumes de água. A fase orgânica, é seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado em 120 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano, de modo a obterem-se 3,40 g de 2-metilpropan-2-il-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] -1,7-diazaspiro[4.4]nonano-l-carboxilato sob a forma de um sólido amarelo escuro.
Uma mistura de 400 mg de 2-metilpropan-2-ilo 7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-l,7-diazaspiro[4.4]nonano-l-carboxilato, 592 mg de hidrato de hidrazina e 52,5 mg de paládio a 10% em suporte de carbono, em 10 mL de etanol é submetida a refluxo durante 1 h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a obterem-se 365 mg de 2-metilpropan-2-ilo 7-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil]-l,7-diazaspiro[4.4]nonano-1-carboxilato sob a forma de uma goma cor de malva. Método 24: anilina 4-(1-Metil-l,7-diazaspiro[4,4] non-7- il)-2- (propan-2-iloxi)
Uma mistura de 1,42 g de 4-fluoro-l-nitro-2- (propan-2-iloxi) benzeno, 1,0 g de 1-metil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano e 1,48 g de carbonato de potássio em 10 mL de DMSO, é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluida com 160 mL de água e extraida três vezes com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo oleoso amarelo é purificado em sílica, com um gradiente de eluição com diclorometano/metanol (100/0 a 90/10), de modo a obterem-se 160 mg de l-metil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro [4.4]nonano sob a forma de um óleo de cor alaranjada.
Uma mistura de 160 mg de l-metil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano, 301 mg de hidrato de hidrazina e 27 mg de 10% de paládio em suporte de carbono, em 30 mL de etanol é aquecida a 80 °C (banho) durante 2 h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo, de modo a obterem-se 141 mg de 4-(1-metil-1,7-diazaspiro[4,4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi) anilina sob a forma de um óleo castanho. Método 25: anilina 4-(1-Etil-l,7-diazaspiro[4,4] non-7-il)-2- (propan-2-iloxi)
Adicionam-se 0,33 mL de ácido trifluoroacético a uma solução de 300 mg de 2-metilpropan-2-il 7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1-carboxilato em 30 mL de diclorometano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, adicionam-se novamente 3 mL de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar durante 15 horas, a mistura de reação é adicionada a 50 mL de uma solução saturada de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída três vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e depois concentradas até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer um óleo amarelo. O residuo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano/metanol (100/0 a 95/5), de modo a obterem-se 221 mg de 7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano sob a forma de um sólido amarelo.
Adiciona-se 1,0 mL de acetaldeído a uma solução de 500 mg de 7- [4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7- diazaspiro[4.4]nonano em 20 mL de 1,4-dicloroetano, e arrefeceu-se num banho de água gelada. 30 Minutos depois, adicionam-se, em pequenas porções, 1,12 g de triacetoxiborohidreto de sódio, e a mistura regressa à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adiciona-se então 1 mL de acetaldeído sendo a mistura agitada durante 7 h. A mistura é concentrada até à secura, sob baixa pressão, sendo o resíduo diluído em 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada três vezes com 50 mL de água e a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e depois concentrada até à secura sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com um gradiente de diclorometano/isopropanol: 100/0 a 50/50, e, em seguida, por nova cromatografia em gel de silica, sendo a eluição realizada com um gradiente de diclorometano/acetona: 100/0 a 50/50, de modo a obter um óleo amarelo. Este óleo é retomado com éter, e o precipitado obtido é separado por filtração. O filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer 250 mg de l-etil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano na forma de um óleo amarelo.
Uma mistura de 250 mg de l-etil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano, 450 mg de hidrato de hidrazina e 40 mg de paládio a 10% em suporte de carbono , em 10 mL de etanol, é aquecida a 80°C (banho) durante 4 h 30 min. Adicionam-se então 450 mg de hidrato de hidrazina e o refluxo é mantido durante 1 h. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo, de modo a obterem-se 230 mg de 4-(l-etil-l,7-diazaspiro[4,4]non-7-il)-2-(propan-2- iloxi) anilina sob a forma de um óleo castanho. Método 26: anilina 4-[(8aR)-Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(propan-2-iloxi)
Uma mistura de 1,0 g de 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2- iloxi)benzeno, 634 mg de (R)-1,4-diazabiciclo[4,3, 0]nonano e 1,04 g de carbonato de potássio em 7 mL de DMSO, é agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. O meio de reação é adicionado a 15 mL de água e a mistura é então extraida três vezes com 30 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 1,44 g de (8aR)-2-[4-nitro-3-(propan-2- iloxi)fenil]octahidropirrolo[1,2-a]pirazina sob a forma de um residuo oleoso de cor alaranjada.
Uma mistura de 1,38 g de (8aR)-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 2,72 g de hidrato de hidrazina e 240 mg de paládio a 10% em suporte de carbono, (240 mg, 5% mol) em 30 mL de etanol é aquecida a 80°C (banho) durante 1 h 30. A mistura é filtrada em Clareei e o filtrado é concentrado sob vácuo, de modo a obterem-se 1,23 g de 4 -[(8aR)-hexahidropirrolo [ 1,2- a]pirazin-2(1H)-il]-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um óleo de cor púrpura. Método 27: etanol 2 — {4 —[4-amino-3-(propan-2- iloxi)fenil]piperidin-l-il}
Uma mistura de 100 mg de 4-[ 4-nitro-3-(propan-2-iloxi) fenil] piridina (ver o método 1) e 0,075 mL de 2-iodoetanol em 1,7 mL de acetonitrilo é aquecida a 85°C (banho) durante 1 h. Em seguida adicionam-se 75 μΐ de 2-iodoetanol, sendo o aquecimento continuado durante 15 h a 91 °C. A mistura é depois concentrada sob vácuo, de modo a obter-se um sólido que é retomado com 10 mL de éter etilico. A mistura heterogénea resultante é filtrada e o sólido é lavado com éter etilico e seco sob baixa pressão, de modo a obterem-se 147 mg de iodeto de 1-(2-hidroxietil)-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piridínio sob a forma de um sólido. A uma temperatura de cerca de 0°C (banho de gelo/água), adicionam-se 44 g de borohidreto de sódio, a uma solução de 0,142 g de iodeto de 1-(2-hidroxietil)-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil ] piridínio em 2,6 mL de metanol. Após 30 minutos, adicionam-se algumas gotas de água e a mistura é deixada regressar até à temperatura ambiente. A mistura é concentrada até à secura sob baixa pressão e depois diluída com 150 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 120 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com 7 0 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e depois concentrada até à secura sob baixa pressão, de modo a obterem-se 90 mg de 2-{4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-iljetanol. Uma mistura de 150 mg de paládio a 10% em suporte de carbono e 400 mg de 2-{4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il}etanol em 15 mL de etanol é aquecida a 80°C, com agitação. Adicionam-se depois, em duas porções, 1,25 g de formato de amónio. Após agitação a 80°C durante 1 h, a mistura é deixada regressar até à temperatura ambiente, sendo depois filtrada em Clareei. O Clareei é lavado com 200 mL de etanol e o filtrado é concentrado sob vácuo, de modo a obter-se um resíduo que é solubilizado em 150 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada três vezes com 70 mL de uma solução saturada de carbonato de potássio, e a fase aquosa é extraída duas vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 330 mg de 2-{4- [4-amino-3- (propan-2-iloxi)fenil]piperidin-l-il}etanol utilizado sem purificação adicional. Método 28: (3R)-1-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil]-N- metil-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina
Uma mistura de 3,0 g de 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno, 5,0 g de (R)-3-Boc-aminopiperidina e 3,12 g de carbonato de potássio em 28 mL de DMSO é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluída com 30 mL de água e extraída três vezes com 60 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (98/2 a 90/10) de gradiente de eluição, de modo a obterem- se 5,71 g de 2-metilpropan-2-il{(3R)-1-[4-nitro-3-(propan- 2- iloxi)fenil]piperidin-3-il}carbamato sob a forma de um sólido amarelo. A uma temperatura de cerca de 20°C, adicionam-se 6,25 mL de ácido trifluoroacético a 5,32 g de 2-metilpropan-2-il{(3R)-1- [4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperidin-3-il}carbamato em solução, em 106 mL de diclorometano, sendo a mistura mantida sob agitação durante 15 h. Depois, adicionam-se 2 mL de ácido trifluoroacético sendo a agitação continuada durante 1 h. A mistura é concentrada sob baixa pressão, de modo a obter-se um residuo oleoso que é precipitado por adição de éter etilico. 0 sólido obtido é separado por filtração lavado de seguida com éter etilico, de modo a obterem-se 5,42 g de trifluoroacetato de (3R)-1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperidin-3-amina sob a forma de um sólido amarelo.
Adicionam-se 5,11 g de trifluoroacetato de (3R)-1-[4-nitro- 3- (propan-2-iloxi)fenil]piperidin-3-amina a 40 mL de uma solução saturada de carbonato de potássio, sendo depois a mistura extraída três vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo de forma a fornecer 3,60 g de (3R)-1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] piperidin-3-amina sob a forma de um sólido amarelo. A uma temperatura de cerca de 20°C, adicionam-se 2 mL de 3-oxetanona, a uma solução de 1,50 g de (3R)-1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil] piperidin-3-amina em 54 mL de 1,4-dicloroetano, sob atmosfera de árgon. Após agitação da mistura, adicionam-se, em pequenas porções, 3, 69 g de triacetoxiborohidreto de sódio e a mistura de reação é aquecida a 7 0°C durante 3 h. Após regresso à temperatura ambiente, adicionam-se 70 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio diluído. A fase aquosa é extraída duas vezes com 80 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obter-se um resíduo oleoso de cor alaranjada. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica, usando um gradiente de eluição de diclorometano/isopropanol (98/2 a 94/6), de modo a obterem-se 1,2 g de (3R)-1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina sob a forma de uma goma de cor alaranjada. A uma temperatura de cerca de 20°C, sob atmosfera de árgon e com agitação magnética, aqdicionam-se 65 μΐ de iodometano, a uma mistura de 293 mg de (3R)-1- [4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina e 427 mg de carbonato de césio em 8 mL de DMF anidro. Depois de agitar durante 3 horas, adicionam-se 100 μΐ de iodometano e a mistura é deixada sob agitação durante mais 2 h. Adicionam-se então 10 mL de água e a mistura é depois extraída três vezes com 15 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo de forma a fornecer um resíduo oleoso amarelo. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (98/2), de modo a obtem-se 47 mg de (3R)-N-metil-1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina sob a forma de um sólido amarelo alaranjado.
Adicionam-se 24 mg de paládio em suporte de carbono (10%) e depois, 0,269 mL de hidrato de hidrazina a uma solução de 161 mg de (3R)-N-metil-1-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina em 4 mL de etanol. Esta mistura é aquecida a 85°C/90°C com agitação magnética durante 1 h 30, adicionam-se depois 24 mg de paládio em suporte de carbono (10%), enquanto se continua o aquecimento sob refluxo durante 2 h. Adicionam-se novamente 24 mg de paládio em suporte de carbono (10%) e 0,269 mL de hidrato de hidrazina. A mistura é aquecida durante lha 85°C/90°C, deixando-se depois retornar voltar à temperatura ambiente, sendo depois a mistura filtrada através de um funil de vidro sinterizado Whatman AutoCup. 0 filtrado é concentrado sob vácuo de modo a obterem-se 136 mg de (3R)-1-[4-amino-3-(propan-2-iloxi)fenil]-N-metil-N-(oxetan-3-il)piperidin-3-amina sob a forma de um sólido amarelo alaranjado utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Rf=0,61 (TLC, suporte de silica), eluente diclorometano/MeOH (95/5), UV 254 nm. Método 29: 2-metilpropan-2-il4-[5-amino-l-(propano-2-il)- lH-pirazol-3-il]piperidina-l-carboxilato
Adicionam-se 1,82 mL de trietilamina a uma solução de 3,18 g de Éster tert-butilo do ácido carboxilico 4- (2-cianoacetil)piperidina-1 e 1,41 g de cloridrato de isopropil-hidrazina em 70 mL de etanol sob atmosfera de árgon. A mistura é submetida a refluxo com agitação magnética durante 3 horas, e depois, concentrada até à secura sob baixa pressão. 0 residuo é retomado numa mistura de 100 mL de água e 100 mL de acetato de etilo, e em seguida a fase orgânica é lavada duas vezes com 100 mL de água. As fases aquosas combinadas são extraídas duas vezes com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob baixa pressão, de modo a obterem-se 3,9 g de 2-metilpropan-2-il 4-[5-amino-l-(propano-2-il)-1H-pirazol-3-il]piperidina-l-carboxilato sob a forma de um sólido. Método 30: 1-(Propano-2-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- lH-pirazol-5-amina
Adicionam-se 26,8 mL de uma solução 1 M de LiHMDS em THF, a 25 mL de THF anidro sob atmosfera de árgon. A mistura é mantida a uma temperatura de cerca de -78°C, adicionando-se de seguida, 1,47 mL de acetonitrilo numa solução de 3 mL de THF anidro. A mistura de reação é mantida sob agitação a -78°C durante 40 minutos, adicionando-se depois uma solução de 3,0 g de metil-tetra-hidropiran-4-carboxilato em 3 mL de THF. Depois de se agitar durante 2 horas à temperatura de -78°C, a mistura é deixada regressar até à temperatura ambiente durante 15 horas, sendo depois diluída com 200 mL de uma mistura água/gelo. Pela adição de HC1 2 N, o pH é ajustado para um valor de cerca de 3, a mistura é depois extraída três vezes com 150 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até à secura sob baixa pressão, de modo a fornecer 3,18 g de 3-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)propanonitrilo sob a forma de um óleo castanho claro.
Adicionam-se 0,43 mL de trietilamina a uma solução de 640 mg de 3-oxo-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) propanonitrilo e 347 mg de cloridrato de isopropil-hidrazina em 8 mL de etanol sob atmosfera de árgon. A mistura é submetida a refluxo com agitação magnética durante lhe, em seguida, concentrada até à secura sob baixa pressão. O residuo é retomado em 100 mL de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada duas vezes com 4 0 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas são extraídas duas vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob baixa pressão, de modo a obterem-se 536 mg de 1-(propano-2-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-5-amina. Método 31: anilina 4-Metoxi-2-(propan-2-iloxi)
Uma mistura de 5,0 g de 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi) enzeno, 4,07 g de metóxido de sódio e 200 mg de 18C6 em 100 mL de metanol é aquecida a 65°C durante 2 h. A mistura é então concentrada e o resíduo é retomado com uma mistura de água e acetato de etilo. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até à secura sob baixa pressão, de modo a obterem-se 5,0 g de l-nitro-4-metoxi-2-(propan-2-iloxi)benzeno.
Uma solução de 5,0 g de l-nitro-4-metoxi-2-(propan-2-iloxi) benzeno em 300 mL de metanol é hidrogenada em 2,5 g de óxido de platina, a uma pressão de hidrogénio de 15 bar, durante 2 h, à temperatura ambiente. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob baixa pressão, de modo a obterem-se 4,36 g de 4-metoxi-2-(propan-2-iloxi)anilina. Método 32: anilina 4-Cloro-2-(propan-2-iloxi)
Uma mistura de 1,0 g de 4-cloro-2-fluoronitrobenzeno e de 9,3 g de carbonato de césio em 10 mL de 2-propanol é aquecida a 50°C durante 24 h. A mistura é então concentrada e o resíduo é retomado com 100 mL de uma mistura de água e acetato de etilo. A fase aquosa é extraída três vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e depois concentradas até à secura sob baixa pressão. O resíduo é purificado em 90 g de sílica, sendo a eluição realizada com 95/5 de heptano/acetato de etilo, de modo a obterem-se 885 mg de (propan-2-iloxi)benzeno-l-nitro-2-cloro-4 sob forma de um sólido amarelo.
Uma mistura de 2,55 g de 4-cloro-l-nitro-2-(propan-2-iloxi)benzeno em 40 mL de ácido acético é aquecida a 50°C, adicionando-se de seguida, 7 mL de água e 2,64 g de pó de ferro. A mistura é agitada durante lha 50°C, e depois arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada em
Celite. A Celite é enxaguada três vezes com 20 mL de metanol, e o filtrado é concentrado sob baixa pressão. O resíduo é retomado em 50 mL de 1 N hidróxido de sódio e 50 mL de diclorometano. A fase aquosa é extraída duas vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e depois concentradas até à secura sob baixa pressão, de modo a obterem-se 2,25 g de 4-cloro-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um óleo verde. Método 33: anilina 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloxi)
Uma mistura de 250 mg de (propan-2-iloxi)benzeno, 1,13 g de carbonato de césio, 197 mg de N-metilhomopiperazina, 47,5 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e 50 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno em 5 mL de 1,4-dioxano é, num tubo selado, é aquecida por micro-ondas a 150°C durante 30 min, e depois a 200°C durante 10 min. A mistura é diluída com acetato de etilo e filtrada em Clareei. O Clareei é lavado com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e depois concentrada até à secura sob baixa pressão. O resíduo é purificado com 12 g de sílica, sendo a eluição realizada com 0-5% de metanol em diclorometano, de modo a obterem-se 110 mg de 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloxi)nitrobenzeno sob a forma de um óleo de cor alaranjada.
Uma solução de 267 mg de 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloxi)nitrobenzeno em 90 mL de metanol é hidrogenada usando um cubo H, num cartucho de 10% de paládio em suporte de carbono, a uma taxa de fluxo de 1 mL/min. A solução hidrogenada é concentrada sob baixa pressão, de modo a obterem-se 220 mg de 4-(4-metil-l,4- diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um óleo cinzento. Método 34: 7-Amino-l-metil-8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5- tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona
Uma suspensão de 2,0 g de 7-hidroxi-3,4-di-hidronaftalen-1-(2H)-ona, 4,04 g de carbonato de césio e 3,15 mL de 2-iodopropano em 23 mL de acetonitrilo é aquecida durante 1 hora a 80°C. O meio de reação retorna à temperatura ambiente, evaporando-se depois até à secura. O residuo é retomado com 100 mL de água e 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob baixa pressão, de modo a obterem-se 2,24 g de 7-(propan-2-iloxi)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona sob a forma de um óleo de cor alaranjada. 900 mg de azida de sódio são adicionados, à temperatura ambiente, a uma solução de 2,24 g de 7-(propan-2-iloxi)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona em 35 mL de ácido trifluoroacético. O meio de reação é submetido a refluxo durante 3 horas e depois é trazido de volta à temperatura ambiente. O meio de reação é vertido em 100 mL de água e por adição de carbonato de sódio, o pH é ajustado para pH 7. A mistura é extraida duas vezes com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O residuo é purificado por cromatografia flash sobre gel de silica, sendo a eluição realizada com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano/metanol (9/1), de modo a obterem-se 346 mg de 8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um óleo de cor alaranjada. Adicionam-se 460 mg de nitrato de potássio a uma solução de 797 mg de 8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 8 mL de anidrido trifluoroacético, arrefecida a -5o C. O meio de reação é agitado durante 5 minutos a -5°C, trazido de volta a pH 7, por adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e depois extraído com 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano/acetato de etilo (1/1), de modo a obterem-se 489 mg de 7-nitro-8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo.
Adicionam-se 100 mg de hidreto de sódio a 60% a uma solução de 485 mg de 7-nitro-8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona em 8 mL de DMF, arrefeceu-se para 0°C. 0 meio de reação é agitado durante 5 minutos e, em seguida, adicionam-se 263 mg de iodometano. O meio de reação é trazido de volta à temperatura ambiente e agitado durante 1 hora a esta temperatura. O meio de reação é vertido em 100 mL de água gelada e a mistura é extraída com 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano/acetato de etilo (1/1), de modo a obterem-se 318 mg de l-metil-7-nitro-8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo.
Num tubo para micro-ondas, adicionam-se 316 mg de 1-metil-7-nitro-8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona a 20 mL de metanol. Adicionam-se 443 mg de formato de amónio e 363 mg de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão, de modo a obterem-se 280 mg de 7-amino-l-metil-8-(propan-2-iloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l-benzazepin-2-ona sob a forma de uma goma incolor. Método 35: anilina 4-(4 — i1 — 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin)- 2- (propan-2-iloxi)
Adicionam-se 180 μΐ de formaldeido e 3,4 mL de ácido fórmico a uma solução de 500 mg de 2,2,6,6-tetrametil-4-[4-nitro-3- (propan-2-iloxi)fenil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (obtido de acordo com o método 2) em 15 mL de DMSO. O tubo é aquecido por micro-ondas ae 100°C, durante 5 minutos. Após arrefecimento, a mistura é mergulhada em água e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash sobre gel de silica, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano e metanol (95/5), de modo a obterem-se 230 mg de 1,2,2, 6, 6-pentametil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina sob a forma de um óleo amarelo.
Num tubo para micro-ondas, 230 mg de 1,2,2,6,6-pentametil- 4-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,2,3, 6-hidropiridina são adicionados a 11,5 mL de metanol. Adicionam-se 262 mg de formato de amónio e 221 mg de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, durante 5 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão e o resíduo é purificado por cromatografia intermitente através de alumina, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (98/2), de modo a obterem-se 120 mg de 4-(1,2,2, 6,6-pentametilpiperidin-4- il)-2-(propan-2-iloxi)anilina sob a forma de um óleo amarelo. Método 36: anilina 4-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-2-(propan-2-iloxi)
Adicionam-se 1,02 g de 3-iodo-l-metil-lH-pirazolo a 33 mL de 1-4-dioxano. Após borbulhamento com árgon durante 10 minutos no meio de reação, adicionam-se 1,5 g de 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (obtido como no método 2), 4,77 g de carbonato de césio, 6,5 mL de água e 17 9 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). O meio de reação é aquecido durante 1 hora a 90°C, sendo então diluído com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano/metanol (98/2), de modo a fornecer 865 mg de 1- metil-3-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-lH-pirazolo, sob a forma de um óleo cor de laranja.
Num tubo para micro-ondas, 860 mg de l-metil-3-[4-nitro-3-(propan-2-iloxi)fenil]-lH-pirazolo são adicionados a 30 mL de metanol. Adicionam-se 1,25 g de formato de amónio e 1,05 g de Pd/C (10%) . O meio de reação é aquecido por micro-ondas a 80°C, por 3 vezes, durante 7 minutos. A mistura é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com metanol. O filtrado é concentrado sob baixa pressão e o resíduo é retomado com 30 mL de acetato de etilo e 3 mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5), de modo a obterem-se 110 mg de 4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)- 2- (propan-2-iloxi) anilina sob a forma de um óleo de cor púrpura.
Os compostos (III-A) obtidos de acordo com o Exemplo 8 (métodos 1 a 36) encontram-se descritos na Tabela 2.
Tabela 2
IV - Formação dos compostos de fórmula (Illb) (Exemplo 9)
Exemplo 9.1: formamida N-[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]
Uma solução de 12,3 g de anidrido acético é adicionada lentamente a 19 mL de ácido fórmico à temperatura ambiente. Após uma hora de agitação, uma solução de 6,0 g de 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) anilina em 28 mL de ácido fórmico é adicionada gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois concentrada sob vácuo e retomada com água. A fase aquosa é neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto é triturado com éter etílico e o sólido é separado por filtração, de modo a obter 5,0 g de N-[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil] formamida.
Exemplo 9.2: N-[5-Metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]formamida.
Uma mistura de 0,53 g de 5-metil-4-(-l-metilpiperidin4-il)-2-(propan-2-iloxi) anilina em 5,7 mL de ácido fórmico é aquecida sob refluxo durante 20 h. A mistura é arrefecida, diluída com água e neutralizada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado em 50 g de silica, sendo a eluição realizada com metanol em diclorometano (97/3 e 1% NH4OH) , de modo a obter 0,56 g de N-[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi) fenil] formamida.
Os compostos (III-B) obtidos de acordo com o Exemplo 9 são descritos na Tabela 3.
Tabela 3:
V - PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)
Exemplo 10: 7-(2-Metooxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2d]pirimidina-6-carboxamida (1-16)
Uma mistura de 527 mg de N-[4-(l-metilpiperidin-4-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil] formamida e 953 mg de 1-N-(2-metilpropan-2-il)-P,P-di-(pirrolidin-l-il) fosforimidoil]-pirrolidina (BTPP) em 10 mL de DMF anidro é agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e depois adiciona-se lentamente uma solução de 577 mg de carboxilato de metilo 7-(2-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 15 mL de DMF anidra. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 h, sendo depois diluída com acetato de etilo e lavada três vezes com água. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtada e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado em 80 g de sílica, sendo a eluição realizada com 5-10% de metanol em diclorometano, de modo a obter 615 mg de carboxilato de metilo 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido amarelo. O produto em bruto é diluído com 600 mL de metanol amoniacal 7 N e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 48 h, concentrou-se depois sob vácuo. O resíduo é solubilizado com 100 mL de acetato de etilo quente e a solução é deixada a arrefecer a fim de se obter uma suspensão. A suspensão é arrefecida num banho de gelo e filtrada. 0 sólido é lavado com éter etílico e seco sob vácuo, de modo a obterem-se 477 mg de 7- (2- metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-ol)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 11: 2-{[4-(l-Metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida (1-76) 123 mg de N, N-diisopropiletilamina, 181 mg de HATU e 14 mg de cloreto de amónio são adicionados a uma solução de 117 mg de ácido carboxílico 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirazolo-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 6 mL de dimetilformamida. 0 meio de reação é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente e depois concentrado até à secagem sob baixa pressão. A purificação é realizada por cromatografia flash em alumina, sendo a eluição realizada com a mistura de diclorometano e metanol (+10% de NH4OH) (95/5). O produto resultante da purificação em coluna é retomado em metanol e purificado por cromatografia preparativa em camada fina (eluente: diclorometano/metanol (+ 10% de NH4OH) (95/5)), de modo a fornecer 23 mg de 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirazolo-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 12: 7-(4-Fluorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida (1-12) 27 mg de hidreto de sódio (a 60%) são adicionados a uma solução de 126 mg de N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil] formamida em 2 mL de dimetilformamida. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, sendo então diluída com 1 mL de dimetilformamida, adicionando-se depois uma solução de 80 mg de 7-(4 — fluorofenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida em 2 mL de dimetilformamida. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida diluída com 50 mL de metanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h, sendo depois concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado em 40 g de sílica, sendo a eluição realizada com 0-20% de metanol em diclorometano, e depois por cromatografia líquida de alta eficiência (Macherey-Nagel 250x40 mm de fase inversa coluna C18 Nucleodur 10 μ. Eluente: MeCN contendo 0,07 % de TFA e H2O contendo 0,07% de TFA. Manutenção de 10% de MeCN: 3 min, gradiente até 95% de MeCN em 37 min e em seguida, 95% de MeCN mantida por 8 min. Taxa de fluxo: 70 mL/min) . As frações contendo o material esperado são carregadas numa cápsula 2 g Varian Bond Elut SCX (precondicionada com MeOH) . A laqvagem da cápsula quatro vezes com metanol, seguida por eluição do material esperado com amónia 2N em metanol dá, após secagem, 10 mg de 7-(4-fluorofenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida.
Os compostos (I') obtidos de acordo com os Exemplos 10 a 12 são descritos no Tabela 4.
Tabela 4:
Nota 1:
Os exemplos 1-1 a 1-8 foram preparados sob forma de hidrocloreto.
Nota 2:
Os exemplos 1-54, 1-55, 1-56, 1-66, 1-67, 1-99 e 1-139 da
Tabela 4 são obtidos após desproteção do anel piperidinilo, protegidos no átomo de azoto com um grupo terc-butiloxicarbonilo, por tratamento com um ácido, como descrito no exemplo abaixo: 7- (2-Metoxifenil) -2-{[4- (piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenilj amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida
Uma solução 1 M de ácido clorídrico em acetato de etilo (90 mL) é adicionada lentamente a uma mistura de 536 mg de 2-metilpropan-2-ilo 4- [4 —{ [6-carbamoil-7-(2- metoxifenil)tieno[3,2 — d]pirimidin-2-il]amino}-3-(propan-2-iloxi)fenil]piperidina-l-carboxilato em 5 mL de acetato de etilo frio num banho de gelo. Após a adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e, em seguida, o precipitado é separado por filtração e lavado com éter. O sólido é suspenso em 60 mL de água e são adicionados 40 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 M, a mistura é agitada durante 5 min. A mistura é extraída três vezes com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com 50 mL de água e em seguida com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo é retomado com éter e o sólido é separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a obterem-se 321 mg de 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo.
Nota 3: 0 Exemplo 1-61 foi preparado a partir do Exemplo I-52 de acordo com o método seguinte: adicionam-se 140 mg de 2-metilpropan-2-il4-[5 —{[6-carbamoil-7-(2- metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]amino}-1-(propano-2-il)-lH-pirazol-3-il]piperidina-l-carboxilato a uma solução de 4 mL de ácido cloridrico 4N em dioxano a uma temperatura de cerca de 20°C, sendo a mistura agitada durante 30 minutos. Após concentração da mistura sob baixa pressão, obtém-se um sólido que é sucessivamente lavado com éter etilico, com diclorometano, com dioxano e finalmente com diclorometano. O sólido é seco sob baixa pressão, de modo a obterem-se 112 mg de 7-(2-metoxifenil)-2-{[3-(piperidin-4-il)-1- (propano-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2 — d]pirimidina-6-carboxamida.
Nota 4: 0 Exemplo 1-70 foi preparado a partir do Exemplo I-61 de acordo com o seguinte método: adicionam-se 57 microlitros de trietilamina e 14 microlitros de iodoetano, a uma temperatura de cerca de 20°C, a uma solução de 69 mg de 7-(2-metoxifenil)-2-{[3-(piperidin-4-il)-1-(propano-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida em 1,7 mL de DMF, sob uma atmosfera de árgon, a mistura é agitada durante 15 h à temperatura ambiente. 30 microlitros de trietilamina e 6 microlitros de iodoetano são então adicionados, e depois de se agitar durante 15 h, procede-se a uma nova adição de 30 microlitros de trietilamina e de 16 microlitros de iodoetano, aagitando a mistura durante mais 48 horas. O meio de reação é diluído com 30 mL de acetato de etilo, depois, a fase orgânica é lavada três vezes com 15 mL de água. A fase aquosa é extraída duas vezes com 25 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obter-se um sólido amarelo. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano/metanol/NlUOH (95/5/0,05% a 90/10/0,1%), de modo a obterem-se 40 mg de 2 —{ [3 — (1 — etilpiperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2—d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo.
Nota 5: Exemplo 1-119 foi preparado a partir de 2-metil-2-ilH-pirazol-3-il]piperidina-l-carboxilato, obtido de acordo com o Exemplo 10, com base nos seguintes passos: Adicionam-se 220 mg de 2-metilpropan-2-il H-pirazol-3-il]piperidina-l-carboxilato a 5 mL de uma solução IN de ácido clorídrico em acetato de etilo, a uma temperatura de cerca de 20°C e a mistura é agitada durante 30 minutos. Efetua-se uma outra adição de 3 mL da solução ácida IN e a mistura é agitada durante 15 h. Após concentração da mistura sob baixa pressão, obtém-se um sólido que é lavado sucessivamente com diclorometano e com éter. O sólido é seco sob baixa pressão, de modo a obterem-se 139 mg de cloridrato de 2-{[3-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)pfenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida.
Adicionam-se 10 mL de hidróxido de sódio IN a uma solução de 50 mg de 2-{[(piperidin-4-il)-l--lH-pirazol-5-il-3-(il-propan-2)]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida em 10 mL de acetato de etilo. A mistura é agitada e a fase aquosa é depois extraída duas vezes com 30 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 42 mg de 2-{[3-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5- il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida.
Adicionam-se 1 mL de ácido acético, 6 microlitros de 3-oxetanona e 190 mg de cianoborohidreto de resina Amberlite IRA-400 (Aldrich, carregamento de 2xl0“3 mole/g), à temperatura ambiente, a uma solução de 50 mg de 2 —{ [3 — (piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2 - (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida em 3 mL de THF anidro, sob atmosfera de árgon. Após agitação durante 4 h à temperatura ambiente, adicionam-se 10 microlitros de 3-oxetanona e 186 mg da mesma cianoborohidreto de resina Amberlite IRA-400 e a mistura é agitada durante mais 15 h. Adicionam-se mais 6 microlitros de 3-oxetanona e 100 mg de cianoborohidreto de resina Amberlite IRA-400 e a mistura é então agitada durante 2 h. A mistura é filtrada e a resina é lavada com 50 mL de acetato de etilo e depois com 20 mL de etanol. O filtrado é concentrado sob vácuo e o produto em bruto é purificado por cromatografia flash sobre gel de silica, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol/NH40H (96/4/0,1%), de modo a obterem-se 30 mg de 2-({3-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-1-(propano-2-il)-lH-pirazol-5-il}amino)-7-[2- (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo.
Nota 6: O Exemplo 1-123 foi preparado a partir de cloridrato de 2-{ [3-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-11]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3, 2-d] pirimidina-6-carboxamida (ver nota 5), de acordo com os seguintes passos: A uma temperatura de cerca de 20°C, adicionam-se 70 microlitros de trietilamina e 17 microlitros de iodoetano, a uma solução de 100 mg de cloridrato de 2-{ [3-(piperidin- 4-il)-1- (propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida em 2,5 mL de DMF sob atmosfera de árgon, e a mistura é depois agitada durante 4 h. 70 microlitros de trietilamina e 10 microlitros de iodoetano são então adicionados , agitando-se depois durante 15 h, procede-se depois a nova adição de 70 microlitros de trietilamina e de 10 microlitros de iodoetano, agitando-se a mistura durante mais 24 horas. O meio de reação é diluído com 40 mL de acetato de etilo, depois, a fase orgânica é lavada três vezes com 15 mL de água. A fase aquosa é extraída duas vezes com 20 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obter-se um sólido amarelo. O produto em bruto é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol/NH4OH (96/4/0,1%), de modo a obterem-se 57 mg de 2-{[3-(l-etilpiperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo.
Nota 7:
Os Exemplos 1-62 e 1-63 são isolados por separação dos enantiómeros do Exemplo 1-45 através de cromatografia quiral, de acordo com as seguintes condições: coluna
Chiralpak IC, 5 ym, 20x250 mm, deteção a λ=254 nm, eluição com 60 MTBE/heptano 15/5 de metanol/TEA 0,1 a uma taxa de fluxo de 20 mL/min. Esta separação produz 1-62 (TR 14,2 min, OR (589 nm) 20,1 (c=l,635 mg/0,5 mL de DMSO)) e 1-63 (TR 19,3 min, OR (589 nm) 20,1 (c=l, 793 mg/0,5 mL de DMSO)).
Nota 8: 2-[2-Isopropil-4-(tetrahidropiran-4- ilamino)fenilamino]-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 0 Exemplo 1-164 foi obtido a partir de 2-{4-[formil-(tetrahidropiran-4-il)amino]-2-isopropoxifenilamino}— 7 —(2 — metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida, obtido de acordo com o Exemplo 10, de acordo com os seguintes passos: A mistura de 0,3 g de 2-{4-[formil-(tetrahidropiran-4-il)amino]-2-isopropoxifenilamino}-7-(2- metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida e 30 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,25 M em metanol é agitada numa autoclave a 60°C, durante 15 h. A mistura é concentrada até à secura sob baixa pressão. 0 residuo é retomado em água e alcalinizado com uma solução amoniacal, em seguida, extraiu-se três vezes com 30 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas com sulfato de magnésio e concentradas até à secura sob baixa pressão. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de silica de 50 g, sendo a eluição realizada com uma mistura de diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/5/5 v/v/v), de modo a obter-se um lote impuro de 0,23 g, que é submetido a uma segunda purificação em 50 g de sílica, com o mesmo eluente, de modo a obterem-se 0,20 g de 2 — [ 2 — isopropi-4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenillamino]-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida. Este último é retomado com agitação numa mistura de 5 mL de éter dietílico e 5 mL de éter de petróleo e depois filtrado. O sólido amarelo obtido é seco sob vácuo (20 mbar/lH), a 40°C, de modo a obterem-se 0,19 g de 2-[2-isopropi-4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenilamino]-7-(2-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida sob a forma de um sólido de cor alaranjada (ponto de fusão: 192°C).
Tempo de retenção Tr (min)=0,98; [M+H]+: m/z 534 (método B) .
Nota 9: 2-[2-Isopropoxi-4-(l-metilpiperidin-4- ilamino)fenilamino]-7-(2-metoxi-fenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida
Exemplo 1-167 foi obtido a partir de 2-{4-[formil-(1-metilpiperidin-4-il)amino]-2-isopropoxifenillamino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida obtido de acordo com o Exemplo 10, de acordo com os seguintes passos: Num um balão de fundo redondo de um só colo, contendo 0,25 g de 2-{4-[formil-(l-metilpiperidin-4-il)amino]-2- isopropoxifeni11amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida, adiciona-se uma solução de ácido cloridrico 5N (6,25 mL). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 40 h, e, em seguida, são adicionados mais 2,0 mL de solução de ácido cloridrico 5N, continuando-se a agitação durante 20 h. A mistura é depois vertida em 25 mL de água e alcalinizada pela adição de uma solução de amoníaco aquoso a 28% (8 mL) . Após extração com acetato de etilo (3x30 mL), os extratos orgânicos são combinados, lavados com água (3x20 mL) até pH neutro, secos scorn sulfato de magnésio, e depois concentrados até à secura sob baixa pressão. 0 resíduo é purificado por cromatografia num cartucho de 25 g de 15-40 ym de sílica, sendo a eluição realizada sucessivamente com misturas a 94/3/3 v/v/v e depois a 90/5/5 v/v/v de diclorometano/metanol/acetonitrilo, e, em seguida, por uma mistura aquosa de amónia a 28% de diclorometano/metanol/acetonitrilo (93/3/3/1 v/v/v/v) a uma taxa de fluxo de 20 mL/min. 0 sólido pastoso, alaranjado, obtido é triturado a partir de éter diisopropílico e reconcentrado até à secura sob baixa pressão, sendo, em seguida, triturado com éter de petróleo, e filtrado. 0 sólido obtido é seco em estufa, sob baixa pressão (40°C, 10-3 mbar), de forma a obterem-se 0,13 g de 2 — [ 2 — isopropoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilamino)fenilamino]-7-(2- metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida, sob a forma de um sólido cor de laranja escuro.
Tempo de retenção Tr (min) =0,86; [M+H] + : m/z 547 (método B) .
Nota 10: o Exemplo 1-93 foi obtido a partir de 2 — { [4-(1-formil-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-β-carboxamida obtida de acordo com o Exemplo 10, de acordo com os seguintes passos: A mistura de 76 mg de 2-{[4-(1-formil-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida e de 2 mL de hidróxido de sódio 5N em 15 mL de metanol é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e depois, mantida sob refluxo durante 1 h 30. A mistura é agitada a AT durante 15 h, sendo depois, novamente mantida sob refluxo durante 5 h 30. 0 meio de reação é então vertido em 20 mL de água, sendo depois o metanol eliminado por concentração sob baixa pressão. A fase aquosa resultante é lavada várias vezes com diclorometano (3 vezes 20 mL) e depois acidificada de modo a obter-se um pH com um valor de 7/8, a fase aquosa é depois extraida mais três vezes com 20 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 72 mg de ácido carboxilico 2—{ [4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]primidina-6 sob a forma de um sólido castanho.
Uma mistura de 40 mg de ácido carboxilico 2—{[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino} - 7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]primidina-6, 63 mg de BOP e 68 mg de HOBt em 20 mL de DMF é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionam-se de seguida 23 mg de cloreto de amónio e 74 mg de N, N-diisopropiletilamina. A mistura é agitada a AT durante 48 h. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em gel de sílica, utilizando um gradiente de eluição diclorometano/metanol (100/0 a 90/10). Após concentração das frações até à secura, obtém-se um sólido castanho, o qual é novamente purificado por HPLC de fase inversa (Macherey-Nagel 250x40 mm, coluna de fase inversa C18 Nucleodur 10ym; eluente: MeCN contendo 0,07% de TFA, H20 contendo 0,07% de TFA, gradiente de eluição entre 10 e 95% de MeCN; taxa de fluxo 70 mL/min e recolha por deteção UV a 254 nm).
As frações contendo o produto esperado são carregados num cartucho Varian Bond Elut SCX (2 g) condicionaos com metanol. A fase é lavada com metanol e em seguida com metanol/NH37N. Após concentração do solvente até à secura, obtêm-se 7 mg de 2-{ [4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida, sob a forma de um sólido de cor alaranj ada.
Exemplo 13: [7-(2-Metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l- il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]aminoltieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol (1-185) A mistura de 1,80 g de metil-7-(2-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato, 1,37 g de N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]formamida e 4,44 g de 1-[N-(2-metilpropan-2-il)-P,P-di(pirrolidin-l-il)fosforimidoil]pirrolidina (BTPP) em 50 mL de DMF anidro é agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura é então evaporada sob vácuo a uma temperatura de 55°C, e o resíduo é diluído com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado em 100 g de silica, sendo a eluição realizada com 0-2,5% de metanol contendo 10% em volume de solução aquosa de amoniaco a 28% em diclorometano, de modo a obterem-se 2,264 g carboxilato de metilo 2-{formil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido castanho.
Uma solução de hidreto de alumínio [bis(2-metilpropil)] 1M em tolueno é adicionada gota a gota a uma solução de 2,26 g de carboxilato de metilo 2-{formil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2- metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 30 mL de tolueno e 30 mL de THF, arrefecida sob árgon até -70°C. Após 5 min, o banho é substituído por um banho de água gelada e a mistura é agitada durante 2 h. A mistura é então arrefecida até -40°C e tratada com 10 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio, 10 mL de água e 30 mL de acetato de etilo. A suspensão resultante é filtrada em Clareei e o Clareei é lavado com acetato de etilo. A fase aquosa é saturada com cloreto de sódio e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 1,47 g de uma mistura contendo principalmente {[6-(hidroximetil)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il][4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}metanol sob a forma de um sólido de cor alaranjada.
Uma solução de uma mistura de 1,47 g de {[6-(hidroximetil)-7- (2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il] [4 - (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}metanol em 30 mL de THF e 13,4 mL de hidróxido de sódio 1M é agitada à temperatura ambiente durante 1 h 40. A mistura é diluída com 80 mL de acetato de etilo e 10 mL de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. A fase aquosa é saturada com cloreto de sódio e extraída novamente duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado em 50 g de sílica, sendo a eluição realizada com 50-100% de acetona em diclorometano e depois com 2-4% de metanol contendo 10% em volume de solução aquosa de amoníaco a 28% em diclorometano, de modo a obter-se um sólido castanho. A trituração com éter etílico fornece 457 mg de [7-(2-metoxifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 14: 2-[2-{[2-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-l- il)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo (1-210)
Uma solução de brometo de metilmagnésio (11,2 mL) 3M é adicionada lentamente a uma solução de 2,60 g de metil-7-(2-metoxifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato em 30 mL de THF, arrefecida a -70°C. A mistura é agitada enquanto se permite que a temperatura regresse à temperatura ambiente. Após 1 h à temperatura ambiente, a mistura é tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 2,58 g de 2-[7-(2-metoxifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il]propan-2-olo sob a forma de um pó amarelo.
Uma mistura de 2,58 g de 2-[7-(2-metoxifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo e 4,08 g de hidrato de perborato de sódio em 15 mL de ácido acético é aquecida a 95°C durante 1 h, e depois concentrada sob baixa pressão. 0 residuo é diluido com hidróxido de sódio 1M e extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo é purificado com 80 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano, de modo a obterem-se 1,57 g de 2— [7—(2 — metoxifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo sob a forma de um pó amarelo. 170 mg de hidreto de sódio a 60% são adicionados a uma solução de 424 mg de N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]formamida em 7 mL de DMSO. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e, em seguida, adicionam-se 643 mg de 2-[7-(2-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura é purificada em 40 g de sílica (deposição do sólido), sendo a eluição realizada com 2% de metanol em diclorometano. As frações contendo o produto esperado são combinadas e concentradas sob baixa pressão. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa, sendo a eluição realizada com acetonitrilo/ácido clorídrico 0,001 M, de modo a obterem-se 180 mg de cloridrato de 2-[2-{ [2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-(2- metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo sob a forma de um pó amarelo.
Exemplo 15: 2-[7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo (1-211) 170 mg de hidreto de sódio a 60% são adicionados a uma solução de 424 mg de N-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] f ormamida em 7 mL de DMSO. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e, em seguida, adicionam-se 674 mg de 7- (4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura é purificada em silica (deposição de sólido), sendo a eluição realizada com diclorometano/ciclohexano (1/1), e depois com diclorometano/metanol/NH4OH (96/4/0,4). O composto é purificado de novo em 80 g de silica, sendo a eluição realizada com diclorometano/metanol/NfUOH (98/2/0,2), de modo a obterem-se 217 mg de carboxilato de metilo 7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de um pó bege.
Uma solução de brometo de metilmagnésio (0,44 mL) 3M é adicionada lentamente a uma solução de 158 mg de carboxilato de metilo 7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 1,2 mL de THF, arrefecida a 0°C. A mistura é agitada enquanto se permite que a temperatura regresse à temperatura ambiente. Após 1 h à temperatura ambiente, a mistura é tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em 40 g de sílica, sendo a eluição realizada com diclorometano/metanol (98/2), de modo a obterem-se 150 mg de 2-[7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-olo. O sólido é tratado com um equivalente de uma solução 1 M de ácido clorídrico em dioxano e a mistura é concentrada sob vácuo, de modo a obterem-se 130 mg de cloridrato de 2-[7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino]tieno[3,2-d] pirimidin-6-il ] propan-2-olo sob a forma de um pó cor de laranja.
Exemplo 16: [7-(2-Metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil- 4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol (I- 191) 0,7 mL de 1-[N-(2-metilpropan-2-il)-P,P- di (pirrolidin-1-il)fosforimidoil]pirrolidina (BTPP) são adicionados a uma mistura de 300 mg de carboxilato de metilo 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 e 231 mg de N-[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]formamida, em 8 mL de DMF anidro. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e em seguida, evaporada sob vácuo a uma temperatura de 55°C, sendo o resíduo é diluído com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado com 25 g de sílica, sendo a eluição realizada com 50-100% de acetona em diclorometano de modo a obterem-se 422 mg de carboxilato de metilo 2-{formil[5-meil-4-(4-meilpiperazin-1-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido de cor alaranjada. 4,85 mL de uma solução de hidrido de alumínio [bis (2-metilpropil)] 1 M em tolueno é adicionada gota a gota a uma solução de 419 mg de carboxilato de metilo 2-{formil[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il) tieno [3,2-d] pirimidina-β em 15 mL de tolueno e 15 mL de THF, arrefecida sob árgon a -70 °C. Após 5 min, o banho é substituído por um banho de água gelada e a mistura é agitada durante 2 h. A mistura é então arrefecida até -40°C e tratada com 30 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio e 30 mL de acetato de etilo. A fase aquosa é extraída três vezes com 15 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas com as fases orgânicas de outra reação realizada sob as mesmas condições, mas a partir de 145 mg de carboxilato de metilo 2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 457 mg de uma mistura contendo principalmente {[6-(hidroximetil)-7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il][5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}metanol sob a forma de um sólido bege.
Uma solução de 457 mg de uma mistura de {[ 6-(hidroximetil)- 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il][5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi) fenil ] amino }metanol em 30 mL de THF e 4,75 mL de hidróxido de sódio 1M é agitada à temperatura ambiente durante 2 h 15. A mistura é diluída com 80 mL de acetato de etilo, 40 mL de água e 5 mL de uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico. A fase aquosa é extraída três vezes com 40 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado com 25 g de sílica, sendo a eluição realizada com 1-5% de metanol (contendo 10% em volume de hidróxido de amónio a 28%) em diclorometano, de modo a obter um óleo castanho. A colocação de óleo em solução em 1 mL de acetonitrilo, e a adição de éter diisopropílico e pentano proporciona uma suspensão que é concentrada sob vácuo. Após a trituração com pentano, o sólido resultante é separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a obterem-se 177 mg de [7-(2-metoxi-6- metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol sob a forma de um sólido bege.
Exemplo 17: [7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(4- metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol (I-202)
Adicionam-se 0,7 mL de 1-[N-(2-metilpropan-2-il)-P,P-di (pirrolidin-l-il)fosforimidoil]pirrolidina (BTPP) a uma solução de 245 mg de N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]formamida em 5 mL de DMF anidra. Após 10 min, adiciona-se uma solução de 350 mg de carboxilato de metilo 7-(2-metoxifenil-5-fluoro)-2- (metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 6,5 mL de DMF anidra e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 42 h. A mistura é então evaporada sob vácuo a uma temperatura de 60°C, e o residuo é purificado em 120 g de sílica, sendo a eluição realizada com 5% de metanol em diclorometano, de modo a obter 503 mg de carboxilato de metilo 2-{formil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6 sob a forma de um sólido de cor alaranjada. 5,47 mL de uma solução de hidrido de alumínio [bis (2-metilpropil)] 1M em tolueno são adicionados, gota a gota, a uma solução de 500 mg de carboxilato de metilo 2-{formil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino} - 7-(5-fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6 em 13 mL de tolueno anidro, arrefeceu-se sob árgon até -70°C. Após 3 h a -70°C, adicionam-se 10 mL de uma solução de hidróxido de sódio 5N. Após regresso à temperatura ambiente, a mistura é extraída três vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma mistura de 10 mL de água e 6 mL de hidróxido de sódio 5N. A fase aquosa é extraída duas vezes com 10 mL de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo, de modo a obterem-se 517 mg de uma mistura contendo principalmente { [6-(hidroximetil)-7-(5 — fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il][4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]aminojmetanol sob a forma de um sólido de cor alaranjada.
Uma mistura de uma solução de 517 mg de {[6-(hidroximetil)-7- (5 — fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il] [4 - (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}metanol em 24 mL de THF e 10 mL de hidróxido de sódio 1M é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura é extraída três vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com 10 mL de água e as fases orgânicas são concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado com 80 g de sílica, sendo a eluição realizada com 5-8% de metanol em diclorometano, de modo a obter-se uma espuma amarela. Após trituração com éter, o sólido resultante é separado por filtração e seco sob vácuo, de modo a obterem-se 247 mg de [7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-([4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol sob a forma de um sólido amarelo.
Os compostos (I") obtidos de acordo com os Exemplos 13 a 17 estão descritas na Tabela 5.
Tabela 5:
Composto? Composto Composto S ;j ? Condições s I" ? II $ Illb l °me 5 I MS/MH+/Tr :?
Os compostos de acordo com a invenção foram objeto de testess farmacológicos para determinação do seu efeito de inibição da quinase ALK.
Os testes consistiram em medir a atividade in vitro dos compostos da invenção sobre a ALK.
Um primeiro teste utiliza uma proteina GST-Alk (forma 1058-1620 tipo selvagem), obtida de Carna Biosciences (referência 08-518) .
Os reagentes utilizados apresentam a seguinte composição: - Tampão enzimático (EB) : HEPES 50 mM (pH: 7,0) (Sigma H7523) , NaCl 100 mM (Sigma S7653), NaN3 a 0,01% (Sigma S8032), BSA a 0,005% (Sigma A2153) , ortovanadato de sódio 0,05 mM (Calbiochem 567540). - Tampão de deteção (DB) : HEPES 50 mM (pH: 7,0), BSA a 0,1%, 0,8 M de KF (Fluka 60239), 20 mM de EDTA (Sigma E5134). 0 péptido utilizado é o descrito em Biochemistry, 2005 , 44 , 8533-8542; A-21-K (biotina) NH2 , obtido em NeoMPS (referência SP081233). Todos os reagentes HTRF Mab PT66-K (61T66KLB) a estreptavidina XL665 (610SAXLB) e o reagente SEB, foram adquiridos à Cisbio. O teste é efetuado numa placa de 384 poços (Greiner 784076).] As diluições em série são efetuadas em DMSO puro, sendo então efetuada uma diluição intermédia em cada três, em água, com 1 microlitro de cada uma das concentrações a ser distribuido, sendo todas estas operações efetuadas utilizando o aparelho Zephyr (Caliper Life Sciences). A mistura de substrato/ATP é preparada do seguinte modo: adição ao EB, do ATP (concentração final de 400 microM, Sigma A7699), do péptido (concentração final de 1 microM) e do reagente SEB (concentração final de 1,56 nM) , que é então distribuido como 7 μΐ. A reação enzimática é iniciada pela adição de 2 μΐ de mistura enzimática (concentração final 2 nM) ao EB suplementada com DTT (concentração final 1 mM, Sigma D5545). Estas duas distribuições são efetuadas com uma pipeta de canais múltiplos (Biohit). A placa é incubada a 30°C durante 1 hora. Para parar a reação enzimática, adicionam-se 10 microlitros da mistura de deteção, preparada pela adição dos dois anticorpos, Mab PT66-K e estreptavidina-XL665, à DB. O tempo de incubação antes da leitura ocorre durante a noite a 4°C. O sinal HTRF é detetado num aparelho RubyStar (Labtech BMG).
Um segundo teste utiliza uma proteina comercial GST-Alk (mutante L1196M 1058-1620) da Carnabio Sciences (08-529). O protocolo é o mesmo que que é utilizado para a forma de tipo selvagem, mas a concentração final de ATP é de 200 microM e a concentração final de enzima é de 1 nM.
Nestes testes, relativamente à ALK, a atividade inibitória é fornecida, pela concentração que inibe 50% da atividade ALK (ou CI50) .
Os valores da CI50 para os compostos de acordo com a invenção, são inferiores ae 1 μΜ, de preferência inferiores a 10 μΜ, e mais particularmente inferiores a 100 μΜ. A tabela seguinte indica os resultados da atividade dos compostos de acordo com a invenção.
NT: não testado
Assim, parece que os compostos de acordo com a invenção apresentam uma atividade inibidora da ALK.
Os compostos de acordo com a invenção podem, portanto, ser utilizados na preparação de medicamentos, em particular medicamentos inibidores da ALK.
Assim, de acordo com outro dos seus aspetos, um dos objetos da presente invenção são medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), (I') ou (I"), ou um seu sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere a um medicamento compreendendo um composto de fórmula (I), (I') ou (I"), como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Estes medicamentos são para utilização em terapêuticas, particularmente no tratamento de cancro. Entre esses cancros, destaca-se o tratamento de tumores sólidos ou liquidos, e o tratamento de cancros resistentes a agentes citotóxicos.
De acordo com outro dos seus aspetos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem, como substância ativa, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e também, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são selecionados, de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, a partir de excipientes habituais conhecidos dos especialistas.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, a substância ativa acima, de fórmula (I), (I') ou (I"), ou o seu sal, pode ser administrada numa forma dosagem unitária, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a seres humanos, para o tratamento das afeções e doenças acima referidas.
As adequadas formas de administração unitária incluem formas orais, como comprimidos, cápsulas de gelatina mole ou dura, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e formas de administração intranasal, formas para administração por inalação, tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas de administração rectal e implantes. Para aplicação tópica, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em cremes, géis, unguentos ou loções. A titulo de exemplo, uma forma de administração unitária de um composto de acordo com a invenção, em forma de comprimido, pode compreender os seguintes constituintes: Composto de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelose de sódio 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
De acordo com a prática habitual, a dosagem apropriada para cada paciente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do doente em referência. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), (I') ou (I") de acordo com a presente invenção, para utilização no tratamento do cancro. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), (I') ou (I"), como definido acima, ou um sal de adição deste composto com um ácido farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), (I') ou (I"), como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento. A presente invenção, de acordo com outro dos seus aspetos, refere-se também a um método para o tratamento das patologias acima referidas, compreendo a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Lisboa, 15 de junho de 2016

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de fórmula (I):
    Em que: R6 é -CONH2 ou um grupo -C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou formam em conjunto com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 3 a 5 membros; R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os grupos seguintes: (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cô) alcoxi, (C3-C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (Ci-C6) alquiltio, (Ci-Cg) alquilamino, ariloxilo, arilo (Ci-Cô) alcoxilo, ciano, halo (Ci-C6) alquilo, carboxilo e carboxilo (Ci-C6) alquilo; r' 1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cê) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo (C1-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Οχ-Οε) alcoxilo; - Um grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2- ou um heteroarilo; Em que cada um dos referidos heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2- e o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Οχ-Οε) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxi (Οχ-Οε) alquilo, NR4R5 e 0R4 ; Estando o referido grupo (C1-C6) alquilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo grupo alcoxilo, heterocicloalquilo, NH2 ou um OH; e R4 e R5 serem cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo grupo alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um grupo (Οχ-Οε) alquilo; ou • Um grupo (Cx-C6), alquilo, sendo o referido grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; R4 e R5 serem cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-Cô) alquilo; Em que quando R é um grupo fenilo, dois substituintes adjacentes no grupo fenilo podem em conjunto formar um anel heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os contém, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-C6)alquilo; R7 é um grupo grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-Cê) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nRM, R8 e 0R8; Em que: R' 4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci~ Ce)alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; e R8 é um halo (Ci-C6) alquilo; Em que cada átomo (s) de azoto dos compostos de fórmula (I) podem estar, independentemente uns dos outros, opcionalmente na forma oxidada (N-óxido); Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; Sendo Rl, R'l, R2 e R3 como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R é selecionado de entre os seguintes grupos:
    Sendo Rl, R'1, R2 e R3 como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci-C6) alquilo, (Ci-Cô) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que: R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, ciclopropilo ou metoxilo; Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra- hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinil-CH2, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo; sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente, em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Οι-Οε) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxi (Ci~C6) alquilo, NR4R5 e 0R4 ; 0 referido grupo (C1-C6) alquilo sendo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Οχ-Οε) alcoxilo, heterocicloalquilo, um grupo NH2 ou OH; Em que: R4 e R5 são, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel de 4 a 7 membros; e Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo piperidinilo ou um grupo tetra- hidropiranilo, em que cada um dos referidos grupos piperidinilo e tetra-hidropiranilo é, independentemente, opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo; ou • Um grupo metilo ou etilo, o referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; Em que: R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel de 4 a 7 membros; e R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; Em que, quando R corresponde a fórmula (A) , R2 e R3 podem em conjunto formar um anel azepinilo ou oxazepinilo fundido com o fenilo que os contém, este azepinilo ou oxazepinilo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-C6) alquilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que: R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Οι-Οε) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nR'4, R8 e 0R8; Em que: - R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Cl- C6) alquilo ou arilo, os referidos grupos (C1-C6) alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; - n é 1 ou 2; - R8 é um halo (Ci-Ce) alquilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que: R6 é -CONH2 ou um grupo -C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; R é um grupo fenilo, piridinilo ou pirazolilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; RI é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os grupos seguintes: (Οι-Οε) alquilo, (Ci-Cô) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo; R' 1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, ciclopropilo ou metoxilo; Um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-ilo, 1,7- diazaspiro[4,4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinil-CH2, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo; sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de: (Ci— Ce) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6 ) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxi(Ci-C6)alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo (C1-C6) alquilo sendo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Οχ-Οε) alcoxilo, heterocicloalquilo, ou um grupo NH2 ou OH; E em que: R4 e R5 são,cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então. R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; e Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo piperidinilo ou tetra-hidropiranilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um (C1-C6) alquilo; ou • Um grupo metilo ou etilo, sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; Em que: R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5, formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; e R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; Em que, quando R corresponde a fórmula (A) , R2 e R3 podem, em conjunto, formar um anel azepinilo ou oxazepinilo fundido com o fenilo que os contém, este anel azepinilo ou oxazepinilo ser opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-Cô) alquilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nRM, R 8 e 0R8; Em que: • R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; • n é 1 ou 2; e • R8 é um grupo halo ( (Οχ-Οε) alquilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (Ra) (¾) em ^ue e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, R é selecionado de entre os seguintes grupos:
    RI é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (CR-Ce) alquilo, (Ci-Ce) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo; R'l é um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropiloxilo; R2 é um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-hidropiridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-diazepan-l-ilo, diazabicicloheptanilo, (8aR)-hexahidropirrolo[l/2-a]pirazin-2(lH)-il, 1,7_ diazaspiro[4.4]non-7-ilo, octahidroindolizinilo, dihidroimidazopirazinilo, piperazinilo-CH2 , pirazolilo, imidazolilo, triazolilo ou um grupo piridinilo; sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci-Cô) alquilo, NR4R5 e OH; Sendo o referido qrupo (C1-C6) alquilo opcionalmente substituído por um qrupo (Οι-Οε) alcoxi ou OH; Em que: R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5 formam, em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel de 4 a 7 membros; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (C-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nRM, R 8 e 0R8; Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; n é 1 ou 2; e R8 é um grupo halo (Ci-C6) alquilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que: R6 é um grupo -CONH2 ou -C (Ra) (Rp) (°H) em que Roí e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ορ-Οε) alquilo; R é um grupo (A), (E) ou (F)
    RI é um grupo isopropiloxilo; R'1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um grupo piperidinilo ou piperazinilo, estando estes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, OH, oxetanilo, pirrolidinilo, C(0)0(CH3)3, NR4R5 e 0R4;0s referidos grupos metilo, etilo e isopropilo sendo opcionalmente substituídos por um (Cp-Οε) alcoxilo, como metoxilo, ou com um OH; Em que R4 e R5 é cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo; R7 é um grupo fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo ou pirolilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4 e 0R8; Em que : R'4 é um grupo (C1-C6) alquilo; n é igual a 1; e R8 é um halo (C1-C6) alquilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, selecionado de entre os seguintes compostos: 2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({2-metil-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-clorofenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il]fenil}-amino)tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (4-clorofenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l- il) piperidin-l-il]fenil}-amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l- il ] fenil}amino)-7-(tiofen-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l- il ] fenil}amino)-7-(tiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-3-metoxifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4-fluorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-aminojtieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[2-metoxi-5-metil-4-(l-metilpiperidin-4- il)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-ΊΟ -met oxi fenil) -tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[2-metoxi-5-metil-4-(l-metilpiperidin-3- il)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2-({2-metoxi-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]fenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirazol-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(piridin-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (3-cianofenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino]-7-[2- (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno-[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2 — ({4 — [ (IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(1-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - {[4-metoxi-2- (propan-2-iloxi) fenil] amino} -7- feniltieno [3,2-d] pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-[3- (metilsulfinil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-cianofenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida; 2-{[4-{metil[2-(pirrolidin-l-il)etil]amino}-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[6-(l-metilpiperidin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-[2- (metilsulfinil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-{metil[2-(pirrolidin-l-il ) etil ] amino}-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-etilpiperidin-3-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-fluorofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirrol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- [2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-2-{ [4- (1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(5-metoxi-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2-metilpropan-2-il 4-[5 —{[6-carbamoil-7-(2- metoxifenil)tieno-[3,2-d]pirimidin-2-il]amino}-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-3-il]piperidine-1-carboxilate; 7-(2-metoxifenil)-2-{[2-(propan-2-iloxi)-4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (2-etilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [2 - (propan-2-iloxi)-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[(8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2- (propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[3-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - ({4 - [ (3R)-l-etilpiperidin-3-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2— ({4— [ (3S)-l-etilpiperidin-3-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(tiofen-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-2-{ [4- (1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[(2R,4S)-2-(propan-2-il)-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[(2R,4R)-2-(propan-2-il)-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-clorofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[(8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-clorofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metilfenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2,5-dimetoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazin-l-il] -2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il) -2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [4 - (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 — ({4 — [ (2S,4S)-2-etil-l-metilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}-amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[(2S,4R)-2-etil-l-metilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}-amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [4- (1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-({2 - (propan-2- iloxi)-4-[1- (propan-2-il)-piperidin-4- il]fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi) fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-clorofenil)-2-({4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[6-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil) tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dietilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)feniljamino)-7-(l-metil-lH-pirrol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirrol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metilpiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (furan-2-il)-2-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-[5-(aminometil)furan-2-il]-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(lH-pirrol-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloxi)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-etoxipiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-etoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina- 6- carboxamida; 7- (2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il) -2-{ [4- (1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - {[4- (1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-metil-lH-pirazol-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [4 —{ (3R)-3-[metil(oxetan-3-il)amino]piperidin-l-il}-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metilfuran-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-5-metil-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-5-metil-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2 — d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({3-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il}amino)-7-[2- (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [4- (1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[3-(l-etilpiperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]amino}-7-[2- (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-({4-[(3R,4S)-3-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloxi)-fenil}amino)-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)—2—({4—[ (8S,8aS) — octahidroindolizin-8-il]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)—2—({4—[(8R,8aS)— octahidroindolizin-8-il]-2-(propan-2- iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-8-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2 - {[5-fluoro-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[5-fluoro-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-{[2-(propan-2-iloxi)-4-(1H-1,2.4-triazol-l-il)fenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil) -2 - [ (l-fenil-lH-pirazol-5-il) amino] tieno [3,2-d] pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2 — fluorofenil)-2-{ [5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-8-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [3-(piperidin-3-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [3-ciclopropil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [1- (propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [2- (propan-2-iloxi)-4-(lH-l,2.4-triazol-l-il)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(2,4-dimetil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-metoxi-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-[ (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)amino]-7-(2-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(5,6-dihidroimidazo[l,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(5-fluoro-2- metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4 - (l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-2- (propan-2-iloxi)-fenil]amino}tieno[3,2 — d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-[(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(l-oxidopiridin-2-il) tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(l-etil-l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-etoxipiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino[tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(3,5-dimetil-lH-l,2.4-triazol-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]aminol-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-({4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino[tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[l-metil-2-oxo-6-(propan-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[l-metil-2-οχο-β-(propan-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[5-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)-fenil]amino[tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[2-(propan-2-iloxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]amino}tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(3-metoxipiridin-2-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[4-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil)-2-({4-[(l-metilpiperidin-4- il) amino]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 2- { [ l-ciclobutil-3-(-etilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpirrolidin-3-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [1- (propan-2-il)- 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5- il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) -2 - { [3-metil-l- (propano-2-il) -lH-pirazol-5-il] amino} tieno [3,2 -d] pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-[(5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{[1-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-5-il]amino}-7-[2- (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-({4-[(l-metilpiperidin-4-il) amino]-2-(propan-2-iloxi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-{ [4- (4-etilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2— d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxifenil)-2-{ [l-metil-2-oxo-8-(propan-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- (2-metoxifenil) -2 - {[1- (propano-2-il) -3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-5-il] amino} tieno [3 , 2-d] pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[l-metil-2-oxo-8-(propan-2-iloxi)-2,3.4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[1-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-etoxipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(1-metil-l,7- diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2- iloxi)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [2-{[4-cloro-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; (2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; [7- (5 — fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol ; (2-{[1-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino]-7-[ΣΙ trif luorometoxi) fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il) metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[1-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; (2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-[2- (trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; [7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2- (propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [2 —{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-7-(6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il) -2-(propan-2-iloxi)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoxifenil)-2-{[4-(l-metilpirrolidin-3-il)-2-(propan-2-iloxi)fenil]amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; 2-(2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; 2- [2-{ [2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2- ol; e 2-[7- (4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-{ [2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma tienopirimidina de fórmula (II):
    Em que: R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído com um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (C1-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S (0) n RM, R8 e 0R8; Em que: R' 4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; R8 é um grupo halo(CrC6)alquilo; n é 1 ou 2; RI6 é um grupo (0ι-0ε) alcoxilo; Faz-se reagir a) Com um composto de fórmula (Illb):
    Em que R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, R' 1, R2 e R3; Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os seguintes grupos: (Ci~Ce) alquilo, (Ci-Cô) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (Ci-C6) alquiltio, (Ci-C6) alquilamino, ariloxilo, arilo (Ci-C6) alcoxilo, ciano, halo (Ci-C6) alquilo, carboxilo e carboxilo(Ci-Ce) alquilo; R'l é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Ci-C6) alcoxilo; - Um grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2 -ou um grupo heteroarilo; Estes grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2- e heteroarilo sendo opcionalmente substituídos por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-Cê) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) ) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci-Cê) alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo (C1-C6) alquilo sendo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci— Ce) alcoxilo, heterocicloalquilo, um grupo NH2 ou OH; e Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo; ou • Um grupo (Ci-C6) alquilo, o referido grupo (Ci-C6) alquilosendo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; Em que: R4 e R5 são, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Οχ-Οε) alquilo; Em que quando R é um grupo fenilo, dois substituintes adjacentes no grupo fenilo podem em conjunto formar um anel de heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os contém, este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (C\-Ce) alquilo; b) Depois, o passo a) é seguido de: - Um passo de tratamento da mistura obtida, com uma solução aquosa de amónia, de modo a obter os compostos de fórmula (I) em que R6 é -CONH2; - Ou por um passo de redução da mistura obtida com um agente redutor, num solvente, tornando possivel obter os compostos de fórmula (I) em que R6 é um grupo C (Ra) (Rp) (OH) em que Ra e Rp são átomos de hidrogénio; - Ou por um passo de tratamento da mistura obtida com um excesso de um derivado organometálico (RaMgX ou RpLi por exemplo) num solvente, tornando possivel obter os compostos de fórmula (I) em que R6 é um grupo -C (Ra) (Rp) (OH) onde Ra e Rp são idênticos e são um (Ci — Ce) alquilo.
  14. 14. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 e em que R6 é -CONH2 , Em que um composto de fórmula (XII):
    No qual R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: ciano, halogénio, (C1-C6) alquilo alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S (0) nR' 4, R8 e 0R8; Em que: R' 4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, sendo os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; Sendo R8 um halo (Ci-Cô) alquilo; n é 1 ou 2; Faz-se reagir Com um composto de fórmula (Illb)
    Em que R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os grupos seguintes: (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cô) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (C1-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (Ci-Cô) alquiltio, (C1-C6) alquilamino, ariloxi, arilo ( (Οχ-Οε) alcoxilo, ciano, halo (C1-C6) alquilo, carboxilo e (Ci-Cô) alquilo; r'1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Οχ-Οε) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Ci-C6) alcoxilo; - Um grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquil- CH2- ou heteroarilo; Estes grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2- e heteroarilo sendo opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ( (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Οι-Οε) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo (Ci-Cê) alquilo, NR4R5 e 0R4; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, um grupo NH2 ou OH; Em que: R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (Cl-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; e Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo; ou • Um grupo (Ci-Cô) alquilo, sendo o referido grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; Em que: R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; e R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; Em que quando R é um grupo fenilo, dois substituintes adjacentes no grupo fenilo podem em conjunto formar um anel de heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os contém, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e de um grupo (Ci-Cô) alquilo; Na presença de uma base orgânica ou inorgânica, num solvente aprótico polar.
  15. 15. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 e em que R6 é um grupo -C (Ra) (Rp) (OH) , em que Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci -Ce) alquilo), ou em conjunto formam, com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 3 a 5 membros, Em que um composto de fórmula (XIV):
    Em que: Ra e Rp são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um qrupo (Οι-Οε) alquilo, ou formam em conjunto com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 3 a 5 membros; R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-Cê) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nR'4, R 8 e 0R8; Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogénio ou um grupo NH2 ou OH; R8 é um grupo halo (Οι-Οε) alquilo; n é 1 ou 2; Faz-se reagir Com um composto de fórmula (Illb)
    Em que: R é um grupo fenilo ou heteroarilo substituído por Rl, R'l, R2 e R3; Rl é um átomo de hidrogénio ou é selecionado de entre os grupos seguintes: (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cô) alcoxilo, (C3-C7) cicloalquilo e arilo, sendo estes grupos opcionalmente substituídos por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: amino, hidroxilo, tiol, halogéneo, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, (Ci-C6) alquiltio, (Ci-C6) alquilamino, ariloxi, arilo ( (Ci-C6) alcoxilo, ciano, halo (Ci-C6) alquilo, carboxilo e carboxilo (Ci~ C6) alquilo; R'l é um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6) alcoxilo; R2 é selecionado a partir de: - Um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ou (Ci-C6) alcoxilo; - Um grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2-ou heteroarilo; Estes grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquil-CH2- e heteroarilo sendo opcionalmente substituídos por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: (Ci-Cô) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxilo, heterocicloalquilo, carboxilo(C1-C6)alquilo, NR4R5 e 0R4 ; 0 referido grupo alquilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um por grupo (Ci-Cô) alcoxilo, heterocicloalquilo, ou por um grupo NH2 OH; e Em que: R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel de 4 a 7 membros; e - Um grupo NRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente um do outro: • Um átomo de hidrogénio; • Um grupo heterocicloalquilo, sendo o referido grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um (Ci-C6) alquilo; ou • Um grupo (Οι-Οε) alquilo, sendo o referido grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo NR4R5; Em que: R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C6) alquilo ou um grupo heterocicloalquilo; Ou então, R4 e R5 formam em conjunto, com o átomo de azoto que os suporta, um anel com 4 a 7 membros; e R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo (Ci-C6) alquilo; Em que quando R é um grupo fenilo, dois substituintes adjacentes no grupo fenilo podem em conjunto formar um anel de heterocicloalquilo fundido com o fenilo que os contém, sendo este heterocicloalquilo opcionalmente substituído por um ou por vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: um grupo oxo e um grupo (Ci-C6) alquilo; Na presença de uma base orgânica ou inorgânica num solvente aprótico polar.
  16. 16. Um composto de fórmula (II):
    Em que: R7 é um grupo grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-C6) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2 , S(0)nRM, R8 e 0R8; Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando que os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; R8 é um grupo halo (Ci-Cg) alquilo; n é 1 ou 2; R16 é um grupo (Ci-CU) alcoxilo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Um composto de fórmula (XII):
    Em que: R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Οχ-Οε) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 e 0R8; Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; R8 é um grupo halo (Οι-Οε) alquilo; n é igual a 1 ou 2; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Um composto de fórmula (XIV):
    Em que : Ra e Κβ são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou em conjunto formam, com o átomo de carbono que os suporta, um carbociclo de 3 a 5 membros; R7 é um grupo arilo ou heteroarilo, estando este grupo opcionalmente substituído por um ou vários substituintes selecionados, independentemente em cada caso, a partir de: ciano, halogénio, (Ci-Cô) alquilo, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nRM, R8 e 0R8; Em que: R'4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C6) alquilo ou arilo, estando os referidos grupos alquilo e arilo opcionalmente substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo NH2 ou OH; R8 é um grupo halo (Ci-Cô) alquilo; n é 1 ou 2; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Um medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. A composição farmacêutica, compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e também pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, para utilização no tratamento do cancro. Lisboa, 15 de junho de 2016
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