TW201345914A - 新穎噻吩并嘧啶衍生物及其製備方法與治療用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物：□其中R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團；R為經取代之苯基或雜芳基；R7為視情況經取代之芳基或雜芳基。本發明亦關於其製備方法及其治療用途。

Description

新穎噻吩并嘧啶衍生物及其製備方法與治療用途
本發明係關於新穎噻吩并嘧啶衍生物、其製備方法，且亦關於其治療用途，尤其是經由抑制ALK激酶用作抗癌劑的用途。
本發明亦關於含有此等衍生物之醫藥組合物，其經由ALK激酶調節而具有抗癌活性。
在當前，大部分用於化學療法中之市售化合物為細胞毒性化合物，其在副作用及患者耐受性方面引起相當多之問題。此等影響可受到限制，只要所用藥物選擇性作用於癌細胞而非健康細胞即可。一種限制化學療法之不利影響的解決方法因此可由使用以下藥物組成：該等藥物作用於主要表現於癌細胞中而幾乎不或完全不表現於健康細胞中之代謝路徑或此等路徑之構成要素。蛋白質激酶為催化蛋白質之特定殘基(諸如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基)之羥基磷酸化的酶家族。該等磷酸化可廣泛地調節蛋白質之功能：因此，蛋白質激酶在調節大量細胞過程中起重要作用，尤其包括代謝、細胞增殖、細胞黏附及運動、細胞分化或細胞存活，一些蛋白質激酶在細胞週期事件之引發、進展及完成中起重要作用。
在涉及蛋白激酶之活性的各種細胞功能中，某些過程代表吸引人的用於治療某些疾病之標靶。作為實例，可尤其提及血管生成及控制細胞週期以及控制細胞增殖，在該等過程中，蛋白質激酶可發揮必 不可少之作用。此等過程尤其對於實體腫瘤之生長以及其他疾病而言為必不可少的。特定而言，抑制該等激酶之分子能夠限制不希望之細胞增殖，諸如在癌症中所觀測到之細胞增殖，且可干預對神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))或神經元細胞凋亡之預防、調節或治療。
ALK激酶(或退行性淋巴瘤激酶)為一種酪胺酸激酶受體，其屬於胰島素受體子族。ALK主要表現於新生嬰兒之腦中，表示ALK在腦發育中可能起作用。
ALK最初在大細胞退行性淋巴瘤中以組成性活化之致癌融合蛋白形式鑑別出。已尤其證明突變型蛋白質核仁磷酸蛋白(NMP)/ALK具有負責其致癌活性之活性酪胺酸激酶結構域(Falini, B.等人，Blood,1999,94,3509-3515；Morris, S.W.等人，Brit.J.Haematol,2001,113,275-295；Duyster等人；Kutok & Aster)。最近，已在其他類型之人類癌症中鑑別出類似形式之融合蛋白：DLBCL彌漫性大B細胞淋巴瘤、IMT發炎性肌纖維母細胞性腫瘤、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、膠質母細胞瘤以及非小細胞肺癌(NSCLC)。NSCLC癌症在人類中為常見且致命性的。此外，已在神經母細胞瘤中發現ALK基因擴增以及活性突變。在健康成人中，ALK表現較低且保持侷限於神經元組織。ALK因此為許多類型癌症中之治療性標靶(Cheng及Ott,Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2010,10,236-249)。
本發明之目標在於提供意欲用於癌症治療之新穎ALK激酶抑制性化合物。
因此，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基或連同帶有其之碳原子一起形成3員至5員碳環；R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1為氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自：-氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；-雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；其中該雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基各自視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；且R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環； -NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基。
在通式(I)之化合物中，氮原子可視情況呈氧化形式(N-氧化物)。
本發明亦關於式(I')之化合物：
其中： R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1為氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自：-氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；-雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；其中該雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基各自視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；及-NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或若干個在 各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基；該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
本發明亦關於式(I")之化合物：
其中：Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；或Rα及Rβ可連同帶有其之碳原子一起形成3員至5員碳環；R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1表示氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自： -氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；-雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；其中該雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基各自視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；及-NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代； n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
式(I)化合物之前驅體(前藥)亦在本發明內。
式(I)、(I')或(I")之化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其因此可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之一部分。
式(I)、(I')或(I")之化合物可以鹼或與酸形成之加成鹽形式存在。該等加成鹽形成本發明的一部分。
式(I)、(I')或(I")之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。
此等鹽可用醫藥學上可接受之酸製備，但例如用於純化或分離式(I)、(I')或(I")之化合物的其他酸之鹽亦形成本發明的一部分。
在本發明之上下文中：-措辭「Ct-Cz(其中t及z可採用1至7之值)」意謂可具有t至z個碳原子之基於碳之鏈，例如C1-C3意謂可具有1至3個碳原子之基於碳之鏈；-術語「鹵素原子」意謂：氟、氯、溴或碘；-術語「烷基」意謂：基於直鏈或分支鏈飽和烴之脂族基團，除非另作說明，否則其包含1至12個碳原子。舉例而言，可提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基或戊基；-術語「環烷基」意謂：環狀基於碳之基團，除非另作說明，其包含3至6個碳原子。舉例而言，可提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團；-術語「鹵烷基」意謂：如上文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經鹵素原子置換。舉例而言，可提及氟烷基，尤其為CF3或CHF2；-術語「烷氧基」意謂：-O-烷基，其中烷基係如先前所定義。舉 例而言，可提及-O-(C1-C4)烷基，且尤其為-O-甲基、-O-乙基，作為-O-C3烷基，為-O-丙基、-O-異丙基，且作為-O-C4烷基，為-O-丁基、-O-異丁基或-O-第三丁基；-術語「芳基」意謂：包含6至10個碳原子之環狀芳族基。作為芳基之實例，可提及苯基或萘基；-術語「雜芳基」意謂：含有1至4個選自O、S或N之雜原子的5員至10員芳族單環或雙環基團。舉例而言，可提及咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、異苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基；作為包含5至6個原子(包括1至4個氮原子)之雜芳基的實例，可尤其提及下列代表性基團：吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基及1,2,3-三嗪基；作為雜芳基，亦可提及噻吩基、噁唑基、呋呫基、1,2,4-噻二唑基、啶基、喹喏啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、啉基、苯并呋呫基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚、1,2,4-三嗪基、吲哚嗪基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、咔唑基以及由其稠合或與苯基核稠合所產生的相應基團；-術語「雜環烷基」意謂：包含一至三個選自O、S或N之雜原子的4員至10員飽和或部分不飽和單環或雙環基團；雜環烷基可經由碳原子或經由雜原子連接至分子其餘部分；術語雙環雜環烷基包括稠合雙環及螺環型環。
作為包含5至6個原子之飽和雜環烷基，可提及氧雜環丁基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、吡咯啶基、氮呯基、氧氮呯基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫噻吩基、二硫雜環戊烷基、噻唑啶基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫硫代哌喃基、二噻烷基、硫代嗎啉基或異噁唑啶基。
在雜環烷基中，亦可提及例如雙環基團，諸如(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氫吲哚嗪基、二氮雜環庚烷基、二氫咪唑并吡嗪基及二氮雜雙環庚烷基，或二氮雜螺環，諸如1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基或1-乙基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基。
當雜環烷基經取代時，該(該等)取代可位於一個(或一個以上)碳原子及/或雜原子上。當雜環烷基包含多個取代基時，其可由一個且同一個原子或不同原子所攜帶。
上述「烷基」、「環烷基」、「芳基」、「雜芳基」及「雜環烷基」可經一或多個取代基取代。在此等取代基中，可提及下列基團：胺基、羥基、巰基、側氧基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基或羧基烷基；-術語「烷硫基」意謂：-S-烷基，該烷基係如上文所定義；-術語「烷基胺基」意謂：-NH-烷基，該烷基係如上文所定義；-術語「芳氧基」意謂：-O-芳基，該芳基係如上文所定義；-術語「芳基烷氧基」意謂：芳基-烷氧基-，該芳基及烷氧基係如上文所定義；-術語「羧基烷基」意謂：HOOC-烷基-，該烷基係如上文所定義。作為羧基烷基之實例，可尤其提及羧甲基或羧乙基；-術語「羧基」意謂：COOH基團；-術語「側氧基」意謂：「=O」。
當烷基經芳基取代時，使用術語「芳基烷基」或「芳烷基」。 「芳基烷基」或「芳烷基」為芳基-烷基-，該芳基及烷基係如上文所定義。在芳基烷基中，可尤其提及苯甲基或苯乙基。
子組1係由如下式(I)化合物所定義，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基。
子組2係由如下式(I)化合物所定義，其中：R6為-CONH2、-CH2OH或C(CH3)2OH。
子組3係由如下式(I)化合物所定義，其中：R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1、R'1、R2及R3係如式(I)中所定義。
子組4係由如下式(I)化合物所定義，其中：R係選自下列基團：
R1、R'1、R2及R3係如式(I)中所定義。
子組5係由如下式(I)化合物所定義，其中：R為(A)、(E)或(F)基團
R1、R'1、R2及R3係如式(I)中所定義。
子組6係由如下式(I)化合物所定義，其中：R為(A)基團
R1、R'1、R2及R3係如式(I)中所定義。
子組7係由如下式(I)化合物所定義，其中：R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如甲基或異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；(C3-C7)環烷基，諸如環丁基；及芳基，諸如苯基。
子組8係由如下式(I)化合物所定義，其中：R1為異丙氧基。
子組9係由如下式(I)化合物所定義，其中：R'1為氫原子或異丙氧基。
子組10係由如下式(I)化合物所定義，其中：R'1為氫原子。
子組11係由如下式(I)化合物所定義，其中：R2係選自： -氫或氯原子，或甲基、環丙基或甲氧基；-吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；且R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；-NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；哌啶基或四氫哌喃基，其中該哌啶基及四氫哌喃基各自獨立地視情況經(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；或甲基或乙基，該基團視情況經NR4R5基團取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子、鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基；且當R對應於式(A)時，R2與R3可一起形成與帶有其之苯基稠合 的氮呯基或氧氮呯基環，此氮呯基或氧氮呯基視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組12係由如下式(I)化合物所定義，其中：R2為吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基，諸如甲基、乙基或異丙基；(C3-C7)環烷基，諸如環丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基；雜環烷基，諸如氧雜環丁基或吡咯啶基；羧基(C1-C6)烷基，諸如C(O)O(CH3)3；NR4R5及OH；該烷基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子；鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組13係由如下式(I)化合物所定義，其中：R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；R4及R5係如式(I)中所定義；R3為氫原子；鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組14係由如下式(I)化合物所定義，其中：R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、環丙基、OH、氧雜環丁基、吡咯啶基、C(O)O(CH3)3、NR4R5及OR4基團；該甲基、乙基及異丙基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；R3為氫或氟原子或甲基。
子組15係由如下式(I)化合物所定義，其中：R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：甲基、乙基或異丙基；R3為氫或氟原子或甲基。
子組16係由如下式(I)化合物所定義，其中：R2為選自下列基團之基團：
R3為氫或氟原子或甲基。
子組17係由如下式(I)化合物所定義，其中：R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組18係由如下式(I)化合物所定義，其中：R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：氰基；鹵素，諸 如氯或氟；(C1-C6)烷基，諸如甲基；OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；n為1；R8為鹵基(C1-C6)烷基，諸如CF3或CHF2。
子組19係由如下式(I)化合物所定義，其中R、R6及R7係如上述子組1至18中之一者中所定義。
子組20係由如下式(I)化合物所定義，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如甲基或異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；(C3-C7)環烷基，諸如環丁基；及芳基，諸如苯基；R'1為氫原子或異丙氧基；R2係選自：-氫或氯原子或甲基、環丙基或甲氧基；-吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷 基、NH2或OH基團；及-NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；哌啶基或四氫哌喃基，該基團視情況經(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；或甲基或乙基，該基團視情況經NR4R5基團取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子、鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基；其中當R對應於式(A)時，R2及R3可一起形成與帶有其之苯基稠合的氮呯基或氧氮呯基環，此氮呯基或氧氮呯基環視情況經至少一個選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組21係由如下式(I)化合物所定義，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基； R係選自下列基團：
R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如甲基或異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；(C3-C7)環烷基，諸如環丁基；及芳基，諸如苯基；R'1為氫原子或異丙氧基；R2為吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基，諸如甲基、乙基或異丙基；(C3-C7)環烷基，諸如環丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基；雜環烷基，諸如氧雜環丁基或吡咯啶基；羧基(C1-C6)烷基，諸如C(O)O(CH3)3；NR4R5及OH；該(C1-C6)烷基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環； R3為氫原子、鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組22係由如下式(I)化合物所定義，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；R為(A)、(E)或(F)基團
R1為異丙氧基；R'1為氫原子；R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、環丙基、OH、氧雜環丁基、吡咯啶基、C(O)O(CH3)3、NR4R5及OR4基團；該甲基、乙基及異丙基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或 OH取代；其中R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基，諸如甲基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；R3為氫或氟原子或甲基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基；鹵素，諸如氯或氟；(C1-C6)烷基，諸如甲基；OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；n為1；且R8為鹵基(C1-C6)烷基，諸如CF3或CHF2。
子組23係由如下式(I')化合物所定義，其中：R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1、R'1、R2及R3係如式(I')中所定義。
子組24係由如下式(I')化合物所定義，其中：R係選自下列基團：
R1、R'1、R2及R3係如式(I')中所定義。
子組25係由如下式(I')化合物所定義，其中：R為(A)、(E)或(F)基團
R1、R'1、R2及R3係如式(I')中所定義。
子組26係由如下式(I')化合物所定義，其中：R為(A)基團
R1、R'1、R2及R3係如式(I')中所定義。
子組27係由如下式(I')化合物所定義，其中：R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如甲基或異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；(C3-C7)環烷基，諸如環丁基；及芳基，諸如苯基。
子組28係由如下式(I')化合物所定義，其中：R1為異丙氧基。
子組29係由如下式(I')化合物所定義，其中：R'1為氫原子或異丙氧基。
子組30係由如下式(I')化合物所定義，其中：R'1為氫原子。
子組31係由如下式(I')化合物所定義，其中：R2係選自：-氫原子或甲基、環丙基或甲氧基；-吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一個或若干個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；及-NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；哌啶基或四氫哌喃基，該基團視情況經(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；或甲基或乙基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子、鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基；且當R對應於式(A)時，R2與R3可一起形成與帶有其之苯基稠合的氮呯基或氧氮呯基環，此氮呯基或氧氮呯基環視情況經至少一個選 自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組32係由如下式(I')化合物所定義，其中：R2為吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一個或若干個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基，諸如甲基、乙基或異丙基；(C3-C7)環烷基，諸如環丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基；雜環烷基，諸如氧雜環丁基或吡咯啶基；羧基(C1-C6)烷基，諸如C(O)O(CH3)3；NR4R5及OH；該烷基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子；鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組33係由如下式(I')化合物所定義，其中：R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經一個或若干個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；R4及R5係如式(I)中所定義；R3為氫原子；鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組34係由如下式(I')化合物所定義，其中：R2表示哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經一個或若干個獨立 地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、環丙基、OH、氧雜環丁基、吡咯啶基、C(O)O(CH3)3、NR4R5及OR4基團；該烷基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；R3為氫或氟原子或甲基。
子組35係由如下式(I')化合物所定義，其中：R2為哌啶基或哌嗪基，此等哌啶基或哌嗪基視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基或異丙基；R3為氫或氟原子或甲基。
子組36係由如下式(I')化合物所定義，其中：R2為選自下列基團之基團：
R3為氫或氟原子或甲基。
子組37係由如下式(I')化合物所定義，其中：R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組38係由如下式(I')化合物所定義，其中：R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基；鹵素，諸如氯或氟；(C1-C6)烷基，諸如甲基；OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；n為1；R8為鹵基(C1-C6)烷基，諸如CF3或CHF2。
子組39係由如下式(I')化合物所定義，其中R及R7係如上述子組23至38中之一者中所定義。
子組40係由如下式(I')化合物所定義，其中：R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如甲基或異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；(C3-C7)環烷基，諸如環丁基；及芳基，諸如苯基； R'1為氫原子或異丙氧基；R2係選自：-氫原子或甲基、環丙基或甲氧基；-吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；及-NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；哌啶基或四氫哌喃基，該基團視情況經(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；或甲基或乙基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子、鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基；且當R對應於式(A)時，R2與R3可一起形成與帶有其之苯基稠合的氮呯基或氧氮呯基環，此雜環烷基視情況經至少一個選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基，諸如甲基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基 團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組41係由如下式(I')化合物所定義，其中：R係選自下列基團：
R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如甲基或異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；(C3-C7)環烷基，諸如環丁基；及芳基，諸如苯基；R'1為氫原子或異丙氧基；R2為吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪 唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基，諸如甲基、乙基或異丙基；(C3-C7)環烷基，諸如環丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基；雜環烷基，諸如氧雜環丁基或吡咯啶基；羧基(C1-C6)烷基，諸如C(O)O(CH3)3；NR4R5及OH；該烷基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環，諸如吡咯啶基；R3為氫原子、鹵素原子，諸如氟；或(C1-C6)烷基，諸如甲基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組42係由如下式(I')化合物所定義，其中：R為(A)、(E)或(F)基團
R1為異丙氧基；R'1為氫原子；R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、環丙基、OH、氧雜環丁基、吡咯啶基、C(O)O(CH3)3、NR4R5及OR4基團；該烷基視情況經(C1-C6)烷氧基(諸如甲氧基)或OH取代；R4及R5彼此獨立地為氫原子；(C1-C6)烷基，諸如甲基；或雜環烷基，諸如氧雜環丁基；R3為氫或氟原子或甲基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基；鹵素，諸如氯或氟；(C1-C6)烷基，諸如甲基；OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；n為1；R8為鹵基(C1-C6)烷基，諸如CF3或CHF2。
子組43係由如下式(I")化合物所定義，其中：R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1、R'1、R2及R3係如式(I")中所定義。
子組44係由如下式(I")化合物所定義，其中： R係選自下列基團：
R1、R'1、R2及R3係如式(I")中所定義。
子組45係由如下式(I")化合物所定義，其中：R為(A)基團
R1、R'1、R2及R3係如式(I")中所定義。
子組46係由如下式(I")化合物所定義，其中：R1係選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如異丙基；及(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基。
子組47係由如下式(I")化合物所定義，其中：R1為異丙氧基。
子組48係由如下式(I")化合物所定義，其中：R'1為氫原子。
子組49係由如下式(I")化合物所定義，其中：R2係選自：-氫或氯原子或甲基； -吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；此等基團視情況經至少一個(C1-C6)烷基取代；R3為氫原子或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組50係由如下式(I")化合物所定義，其中：R2係選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；此等基團視情況經至少一個(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；R3為氫原子或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組51係由如下式(I")化合物所定義，其中：R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經至少一個(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；R3為氫原子或(C1-C6)烷基，諸如甲基。
子組52係由如下式(I")化合物所定義，其中：R2為選自下列基團之基團：
R3為氫原子或甲基。
子組53係由如下式(I")化合物所定義，其中：R7為苯基或吡啶基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經氫原 子或NH2或OH基團取代；n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組54係由如下式(I")化合物所定義，其中：R7為苯基或吡啶基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：鹵素，諸如氟；(C1-C6)烷基，諸如甲基；OR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；R8為鹵基(C1-C6)烷基，諸如CF3。
子組55係由如下式(I")化合物所定義，其中R及R7係如上述子組43至54中之一者中所定義。
子組56係由如下式(I")化合物所定義，其中：R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1係選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如異丙基；(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；R'1為氫原子；R2係選自：-氫或氯原子或甲基；-吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；此等基團視情況經至少一個(C1-C6)烷基取代；R3為氫原子或(C1-C6)烷基，諸如甲基；R7為苯基或吡啶基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8； 其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組57係由如下式(I")化合物所定義，其中：R係選自下列基團：
R1係選自下列基團：(C1-C6)烷基，諸如異丙基；及(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基或異丙氧基；R'1為氫原子；R2為選自以下之取代基：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；此等基團視情況經至少一個(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；R3為氫原子或(C1-C6)烷基，諸如甲基；R7為苯基或吡啶基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代； n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基。
子組58係由如下式(I")化合物所定義，其中：R為(A)基團
R1為異丙氧基；R'1為氫原子；R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經至少一個(C1-C6)烷基(諸如甲基)取代；R3為氫原子或(C1-C6)烷基，諸如甲基；R7為苯基或吡啶基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：鹵素，諸如氟；(C1-C6)烷基，諸如甲基；OR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基，諸如甲基或乙基；R8為鹵基(C1-C6)烷基，諸如CF3。
更特定而言，本發明係關於下列化合物：2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(3-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-(噻吩-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 2-({4-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]-嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[3-(甲基亞磺醯基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-{甲基[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[2-(甲基亞磺醯基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{甲基[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-乙基哌啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-[2-氟-5-(羥甲基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；4-[5-{[6-胺甲醯基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 2-{[4-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(2-乙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4S)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4R)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2,5-二甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(2S,4S)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(2S,4R)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氯苯基)-2-({4-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 2-({4-[3-(二乙胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(呋喃-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-[5-(胺甲基)呋喃-2-基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{(3R)-3-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]哌啶-1-基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲基呋喃-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({3-[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基}胺基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(3R,4S)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8S,8aS)-八氫吲哚嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8R,8aS)-八氫吲哚嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-8-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-8-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-3-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[3-環丙基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 2-[(3-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-氧離子基吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[1-環丁基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-7-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-8-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-8-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇； [7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[2-{[4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；(2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇； [7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；(2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；2-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇；及 2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種製備如上文所定義之式(I)化合物之方法，其特徵在於a)使式(II)之噻吩并嘧啶：
其中R7係如以上式(I)中所定義；n為1或2；且R16為(C1-C6)烷氧基，與以下式(IIIb)化合物反應：
其中R係如以上式(I)中所定義；b)接著，在步驟a)之後，進行以下步驟：-用氨水溶液，例如在諸如甲醇之溶劑中處理所得混合物的步驟，從而使得有可能得到式(I)化合物，其中R6為-CONH2；-或用諸如DIBALH之還原劑，在諸如甲苯或THF之溶劑中還原所得混合物之步驟，從而使得有可能得到式(I)化合物，其中R6為-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ為氫原子； -或用過量之有機金屬衍生物(例如RαMgX或RβLi)在諸如THF之溶劑中處理所得混合物之步驟，從而使得有可能得到式(I)化合物，其中R6為-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα與Rβ相同且為(C1-C6)烷基。
根據步驟a)之一個特定實施例，化合物(II)與(IIIb)之間的反應在有機或無機鹼存在下於極性非質子性溶劑中進行。
式(II)之產物可根據下文流程1及2來製備。
L1=離去基，諸如OSO2CF3或OTs。
使市售之5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸(1)在作為催化劑之酸存在下與甲醇反應而轉化成酯(2)。在諸如DMF或THF之極性非質子性溶劑中，在諸如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫之鹼存在下，用硫基乙酸甲酯處理酯(2)，得到衍生物(V)。亦可以鹽形式分離衍生物(V)。最終，可藉由在諸如DMF或THF之極性非質子性溶劑中，在諸如吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫之鹼存在下與磺酸酐或磺醯氯反應來使羥基轉化成離去基。
對化合物(VI)進行鈴木型(Suzuki-type)金屬催化之偶合反應，從而使得有可能將(雜)芳基R7基團安置在位置7上。此反應可在用諸如3-氯過苯甲酸、過氧化氫水溶液、四水合過硼酸鈉或溴酸鈉之氧化劑氧化硫的反應之前或之後進行，以製備衍生物II(n=1、2)。
或者，可根據流程3來製備式(VII)之產物，其中R16為甲氧基。
在非極性溶劑(諸如甲苯)中，在醛存在下加熱5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸(1)，得到苯甲醇(IX)(J.Heterocyclic Chem. 2003,40,219)。用二氧化錳或斯文型(Swern-type)反應將醇氧化，得到酮(X)。在諸如DMF或THF之極性非質子性溶劑中，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下，在諸如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫之鹼存在下用硫基乙酸甲酯處理酮(X)，得到衍生物(VII)。
或者，可根據流程4製備式(I')之產物。
在諸如甲醇、乙醇或水之溶劑中用氨水溶液處理衍生物(VII)(其中R16為甲氧基)，得到羧醯胺衍生物(XI)。接著用諸如3-氯過苯甲酸、過氧化氫水溶液、四水合過硼酸鈉、單過氧鄰苯二甲酸鎂或溴酸鈉之氧化劑氧化硫，以製備衍生物(XII)，其中n=1或2。最終，在諸如DMF、DMA、DMSO或THF之極性非質子性溶劑中，在諸如DBU或BTTP之有機鹼或諸如氫化鈉、碳酸銫或碳酸鉀之無機鹼存在下使式(IIIb)化合物與噻吩并嘧啶(XII)反應，得到化合物(I')。
或者，可根據流程5製備式(I")之產物。
在諸如THF或甲苯之溶劑中，使衍生物(VIIa)(其中R16為甲氧基)與諸如DIBALH之還原劑反應，得到醇衍生物(XIII)，其中Rα及Rβ基團為氫原子。
在諸如THF之溶劑中使衍生物(VIIa)(其中R16為甲氧基)與過量之有機金屬衍生物(例如RαMgX或RαLi)反應，得到醇衍生物(XIII)，其中Rα與Rβ基團相同且為(C1-C6)烷基。
Rα與Rβ基團為彼此不同之烷基的醇衍生物(XIII)可藉助於溫勒伯(Weinreb)醯胺(VIIb)(其中R16為N(OCH3)CH3)(在用NaOH或LiOH使酯(VIIa)水解且根據為熟習此項技術者所知之方法形成溫勒伯醯胺後得到)，藉由添加有機金屬衍生物RαMgX或RαLi，且接著藉由用另一衍生物RβMgX或RβLi處理所得酮來獲得。
Rα或Rβ基團中之一者為氫而另一者為烷基的醇衍生物(XIII)可藉助於溫勒伯醯胺(VIIb)(其中R16為N(OCH3)CH3)，藉由添加有機金屬 衍生物RMgX或RLi，且接著藉由用諸如硼氫化鈉之甲醇溶液或DIBALH之還原劑在諸如THF或甲苯之溶劑中處理所得酮來獲得。
Rα及Rβ基團連同帶有其之碳原子一起形成3員碳環之醇衍生物(XIII)可藉由在異丙醇鈦IV存在下，在諸如THF或乙醚之溶劑中與溴化乙基鎂反應來獲得(參見例如Tetrahedron 2011,67(33),5979)。
Rα及Rβ基團連同帶有其之碳原子一起形成4員至5員碳環之醇衍生物(XIII)可藉由在諸如THF之溶劑中與衍生自1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷之雙鎂試劑反應來獲得(參見例如European Journal of Organic Chemistry 2004,24,4995)。
接著用諸如3-氯過苯甲酸、過氧化氫水溶液、單過氧鄰苯二甲酸鎂、四水合過硼酸鈉或溴酸鈉之氧化劑氧化化合物(XIII)之硫，以製備衍生物(XIV)，其中n=1或2。最終，在諸如DMF、DMA、DMSO或THF之極性非質子性溶劑中，在諸如DBU或BTTP之有機鹼或諸如氫化鈉、碳酸銫或碳酸鉀之無機鹼存在下使式(IIIb)化合物與噻吩并嘧啶(XIV)反應，得到化合物(I")。
可根據流程6製備式(IIIb)化合物。
可自化合物(IIIa)，藉由視情況在乙酸酐存在下，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下與甲酸反應來製備式(IIIb)之產物。大部分化合物(IIIa)係根據為熟習此項技術者所知之方法來製備。
本發明亦關於通式(II)、(XII)及(XIV)之化合物以及其醫藥學上可 接受之鹽。此等化合物具有作為製備通式(I)化合物之合成中間物的用途。
下文表A及B描述本發明之化合物，然而，其不具限制性。
下列實例描述本發明之某些化合物之製備。此等實例並非限制且僅說明本發明。所例示之化合物的編號請回頭查閱下表中所給出之編號，該表說明本發明之一些化合物之化學結構及物理特性。
I-材料與方法
在Bruker Avance 250、Bruker Avance DRX-400或Bruker Avance DPX-500光譜儀上，在303K的溫度下在用2.5ppm作為參考的二甲亞碸-d6(DMSO-d6)中以化學位移(δ，單位ppm)得到250MHz、400MHz及500MHz下的1H NMR譜。
藉由方法A至E獲得質譜(SM)。
方法A：
Waters UPLC-SQD設備；電離：正離子及/或負離子模式(ES+/-)之電噴霧；層析條件：管柱：Acquity BEH C18 1.7μm-2.1×50mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)，B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：50℃；流速：1毫升/分鐘；梯度(2分鐘)：在0.8分鐘內，自5%至50%之B；1.2分鐘：100%之B；1.85分鐘：100%之B；1.95：5%之B；滯留時間=Tr(分鐘)。
方法B：
Waters UPLC-SQD設備；電離：正離子及/或負離子模式(ES+/-) 之電噴霧；層析條件：管柱：Acquity BEH C18 1.7μm-2.1×50mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)，B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：50℃；流速：0.8毫升/分鐘；梯度(2.5分鐘)：在1.8分鐘內自5%至100%之B；2.4分鐘：100%之B；2.45分鐘：在0.05分鐘內100%至5%之B；滯留時間=Tr(分鐘)。
方法C：
Waters UPLC-XEVO/QTof設備；電離：正離子模式之電噴霧；層析條件：管柱：Acquity UPLC BEH C8 1.7μm-2.1×100mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)，B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：55℃；流速：0.55毫升/分鐘；梯度(11分鐘)：在8.3分鐘內自5%至97%之B；8.6分鐘：100%之B；9分鐘：5%之B；滯留時間=Tr(分鐘)。
方法D
Waters ZQ設備；電離：正離子及/或負離子模式(ES+/-)之電噴霧；層析條件：管柱：XBridge C18 2.5μm-3×50mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)，B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：70℃；流速：0.9毫升/分鐘；梯度(7分鐘)：在5.3分鐘內自5%至100%之B；5.5分鐘：100%之B；6.3分鐘：5%之B；滯留時間=Tr(分鐘)。
方法E：
Waters UPLC-TOF設備；電離：正離子模式之電噴霧；層析條件：管柱：Acquity UPLC BEH C8 1.7μm-2.1×50mm；溶劑：A：H2O(0.05% TFA)，B：CH3CN(0.035% TFA)；管柱溫度：40℃；流速：1.0毫升/分鐘；梯度(3分鐘)：T0：98%之A；T1.6分鐘至T2.1分鐘：100%B；T2.5分鐘至T3分鐘：98%A。
所用微波爐為Biotage之InitiatorTM Eight之400W最大功率2450MHz裝置或CEM discover之300W最大功率裝置。
所用H-cube為Thales-nanotechnology裝置。
II-製備式(II)及(XII)之化合物 實例1：2-(甲硫基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
將16.0g氯(三甲基)矽烷逐滴添加至6.2g 5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸1於100ml甲醇及100ml二氯甲烷中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物20小時，且接著在真空下濃縮。用水溶解殘餘物且用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮，得到6.3g呈棕色油狀物形式之5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯2。
將1.2g氫化鈉(60%於油中)緩慢添加至6.0g 5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯2與3.0g硫基乙酸甲酯於60ml DMF中之混合物中。在環境溫度下15分鐘之後，在60℃下加熱混合物3小時，且接著冷卻至環境溫度隔夜。過濾所得懸浮液且用乙酸乙酯洗滌固體且在真空下乾燥，得到3.6g呈米色固體形式之6-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-酸鈉3。
將30g N-苯基雙-三氟甲烷磺醯亞胺添加至10.0g 6-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-酸鈉3於400ml無水吡啶中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物48小時，且接著在減壓下濃縮。將反應 粗物質溶解於400ml二氯甲烷中且接著用250ml水洗滌有機相三次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在減壓下濃縮。在二氧化矽上純化殘餘物，用含15%至30%乙酸乙酯之庚烷進行溶離，得到11.6g呈發白粉末形式之2-(甲硫基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4。Rf=0.39(庚烷/乙酸乙酯：70/30)。
實例2：2-(甲磺醯基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
將14.3g 3-氯過苯甲酸分數份緩慢添加至在冰浴槽中冷卻之10.0g 2-(甲硫基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4(實例1)於140ml二氯甲烷中之溶液中。在冷卻同時攪拌混合物6小時，且接著在環境溫度下靜置隔夜。接著用400ml二氯甲烷稀釋混合物且用300ml飽和硫代硫酸鈉溶液處理。在攪拌且沈析之後，用2×100ml二氯甲烷萃取水相。用400ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，且接著用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾，且接著在真空下濃縮，得到10.8g呈白色粉末形式之2-(甲磺醯基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯5。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.48(s,3H)；4.02(s,3H)；10.01(s,1H)。
實例3：2-(甲磺醯基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在90℃下加熱253mg 2-(甲磺醯基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯5(實例2)、110mg苯酸、392mg碳酸銫及49mg二氯鈀(II)雙(二苯基膦基)二茂鐵於3.5ml甲苯中之混合物 30分鐘。冷卻混合物且將其傾注至水中。用二氯甲烷萃取水相三次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在真空下濃縮。在25g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷進行溶離，得到145mg呈米色固體形式之2-(甲磺醯基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
實例4：2-(甲硫基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在氬氣下將無水二噁烷添加至2.5g 2-(甲硫基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4(實例1)與0.785g苯基酸之混合物中。在添加250mg二氯鈀(dppf)及4.09g BTPP之後，使混合物回流20小時，且接著冷卻至環境溫度。經矽膠過濾混合物，用乙酸乙酯進行溶離。在真空下蒸發出溶劑且用乙酸乙酯/庚烷混合物濕磨殘餘物，得到1.6g呈發白沈澱物形式之2-(甲硫基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
實例5：7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在130℃下對780mg 2-(二氟甲氧基)苯甲醛及300mg 5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸1於15ml苯甲醚中之混合物進行微波加熱45分鐘且 接著再加熱15分鐘且在140℃下再加熱15分鐘。接著添加160mg 5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸1且在130℃下再加熱混合物30分鐘。在真空下濃縮混合物且經40g二氧化矽純化，用含0%至10%乙酸乙酯之庚烷進行溶離，得到268mg呈無色油狀物形式之[5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇6。
在氬氣下將78mg DMSO於0.5ml二氯甲烷中之溶液緩慢添加至冷卻至-78℃之75mg乙二醯氯於2ml二氯甲烷中之溶液中。在-78℃下20分鐘之後，添加308mg[5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇6於2ml二氯甲烷中之溶液。在-78℃下1小時30分鐘之後，緩慢添加182mg三乙胺且使混合物回到環境溫度持續30分鐘。接著將混合物傾注至水中且用二氯甲烷萃取三次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在真空下濃縮，得到303mg呈淺黃色油狀物形式之[5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲酮7。
在60℃下於密封管中對303mg[5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲酮7、107mg硫基乙酸甲酯、253mg碳酸鉀及5ml乙腈之混合物進行微波加熱4小時。用0.5N鹽酸水溶液稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取兩次且用二氯甲烷萃取一次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在真空下濃縮，得到343mg呈淺黃色固體形式之7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯8。
實例6：硫基甲基氧化
實例6.1：2-(甲磺醯基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
將2.3g 3-氯過氧苯甲酸(75%)分數份緩慢添加至在冰浴槽中冷卻之1.6g 2-(甲硫基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(實例4)於25ml二氯甲烷中之溶液中。在冷卻同時攪拌混合物2.5小時，且接著在環境溫度下靜置隔夜。接著用80ml二氯甲烷稀釋混合物且用60ml飽和硫代硫酸鈉溶液處理。在攪拌且沈析之後，用60ml二氯甲烷萃取水相。用60ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，且接著用60ml飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在真空下濃縮，得到粗產物，將其在200g二氧化矽上純化，用二氯甲烷進行溶離，得到1.4g呈白色固體形式之2-(甲磺醯基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
實例6.2：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
將類似於實例4中所述之方法製備的230mg 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯添加至25當量過氧化氫(30%水溶液)與1.49g苯酚之混合物中。在環境溫度下攪拌反應介質30分鐘且接著在50℃下加熱1小時。在乙酸乙酯中稀釋反應介質且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，且接著用飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾，且接著在真空下濃縮，得到粗產物，將其在二氧化矽上純化，用含0%至10%甲醇之二氯甲烷的梯度進行溶離，得到170mg呈米色固體形式之7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
實例6.3：7-(2-乙氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在70℃下於密封管中對330mg 7-(2-乙氧基苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(類似於實例4中所述之方法來製備)及634mg四水合過硼酸鈉於15ml乙酸中之混合物進行微波加熱1小時30分 鐘。用5體積水稀釋混合物且濾出所得沈澱物且用水洗滌。用二氯甲烷及100ml硫代硫酸鈉溶液溶解固體。藉由添加固體碳酸鉀將pH值調節至pH 8-9且用二氯甲烷萃取水相。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在真空下濃縮。在40g二氧化矽上純化此粗物質，用二氯甲烷進行溶離，得到296mg呈黃色固體形式之7-(2-乙氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
實例6.4：7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基亞磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在攪拌下將24mg溴化鈉及18mg溴酸鈉添加至55mg 7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(類似於實例5中所述之方法來製備)(50%)於2ml水中之懸浮液中，且接著緩慢添加6.5μl濃硫酸。黃色懸浮液迅速變成橙色。在環境溫度下攪拌2小時30分鐘後，經4號燒結玻璃過濾器過濾黃色懸浮液。在真空下乾燥黃色固體，得到28mg 7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基亞磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
實例7：7-(4-氟苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
在氬氣下在120℃下於密封管中對200mg 2-(甲硫基)-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4(實例1)、216mg 4-氟苯基酸、19mg二氯鈀(dppf)及322mg BTPP於2.5ml二噁烷中之混合物進行微波加熱1小時。用二氯甲烷溶解介質，且過濾。用水洗滌有機相三次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且接著在真空下濃縮，得到黃色固體。在80g二氧化矽上純化粗物質，用含0%至20%甲醇之二氯甲烷進行溶離，得到135mg呈黃色固體形式之7-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
在環境溫度下攪拌200mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於75ml 7N氨甲醇溶液中之溶液64小時。在真空下 濃縮混合物，得到135mg呈黃色固體形式之7-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
在70℃下於密封管中對135mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺及293mg四水合過硼酸鈉於5ml乙酸中之混合物進行微波加熱1小時30分鐘。用二氯甲烷及100ml硫代硫酸鈉溶液溶解混合物。藉由添加固體碳酸鉀將pH值調節至pH 8-9且用二氯甲烷萃取水相。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在真空下濃縮，得到米色固體。在40g二氧化矽上純化此粗物質，用二氯甲烷進行溶離，得到90mg呈白色固體形式之7-(4-氟苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
根據實例3至7獲得之化合物(II)及(XII)描述於下表1中。
III-製備式(IIIa)化合物(實例8) 方法1： 4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在85℃(浴槽)下加熱10.0g 4-溴-2-氟-1-硝基苯、44.4g碳酸銫及100ml異丙醇之混合物1小時30分鐘，且接著使其冷卻至環境溫度。在真空下濃縮混合物且用400ml水及300ml乙酸乙酯溶解殘餘物。用100ml乙酸乙酯萃取水相且用200ml水洗滌合併之有機相兩次。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮，得到11.59g呈黃色油狀物形式之粗4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯，其發生結晶。TLC：Rf=0.52(二氯甲烷/庚烷(1/1))。
在110℃(浴槽)下加熱10.0g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、5.78g 4-吡啶基酸、12.2g碳酸鈉及1.0g雙(三苯基膦)二氯鈀於200ml二噁烷及35ml水中之混合物9小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水相兩次且接著用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。在330g二氧化矽上純化殘餘物，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進行溶離，得到7.35g呈淺黃色固體形式之4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶。
在50℃(浴槽)下加熱7.35g 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶及16.1g碘化甲烷於150ml乙腈中之混合物1小時。添加2.5ml碘化甲烷且繼續加熱1小時50分鐘。接著在真空下濃縮混合物，得到11.1g碘化1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡錠。
在高壓釜中於2.9g水合氧化鉑上，在15巴之氫氣壓力下且在環境溫度下氫化10g碘化1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡錠於280ml甲醇中之溶液4小時。經矽藻土(Clarcel)過濾以移除催化劑且在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於200ml乙酸乙酯中且用200ml 1M氫氧化鈉洗滌且接著用飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮，得到6.0g 4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法2：4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-2-乙基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
將0.89ml二異丙胺引入5ml THF中。冷卻至-78℃後，添加2.45ml 2.5M n-BuLi之己烷溶液且在-78℃下攪拌混合物15分鐘。逐滴添加1g 1-boc-2-乙基哌啶-4-酮於10ml THF中之溶液。在-78℃下攪拌反應介質15分鐘且接著添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)於15ml THF中之溶液。使反應介質回至環境溫度且在此溫度下攪拌16小時。將混合物傾注至15ml飽和碳酸氫鈉水溶液中且接著用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物進行溶離。得到870mg呈淺黃色油狀物形式之6-乙基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-3.6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
在90℃下加熱5g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、5.65g乙酸鉀、5.85g雙(頻哪醇根基)二硼烷及704mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)於115ml二噁烷中之混合物4小時30分鐘。將反應介質傾注至250ml水中且接著用50ml水萃取兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷/庚烷(80/20)混合物進行溶離。得到2.5g呈黃色油狀物形式之4,4,5,5-四甲基-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼。
將450mg 6-乙基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-3.6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯引入27ml 1,4-二噁烷中。在用氬氣於反應介質中充氣10分鐘後，添加843mg 4,4,5,5-四甲基-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼、100mg氯化鋰、1.46ml 2N碳酸鈉溶液及203mg肆(三苯基膦)鈀(0)。在80℃下加熱反應混合物2小時。在冷卻後，將混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63 μm)進行純化，用庚烷與乙酸乙酯(90/10)之混合物進行溶離，且得到470mg呈黃色油狀物形式之6-乙基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
在微波管中，將470mg 6-乙基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯引入20ml甲醇中。添加456mg甲酸銨及385mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液。用30ml乙酸乙酯及3ml水溶解殘餘物。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到370mg呈無色油狀物形式之4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-2-乙基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
方法3：4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在130℃下對2.5g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、2.58g 3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶、9.4g碳酸銫及703mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)於27ml二噁烷及8.8ml水中之混合物進行微波加熱20分鐘。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取水相且接著用二氯甲烷(2×10ml)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。在100g二氧化矽上純化殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯(50/50至0/100)進行溶離，得到2.63g呈棕色固體形式之3-甲氧基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶。
在50℃(浴槽)下加熱3.41g 3-甲氧基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶及1.33ml碘化甲烷於55ml丙酮中之混合物3小時30分鐘。添加147μl碘化甲烷且在50℃下繼續加熱50分鐘。接著在真空下濃縮混合物，得到5.13g呈黃色固體形式之碘化3-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡錠。
將672mg NaBH4逐份添加至達到5℃之5.09g碘化3-甲氧基-1-甲 基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡錠於90ml乙醇中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌反應介質30分鐘。添加50ml水及100ml乙酸乙酯。分離兩相，且用50ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷與丙酮(95/5至80/20)之混合物進行溶離。得到2.78g呈棕色油狀物形式之5-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶。
將747mg鋅添加至500mg 5-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶於8ml乙酸中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質1小時且接著經矽藻土過濾。用8ml乙酸沖洗矽藻土，接著用10ml乙醇沖洗且接著用乙酸乙酯沖洗。在減壓下蒸發濾液且接著將殘餘物溶解於10ml乙酸乙酯、5ml水及10ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。添加20ml乙酸乙酯且分離兩相。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水相。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。在25g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷/丙酮(100/0至95/5)進行溶離，得到140mg呈棕色油狀物形式之4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法4：4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1-甲基哌啶-3-醇
將7.55g甲酸銨及1.5g Pd/C(10%)添加至5.75g 3-甲氧基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶於100ml甲醇中之溶液中。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液。用60ml乙酸乙酯及20ml水溶解殘餘物。分離兩相，且用20ml乙酸乙酯萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發，得到5.35g呈棕色膠狀物形式之4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
將85ml飽和碳酸氫鈉水溶液且接著將3.81ml氯甲酸苯甲酯添加 至4.6g 4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺於115ml THF中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質隔夜且接著添加3.81ml氯甲酸苯甲酯且在環境溫度下攪拌反應介質2小時。添加2.54ml氯甲酸苯甲酯且在環境溫度下再攪拌反應介質2小時。將反應介質傾注至100ml乙酸乙酯及50ml水中。分離兩相且用50ml乙酸乙酯萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發。在100g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷/丙酮(100/0至95/5)進行溶離，得到3.12g呈無色油狀物形式之[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯。
在50℃(浴槽)下加熱3.58g[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯及1.14ml碘化甲烷於107ml丙酮中之混合物1小時。添加568μl碘化甲烷且在50℃下繼續加熱30分鐘。接著在真空下濃縮混合物，得到4.57g呈黃色固體形式之碘化4-[4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡錠。
將486mg NaBH4逐份添加至達到5℃之4.57g碘化4-[4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡錠於100ml乙醇中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌反應介質1小時30分鐘。添加50ml水、50ml飽和碳酸氫鈉水溶液及100ml乙酸乙酯。分離兩相，且用50ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷及(MeOH+10% NH4OH)(99/1至90/10)之混合物進行溶離。得到1.87g呈橙色油狀物形式之[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯。
將30ml 6N鹽酸水溶液添加至1.77g[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯於60mlTHF中之溶液中。在50℃下加熱反應介質2小時30分鐘且接著蒸發至 乾燥。將殘餘物溶解於15ml水、5ml飽和碳酸鈉水溶液及50ml乙酸乙酯中。分離兩相，且用15ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發，得到1.7g呈棕色膠狀物形式之[4-(1-甲基-3-側氧基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯。
將486mg NaBH4逐份添加至達到5℃之700mg[4-(1-甲基-3-側氧基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯於35ml乙醇中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌反應介質50分鐘。添加4ml水、15ml飽和氯化鈉水溶液及40ml乙酸乙酯。分離兩相，且用20ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷及(MeOH+10% NH4OH)(99/1至90/10)之混合物進行溶離。得到183mg[4-(3-羥基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(反式非對映異構體)及183mg[4-(3-羥基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(順式非對映異構體)。
將178mg[4-(3-羥基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(順式非對映異構體之混合物)溶解於45ml甲醇中。經0.45μm Acrodisc過濾溶液且接著在H-cube(Pd/C 10%濾筒及P H2=1atm)中氫化。在減壓下將反應介質蒸發至乾燥，得到111mg呈橙色固體形式之4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1-甲基哌啶-3-醇(順式非對映異構體之混合物)。
將179mg[4-(3-羥基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(反式非對映異構體之混合物)溶解於45ml甲醇中。經0.45μm Acrodisc過濾溶液且接著在H-cube(Pd/C 10%濾筒及P H2=1atm)中氫化。在減壓下將反應介質蒸發至乾燥，得到127mg呈棕色膠狀物形式之4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1-甲基哌啶-3-醇(反式非對映異構體之混合物)。
方法5：4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
使3.26g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、4.65g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯、12.5ml 3M碳酸鈉溶液及350mg雙(三苯基膦)二氯鈀(II)於41ml二噁烷中之混合物回流1小時30分鐘。用150ml水及200ml乙酸乙酯稀釋混合物。用200ml乙酸乙酯萃取水相三次。用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。在600g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(99/1)進行溶離，得到2.95g呈黃色固體形式之4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
在300mg鈀/碳(10%)上，在10巴之壓力下且在環境溫度下氫化2.76g 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯於60ml甲醇中之溶液3小時。經矽藻土過濾以移除催化劑且將濾液蒸發至乾燥，得到2.44g呈粉紅色粉末形式之4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
方法6：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在環境溫度下攪拌18.0g 5-氟-2-硝基苯酚、29.0g碳酸銫及13.7ml 2-碘丙烷於119ml DMF中之混合物隔夜。在真空下濃縮混合物且用250ml水溶解殘餘物且用250ml乙酸乙酯萃取兩次。用200ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相兩次，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，得到17g粗產物。在400g二氧化矽上純化粗產物，用環己烷/乙酸乙酯(95/5)進行溶離，得到13.0g呈淡黃色油狀物形式之4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯。
在環境溫度下攪拌10.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、10.0g 1-甲基哌嗪及10.4g碳酸鉀於93ml DMSO中之混合物隔夜。用160ml水稀釋混合物且用150ml乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂乾燥有機相且 在真空下濃縮。在200g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(98/2，接著95/5)進行溶離，得到13.6g呈黃色油狀物形式之1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪。
在80℃(浴槽)下加熱9.0g 1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪、19.3g水合肼及1.7g 10%鈀/碳於205ml乙醇中之混合物45分鐘。過濾混合物且在真空下濃縮濾液，得到13g橙色油狀物。在300g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)進行溶離，得到7.1g呈棕色油狀物形式之4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法7：乙酸1-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯
將4.75g二碳酸二第三丁酯添加至2g 4-羥基哌啶於4ml水及13.8ml 2N氫氧化鈉水溶液中之混合物中。在環境溫度下攪拌反應介質2小時且接著添加50ml氯仿。分離兩相且用25% NH4OH水溶液洗滌有機相，且接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，得到4g呈無色油狀物形式之4-羥基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
將2.84g乙酸酐添加至4.0g 4-羥基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯於6ml吡啶中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質5小時且接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷及25%NH4OH水溶液中。分離兩相且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷與MeOH(95/5)之混合物進行溶離，得到3g呈無色油狀物形式之4-(乙醯氧基)哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
將3ml三氟乙酸添加至冷卻至0℃之3.18g 4-(乙醯氧基)哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯於40ml二氯甲烷中之溶液中。在0℃下攪拌反應介質1小時且接著在環境溫度下攪拌1小時。添加5ml三氟乙酸且在環境溫度下攪拌反應介質30分鐘。在減壓下將反應介質蒸發至乾燥，且用 二氯甲烷及1% NH4OH水溶液溶解所得產物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到175mg呈黃色油狀物形式之乙酸哌啶-4-基酯。
使1g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、1.19g乙酸哌啶-4-基酯、5.01g碳酸銫、86mg乙酸鈀及334mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃於50ml二噁烷中之混合物回流3小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取水相。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。在二氧化矽上純化殘餘物，用環己烷/乙酸乙酯(80/80至50/50)進行溶離，得到530mg呈棕色固體形式之乙酸1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯。
將622mg甲酸銨及525mg Pd/C(10%)添加至530mg乙酸1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯於13ml甲醇中之溶液中。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液。用20ml乙酸乙酯、2ml水及8ml飽和氯化鈉水溶液溶解殘餘物。分離兩相且用10ml乙酸乙酯洗滌水相3次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。在二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷/MeOH(95/5)進行溶離，得到190mg呈棕色油狀物形式之乙酸1-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯。
方法8：2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
在環境溫度下攪拌1g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、319mg三唑、110mg碘化銅(I)、585mg碳酸鉀及84mg 8-羥基喹啉於8ml DMSO中之混合物隔夜且接著在120℃下加熱3小時。將反應介質傾注至10ml 25% NH4OH水溶液、40ml水及10ml乙酸乙酯中。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘且接著分離兩相。用40ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷與丙酮(100/0至95/5)之混合物進行 溶離。得到695mg呈米色固體形式之1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑。
將965mg甲酸銨及172mg Pd/C(10%)添加至691mg 1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑於14ml甲醇中之溶液中。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液。用20ml乙酸乙酯、2ml水及8ml飽和氯化鈉水溶液溶解殘餘物。分離兩相且用10ml乙酸乙酯洗滌水相3次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發，得到589mg呈棕色油狀物形式之2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺。
方法9：4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺
將974mg N,N-二異丙基乙胺及724mg2-(1-甲基哌嗪-2-基)乙醇添加至1g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯於10ml乙腈中之懸浮液中。在110℃下對反應介質進行微波加熱6小時且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(40-63微米)進行純化，用二氯甲烷與甲醇((100/0)至(90/10))之混合物進行溶離。得到1.15g呈黃色油狀物形式之2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙醇。
將42微升之甲磺醯氯添加至160mg 2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙醇於2ml二氯甲烷及0.2ml吡啶中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質隔夜且接著在真空下在減壓下濃縮，得到190mg呈橙色油狀物形式之甲烷磺酸2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙酯。
將51.1mg甲醇鈉添加至甲烷磺酸2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙酯於3ml甲醇中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質10分鐘且接著在90℃下於微波(CEM)中攪拌30分鐘。將反應介質在減壓下濃縮至乾燥，且用水及乙酸乙酯溶解。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63微米)進行純 化，用二氯甲烷與甲醇((100/0)至(80/20))之混合物進行溶離。得到100mg呈黃色油狀物形式之2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪。
將112mg甲酸銨及10mg Pd/C(10%)添加至100mg 2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪於2ml甲醇中之溶液中。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液。用10ml乙酸乙酯及2ml水溶解殘餘物。分離兩相，且用10ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發，得到80mg呈棕色油狀物形式之4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法10：5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在氬氣下將24.9g碳酸銫、745mg乙酸鈀、2.88g(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)及4.89g 1-甲基哌嗪添加至7.62g 1-氯-2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯(根據WO2008/073687第31頁製備)於380ml二噁烷中之溶液中。使混合物回流5.5小時，且接著冷卻至環境溫度。將混合物與在相同條件下對1.89g 1-氯-2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯進行之同一個反應之粗產物合併。在真空下濃縮混合物且用100ml水、200ml乙酸乙酯及少量甲醇溶解殘餘物。經矽藻土過濾混合物且用100ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。在340g二氧化矽上純化粗產物，用含0%至100%丙酮之二氯甲烷進行溶離，得到5.60g呈黑色固體形式之1-甲基-4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪。
在80℃下(P 6至7巴)對各自容納614mg 1-甲基-4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪、185mg 10% Pd/碳及793mg甲酸銨於10ml甲醇中之混合物的兩個20ml管進行微波加熱5分鐘。合併該等管之 內容物且經矽藻土過濾。用甲醇洗滌矽藻土且在真空下濃縮濾液。用20ml乙酸乙酯、2ml水及8ml飽和氯化鈉溶液溶解殘餘物。用10ml乙酸乙酯萃取水相三次。用10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，得到1.053g呈淡棕色固體形式之5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法11：6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
將3.38g異丙醇鈉添加至2.6g 2.4-二氯-5-硝基吡啶於39ml DMF中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質1小時15分鐘且添加3.18g異丙醇鈉。再攪拌反應介質15分鐘且接著將混合物傾注至200ml水中且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63微米)進行純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(90/10至80/20)進行溶離。得到1.78g呈淺黃色固體形式之2-氯-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶。
將800mg 2-氯-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶引入62ml 1,4-二噁烷中。在用氬氣在反應混合物中充氣10分鐘後，添加1.25g 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽、6.02g碳酸銫、6.2ml水及467mg二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。在100℃下加熱反應混合物16小時。冷卻後，將混合物注入水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63微米)進行純化，用二氯甲烷與甲醇(90/10至80/20)之混合物進行溶離。得到401mg呈黃色膠狀物形式之1'-甲基-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶。
在微波管中，將400mg 1'-甲基-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶引入30ml甲醇中。添加546mg甲酸銨及333mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到380 mg呈棕色油狀物形式之6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺。
方法12：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
將383mg碳酸鉀及185mg 1-甲基哌嗪添加至400mg 2-氯-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶於3.7ml DMSO中之溶液中。在105℃下加熱反應介質1小時。冷卻後，將混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二異丙醚中，且濾出不溶性物質且在真空下乾燥，得到481mg呈橙色固體形式之1-甲基-4-[5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪。
在微波管中，將390mg 1-甲基-4-[5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪引入12ml甲醇中。添加525mg甲酸銨及210mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到340mg呈棕色油狀物形式之6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺。
方法13：6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
引入1.63g 6-氯-3-硝基吡啶-2-醇、66ml庚烷、3.175g 2-碘丙烷及3.09g碳酸銀。在130℃下對反應介質進行微波加熱10分鐘且接著蒸發至乾燥，使其結合於二氧化矽且藉由矽膠急驟層析(40-63μm)純化，用庚烷與乙酸乙酯(90/10)之混合物進行溶離。得到1.79g呈米色固體形式之6-氯-3-硝基-2-(丙-2-基氧基)吡啶。
將1g 6-氯-3-硝基-2-(丙-2-基氧基)吡啶引入78ml 1,4-二噁烷中。在用氬氣在反應介質中充氣10分鐘後，添加2.16g 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽、7.5g碳酸銫、7.75ml水及584mg二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。在100℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下濃縮混合物且使其結合於二氧化矽。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷與甲醇(90/10至 80/20)之混合物進行溶離。得到500mg呈橙色膠狀物形式之1'-甲基-5-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶。
在微波管中，將300mg 1'-甲基-5-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶引入22ml甲醇中。添加410mg甲酸銨及345mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到288mg呈棕色膠狀物形式之6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺。
方法14：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
將463mg碳酸鉀及224mg 1-甲基哌嗪添加至484mg 6-氯-3-硝基-2-(丙-2-基氧基)吡啶於4.45ml DMSO中之溶液中。在105℃下加熱反應介質1小時。冷卻後，將混合物注入水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二異丙醚中且濾出不溶性物質且在真空下乾燥，得到460mg呈黃色固體形式之1-甲基-4-[5-硝基-6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪。
在微波管中，將500mg 1-甲基-4-[5-硝基-6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪引入15ml甲醇中。添加675mg甲酸銨及270mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到512mg呈紫色膠狀物形式之6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺。
方法15：7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮
將2g 1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮添加至冷卻至0℃之25ml硝酸(70%)水溶液及35ml硫酸之溶液中。在0℃下攪拌反應介質15分鐘且接著傾注於水(250ml)中且用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用二異 丙醚溶解殘餘物且濾出不溶性物質且在真空下乾燥，得到1.04g呈米色固體形式之7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將202mg NaH(50%)添加至771mg 7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於20ml DMF中之溶液中。攪拌反應介質15分鐘且接著添加583mg碘代甲烷。在環境溫度下攪拌混合物4小時且接著注入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用庚烷/乙酸乙酯(80/20至50/50)混合物進行溶離。得到275mg呈黃色固體形式之1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
在微波管中，將275mg 1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮引入26ml甲醇中。添加473mg甲酸銨及398mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到250mg呈紫色膠狀物形式之7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
方法16：7-胺基-1-甲基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮
在80℃下加熱2.5g 5-羥基-1-四氫萘酮、30ml乙腈、5g碳酸銫及3.87ml 2-碘丙烷之混合物一小時且接著蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到4.87g呈橙色油狀物形式之5-(丙-2-基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮。
使4.39g 5-(丙-2-基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1.74g疊氮化鈉於70ml TFA中之混合物回流2小時。將反應介質傾注於250ml水中，藉由添加碳酸鉀使其達到pH 7且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用二氯甲烷與MeOH(100/0至90/10)之混合物進行溶離。得到2.87g呈 米色固體形式之6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將750mg硝酸鉀逐份添加至回到-5℃之1.3g 6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於13ml三氟乙酸酐中之溶液中。在-5℃下攪拌反應介質5分鐘且接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使其回到pH 5。用乙酸乙酯萃取混合物且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用庚烷與乙酸乙酯(80/20至50/50)之混合物進行溶離。得到450mg呈米色固體形式之7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將91mg氫化鈉(50%)添加至445mg 7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於10ml DMF中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質10分鐘且接著添加263mg碘代甲烷。在環境溫度下攪拌反應介質1小時，將其傾注於冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發，得到417mg呈黃色膠狀物形式之1-甲基-7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將567mg甲酸銨及478mg Pd/C(10%)添加至416mg 1-甲基-7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於30ml甲醇中之溶液中。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到380mg呈無色膠狀物形式之7-胺基-1-甲基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
方法17：8-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮
將5g α-四氫萘酮添加至冷卻至0℃之18.2ml硫酸中，同時維持溫度<10℃。添加1.87ml硝酸(70%)水溶液及3.65ml硫酸之混合物，同時維持溫度<10℃。在<10℃之溫度下攪拌反應介質30分鐘且接著在環境溫度下攪拌一小時。將反應介質傾注於冰冷水(250ml)中。在真空 下濾出不溶性物質且乾燥，得到5.2g呈米色固體形式之7-硝基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮。
使5g 7-硝基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、2.18g鹽酸羥胺、4.29g乙酸鈉於90ml乙醇及90ml水中之混合物回流一小時。使反應介質回到環境溫度且添加10%碳酸氫鈉水溶液直至達到pH 7為止。用乙酸乙酯萃取混合物且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(40-63μm)進行純化，用庚烷與乙酸乙酯(80/20至50/50)之混合物進行溶離。得到1.14g呈黃色固體形式之(1E)-N-羥基-7-硝基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺。
在125℃下加熱1.11g(1E)-N-羥基-7-硝基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺與13g聚磷酸之混合物16小時。將反應介質傾注於冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。得到549mg呈米色固體形式之8-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將144mg NaH(50%)添加至549mg 8-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於15ml DMF中之溶液中。攪拌反應介質15分鐘且接著添加187μl碘代甲烷。在環境溫度下攪拌混合物16小時且接著注入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二異丙醚中且濾出不溶性物質且在真空下乾燥，得到405mg呈米色固體形式之1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將696mg甲酸銨及581mg Pd/C(10%)添加至405mg 1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於39ml甲醇中之溶液中。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到422mg呈無色膠狀物形式之8-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
方法18：2-異丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺
在氬氣下將3.0g 3-羥基-4-硝基苯甲醛、30ml乙腈、5.9g碳酸銫及4.1ml 2-碘丙烷依序引入三頸圓底燒瓶中。在70℃下加熱反應混合物17小時。冷卻至環境溫度後，經燒結玻璃過濾器過濾混合物且在減壓下將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於50ml乙酸乙酯與15ml水之混合物中，且接著藉由沈析而分離。分離水相且用10ml水洗滌有機相。接著經硫酸鎂乾燥有機相且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到3.6g呈暗棕色液體形式之3-異丙氧基-4-硝基苯甲醛。
在氬氣下，於三頸圓底燒瓶中將3.25ml 1-甲基哌嗪添加至3.06g 3-異丙氧基-4-硝基苯甲醛於15ml甲苯及0.34ml乙酸中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物1.5小時且接著添加5ml甲苯，繼而藉由刮勺添加4.9g三乙醯氧基硼氫化鈉。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時，且接著用4.5ml甲醇及75ml飽和碳酸氫鈉溶液處理。在環境溫度下攪拌30分鐘後，用30ml乙酸乙酯且接著用2×50ml乙酸乙酯萃取混合物。合併有機萃取物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到4.24g呈米色固體形式之1-(3-異丙氧基-4-硝基苯甲基)-4-甲基哌嗪。
在25℃下於1巴下氫化4.2g 1-(3-異丙氧基-4-硝基苯甲基)-4-甲基哌嗪及420mg 10%鈀/碳於145ml乙醇中之混合物3小時。經矽藻土過濾混合物且用乙醇沖洗矽藻土。在減壓下將濾液濃縮至乾燥，得到3.8g呈棕色油狀物形式之2-異丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺。
方法19：2-異丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺
將5.0g 5-溴-2-氟硝基苯、14.8g碳酸銫及35.0ml 2-碘丙烷之混合物饋入兩個20ml微波管中，且在60℃下在攪拌下照射1.5小時，且接著在環境溫度下攪拌隔夜。將混合物傾注於400ml水中，且接著用 300ml乙酸乙酯萃取三次。合併有機萃取物且接著在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物再引入單頸圓底燒瓶中，向其中添加50ml 2-碘丙烷及10.0g碳酸銫。在95℃下加熱反應混合物10分鐘，且接著在60℃下加熱3小時，且接著將其在環境溫度下攪拌隔夜。接著將混合物傾注於400ml水中且接著用400ml乙酸乙酯萃取三次。合併有機萃取物且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到5.6g呈棕色油狀物形式之4-溴-1-異丙氧基-2-硝基苯。
用氬氣將1.0g 4-溴-1-異丙氧基-2-硝基苯於36ml 1,4-二噁烷中之溶液脫氣10分鐘，且接著依序添加0.69g 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、0.70g參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、2.52g碳酸銫及0.86ml 1-甲基哌嗪。用2ml二噁烷沖洗圓底燒瓶，且接著在90℃下加熱反應混合物43小時。在回到環境溫度後，用90ml乙酸乙酯稀釋混合物且接著用90ml水萃取。分離有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由在70g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用95/5 v/v，接著50/50 v/v環己烷/乙酸乙酯混合物，且接著用95/5 v/v二氯甲烷/甲醇混合物以50毫升/分鐘之流速進行溶離，得到0.57g呈棕色油狀物形式之1-(4-異丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪。
在25℃下於1巴下氫化0.57g 1-(4-異丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪及65mg 10%鈀/碳於200ml乙醇中之混合物22小時。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。將濾液在減壓下濃縮至乾燥且藉由在25g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用純二氯甲烷且接著依序用98/2及95/5 v/v二氯甲烷/甲醇混合物以30毫升/分鐘之流速進行溶離，得到0.32g呈棕色固體形式之2-異丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺。
方法20：(3-異丙氧基-4-硝基苯基)(四氫哌喃-4-基)胺
在50℃下攪拌0.75g 5-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、0.42g 4-胺 基四氫哌喃及0.8g碳酸鉀於6ml DMSO中之混合物隔夜。用100ml水稀釋混合物且用50ml乙酸乙酯萃取三次。合併有機相且接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由在50g二氧化矽管柱上進行層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5 v/v)混合物進行溶離，得到0.69g呈黃色泡沫狀物形式之(3-異丙氧基-4-硝基苯基)(四氫哌喃-4-基)胺。
在22℃下於2巴下氫化0.69g(3-異丙氧基-4-硝基苯基)(四氫哌喃-4-基)胺及0.1g 10%鈀/碳於30ml乙醇與10ml二氯甲烷之混合物中之混合物15小時。過濾混合物且在減壓下將濾液濃縮至乾燥。藉由在50g二氧化矽管柱上進行層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5 v/v)混合物進行溶離，得到0.4g呈紫色油狀物形式之(3-異丙氧基-4-硝基苯基)(四氫哌喃-4-基)胺。
方法21：2-異丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺
在氬氣下將1.23g碳酸鉀、14.6g碳酸銫、22ml二甲基甲醯胺及1.0g 2-溴-6-硝基苯酚依序引入三頸圓底燒瓶中。在環境溫度下攪拌所得懸浮液10分鐘，且接著一次性添加0.91ml 2-碘丙烷。用10ml二甲基甲醯胺沖洗圓底燒瓶且接著在40℃下加熱反應混合物48小時。冷卻至環境溫度後，用50ml水處理混合物且用30ml乙酸乙酯萃取四次。合併有機萃取物且用30ml飽和鹽水洗滌且接著用30ml水洗滌。接著經硫酸鎂乾燥有機相且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由在30g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用95/5 v/v環己烷/乙酸乙酯混合物以30毫升/分鐘之流速進行溶離，得到1.04g呈黃色油狀物形式之1-溴-2-異丙氧基-3-硝基苯。
用氬氣將1.04g 1-溴-2-異丙氧基-3-硝基苯於37ml 1,4-二噁烷中之溶液脫氣10分鐘，且接著依序添加0.72g 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、0.73g參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、2.62 g碳酸銫及0.90ml 1-甲基哌嗪。用3ml二噁烷沖洗圓底燒瓶，且接著在90℃下加熱反應混合物19小時。在回到環境溫度後，用90ml乙酸乙酯稀釋混合物且接著用90ml水萃取。分離有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由在90g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用98/2 v/v二氯甲烷/甲醇混合物以50毫升/分鐘之流速進行溶離，得到0.31g呈棕色油狀物形式之1-(2-異丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪。
在25℃下於1巴下氫化0.80g 1-(2-異丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪及91mg 10%鈀/碳於300ml乙醇中之混合物22小時。經矽藻土過濾混合物且用乙醇沖洗矽藻土。將濾液在減壓下濃縮至乾燥且藉由在50g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用純二氯甲烷且接著依序用98/2及95/5 v/v二氯甲烷/甲醇混合物以30毫升/分鐘之流速進行溶離，得到0.60g呈黃色粉末形式之2-異丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺。
方法22：2-異丙氧基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺
將1.7g碳酸鉀及1.0g 4-胺基-1-甲基哌啶依序添加至1.6g 4-氟-2-異丙氧基-1-硝基苯於13.5ml二甲亞碸中之溶液中。在120℃下加熱反應混合物3小時且接著冷卻至環境溫度且傾注於150ml冰冷水與100ml乙酸乙酯之混合物中。沈析後，分離有機相且用70ml乙酸乙酯萃取水相兩次。合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由在90g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用97.5/2/0.5 v/v/v二氯甲烷/甲醇/20%氨水混合物以50毫升/分鐘之流速進行溶離，得到1.5g呈鮮黃色油狀物形式之(3-異丙氧基-4-硝基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)胺。
在25℃下於1巴下氫化1.49g(3-異丙氧基-4-硝基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)胺及150mg 10%鈀/碳於60ml乙醇中之混合物3小時。經矽藻 土過濾混合物且用乙醇沖洗矽藻土。將濾液在減壓下濃縮至乾燥且藉由在70g二氧化矽濾筒上進行層析來純化殘餘物，用96.5/3/0.5 v/v/v二氯甲烷/甲醇/28%氨水混合物以50毫升/分鐘之流速進行溶離，得到0.9g呈棕色液體形式之2-異丙氧基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺。
方法23：7-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
在環境溫度下攪拌3.0g 1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸第三丁酯及2.64g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯(根據方法6得到)及2.75g碳酸鉀於DMSO中之混合物隔夜。用乙酸乙酯溶解混合物且用10體積水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮。在120g二氧化矽上純化粗產物，用二氯甲烷進行溶離，得到3.40g呈暗黃色固體形式之7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
使400mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯、592mg水合肼及52.5mg 10%鈀/碳於10ml乙醇中之混合物回流1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到365mg呈紫紅色膠狀物形式之7-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
方法24：4-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在環境溫度下攪拌1.42g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、1.0g 1-甲基-1,7-二氮雜螺[4,4]壬烷及1.48g碳酸鉀於10ml DMSO中之混合物隔夜。用160ml水稀釋混合物且用100ml乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮。在二氧化矽上用二氯甲烷/甲醇(100/0，接著90/10)之溶離梯度來純化黃色油狀殘餘物，得到160mg呈橙色油狀物形式之1-甲基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮 雜螺[4.4]壬烷。
在80℃(浴槽)下加熱160mg 1-甲基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、301mg水合肼及27mg 10%鈀/碳於30ml乙醇中之混合物2小時。過濾混合物且在真空下濃縮濾液，得到141mg呈棕色油狀物形式之4-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法25：4-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
將0.33ml三氟乙酸添加至300mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯於30ml二氯甲烷中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物15小時且接著再添加3ml三氟乙酸。攪拌15小時後，將反應混合物注入50ml飽和碳酸鉀溶液中。用50ml二氯甲烷萃取水相三次。合併有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到黃色油狀物。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)進行溶離，得到221mg呈黃色固體形式之7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷。
將1.0ml乙醛添加至在冰冷水浴槽中冷卻之500mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷於20ml 1,4-二氯乙烷中之溶液中。30分鐘後，分數小份添加1.12g三乙醯氧基硼氫化鈉且使混合物回到環境溫度。在環境溫度下攪拌混合物15小時。接著添加1ml乙醛且攪拌混合物7小時。在減壓下將混合物濃縮至乾燥且在100ml二氯甲烷中稀釋殘餘物。用50ml水洗滌有機相三次且經無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析純化殘餘物，用二氯甲烷/異丙醇梯度：100/0至50/50進行溶離，且接著藉由進一步矽膠層析純化，用二氯甲烷/丙酮梯度：100/0至50/50進行溶離，得到黃色油狀物。用乙醚溶解此油狀物，且濾出所得沈澱物。在 減壓下將濾液濃縮至乾燥，得到250mg呈黃色油狀物形式之1-乙基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷。
在80℃(浴槽)下加熱250mg 1-乙基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、450mg水合肼及40mg 10%鈀/碳於10ml乙醇中之混合物4小時30分鐘。接著添加450mg水合肼且維持回流1小時。過濾混合物且在真空下濃縮濾液，得到230mg呈棕色油狀物形式之4-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法26：4-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在環境溫度下攪拌1.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、634mg(R)-1,4-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷及1.04g碳酸鉀於7ml DMSO中之混合物21小時。將反應介質注入15ml水中且接著用30ml乙酸乙酯萃取混合物三次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在真空下濃縮，得到1.44g呈橙色油狀殘餘物形式之(8aR)-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪。
在80℃(浴槽)下加熱1.38g(8aR)-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、2.72g水合肼及240mg 10%鈀/碳(240mg，5mol%)於30ml乙醇中之混合物1小時30分鐘。經矽藻土過濾混合物且在真空下濃縮濾液，得到1.23g呈紫色油狀物形式之4-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法27：2-{4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-基}乙醇
在85℃(浴槽)下加熱100mg 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶(參見方法1)及0.075ml 2-碘乙醇於1.7ml乙腈中之混合物1小時。接著添加75μl 2-碘乙醇且在91℃下繼續加熱15小時。接著在真空下濃縮混合物，得到固體，將其用10ml乙醚溶解。過濾所得異質混合物且用乙醚沖洗固體且在減壓下乾燥，得到147mg呈固體形式之碘化1-(2- 羥乙基)-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡錠。
在約0℃之溫度下(冰/水浴槽)將44g硼氫化鈉添加至0.142g碘化1-(2-羥乙基)-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡錠於2.6ml甲醇中之溶液中。30分鐘後，添加幾滴水且使混合物回到環境溫度。在減壓下將混合物濃縮至乾燥且接著用150ml乙酸乙酯稀釋。依序用120ml飽和碳酸氫鈉溶液且接著用70ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。經無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到90mg 2-{4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙醇。
在80℃下在攪拌下加熱150mg 10%鈀/碳及400mg 2-{4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙醇於15ml乙醇中之混合物。接著分兩份添加1.25g甲酸銨。在80℃下攪拌1小時後，使混合物回到環境溫度且經矽藻土過濾。用200ml乙醇沖洗矽藻土且在真空下濃縮濾液，得到殘餘物，將其溶解於150ml二氯甲烷中。用70ml飽和碳酸鉀溶液洗滌有機相三次，且用100ml二氯甲烷萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到330mg 2-{4-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-基}乙醇，其未經進一步純化即供使用。
方法28：(3R)-1-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺
在環境溫度下攪拌3.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、5.0g(R)-3-Boc-胺基哌啶及3.12g碳酸鉀於28ml DMSO中之混合物隔夜。用30ml水稀釋混合物且用60ml乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(98/2至90/10)溶離梯度純化殘餘物，得到5.71g呈黃色固體形式之{(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯。
在約20℃之溫度下將6.25ml三氟乙酸添加至5.32g{(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯於106ml二氯甲烷中之溶液中，且攪拌混合物15小時。再添加2ml三氟乙酸且繼續攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，得到油狀殘餘物，藉由添加乙醚使其沈澱。濾出所得固體且接著用乙醚洗滌，得到5.42g呈黃色固體形式之(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺三氟乙酸鹽。
將5.11g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺三氟乙酸鹽添加至40ml飽和碳酸鉀溶液中且接著用50ml二氯甲烷萃取混合物三次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到3.60g呈黃色固體形式之(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺。
在約20℃之溫度下在氬氣氛圍下將2ml 3-氧雜環丁酮添加至1.50g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺於54ml 1,4-二氯乙烷中之溶液中。攪拌混合物後，分數小份添加3.69g三乙醯氧基硼氫化鈉且在70℃下加熱反應混合物3小時。在回到環境溫度後，添加70ml稀碳酸氫鈉溶液。用80ml二氯甲烷萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到橙色油狀殘餘物。藉由矽膠層析，使用二氯甲烷/異丙醇(98/2至94/6)溶離梯度純化殘餘物，得到1.2g呈橙色膠狀物形式之(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺。
在約20℃之溫度下，在氬氣氛圍下且在磁力攪拌下將65μl碘代甲烷添加至293mg(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺及427mg碳酸銫於8ml無水DMF中之混合物中。攪拌3小時後，添加100μl碘代甲烷且再攪拌混合物2小時。接著添加10ml水且接著用15ml乙酸乙酯萃取混合物三次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到油狀黃色殘餘物。藉由矽膠急驟 層析，使用二氯甲烷/甲醇(98/2)溶離劑純化殘餘物，得到47mg呈橙黃色固體形式之(3R)-N-甲基-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺。
將24mg鈀/碳(10%)且接著將0.269ml水合肼添加至161mg(3R)-N-甲基-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺於4ml乙醇中之溶液中。在85℃/90℃下在磁力攪拌下加熱此混合物1小時30分鐘，接著添加24mg鈀/碳(10%)，同時繼續回流2小時。再添加24mg鈀/碳(10%)及0.269ml水合肼。在85℃/90℃下加熱混合物1小時，且接著使其回到環境溫度且經Whatman AutoCup燒結玻璃漏斗過濾混合物。在真空下濃縮濾液，得到136mg呈橙黃色固體形式之(3R)-1-[4-胺基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-胺，其未經進一步純化即用於後續步驟。
Rf=0.61(TLC，二氧化矽支撐物)，溶離劑：二氯甲烷/MeOH(95/5)，UV 254nm。
方法29：4-[5-胺基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
在氬氣氛圍下將1.82ml三乙胺添加至3.18g 4-(2-氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及1.41g鹽酸異丙基肼於70ml乙醇中之溶液中。在磁力攪拌下使混合物回流3小時，且接著在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於100ml水與100ml乙酸乙酯之混合物中，且接著用100ml水洗滌有機相兩次。用100ml乙酸乙酯萃取合併之水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到3.9g呈固體形式之4-[5-胺基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯。
方法30：1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
在氬氣氛圍下將26.8ml 1M LiHMDS之THF溶液引入25ml無水THF中。將混合物維持在約-78℃之溫度下，且接著添加1.47ml乙腈 於3ml無水THF中之溶液。在-78℃下保持攪拌反應混合物40分鐘且接著添加3.0g四氫哌喃-4-甲酸甲酯於3ml THF中之溶液。在-78℃下攪拌2小時後，使混合物回到環境溫度持續15小時且接著將其用200ml水/冰混合物稀釋。藉由添加2N HCl將pH值調節至約3之值，且接著用150ml乙酸乙酯萃取混合物三次。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到3.18g呈淡棕色油狀物形式之3-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙腈。
在氬氣氛圍下將0.43ml三乙胺添加至640mg 3-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙腈及347mg鹽酸異丙基肼於8ml乙醇中之溶液中。在磁力攪拌下使混合物回流1小時，且接著在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於100ml乙酸乙酯中，且用40ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相兩次。用50ml乙酸乙酯萃取合併之水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到536mg 1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺。
方法31：4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在65℃下加熱5.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、4.07g甲醇鈉及200mg 18C6於100ml甲醇中之混合物2小時。接著濃縮混合物且用水與乙酸乙酯之混合物溶解殘餘物。用乙酸乙酯萃取水相三次。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到5.0g 1-硝基-4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯。
在環境溫度下，在2.5g氧化鉑上，於15巴之氫氣壓力下氫化5.0g 1-硝基-4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯於300ml甲醇中之溶液2小時。過濾混合物且在減壓下將濾液濃縮至乾燥，得到4.36g 4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法32：4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在60℃下加熱1.0g 4-氯-2-氟硝基苯及9.3g碳酸銫於10ml 2-丙醇 中之混合物24小時。接著濃縮混合物且用水與乙酸乙酯之100ml混合物溶解殘餘物。用50ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥。在90g二氧化矽上純化殘餘物，用95/5庚烷/乙酸乙酯進行溶離，得到885mg呈黃色固體形式之4-氯-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯。
在50℃下加熱2.55g 4-氯-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯於40ml乙酸中之混合物，且接著添加7ml水及2.64g鐵粉。在50℃下攪拌混合物1小時，且接著冷卻至環境溫度且經矽藻土過濾。用20ml甲醇沖洗矽藻土三次，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於50ml 1N氫氧化鈉及50ml二氯甲烷中。用50ml二氯甲烷萃取水相兩次。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到2.25g呈綠色油狀物形式之4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法33：4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在密封管中於150℃下對250mg 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、1.13g碳酸銫、197mg N-甲基高哌嗪、47.5mg參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及50mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃於5ml 1,4-二噁烷中之混合物進行微波加熱30分鐘，且接著在200℃下微波加熱10分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物且經矽藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌矽藻土且用水洗滌有機相。經無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥。在12g二氧化矽上純化殘餘物，用含0%至5%甲醇之二氯甲烷進行溶離，得到110mg呈橙色油狀物形式之4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(丙-2-基氧基)硝基苯。
使用H-cube，在10%鈀/碳濾筒上以1毫升/分鐘之流速氫化267mg 4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(丙-2-基氧基)硝基苯於90ml甲醇中之溶液。在減壓下濃縮氫化之溶液，得到220mg呈灰色油狀物形式 之4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法34：7-胺基-1-甲基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮
在80℃下加熱2.0g 7-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、4.04g碳酸銫及3.15ml 2-碘丙烷於23ml乙腈中之懸浮液1小時。使反應介質回到環境溫度且接著蒸發至乾燥。用100ml水及100ml乙酸乙酯溶解殘餘物。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發，得到2.24g呈橙色油狀物形式之7-(丙-2-基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮。
在環境溫度下將900mg疊氮化鈉添加至2.24g 7-(丙-2-基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮於35ml三氟乙酸中之溶液中。使反應介質回流3小時且接著使其回到環境溫度。將反應介質傾注於100ml水中，且藉由添加碳酸鈉將pH值調節至pH 7。用100ml乙酸乙酯萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用二氯甲烷，且接著用二氯甲烷/甲醇(9/1)混合物進行溶離，得到346mg呈橙色油狀物形式之8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將460mg硝酸鉀添加至797mg 8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於8ml三氟乙酸酐中之冷卻至-5℃之溶液中。在-5℃下攪拌反應介質5分鐘，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使其回到pH 7，且接著用100ml乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物進行溶離，得到489mg呈黃色固體形式之7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
將100mg氫化鈉(60%)添加至485mg 7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮於8ml DMF中之冷卻至0℃之溶液中。攪拌反應介質5分鐘且接著添加263mg碘代甲烷。使反應介質回 到環境溫度且在此溫度下攪拌1小時。將反應介質傾注於100ml冰冷水中且用100ml乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物進行溶離，得到318mg呈黃色固體形式之1-甲基-7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
在微波管中，將316mg 1-甲基-7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮引入20ml甲醇中。添加443mg甲酸銨及363mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到280mg呈無色膠狀物形式之7-胺基-1-甲基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮。
方法35：4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
將180μl甲醛及3.4ml甲酸添加至500mg 2,2,6,6-四甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶(根據方法2得到)於15ml DMSO中之溶液中。在100℃下對管進行微波加熱5分鐘。冷卻後，將混合物注入水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析進行純化，用二氯甲烷與甲醇(95/5)之混合物進行溶離，得到230mg呈黃色油狀物形式之1,2,2,6,6-五甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶。
在微波管中，將230mg 1,2,2,6,6-五甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶引入11.5ml甲醇中。添加262mg甲酸銨及221mg Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱5分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液且藉由氧化鋁急驟層析純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物進行溶離，得到120mg呈黃色油狀物形式之4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2- 基氧基)苯胺。
方法36：4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
將1.02g 3-碘-1-甲基-1H-吡唑引入33ml 1,4-二噁烷中。用氬氣於反應介質中充氣10分鐘後，添加1.5g 4,4,5,5-四甲基-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼(如方法2中得到)、4.77g碳酸銫、6.5ml水及179mg[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。在90℃下加熱反應介質1小時且接著用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用二氯甲烷且接著用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物進行溶離，得到865mg呈橙色油狀物形式之1-甲基-3-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡唑。
在微波管中，將860mg 1-甲基-3-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡唑引入30ml甲醇中。添加1.25g甲酸銨及1.05g Pd/C(10%)。在80℃下對反應介質進行微波加熱3次7分鐘。經矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗矽藻土。在減壓下濃縮濾液且用30ml乙酸乙酯及3ml水溶解殘餘物。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物進行溶離，得到110mg呈紫色油狀物形式之4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
根據實例8(方法1至36)得到之化合物(IIIa)描述於表2中。
IV-形成式(IIIb)化合物(實例9) 實例9.1：N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺
在環境溫度下將12.3g乙酸酐之溶液緩慢添加至19ml甲酸中。攪拌一小時後，逐滴添加6.0g 4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺於28ml甲酸中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物2小時且接著在真空下濃縮且用水溶解。用飽和碳酸氫鈉溶液中和水相且用100ml二氯甲烷萃取三次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在真空下濃縮。用乙醚濕磨粗產物且濾出固體，得到5.0g N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺。
實例9.2：N-[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺
使0.53g 5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺於5.7ml甲酸中之混合物回流20小時。冷卻混合物，用水稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液中和。用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鎂乾燥有機相且在真空下濃縮。在50g二氧化矽上純化粗產物，用含甲醇之二氯甲烷(97/3及 1% NH4OH)進行溶離，得到0.56g N-[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺。
根據實例9所獲得之化合物(IIIb)描述於表3中。
V-製備式(I)化合物 實例10：7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(I-16)
在環境溫度下攪拌527mg N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺及953mg 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯啶-1-基)磷醯亞胺醯基]吡咯啶(BTPP)於10ml無水DMF中之混合物30分鐘，且接著緩慢添加577mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於15ml無水DMF中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物48小時，且接著用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機 相，過濾且在真空下濃縮。在80g二氧化矽上純化粗產物，用含5%至10%甲醇之二氯甲烷進行溶離，得到615mg呈黃色固體形式之7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
用600ml 7N氨甲醇溶液稀釋粗產物且在環境溫度下攪拌溶液48小時，且接著在真空下濃縮。用100ml熱乙酸乙酯溶解殘餘物且將溶液冷卻，得到懸浮液。在冰浴槽中冷卻懸浮液且過濾。用乙醚洗滌固體且在真空下乾燥，得到477mg呈黃色固體形式之7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
實例11：2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(I-76)
將123mg N,N-二異丙基乙胺、181mg HATU及14mg氯化銨添加至117mg 2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸於6ml二甲基甲醯胺中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介質16小時且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由氧化鋁急驟層析進行純化，用二氯甲烷與甲醇(+10% NH4OH)(95/5)之混合物進行溶離。將由管柱純化產生之產物溶解於甲醇中且藉由製備型薄層層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇(+10% NH4OH)(95/5))純化，得到23mg呈黃色固體形式之2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
實例12：7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(I-12)
將27mg氫化鈉(60%)添加至126mg N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺於2ml二甲基甲醯胺中之溶液中。在環境溫 度下攪拌懸浮液30分鐘，且接著用1ml二甲基甲醯胺稀釋，且添加80mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺於2ml二甲基甲醯胺中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，且接著用50ml甲醇稀釋。在環境溫度下攪拌混合物1小時，且接著在真空下濃縮。在40g二氧化矽上純化殘餘物，用含0%至20%甲醇之二氯甲烷進行溶離，且接著藉由高效液相層析(Macherey-Nagel 250×40mm逆相C18 Nucleodur 10μ管柱；溶離劑：含有0.07% TFA之MeCN及含有0.07% TFA之H2O；在10% MeCN保持3分鐘，在37分鐘內，直至95% MeCN之梯度且接著在95% MeCN保持8分鐘；流速：70毫升/分鐘)純化。將含有預期物質之溶離份加載至2g Varian Bond Elut SCX濾筒(用MeOH預調節)上。用甲醇洗滌濾筒四次，繼而用2N氨甲醇溶液溶離預期物質，在乾燥後，得到10mg 7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
根據實例10至12得到之化合物(I')描述於表4中。
備註1：
實例I-1至I-8以鹽酸鹽形式製備。
備註2：
在如以下實例中所述藉由用酸處理來脫除在氮原子上經第三丁氧基羰基保護之哌啶基環的保護基後得到表4之實例I-54、I-55、I-56、I-66、I-67、I-99及I-139。
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
在冰浴槽中將1M鹽酸之乙酸乙酯溶液(90ml)緩慢添加至536mg 4-[4-{[6-胺甲醯基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基}-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯於5ml冷乙酸乙酯中之混合物中。添加後，在環境溫度下攪拌混合物18小時，且接著濾出沈澱物且用乙醚沖洗。將固體懸浮於60ml水中且添加40ml 1M氫氧 化鈉溶液且攪拌混合物5分鐘。用100ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用50ml水洗滌有機相且接著用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在真空下濃縮。用乙醚溶解殘餘物且濾出固體且在真空下乾燥，得到321mg呈黃色固體形式之7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
備註3：根據下列方法自實例I-52製備實例I-61：
在約20℃之溫度下將140mg 4-[5-{[6-胺甲醯基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯添加至4ml 4N鹽酸之二噁烷溶液中且攪拌混合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物後，得到固體，將其依次用乙醚、用二氯甲烷、用二噁烷且最終用二氯甲烷洗滌。在減壓下乾燥固體，得到112mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽。
備註4：根據下列方法自實例I-61製備實例I-70：
在約20℃之溫度下在氬氣氛圍下將57微升三乙胺及14微升碘乙烷添加至69mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽於1.7ml DMF中之溶液中，且在環境溫度下攪拌混合物15小時。接著添加30微升三乙胺及6微升碘乙烷且接著在攪拌15小時後，再添加30微升三乙胺及16微升碘乙烷，同時再攪拌混合物48小時。用30ml乙酸乙酯稀釋反應介質且接著用15ml水洗滌有機相三次。用25ml乙酸乙酯萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到黃色固體。藉由矽膠急驟層析，使用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(95/5/0.05%至90/10/0.1%)溶離梯度純化殘餘物，得到40mg呈黃色固體形式之2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
備註5：根據下列步驟自根據實例10得到之4-[5-({6-胺甲醯基-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}胺基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯製備實例I-119：
在約20℃之溫度下將220mg 4-[5-({6-胺甲醯基-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}胺基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯添加至5ml 1N鹽酸之乙酸乙酯溶液中且攪拌混合物30分鐘。再添加3ml 1N酸溶液且攪拌混合物15小時。在減壓下濃縮混合物後，得到固體，將其依次用二氯甲烷且接著用乙醚洗滌。在減壓下乾燥固體，得到139mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽。
將10ml 1N氫氧化鈉添加至50mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽於10ml乙酸乙酯中之溶液中。攪拌混合物，且接著用30ml乙酸乙酯萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到42mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
在環境溫度下在氬氣氛圍下將1ml乙酸、6微升3-氧雜環丁酮及190mg安百來(amberlite)樹脂IRA400氰基硼氫化物(Aldrich，加載量2×10-3mol/g)添加至50mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺於3ml無水THF中之溶液中。在環境溫度下攪拌4小時後，添加10微升3-氧雜環丁酮及186mg相同之安百來樹脂IRA400氰基硼氫化物且再攪拌混合物15小時。再添加6微升3-氧雜環丁酮及100mg安百來樹脂IRA400氰基硼氫化物且接著攪拌混合物2小時。過濾混合物且用50ml 乙酸乙酯洗滌樹脂，接著用20ml乙醇洗滌。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析純化粗產物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(96/4/0.1%)混合物進行溶離，得到30mg呈黃色固體形式之2-({3-[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基}胺基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
備註6：根據下列步驟自2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(參見備註5)製備實例I-123：
在約20℃之溫度下，在氬氣氛圍下，將70微升三乙胺及17微升碘乙烷添加至100mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽於2.5ml DMF中之溶液中，且攪拌混合物4小時。接著添加70微升三乙胺及10微升碘乙烷且接著在攪拌15小時後，再添加70微升三乙胺及10微升碘乙烷且再攪拌混合物24小時。用40ml乙酸乙酯稀釋反應介質且接著用15ml水洗滌有機相三次。用20ml乙酸乙酯萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到黃色固體。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(96/4/0.1%)混合物進行溶離，得到57mg呈黃色固體形式之2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
備註7：
藉由根據下列條件進行對掌性層析來分離實例I-45之對映異構體來分離實例I-62與I-63：Chiralpak IC，5μm，20×250mm管柱，在λ=254nm下偵測，用60 MTBE/15庚烷/5甲醇/0.1 TEA以20毫升/分鐘之流速溶離。此分離產生I-62(TR 14.2分鐘，OR(589nm)20.1(c=1.635mg/0.5ml DMSO))與I-63(TR 19.3分鐘，OR(589nm)20.1(c=1.793 mg/0.5ml DMSO))。
備註8：2-[2-異丙基-4-(四氫哌喃-4-基胺基)苯基胺基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
根據下列步驟自根據實例10得到之2-{4-[甲醯基-(四氫哌喃-4-基)胺基]-2-異丙氧基苯胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺得到實例I-164： 在高壓釜中在60℃下攪拌0.3g 2-{4-[甲醯基-(四氫哌喃-4-基)胺基]-2-異丙氧基苯胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺及30ml 1.25M鹽酸之甲醇溶液的混合物15小時。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水中且用氨溶液鹼化，且接著用30ml乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。在50g二氧化矽管柱上進行層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇/乙腈(95/5/5 v/v/v)混合物進行溶離，得到一批0.23g不純之物質，在50g二氧化矽上用相同溶離劑對其進行第二次純化，得到0.20g 2-[2-異丙基-4-(四氫哌喃-4-基胺基)苯基胺基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。在攪拌下將後者溶解於5ml乙醚與5ml石油醚之混合物中且接著過濾。在真空下(20毫巴/1小時)在40℃下乾燥所得黃色固體，得到0.19g呈橙色固體形式之2-[2-異丙基-4-(四氫哌喃-4-基胺基)苯基胺基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(熔點：192℃)。
滯留時間Tr(分鐘)=0.98；[M+H]+：m/z 534(方法B)。
備註9：2-[2-異丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)苯基胺基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
根據下列步驟自根據實例10得到之2-{4-[甲醯基-(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-異丙氧基苯胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺得到實例I-167： 將5N鹽酸溶液(6.25ml)添加至容納0.25g 2-{4-[甲醯基-(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-異丙氧基苯胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺之單頸圓底燒瓶中。在環境溫度下攪拌反應混合物40小時，且接著再添加2.0ml 5N鹽酸溶液且繼續攪拌20小時。接著將混合物傾注至25ml水中且藉由添加28%之氨水溶液(8ml)鹼化。在用乙酸乙酯(3×30ml)萃取後，合併有機萃取物，用水(3×20ml)洗滌至中性pH值，經硫酸鎂乾燥，且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由在15至40μm二氧化矽之25g濾筒上進行層析來純化殘餘物，依次用94/3/3 v/v/v，接著90/5/5 v/v/v二氯甲烷/甲醇/乙腈混合物，且接著用二氯甲烷/甲醇/乙腈/28%氨水混合物(93/3/3/1 v/v/v/v)以20毫升/分鐘之流速進行溶離。自二異丙醚中濕磨所得糊狀橙色固體且在減壓下再濃縮至乾燥，且接著自石油醚中濕磨且過濾。在減壓下(40℃，10至3毫巴)烘乾所得固體，得到0.13g呈暗橙色固體形式之2-[2-異丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)苯基胺基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
滯留時間Tr(分鐘)=0.86；[M+H]+：m/z 547(方法B)。
備註10：根據下列步驟，自根據實例10得到之2-{[4-(1-甲醯基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺得到實例I-93：
在環境溫度下攪拌76mg 2-{[4-(1-甲醯基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺及2ml 5N氫氧化鈉於15ml甲醇中之混合物3小時，且接著在回流下維持1小時30分鐘。在環境溫度下攪拌混合物15小時且接著在回流下再維持5小時30分鐘。接著將反應介質注入20ml水中且接著藉由在減壓下濃縮消除甲醇。用二氯甲烷(3次，20ml)洗滌所得水相若干次且接著酸化以達到約7/8之pH值，且接著用20ml二氯甲烷再萃 取水相三次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到72mg呈棕色固體形式之2-{[4-(1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸。
在環境溫度下攪拌40mg 2-{[4-(1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸、63mg BOP及68mg HOBt於20ml DMF中之混合物20分鐘。接著添加23mg氯化銨及74mg N,N-二異丙基乙胺。在環境溫度下攪拌混合物48小時。藉由矽膠急驟層析，使用二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)溶離梯度純化殘餘物。將溶離份濃縮至乾燥後，得到棕色固體，將其藉由逆相HPLC(Macherey-Nagel 250×40mm，逆相C18 Nucleodur 10μm管柱；溶離劑：含有0.07% TFA之MeCN、含有0.07% TFA之H2O；自10%至95% MeCN之溶離梯度；流速：70毫升/分鐘且在254nm下進行UV偵測下收集)再純化。
將含有預期產物之溶離份加載至用甲醇調節之Varian Bond Elut SCX濾筒(2g)上。用甲醇洗滌該相且接著用甲醇/NH3(7N)洗滌。將溶劑濃縮至乾燥後，得到7mg呈橙色固體形式之2-{[4-(1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。
實例13：[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-185)
在環境溫度下攪拌1.80g 7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯、1.37g N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺及4.44g 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯啶-1-基)磷醯亞胺醯基]吡咯啶(BTPP)於50ml無水DMF中之混合物16小時。接著在真空下在55℃之溫度下蒸發混合物，且用乙酸乙酯及水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水相三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫 酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。在100g二氧化矽上純化粗產物，用含0%至2.5%甲醇之二氯甲烷(含有10體積%之28%氨水溶液)進行溶離，得到2.264g呈棕色固體形式之2-{甲醯基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
在氬氣下將1M氫化[雙(2-甲基丙基)]鋁於甲苯中之溶液逐滴添加至冷卻至-70℃之2.26g 2-{甲醯基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於30ml甲苯及30ml THF中之溶液中。5分鐘後，用冰冷水浴槽替換浴槽且攪拌混合物2小時。接著將混合物冷卻至-40℃且用10ml飽和氯化銨溶液、10ml水及30ml乙酸乙酯處理。經矽藻土過濾所得懸浮液且用乙酸乙酯沖洗矽藻土。用氯化鈉使水相飽和且用乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到1.47g呈橙色固體形式之主要含有{[6-(羥甲基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}甲醇之混合物。
在環境溫度下攪拌1.47g{[6-(羥甲基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}甲醇混合物於30mlTHF及13.4ml 1M氫氧化鈉中之溶液1小時40分鐘。用80ml乙酸乙酯及10ml 10%檸檬酸水溶液稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水相三次。用氯化鈉使水相飽和且用乙酸乙酯再萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。在50g二氧化矽上純化粗產物，用含50%至100%丙酮之二氯甲烷進行溶離，且接著用含2%至4%甲醇之二氯甲烷(含有10體積%之28%氨水溶液)進行溶離，得到棕色固體。自乙醚中濕磨，得到457mg呈黃色固體形式之[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基) 苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇。
實例14：2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇(I-210)
將3M溴化甲基鎂溶液(11.2ml)緩慢添加至冷卻至-70℃之2.60g 7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於30ml THF中之溶液中。攪拌混合物，同時使溫度回升至環境溫度。在環境溫度下1小時後，用飽和氯化銨溶液處理混合物且用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下濃縮，得到2.58g呈黃色粉末形式之2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。
在95℃下加熱2.58g 2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇及4.08g水合過硼酸鈉於15ml乙酸中之混合物1小時，且接著在減壓下濃縮。用1M氫氧化鈉稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。在80g二氧化矽上純化殘餘物，用二氯甲烷進行溶離，得到1.57g呈黃色粉末形式之2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。
將170mg氫化鈉(60%)添加至424mg N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醯胺於7ml DMSO中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，且接著添加643mg 2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。在環境溫度下攪拌混合物4小時。在40g二氧化矽上純化混合物(固體沈積)，用含2%甲醇之二氯甲烷進行溶離。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，用乙腈/0.001M鹽酸進行溶離，得到180mg呈黃色粉末形式之2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇鹽酸鹽。
實例15：2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇(I-211)
將170mg氫化鈉(60%)添加至424mg N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醯胺於7ml DMSO中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，且接著添加674mg 7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。在環境溫度下攪拌混合物4小時。在二氧化矽上純化混合物(固體沈積)，用二氯甲烷/環己烷(1/1)進行溶離，且接著用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(96/4/0.4)進行溶離。在80g二氧化矽上再純化化合物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(98/2/0.2)進行溶離，得到217mg呈米色粉末形式之7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
將3M溴化甲基鎂溶液(0.44ml)緩慢添加至冷卻至0℃之158mg 7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於1.2ml THF中之溶液中。攪拌混合物，同時使溫度回升至環境溫度。在環境溫度下1小時後，用飽和氯化銨溶液處理混合物且用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下濃縮。藉由在40g二氧化矽上進行層析來純化粗產物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)進行溶離，得到150mg 2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。用1當量1M鹽酸之二噁烷溶液處理固體且在真空下濃縮混合物，得到130mg呈橙色粉末形式之2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇鹽酸鹽。
實例16：[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-191)
將0.7ml 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯啶-1-基)磷醯亞胺醯 基]吡咯啶(BTPP)添加至300mg 7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯及231mg N-[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺於8ml無水DMF中之混合物中。在環境溫度下攪拌混合物16小時，且接著在真空下在55℃之溫度下蒸發，且用乙酸乙酯及水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水相三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。在25g二氧化矽上純化粗產物，用含50%至100%丙酮之二氯甲烷進行溶離，得到422mg呈橙色固體形式之2-{甲醯基[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
在氬氣下將4.85ml 1M氫化[雙(2-甲基丙基)]鋁於甲苯中之溶液逐滴添加至419mg 2-{甲醯基[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於15ml甲苯及15ml THF中之冷卻至-70℃之溶液中。5分鐘後，用冰冷水浴槽替換浴槽且攪拌混合物2小時。接著將混合物冷卻至-40℃且用30ml飽和氯化銨溶液及30ml乙酸乙酯處理。用15ml乙酸乙酯萃取水相三次。將有機相與在相同條件下進行，但以145mg 2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯為起始物的另一反應之有機相合併。用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到457mg呈米色固體形式之主要含有{[6-(羥甲基)-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}甲醇之混合物。
在環境溫度下攪拌457mg{[6-(羥甲基)-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基 氧基)苯基]胺基}甲醇混合物於30ml THF及4.75ml 1M氫氧化鈉中之溶液2小時15分鐘。用80ml乙酸乙酯、40ml水及5ml 10%檸檬酸水溶液稀釋混合物。用40ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。在25g二氧化矽上純化粗產物，用含1%至5%甲醇(含有10體積%之28%氫氧化銨)的二氯甲烷進行溶離，得到棕色油狀物。將油狀物在1ml乙腈中置放成溶液且添加二異丙醚及戊烷，得到懸浮液，將其在真空下濃縮。在用戊烷濕磨後，濾出所得固體且在真空下乾燥，得到177mg呈米色固體形式之[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇。
實例17：[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-202)
將0.7ml 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯啶-1-基)磷醯亞胺醯基]吡咯啶(BTPP)添加至245mg N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醯胺於5ml無水DMF中之溶液中。10分鐘後，添加350mg 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於6.5ml無水DMF中之溶液且在環境溫度下攪拌混合物42小時。接著在真空下在60℃之溫度下蒸發混合物，且在120g二氧化矽上純化殘餘物，用含5%甲醇之二氯甲烷進行溶離，得到503mg呈橙色固體形式之2-{甲醯基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
在氬氣下將5.47ml 1M氫化[雙(2-甲基丙基)]鋁於甲苯中之溶液逐滴添加至500mg 2-{甲醯基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯於13ml無水甲苯中之冷卻至-70℃之溶液中。在-70℃下3小時後，添加10ml 5N氫氧化鈉溶液。在回到環境溫度後，用10ml乙酸乙酯萃取混 合物三次。用10ml水與6ml 5N氫氧化鈉之混合物洗滌有機相。用10ml乙酸乙酯萃取水相兩次且經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到517mg呈橙色固體形式之主要含有{[6-(羥甲基)-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}甲醇之混合物。
在環境溫度下攪拌517mg{[6-(羥甲基)-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}甲醇混合物於24ml THF及10ml 1M氫氧化鈉中之溶液4小時。用10ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用10ml水洗滌有機相且在真空下濃縮有機相。在80g二氧化矽上純化粗產物，用含5%至8%甲醇之二氯甲烷進行溶離，得到黃色泡沫狀物。用乙醚濕磨後，濾出所得固體且在真空下乾燥，得到247mg呈黃色固體形式之[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇。
根據實例13至17得到之化合物(I")描述於表5中。
對本發明化合物進行藥理學測試以確定其ALK激酶抑制作用。
測試在於量測本發明化合物對ALK之活體外活性。
第一測試使用自Carna Biosciences(參考號：08-518)獲得之GST-Alk蛋白質(野生型形式1058-1620)。
所用試劑具有下列組成：
-酶緩衝液(EB)：50mM HEPES(pH值：7.0)(Sigma H7523)、100mM NaCl(Sigma S7653)、NaN3(0.01%)(Sigma S8032)、BSA(0.005%)(Sigma A2153)、0.05mM原釩酸鈉(Calbiochem 567540)。
-偵測緩衝液(DB)：50mM HEPES(pH值：7.0)、BSA(0.1%)、0.8M KF(Fluka 60239)、20mM EDTA(Sigma E5134)。
所用肽為BiochemistrY,2005,44,8533-8542中所描述者；A-21-K(生物素)NH2，獲自NeoMPS(參考號：SP081233)。所有HTRF試劑Mab PT66-K(61T66KLB)及抗生蛋白鏈菌素-XL665(610SAXLB)及SEB試劑皆購自Cisbio。
在384孔培養盤(Greiner 784076)中進行測試。在純DMSO中進行 連續稀釋，且接著在水中進行中間1/3稀釋，其中各濃度分配1微升，所有此等操作皆使用Zephyr設備(Caliper Life Sciences)進行。以下列方式製備受質/ATP混合物：將ATP(最終濃度：400微莫耳濃度，Sigma A7699)、肽(最終濃度：1微莫耳濃度)及SEB試劑(最終濃度：1.56nM)添加至EB中，接著將其以7μl進行分配。藉由添加2μl於補充有DTT(最終濃度：1mM，Sigma D5545)之EB中之酶混合物(最終濃度：2nM)引發酶促反應。用多注式吸液管(biohit)進行此等兩次分配。在30℃下培育培養盤1小時。為了停止酶促反應，添加10微升偵測混合物，該偵測混合物係藉由將兩種抗體，即Mab PT66-K及抗生蛋白鏈菌素-XL665添加至DB中來製備。讀取之前的培育時間為隔夜(在4℃下)。在Rubystar設備(BMG Labtech)上偵測HTRF信號。
第二測試使用自Carnabio Sciences(08-529)購得之GST-Alk蛋白質(突變型L1196M 1058-1620)。方案與用於野生型形式的方案相同，但最終ATP濃度為200微莫耳濃度，且最終酶濃度為1nM。
在此等測試中對於ALK之抑制活性以抑制50% ALK活性之濃度(或IC50)給出。
本發明化合物之IC50值小於1μM，較佳小於10μM，且更尤其小於100nM。
下表指示本發明化合物之活性結果。
NT：未測得
因此看來，本發明化合物具有ALK抑制活性。
本發明化合物可因此用於製備藥物，尤其是ALK抑制藥物。
因此，根據本發明另一態樣，本發明之標的為包含式(I)、(I')或(I")之化合物或其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽的藥物。
本發明亦係關於一種藥物，其包含如上文所定義之式(I)、(I')或(I")之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此等藥物可用於療法中，尤其用於治療癌症。
在此等癌症中，關注治療實體或液體腫瘤，及治療對細胞毒性劑具抗性的癌症。
根據本發明另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物作為活性成分。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
該等賦形劑係根據所需藥物形式及投藥方式選自為熟習此項技術者所知之常用賦形劑。
在用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，上述式(I)、(I')或(I")之活性成分或其鹽可以單位投藥形式，以與習知醫藥賦形劑 的混合物形式投與動物及人類以治療上述病症及疾病。
適合之單位投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬凝膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液、舌下、經頰、氣管內、眼內及鼻內投藥形式、用於藉由吸入投與之形式、表面、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式、直腸投藥形式及植入物。對於表面施用，本發明化合物可用於乳膏劑、凝膠劑、油膏或洗劑中。
舉例而言，本發明化合物呈錠劑形式之單位投藥形式可包含下列成分：本發明化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交聯羧甲纖維素鈉 6.0mg
玉米澱粉 15.0mg
羥丙基甲基纖維素 2.25mg
硬脂酸鎂 3.0mg
根據慣例，適用於各患者之劑量由醫師根據投藥方式及該患者體重及反應來確定。
本發明係關於本發明之式(I)、(I')或(I")之化合物，其用於治療癌症。
本發明係關於如上文所定義之式(I)、(I')或(I")之化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽，其用作藥物。
本發明係關於如上文所定義之式(I)、(I')或(I")之化合物或此化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
根據本發明另一態樣，本發明亦係關於一種治療上示病理性病狀的方法，其包含投與患者有效劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基或連同帶有其之碳原子一起形成3員至5員碳環；R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1為氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自：氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；其中該雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基各自視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4； 該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；且R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基；其中該等式(I)化合物之該或該等氮原子各自可彼此獨立地視 情況呈氧化形式(N-氧化物)；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1、R'1、R2及R3係如請求項1之式(I)中所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R係選自下列基團： R1、R'1、R2及R3係如請求項1之式(I)中所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中R'1為氫原子或異丙氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中：R2係選自：氫或氯原子或甲基、環丙基或甲氧基；吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；及NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；哌啶基或四氫哌喃基，其中該哌啶基及四氫哌喃基各自獨立地視情況經(C1-C6)烷基取代；或甲基或乙基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員 環；且R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R對應於式(A)時，R2與R3可一起形成與帶有其之苯基稠合的氮呯基或氧氮呯基環，此氮呯基或氧氮呯基視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中：R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該(C1-C6)烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；R8為鹵基(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基、吡啶基或吡唑基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基；R'1為氫原子或異丙氧基；R2係選自： 氫或氯原子或甲基、環丙基或甲氧基；吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；且其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；及NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；哌啶基或四氫哌喃基，該基團視情況經(C1-C6)烷基取代；或甲基或乙基，該基團視情況經NR4R5基團取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；且R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基； 其中當R對應於式(A)時，R2及R3可一起形成與帶有其之苯基稠合的氮呯基或氧氮呯基環，此氮呯基或氧氮呯基環視情況經至少一個選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；R係選自下列基團： R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基； R'1為氫原子或異丙氧基；R2為吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、二氮雜雙環庚烷基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基、八氫吲哚嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OH；該(C1-C6)烷基視情況經(C1-C6)烷氧基或OH取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；n為1或2；且R8為鹵基(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中：R6為-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地 為氫原子或(C1-C6)烷基；R為(A)、(E)或(F)基團 R1為異丙氧基；R'1為氫原子；R2為哌啶基或哌嗪基，此等基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、環丙基、OH、氧雜環丁基、吡咯啶基、C(O)O(CH3)3、NR4R5及OR4基團；該甲基、乙基及異丙基視情況經(C1-C6)烷氧基，諸如甲氧基，或OH取代；其中R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；R3為氫或氟原子或甲基；R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，此基團視情況經一或多個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4及OR8；其中：R'4為(C1-C6)烷基；n等於1；且R8為鹵基(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中其係選自下列化合物：2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}-胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}-胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-7-(噻吩-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}-7-苯基噻 吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基] 胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]-嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[3-(甲基亞磺醯基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-{甲基[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡 啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[2-(甲基亞磺醯基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{甲基[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-乙基哌啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-[2-氟-5-(羥甲基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基 苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；4-[5-{[6-胺甲醯基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(2-乙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(噻吩- 3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4S)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4R)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2,5-二甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(2S,4S)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(2S,4R)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-氯苯基)-2-({4-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二乙胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(呋喃-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-[5-(胺甲基)呋喃-2-基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺； 7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{(3R)-3-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]哌啶-1-基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲基呋喃-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙- 2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({3-[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基}胺基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-({4-[(3R,4S)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}胺基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8S,8aS)-八氫吲哚嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8R,8aS)-八氫吲哚嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-8-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2- 基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-氟苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-8-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-3-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[3-環丙基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1- 苯并氮呯-7-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-[(3-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(1-氧離子基吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙- 2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-(丙-2-基氧 基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[1-環丁基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-7-基)胺基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-8-(丙-2-基氧基)- 2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-側氧基-8-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-7-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[2-{[4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；(2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；(2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇； [7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}-7-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；2-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇；及2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇；或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種製備如請求項1之化合物的方法，其中a)使式(II)之噻吩并嘧啶： 其中R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經 鹵素原子或NH2或OH基團取代；R8為鹵基(C1-C6)烷基；n為1或2；R16為(C1-C6)烷氧基；與式(IIIb)化合物反應： 其中R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1為氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自：氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；此等雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該(C1-C6)烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；及 NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基視情況經NR4R5基團取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；b)接著，在步驟a)後進行以下步驟：用氨水溶液處理所得到之混合物以得到該等式(I)化合物之步驟，其中R6為-CONH2；或用還原劑在溶劑中還原所得到之混合物之步驟，從而使得有可能得到該等式(I)化合物，其中R6為-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ為氫原子；或用過量之有機金屬衍生物(例如RαMgX或RβLi)在溶劑中處理所得到之混合物之步驟，從而使得有可能得到該等式(I)化合物，其中R6為-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα與Rβ相同且為(C1-C6)烷基。
  14. 一種製備如請求項1之化合物的方法，且在該化合物中，R6為-CONH2，其中使式(XII)化合物： 其中R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；R8為鹵基(C1-C6)烷基；n為1或2；與式(IIIb)化合物： 其中R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1為氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自： 氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；此等雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；及NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該烷基視情況經NR4R5基團取代；其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；且R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或 若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；在有機鹼或無機鹼存在下於極性非質子性溶劑中反應。
  15. 一種製備如請求項1之化合物的方法，且在該化合物中，R6為-C(Rα)(Rβ)(OH)基團，其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基，或連同帶有其之碳原子一起形成3員至5員碳環，其中使式(XIV)化合物： 其中Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基，或連同帶有其之碳原子一起形成3員至5員碳環；R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經至少一個鹵素原子或NH2或OH基團取代；R8為鹵基(C1-C6)烷基；n為1或2；與式(IIIb)化合物： 其中 R為經R1、R'1、R2及R3取代之苯基或雜芳基；R1為氫原子或選自下列基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基及芳基，此等基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：胺基、羥基、巰基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、鹵基(C1-C6)烷基、羧基及羧基(C1-C6)烷基；R'1為氫原子或(C1-C6)烷氧基；R2係選自：氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基；雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基；此等雜環烷基、雜環烷基-CH2-及雜芳基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5及OR4；該烷基視情況經以下取代：鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、雜環烷基、NH2或OH基團；且其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；及NRaRb基團，其中Ra及Rb彼此獨立地為：氫原子；雜環烷基，該雜環烷基視情況經(C1-C6)烷基取代；或(C1-C6)烷基，該烷基視情況經NR4R5基團取代； 其中：R4及R5各自彼此獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基或雜環烷基；或R4及R5連同帶有其之氮原子一起形成4員至7員環；且R3為氫原子、鹵素原子或(C1-C6)烷基；其中當R為苯基時，該苯基上之兩個相鄰取代基可一起形成與帶有其之苯基稠合的雜環烷基環，此雜環烷基視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：側氧基及(C1-C6)烷基；在有機鹼或無機鹼存在下於極性非質子性溶劑中反應。
  16. 一種式(II)化合物， 其中：R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；R8為鹵基(C1-C6)烷基；n為1或2；R16為(C1-C6)烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種式(XII)化合物， 其中：R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8；其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；R8為鹵基(C1-C6)烷基；n等於1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種式(XIV)化合物， 其中：Rα及Rβ彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基或連同帶有其之碳原子一起形成3員至5員碳環；R7為芳基或雜芳基，此基團視情況經一個或若干個在各情況下獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、(C1-C6)烷基、OR'4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR'4、R8及OR8； 其中：R'4為氫原子或(C1-C6)烷基或芳基，該烷基及芳基視情況經鹵素原子或NH2或OH基團取代；R8為鹵基(C1-C6)烷基；n為1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種藥物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  21. 如請求項1至12中任一項之化合物，其用於治療癌症。
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