ES2329871T3 - Indoles sustituidos para la modulacion de la actividad de nfkb. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en donde R3 representa un radical de la fórmula II, **(Ver fórmula)** en donde D representa -C(O)- , R7 representa átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4), R8 representa 1. alquilo (C1-C4), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con 1.1 heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo o heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heteroarilo y heterociclo han sido seleccionados del grupo de pirrol, piridina, pirazina, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, triazolonas, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que están sustituidos con F, -CN, -CF3 ó -C(O)-O-alquilo (C1-C4), 3-hidroxipirrol-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4- tiadiazoles, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinoleína, isoquinoleína, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbolina, y derivados benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- y ciclohepta-condensados de estos heterociclos, 1.2 -O-R10, 1.3 -S(O)x-R10, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2, 1.4 -N(R10)2, 1.5 radical de la fórmula **(Ver fórmula)** ó 1.6 radical de la fórmula **(Ver fórmula)** o bien 2. representa el radical característico de un aminoácido del grupo de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, serina, triptófano, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido 2-aminoadípco, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-aminopimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-amino-heptanoico, ácido pipecólico, hidroxilisina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metillisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, alo-treonina, alo-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftil-alanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, ácido 2-amino-3-fenilamino-etilpropiónico, fosfinotricina, 4- fluorofenilalanina, 3-fluorofenil-alanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, citrulina, ciclohexilalanina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, metionin-sulfona, metionin-sulfóxido y -NH-NR10-C(O)N(R10)2; R9 representa 1. R8, 2. alquilo (C1-C4), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con 2.1 arilo, en donde arilo representa un radical del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo y el radical arilo está sin sustituir o bien está mono-, di- o trisustituido con radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C4) tales como hidroximetilo ó 1-hidroxietilo ó 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C1- C4)-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo, 2.2 halógeno, 2.3 -CN ó 2.4 -CF3, 3. arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está sustituido como antes, R10 representa a) átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6), en donde alquilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con 1. arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes , 2. heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde hetero-arilo es tal como se ha definido antes, 3. heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes, 4. halógeno, 5. -N-alquilo (C1-C6)n, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con halógeno o con -C(O)OH, o bien 6. -C(O)-OH, c) arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes, d) heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde heteroarilo es tal como se ha definido antes, o bien e) heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes, y para el caso de (R10)2, R10 tiene, de manera independiente entre sí, el significado de a) hasta e), Z representa 1. 1,3,4-oxadiazol, en donde 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces con -NH2, OH ó alquilo-(C1-C4), o bien 2. representa -C(O)-R11, en donde R11 representa 1. -O-R10 o bien 2. representa -N(R10)2, o bien R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a los cuales están respectivamente unidos, un anillo de la fórmula IIa **(Ver fórmula)** del grupo de pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, tetrazol, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolonas, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles que no están sustituidos o bien están sustituidos con F, -CN, -CF3 ó -C(O)-O-alquilo (C1-C4), 3-hidroxipirrol-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, isoxazol, 2- isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinoleína, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, isoquinoleína, tetrahidroquinoleína y tetrahidroisoquinoleína, o bien R8 y Z forman, junto con los átomos de carbono a los que en cada caso están unidos, un anillo de la fórmula IIc, **(Ver fórmula)** del grupo de pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirazolina, ftalazina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2- isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinoleína, triazol, tetrazol, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, triazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que pueden estar sin sustituir o bien estar sustituidos con F, -CN, -CF3 ó -C(O)-O-alquilo (C1-C4), 3-hidroxipirrol-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, quinazolina, quinoxalina, purina, indol, pteridina, tetrahidroquinoleína, tetrahidroisoquinoleína e isoquinoleína, y R1, R2 y R4 representan átomo de hidrógeno, R5 representa átomo de hidrógeno, y R6 representa 1. fenilo, mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con 1.1 -CN, 1.2 -CF3, 1.3 halógeno, 1.4 -O-R10, 1.5 -N(R10)2, 1.6 -NH-C(O)-R11, 1.7 -S(O)x-R10, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2, 1.8 -C(O)-R11 ó 1.9 alquil (C1-C4)-NH2, 2. heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde heteroarilo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con los sustituyentes antes definidos en los apartados 1.1 a 1.9, o bien 3. heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con los sustituyentes antes definidos en los apartados 1.1 a 1.9.
Description
Indoles sustituidos para la modulación de la
actividad de NF\kappaB.
La invención se refiere a nuevos indoles
sustituidos, a procedimientos para su preparación, y a su uso como
medicamentos.
En la solicitud de patente WO 94/12478 se
describen, entre otros, derivados de indol que inhiben la agregación
plaquetaria.
NF\kappaB es un factor de transcripción
heterodímero que puede activar un gran número de genes que
codifican, entre otros, citocinas proinflamatorias tales como
IL-1, IL-2, TNF\alpha o
IL-6. NF\kappaB está presente en el citosol de
células complejado con su inhibidor natural l\kappaB. La
estimulación de células, por ejemplo por citocinas, lleva a la
fosforilación y posterior degradación proteolítica de I\kappaB.
Esta degradación proteolítica lleva a la activación de NF\kappaB,
que después migra al núcleo de la célula y allí activa un gran
número de genes proinflamatorios.
En enfermedades tales como artritis reumatoide
(en la inflamación), osteoartritis, asma, infarto de miocardio,
enfermedad de Alzheimer o aterosclerosis, NF\kappaB está activado
en mayor grado de lo normal. La inhibición de NF\kappaB también
es útil en la terapia contra el cáncer, ya que se emplea allí para
reforzar la terapia con citostáticos. Se ha podido demostrar que
medicamentos tales como los glucocorticoides, salicilatos o sales
de oro, que se emplean en la terapia contra el reuma, atacan de
forma inhibidora en distintos puntos de la cadena de señales
activante de NF\kappaB o bien interfieren directamente con la
transcripción de los genes.
La primera etapa en la cascada de señales
mencionada es la degradación de l\kappaB. Esta fosforilación es
regulada por la I\kappaB-cinasa específica. Hasta
ahora no se conocen inhibidores que inhiban específicamente
I\kappaB-cinasa.
En la búsqueda de compuestos eficaces para el
tratamiento de artritis reumatoide (en caso de inflamación),
osteoartritis, asma, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades cancerosas (potenciación de terapias con citotóxicos) o
aterosclerosis, se ha hallado ahora que los derivados de indol de
acuerdo con la invención son inhibidores potentes y muy específicos
de la I\kappaB-cinasa.
Por ello, la invención se refiere al compuesto
de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
y/o una forma estereoisómera del
compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del
compuesto de la fórmula I, en
donde
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa un radical de la fórmula
II,
en
donde
D representa -C(O)- ,
R^{7} representa átomo de hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
\newpage
- R^{8} representa 1.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con
- 1.1
- heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo o heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heteroarilo y heterociclo han sido seleccionados del grupo de pirrol, piridina, pirazina, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, triazolonas, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que están sustituidos con F, -CN, -CF_{3} ó -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirrol-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinoleína, isoquinoleína, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbolina, y derivados benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- y ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
- 1.2
- -O-R^{10},
- 1.3
- -S(O)_{x}-R^{10}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
- 1.4
- -N(R^{10})_{2},
- 1.5
- radical de la fórmula
- \quad
- ó
- 1.6
- radical de la fórmula
- \quad
- o bien
- 2.
- representa el radical característico de un aminoácido del grupo de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, serina, triptófano, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido 2-amino-adípco, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-aminopimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-amino-heptanoico, ácido pipecólico, hidroxilisina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metillisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, alo-treonina, alo-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftil-alanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, ácido 2-amino-3-fenilamino-etilpropiónico, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenil-alanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, citrulina, ciclohexilalanina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, metionin-sulfona, metionin-sulfóxido y -NH-NR^{10}-C(O)N(R^{10})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{9} representa 1.
- R^{8},
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con
- 2.1
- arilo, en donde arilo representa un radical del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo y el radical arilo está sin sustituir o bien está mono-, di- o trisustituido con radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como hidroximetilo ó 1-hidroxietilo ó 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
- 2.2
- halógeno,
- 2.3
- -CN ó
- 2.4
- -CF_{3},
- 3.
- arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está sustituido como antes,
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{10} representa a)
- átomo de hidrógeno,
- b)
- alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde alquilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con
- 1.
- arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes,
- 2.
- heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde hetero-arilo es tal como se ha definido antes,
- 3.
- heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes,
- 4.
- halógeno,
- 5.
- -N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con halógeno o con -C(O)OH, o bien
- 6.
- -C(O)-OH,
- c)
- arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes,
- d)
- heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde heteroarilo es tal como se ha definido antes, o bien
- e)
- heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes,
- \quad
- para el caso de (R^{10})_{2}, R^{10} tiene, de manera independiente entre sí, el significado de a) hasta e),
\vskip1.000000\baselineskip
- Z representa 1.
- 1,3,4-oxadiazol, en donde 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces con -NH_{2}, OH ó alquilo-(C_{1}-C_{4}), o bien
- 2.
- representa -C(O)-R^{11}, en donde
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{11} representa 1.
- -O-R^{10} o bien
- 2.
- representa -N(R^{10})_{2}, o bien
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{7} y R^{8}
- forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a los cuales están respectivamente unidos, un anillo de la fórmula IIa
- \quad
- del grupo de pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, tetrazol, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolonas, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxa-diazolidindionas, triazoles, que no están sustituidos o bien están sustituidos con F, -CN, -CF_{3} ó C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirrol-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinoleína, triazol, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, isoquinoleína, tetrahidroquinoleína y tetrahidroisoquinoleína, o bien
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{8} y Z
- forman, junto con los átomos de carbono a los que en cada caso están unidos, un anillo de la fórmula IIc,
- \quad
- del grupo de pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirazolina, ftalazina, piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinoleína, triazol, tetrazol, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, triazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que no están sustituidos o bien están sustituidos con F, -CN, -CF_{3} ó -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirrol-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, quinazolina, quinoxalina, purina, indol, pteridina, tetrahidroquinoleína, tetrahidroisoquinoleína e isoquinoleína, y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2} y R^{4} representan átomo de
hidrógeno,
R^{5} representa átomo de hidrógeno, y
- R^{6} representa 1.
- fenilo, mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con
- 1.1
- -CN,
- 1.2
- -CF_{3},
- 1.3
- halógeno,
- 1.4
- -O-R^{10},
- 1.5
- -N(R^{10})_{2},
- 1.6
- -NH-C(O)-R^{11},
- 1.7
- -S(O)_{x}-R^{10}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
- 1.8
- -C(O)-R^{11} ó
- 1.9
- alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2},
- 2.
- heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde heteroarilo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está sustituido una, dos o tres veces, de manera independiente entre sí, con los sustituyentes antes definidos en los apartados 1.1 a 1.9, o bien
- 3.
- heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con los sustituyentes antes definidos en los apartados 1.1 a 1.9.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere en especial un compuesto de la
fórmula I, en donde R^{3} representa un radical de la fórmula II,
en donde
D representa -C(O)- ,
R^{8} representa átomo de hidrógeno,
Z representa -C(O)-OH ó
-C(O)-NH_{2},
- R^{8} representa 1.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con
- 1.1
- -S(O)-R^{10}, siendo R^{10} tal como se define más abajo,
- 1.2
- -N(R^{10})_{2}, siendo R^{10} tal como se define más abajo, o bien
- 1.3
- pirrol, o bien
- 2.
- representa el radical característico de un aminoácido del grupo de histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico,
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{9} representa 1.
- átomo de hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con -C(O)-OH, -OH ó -C(O)-NH_{2}, o bien
- 3.
- fenilo, en donde fenilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{10} representa a)
- átomo de hidrógeno,
- b)
- alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde alquilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno,
- c)
- fenilo, en donde fenilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2} y R^{4} representan átomo de
hidrógeno,
R^{5} representa átomo de hidrógeno, y
R^{6} representa fenilo o piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Por el término "halógeno" se entienden
flúor, cloro, bromo o yodo. Por las expresiones "alquilo
(C_{1}-C_{8})", "alquilo
(C_{1}-C_{6})" o "alquilo
(C_{1}-C_{4})" se entienden radicales
hidrocarbonados, cuyas cadenas de carbono son lineales o
ramificadas, y contienen de 1 a 8, de 1 a 6, o bien de 1 a 4 átomos
de carbono. Son radicales alquilo cíclicos, por ejemplo, monociclos
de 3 a 6 miembros, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Por la expresión "R^{7} y R^{8} forman,
junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a los cuales
están respectivamente unidos, un anillo heterocíclico de la fórmula
IIa" se entienden radicales que se derivan de pirrol, pirrolina,
pirrolidina, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tetrazol,
isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, tiazol, isotiazol,
isotiazolina, purina, isotiazolidina, tiomorfolina, piridina,
piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, piridazina, indol,
isoindol, indazol, bencimidazol, ftalazina, quinoleína,
isoquinoleína, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina,
triazolona, tetrazol, 2-óxidos de
1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas,
oxadiazolidindionas, triazoles, que están sustituidos con F, -CN,
-CF_{3} ó -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
3-hidroxipirrol-2,4-dionas,
5-oxo-1,2,4-tiadiazoles,
imidazolidina, carbolina, y derivados
benzo-condensados de estos heterociclos.
Por el término "arilo" se entienden
radicales hidrocarbonados aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono en
el anillo. Son radicales arilo (C_{6}-C_{14}),
por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo,
2-naftilo, bifenililo, por ejemplo
2-bifenililo, 3-bifenililo y
4-bifenililo, antrilo o fluorenilo. Son radicales
arilo preferidos los radicales bifenililo, radicales naftilo, y en
especial radicales fenilo. Los radicales arilo, en especial los
radicales fenilo, pueden estar mono- o polisustituidos, con
preferencia mono-, di- o trisustituidos, con radicales iguales o
diferentes, preferiblemente con radicales de la serie de alquilo
(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi
(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino,
trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) tales como hidroximetilo o
1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo,
metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano,
hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo,
fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Lo mismo rige, por ejemplo,
para radicales como arilalquilo o arilcarbonilo. Los radicales
arilalquilo son en especial bencilo, así como 1- y
2-naftilmetilo, 2-, 3- y
4-bifenililmetilo y
9-fluorenilmetilo. Son radicales arilalquilo
sustituidos, por ejemplo, radicales bencilo y radicales
naftilmetilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios
radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), en especial
radicales alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo 2-,
3- y 4-metilbencilo,
4-isobutilbencilo,
4-terc.-butilbencilo,
4-octilbencilo, 3,5-dimetilbencilo,
pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y
8-metil-1-naftilmetilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y
8-metil-2-naftilmetilo,
radicales bencilo y naftilmetilo sustituidos en la parte arílica
con uno o varios radicales alcoxi (C_{1}-C_{8}),
en especial radicales alcoxi (C_{1}-C_{4}), por
ejemplo 4-metoxibencilo,
4-neopentiloxibencilo,
3,5-dimetoxibencilo,
3,4-metilendioxibencilo,
2,3,4-trimetoxibencilo, radicales nitrobencilo, por
ejemplo 2-, 3- y 4-nitrobencilo, radicales
halobencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-cloro- y 2-, 3-,
y 4-fluorobencilo,
3,4-diclorobencilo, pentafluorobencilo, radicales
trifluorometilbencilo, por ejemplo 3- y
4-trifluorometilbencilo o
3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
En radicales fenilo monosustituidos, el
sustituyente se puede hallar en la posición 2, en la posición 3 o
en la posición 4. El fenilo disustituido puede estar sustituido en
la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la
posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En radicales
fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse en la
posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,4,5, en la
posición 2,4,6, en la posición 2,3,6 o en la posición 3,4,5.
Las explicaciones respecto de los radicales
arilo rigen análogamente para radicales arileno divalentes, por
ejemplo para radicales fenileno que, por ejemplo, pueden estar
presentes como 1,4-fenileno o como
1,3-fenileno.
El fenilen-alquilo
(C_{1}-C_{6}) es, en especial, fenilenmetilo
(-C_{6}H_{4}-CH_{2}-) y
fenilen-etilo, alquilen
(C_{1}-C_{6})-fenilo, en
especial metilenfenilo (-CH_{2}-C_{6}H_{4}-).
El fenilen-alquenilo
(C_{2}-C_{6}) es, en especial, fenilenetenilo y
fenilenpropenilo.
La expresión "heteroarilo con 5 a 14 miembros
de anillo" significa un radical de un sistema aromático
monocíclico o policíclico con 5 a 14 miembros de anillo, que
contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos como miembros de anillo. Son
ejemplos de heteroátomos el N, O y S. Si están contenidos varios
heteroátomos, éstos pueden ser iguales o diferentes. Los radicales
heteroarilo también pueden estar mono- o polisustituidos, con
preferencia mono-, di- o trisustituidos con radicales iguales o
diferentes de la serie de alquilo (C_{1}-C_{8}),
en especial alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi
(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro,
-N(R^{10})_{2}, trifluorometilo, hidroxi,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4})
tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o
2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo,
ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Con preferencia,
heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo representa un radical
aromático monocíclico o bicíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4, en
especial 1, 2 ó 3 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie
de N, O y S y que puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4, en
especial 1 a 3 sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, nitro,
-N(R^{10})_{2}, trifluorometilo, hidroxi,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. Con preferencia especial,
heteroarilo representa un radical aromático monocíclico o bicíclico
con 5 a 10 miembros de anillo, en especial un radical aromático
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3, en especial 1 ó
2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de N, O y S, y
que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o
diferentes, de la serie de alquilo
(C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi,
-N(R^{10})_{2}, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, benciloxi y
bencilo.
El término "heterociclo con 5 a 12 miembros de
anillo" es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5
a 12 miembros que está parcial o totalmente saturado. Son ejemplos
de heteroátomos el N, O y S. El heterociclo no está sustituido o
bien está sustituido en uno o varios átomos de carbono o en uno o
varios heteroátomos con sustituyentes iguales o diferentes. Estos
sustituyentes ya han sido definidos antes en el caso del radical
heteroarilo. En especial, el anillo heterocíclico está mono- o
polisustituido, por ejemplo mono-, di-, tri- o tetrasustituido en
átomos de carbono con radicales, iguales o diferentes, de la serie
de alquilo (C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alcoxi
(C_{1}-C_{4}) tales como metoxi,
fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4}), por
ejemplo benciloxi, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o
trifluorometilo y/o está sustituido en los átomos de nitrógeno del
anillo en el anillo heterocíclico con alquilo
(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo, con
fenilo o fenil-alquilo
(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituidos, por
ejemplo bencilo. Los heterociclos de nitrógeno también pueden estar
presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias.
Son ejemplos de los términos heteroarilo con 5 a
14 miembros de anillo o heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo
los radicales que se derivan de pirrol, furano, tiofeno, imidazol,
pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 2-óxidos de
1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolonas, oxadiazolonas,
isoxazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que están sustituidos
con F, -CN, -CF_{3} o
-C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
3-hidroxipirrol-2,4-diona,
5-oxo-1,2,4-tiadiazoles,
piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina,
quinoleína, isoquinoleína, quinoxalina, quinazolina, cinolina,
carbolina, y derivados benzo-condensados,
ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de
estos heterociclos. Se prefieren especialmente los radicales 2- ó
3-pirrolilo, fenilpirrolilo tal como 4- ó
5-fenil-2-pirrolilo,
2-furilo, 2-tienilo,
4-imidazolilo, metil-imidazolilo,
por ejemplo 1-metil-2-, -4- ó
-5-imidazolilo,
1,3-tiazol-2-ilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, N-óxido de 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, 2-, 3- o 5-indolilo,
2-indolilo sustituido, por ejemplo
1-metil-, 5-metil-,
5-metoxi-, 5-benciloxi-,
5-cloro- ó
4,5-dimetil-2-indolilo,
1-bencil-2- ó
-3-indolilo,
4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo,
ciclohepta[b]-5-pirrolilo,
2-, 3- ó 4-quinolilo, 1-, 3- ó
4-isoquinolilo,
1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolilo,
2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo,
2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo o
benzotiazolilo o dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo 2- ó
3-(N-metilpirrolidinilo), piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo o benzodioxolanilo.
\newpage
La fórmula estructural general de los
\alpha-aminoácidos es la siguiente:
Los \alpha-aminoácidos se
distinguen entre sí por el radical R, que en el marco de la presente
solicitud se denomina "radical característico" de un
aminoácido.
Para el caso de que R^{8} sea el radical
característico de un aminoácido, se aplican preferentemente los
radicales característicos de los siguientes
\alpha-aminoácidos naturales: glicina, alanina,
valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano,
serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina,
lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico. Se
prefieren en especial histidina, triptófano, serina, treonina,
cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido
glutámico y ácido aspártico. Además, son radicales característicos
preferidos de un aminoácido que se emplean como radical R^{8}
también los aminoácidos no naturales tales como ácido
2-aminoadípico, ácido
2-aminobutírico, ácido
2-aminoisobutírico, ácido
2,3-diamino-propiónico, ácido
2,4-diaminobutírico, ácido
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico,
ácido
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,
ácido 2-aminopimélico, fenilglicina,
3-(2-tienil)-alanina,
3-(3-tienil)-alanina,
2-(2-tienil)-glicina, ácido
2-amino-heptanoico, ácido
pipecólico, hidroxilisina, sarcosina,
N-metilisoleucina,
6-N-metil-lisina,
N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina,
alo-isoleucina, alo-treonina,
alo-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina,
3-hidroxiprolina,
3-(2-naftil)-alanina,
3-(1-naftil-alanina),
homofenilalanina, homocisteína, ácido homocisteínico,
homotriptófano, ácido cisteínico,
3-(2-piridil)-alanina,
3-(3-piridil)-alanina,
3-(4-piridil)-alanina, ácido
2-amino-3-fenilaminopropiónico,
ácido
2-amino-3-fenilaminoetilpropiónico,
fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina,
3-fluorofenilalanina,
4-fluorofenilalanina,
3-fluorofenilalanina,
3-fluorofenilalanina,
2-fluorofenilalanina,
4-clorofenilalanina,
4-nitrofenilalanina,
4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina,
5-fluorotriptófano,
5-metoxitriptófano,
metionin-sulfona, metionin-sulfóxido
ó
-NH-NR^{10}-C(O)N(R^{10})_{2},
que eventualmente también están sustituidos. En el caso de
aminoácidos, tanto naturales como no naturales, que tienen un grupo
funcional tal
como amino, hidroxi, carboxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, este grupo también puede estar protegido.
como amino, hidroxi, carboxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, este grupo también puede estar protegido.
Como grupo protector apropiado se usan, para
ello, preferentemente los grupos N-protectores de
uso habitual en la química de los péptidos, por ejemplo grupos
protectores del tipo uretano, benciloxicarbonilo (Z),
t-butiloxicarbonilo (Boc),
9-fluoreniloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo
(Aloc) o del tipo de amida de ácido, en especial formilo, acetilo o
trifluoroacetilo, así como del tipo alquilo, por ejemplo bencilo.
Para el caso de un radical de imidazol en R^{8} sirve, por
ejemplo, el derivado de ácido sulfónico de la fórmula IV aplicado
para la formación de sulfonamida como grupo protector del nitrógeno
de imidazol que se puede eliminar, en especial, en presencia de
bases tales como lejía de sosa.
Las sustancias de partida de las reacciones
químicas son conocidas o bien se pueden preparar fácilmente de
acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía.
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I y/o una
forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal
fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, que se
caracteriza porque se hace reaccionar en disolución
- a)
- un compuesto de la fórmula IV,
- en donde Pg representa un grupo protector apropiado (por ejemplo el éster metílico), un grupo amida o un grupo hidroxi y Z, R^{7} y R^{8} son tales como han sido definidos en la fórmula I, con un cloruro de ácido o un éster activado del compuesto de la fórmula III,
- en donde D1 significa -COOH o sulfonil-halógeno y R^{5}, R^{6} y R^{9} son tales como han sido definidos en la fórmula I, en presencia de una base o eventualmente un agente deshidratante, y tras eliminar el grupo protector se transforma en un compuesto de la fórmula I, o bien
- b)
- se copula un compuesto de la fórmula IVa,
- en donde R^{7} y R^{8} son tales como han sido definidos en la fórmula I y E representa un grupo protector de N-amino, con su grupo carboxilo acoplado a través de una cadena intermediaria L a una resina polímera de la fórmula general PS, produciéndose un compuesto de la fórmula V
- que después de la eliminación selectiva del grupo protector E se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, en donde R^{5}, R^{6} y R^{9} son tales como han sido definidos en la fórmula I, en presencia de una base o eventualmente un agente deshidratante, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI
- y el compuesto de la fórmula VI se convierte, después de la separación del material de soporte, en un compuesto de la fórmula I, o bien
- c)
- se convierte un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente tolerable.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la variante de procedimiento a) se provee
a las funciones ácidas de los compuestos de la fórmula IVa de un
grupo protector Pg, efectuándose esta derivatización selectiva de
ácidos carboxílicos según métodos tales como los descritos en
Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", volumen
15/1. En la variante de procedimiento b) se provee de un grupo
protector E a las funciones amino de los compuestos de partida de
las fórmulas, efectuándose esta derivatización selectiva de grupos
amino de acuerdo con métodos tales como los descritos en
Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie",
volumen 15/1. Como grupo protector Pg apropiado se usan para ello,
con preferencia, los grupos protectores de carboxi corrientes en la
química de péptidos, por ejemplo grupos protectores del tipo éster
de alquilo, tales como metilo, etilo, terc.-butilo,
iso-propilo, bencilo, fluorenilmetilo, alilo, de
tipo éster de arilo, tales como fenilo, de tipo amida, tales como
amida o benzhidrilamina. Como grupo protector E apropiado se usa
para ello preferentemente los grupos N-protectores
habituales en la química de los péptidos, por ejemplo del tipo
uretano, tales como benciloxicarbonilo (Z),
t-butiloxicarbonilo (Boc),
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y
aliloxicarbonilo (Aloc), o de tipo amida de ácido, en especial
formilo, acetilo o trifluoroacetilo de tipo alquilo, tal como
bencilo.
Ha resultado especialmente adecuado para ello,
además, el grupo
(trimetil-silil)etoxicarbonilo (Teoc) (P.
Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).
La obtención de los derivados de ácido
indolcarboxílico se realiza según un método tal como los descritos
en Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie",
volumen E6-2A o volumen E6-2B. Así,
para obtener los derivados de ácido indolcarboxílico de la fórmula
III se pueden hacer reaccionar preferiblemente ácidos
hidrazinobenzoicos y aril- o heteroarilcetonas, en presencia de
ácido polifosfórico como disolvente a 145ºC. La obtención de los
ácidos hidrazinobenzoicos necesarios se realiza según métodos
habituales para un técnico, por ejemplo a partir de las anilinas de
ácido benzoico correspondientes, y las aril- o heteroarilcetonas se
preparan así mismo según métodos habituales para un técnico, por
ejemplo a partir de los correspondientes cloruros de ácido o
nitrilos, por ejemplo por reacción con compuestos
organometálicos.
Para condensar los compuestos de la fórmula IV
con aquellos de la fórmula III, se usan ventajosamente los métodos
de copulación de la química de péptidos, bien conocidos en sí por el
especialista (ver, por ejemplo, Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, volúmenes 15/1 y 15/2, Editorial
Georg Thieme, Stuttgart, 1974). Como agentes de condensación o
reactivos de copulación entran en consideración compuestos tales
como carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como
diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida (DIC), el
tetrafluoroborato de
O-((ciano(etoxi-carbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TOTU) o el anhídrido de ácido propanofosfónico (PPA).
Las condensaciones pueden ser realizadas en
condiciones estándar. En la condensación es necesario, por regla
general, que los grupos amino existentes, que no reaccionan, sean
protegidos con grupos protectores reversibles. Lo mismo rige para
grupos carboxilo que no participan en la reacción, que están
presentes durante la condensación preferentemente como ésteres de
alquilo (C_{1}-C_{6}), ésteres bencílicos o
ésteres terc.-butílicos. No es necesaria una protección de grupos
amino cuando los grupos amino aún están presentes en forma de
precursores, tales como grupos nitro o grupos ciano, y sólo después
de la condensación recién se originan por hidrogenación. Después de
la condensación, los grupos protectores existentes se eliminan de
forma apropiada. Por ejemplo, los grupos NO_{2} (protección de
guanidino en aminoácidos), grupos benciloxicarbonilo y grupos
bencilo de ésteres bencílicos se pueden eliminar por hidrogenación.
Los grupos protectores del tipo terc.-butilo se eliminan con ácidos,
mientras que el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
se elimina por medio de aminas secundarias.
El soporte polímero designado con PS en las
fórmulas V y VI es una resina de poliestireno reticulada con un
ligador designado como cadena intermediaria L. Este ligador lleva un
grupo funcional apropiado, por ejemplo amina, siendo entonces
conocido como resina de Rink-amida, por ejemplo, o
un grupo OH, siendo entonces conocido como resina de Wang o resina
de oxima de Kaiser, por ejemplo. De modo alternativo, se pueden
emplear otros soportes polímeros, tales como vidrio, algodón o
celulosa con diversas cadenas intermediarias L.
La cadena intermediaria designada con L está
unida covalentemente al soporte polímero, y permite una unión
reversible, de tipo amida o de tipo éster, con el compuesto de la
fórmula IVa, que permanece estable durante las sucesivas reacciones
que tienen lugar en el compuesto de la fórmula IVa unido; aunque en
condiciones de reacción fuertemente ácidas, por ejemplo en mezclas
con ácido trifluoroacético, los grupos que se encuentran en el
ligador quedan nuevamente libres.
La liberación del compuesto de la fórmula
general I deseada del ligador puede suceder en diversos lugares de
la secuencia de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se llevó a cabo en reactores con un
volumen de reacción de 15 ml cada uno.
En cada uno de los reactores se dispusieron
0,179 g de resina Rink-Amid-AM
(Fmoc-Rink-Amid
AM/Nova-Biochem; carga: 0,56 mmol/g; lo que
significa 0,1 mmol/reactor). Para eliminar el grupo protector de
Fmoc de la resina, se añadió a cada reactor una disolución al 30%
de piperidina/DMF y se agitó la mezcla durante 45 minutos. Luego se
filtró, y la resina se lavó 3 veces con dimetilformamida (DMF).
Para copular el aminoácido protegido se
añadieron a cada una de las resinas así preparadas una disolución
0,5 molar del correspondiente Fmoc-aminoácido (0,3
mmol en DMF); disolución de HOBt (0,33 mmol en DMF) y una disolución
de DIC (0,33 mmol en DMF), y se agitó la mezcla durante 16 horas a
35ºC. Luego se lavó la resina varias veces con DMF.
Para comprobar la copulación, se extrajeron
algunas esferitas de resina y se sometieron a un ensayo de KAISER;
el ensayo fue negativo en todos los casos.
La eliminación del grupo protector de Fmoc, tal
como se mencionó con anterioridad, con disolución al 30% de
piperidina/DMF.
Para copular los ácidos
indol-carboxílicos se añadieron una disolución 0,1
molar del correspondiente ácido sustituido en posición 4 ó 5 (0,4
mmol en DMF); una disolución 0,5 molar del reactivo copulante TOTU
(0,44 mmol en DMF) y una disolución 0,5 molar de DIPEA (0,6 mmol en
DMF), y se agitó la mezcla durante 16 horas a 40ºC. Luego se lavó la
resina varias veces con DMF.
Para controlar la reacción, se extrajeron
nuevamente algunas esferitas de resina y se sometieron a un ensayo
de Kaiser.
Para separar las sustancias deseadas del soporte
sólido, se lavó la resina varias veces con diclorometano. Luego se
añadió la disolución de separación (50% de diclorometano y 50% de
una mezcla de 95 % de TFA, 2% de H_{2}O, 3% de
triisopropil-silano), y se agitó la mezcla durante 1
hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se
concentró hasta sequedad. El residuo se precipitó con éter dietílico
y se filtró.
Los residuos sólidos contenían los productos
deseados, la mayoría de las veces con gran pureza, o bien se
fraccionaron, por ejemplo mediante cromatografía líquida de alta
presión en fase invertida, preparativa (eluyentes: a: H_{2}O/0,1%
de TFA, B: acetonitrilo/0,1% de TFA). La liofilización de las
fracciones obtenidas proporcionó los productos deseados.
La preparación de sales fisiológicamente
tolerables a partir de los compuestos de la fórmula I aptos para la
formación de sales, incluyendo sus formas estereoisómeras, se lleva
a cabo de una manera en sí conocida. Los ácidos carboxílicos forman
con reactivos básicos, tales como hidróxidos, carbonatos,
hidrogenocarbonatos, alcoholatos, y amoníaco o bases orgánicas, por
ejemplo trimetil- o trietilamina, etanolamina o trietanolamina o
también aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o
arginina, sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio
eventualmente sustituidas, estables. Siempre que los compuestos de
la fórmula I presenten grupos básicos, con ácidos fuertes también
se pueden preparar sales por adición de ácidos estables. Para ello
entran en consideración ácidos tanto inorgánicos como orgánicos,
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido
4-bromo-bencenosulfónico, ácido
ciclohexilamidosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido
trifluoroacético.
La invención también se refiere a medicamentos,
caracterizados por un contenido eficaz de al menos un compuesto de
la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto
de la fórmula I y/o una forma eventualmente estereoisómera del
compuesto de la fórmula I, junto con un excipiente, aditivo y/u
otras sustancias activas y auxiliares, farmacéuticamente apropiados
y fisiológicamente tolerables.
Debido a sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para la
prevención y la terapia de todas aquellas enfermedades en cuyo
desarrollo está implicada una mayor actividad de
I\kappaB-cinasa. Se cuentan entre estas, por
ejemplo, enfermedades crónicas del aparato locomotor tales como
artritis agudas y crónicas de origen inflamatorio, inmunológico o
metabólico, artropatías, artritis reumatoide, o enfermedades
degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis,
espondilosis, atrofia del cartílago a consecuencia de traumas de la
articulación o prolongada inmovilidad de la articulación resultante
de lesiones del menisco o de la rótula, o desmorrexis o
enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis y
enfermedades periodontales, mialgias y trastornos del metabolismo
óseo, o bien enfermedades que están causadas por una
sobre-expresión del factor alfa de necrosis tumoral
(TNF\alpha) o por una concentración elevada de TNF\alpha, tales
como caquexia, esclerosis múltiple, trauma craneoencefálico,
enfermedad de Crohn y úlceras intestinales, o enfermedades tales
como aterosclerosis, estenosis, ulceración, enfermedades de
Alzheimer, degeneración muscular, enfermedades cancerosas
(potenciación de terapias con citotóxicos), infarto de miocardio,
gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones
víricas tales como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA, o
enfermedades causadas por adenovirus o herpesvirus, infecciones
parasitarias tales como malaria o lepra, infecciones por hongos o
levaduras, inflamaciones de las meninges, afecciones pulmonares
inflamatorias crónicas tales como bronquitis crónica o asma,
síndrome de dificultad respiratoria aguda, sinovitis aguda,
tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de reacciones de
rechazo, agudas o crónicas, del receptor de un órgano contra el
órgano trasplantado, enfermedades crónicas de injerto contra
huésped, y enfermedades vasculares inflamatorias.
Los medicamentos según la invención se
administran, por lo general, por vía oral o parenteral. También es
posible la aplicación rectal o transdérmica.
La invención se refiere también a un
procedimiento para preparar un fármaco, que se caracteriza porque
comprende llevar a una forma de administración adecuada al menos un
compuesto de la fórmula I junto con un excipiente farmacéuticamente
adecuado y fisiológicamente tolerable y, eventualmente, otras
sustancias activas, aditivas o auxiliares.
Formas de preparación sólidas o galénicas
apropiadas son, por ejemplo, granulados, polvos, grageas,
comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos,
suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables, así
como preparados con liberación retardada de la sustancia activa, en
cuya preparación se emplean los coadyuvantes usuales, tales como
excipientes, disgregantes, aglutinantes, agentes de revestimiento,
agentes de hinchamiento, agentes deslizantes o lubricantes,
saborizantes, edulcorantes y solubilizantes. Como coadyuvantes
empleados frecuentemente se mencionarán carbonato de magnesio,
dióxido de titanio, lactosa, manita y otros azúcares, talco,
lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites
animales y vegetales, tales como aceite de hígado de bacalao,
aceite de girasol, aceite de maní o aceite de sésamo,
polietilenglicol y disolventes, tales como, por ejemplo, agua
esterilizada y alcoholes mono- o polihidroxílicos, tales como
glicerina. Con preferencia, las preparaciones farmacéuticas se
preparan y administran en unidades de dosificación, en donde cada
unidad contiene como componente activo una dosis determinada del
compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención. En el caso
de unidades de dosificación sólidas, tales como comprimidos,
cápsulas, grageas o supositorios, esta dosis puede ascender hasta
aproximadamente 1000 mg, con preferencia de aproximadamente 50 mg a
300 mg, y en el caso de soluciones inyectables en forma de ampolla,
hasta aproximadamente 300 mg, con preferencia de aproximadamente 10
mg a 100 mg. Para el tratamiento de un paciente adulto de
aproximadamente 70 kg, están indicadas, dependiendo de la eficacia
del compuesto según la fórmula I, dosis diarias de aproximadamente
20 mg a 1000 mg de sustancia activa, con preferencia de
aproximadamente 100 mg a 500 mg. En ciertas circunstancias, sin
embargo, también pueden ser adecuadas dosis diarias mayores o
menores. La administración de la dosis diaria se puede realizar
mediante una administración aislada en forma de una unidad de
dosificación individual o en forma de diversas unidades de
dosificación menores o por la administración repetida de dosis
subdivididas a intervalos específicos.
\newpage
Los productos finales se elucidan, por lo
general, por medio de métodos de espectroscopia de masa (abreviada
EM) (FAB, ESI-EM). Los datos de temperatura se
encuentran en grados centígrados, t.a. significa temperatura
ambiente (de 22ºC a 26ºC). Las abreviaturas utilizadas están
explicadas o bien responden a las convenciones usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desmenuzaron en un mortero 1,96 g (10 mMol)
de deoxibenzoína y 1,52 g de ácido
4-hidrazinobenzoico, y a continuación se fundieron
en un horno abierto, durante 15 minutos a 160ºC. A la masa fundida
enfriada se añadieron 100 ml de ácido acético y 30 ml de ácido
clorhídrico concentrado, y se calentó a reflujo durante 3 horas. Al
mezclar con agua la disolución enfriada precipitó el producto ácido
2,3-difenil-1H-indol-5-carboxílico.
Se filtró con succión, se lavó abundantemente con agua el residuo,
y se secó. Para purificarlo, se agitó el producto bruto con tolueno
caliente, se filtró con succión, y se secó de nuevo. Se obtuvo ácido
2,3-difenil-1H-indol-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 12,5 ml de H_{3}PO_{4} (del
85%) a 20 g de P_{2}O_{5}, con lo que la mezcla de reacción se
calentó fuertemente. Después de haber enfriado la mezcla de reacción
a 60ºC, se añadieron 8,90 g (65,84 mmol) de
4-propionilpiridina y 4,20 g (27,60 mMol) de ácido
4-hidrazinobenzoico. Después se agitó durante 45
minutos a 145ºC. Se vertió sobre agua la mezcla de reacción, con lo
cual precipitó el producto
2-piridin-4-il-1H-indol-5-carboxílico,
de color amarillo. Se filtró con succión este precipitado, y se
lavó con agua hasta neutralidad. El ácido
2-piridin-4-il-1H-indol-5-carboxílico
así obtenido, con rendimiento cuantitativo, se utilizó sin más
purificación para la copulación con derivados de aminoácido.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se disolvieron 0,16 g
(0,5 mMol) de ácido 2,3-difenil-
-1H-indol-5-carboxílico
(véase la variante de procedimiento A) en 10 ml de dimetilformamida
(DMF) seca, y se añadieron sucesivamente 0,11 g (0,5 mMol) de
hidrocloruro de L-homofenilalaninamida, 0,16 g de
TOTU (tetrafluoroborato de
O-[(ciano(etoxi-carbonil)metiliden)amino-1,1,3,3-tetrametil]uronio)
y 0,14 ml (1 mMol) de diisopropil-amina. Se agitó
durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de
reacción bajo presión reducida, y se disolvió en acetato de etilo el
residuo. Se lavó sucesivamente la fase orgánica con agua,
disolución saturada de carbonato sódico, agua, y disolución saturada
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró bajo presión reducida. Se obtuvo
(1-carbamoil-3-fenil-propil)-amida
de ácido
2,3-difenil-1H-indol-5-carboxílico
con punto de fusión de 120ºC a 125ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se disolvieron 0,13 g
(0,5 mMol) de ácido
3-metil-2-piridin-4-il-1H-indol-5-carboxílico
(véase la variante de procedimiento A) en 10 ml de dimetilformamida
(DMF) seca, y se añadieron sucesivamente 0,083 g (0,5 mMol) de
amida de ácido
4-(1-pirrolil)-L-2-benciloxicarbonilamino-butírico,
0,16 g (0,5 g mMol) de TOTU (tetrafluoroborato de
O-[(ciano(etoxicarbonil)metiliden)amino-1,1,3,3-tetrametil]-uronio)
y 0,14 ml (1 mMol) de etil-diisopropilamina. Se
agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla
de reacción bajo presión reducida, y se disolvió en acetato de
etilo el residuo. Se lavó sucesivamente la fase orgánica con agua,
disolución saturada de carbonato sódico, agua, y disolución saturada
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró bajo presión reducida. La purificación se efectuó mediante
HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución, barrida con argón, de 1,25 g
(5,0 mMol) de ácido
N_{\alpha}-Z-L-2,4-diaminobutírico
en 60 ml de agua, se añadieron 0,66 g (5,0 mMol) de
2,5-dimetoxitetrahidrofurano, seguidos de 1,7 ml de
ácido acético glacial, y se agitó durante 12 horas a 20ºC. Se
extrajo la mezcla de reacción varias veces con acetato de etilo, se
reunieron las fases orgánicas, se secaron con sulfato sódico, y se
concentró el filtrado bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}COOH : 100/5/1). Tras eliminar
el eluyente se obtuvieron 1,3 g (87%) de ácido
4-(1-pirrolil)-L-2-benciloxicarbonilamino-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de DMF se disolvieron juntos 1,2 g (4,0
mMol) de ácido
4-(1-pirrolil)-L-2-benciloxicarbonilamino-butírico
y 0,61 g (4,0 mMol) de sal amónica de
N-hidroxibenzotriazol, se añadieron, a 0ºC, 0,82 g
(4,0 mMol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,68
ml (4,0 mMol) de
N-etil-diisopropilamina, y se agitó
durante 30 minutos a 0ºC y durante 3 horas a 20ºC. Se filtró con
succión la urea precipitada, y se concentró en vacío el filtrado,
hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}COOH: 100/5/1). Rendimiento:
0,89 g (74%).
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,80 g (2,65 mMol) de amida de ácido
4-(1-pirrolil)-L-2-benciloxicarbonil-amino-butírico
disueltos en 20 ml de metanol se añadieron, bajo gas inerte, 80 mg
de catalizador (Pd-C al 10%), y a continuación se
introdujo hidrógeno hasta la completa eliminación del grupo
protector Z. Tras separar por filtración el catalizador y
concentrar el filtrado por evaporación, se obtuvieron 0,4 g (90,5%)
de amida de ácido
4-(1-pirrolil)-L-2-amino-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,20 g (0,84 mMol) de ácido
2-piridin-4-il-1H-indol-5-carboxílico
se añadieron 0,21 g (1,07 mMol) de ácido
2-amino-3-fenilsulfanil-propiónico
en 40 ml de DMF, se añadieron, a 0ºC, 0,66 g (1,27 mMol) de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio
y 0,37 ml (2,12 mMol) de
N-etil-N,N-diisopropilamina,
y se agitó durante 2 horas a 20ºC. Se concentró la disolución bajo
presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna a
presión media (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH en proporción 9 : 1). Se
obtuvieron de este modo 0,19 g (54%) de
(1-carbamoil-2-fenilsulfanil-etil)-amida
de ácido
2-piridin-4il-1H-indol-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 54,8 g (0,209 mol) de
trifenilfosfina en 600 ml de acetonitrilo y, excluyendo la humedad,
se enfriaron a una temperatura de -35ºC hasta -45ºC. Luego se
añadieron a esta temperatura, en el transcurso de 50 minutos y gota
a gota, 36,4 g (0,209 mol) de éster dietílico de ácido
azodicarboxílico. Se agitó durante 15 minutos a -35ºC. A esta
mezcla se añadió gota a gota una disolución de 50 g (0,209 mol) de
N-benciloxicarbonil-L-serina
en 500 ml de acetonitrilo, sin dejar que la temperatura superase
-35ºC. Después se dejó reaccionar durante 12 horas a 5ºC y se
calentó hasta la temperatura ambiente. La disolución de reacción se
liberó del disolvente a presión reducida y el producto en bruto se
purificó con cromatografía a presión media en gel de sílice.
(DCM/AcCN : 25/1) Después de eliminar el disolvente se obtuvieron
20,8 g (rendimiento 45%) de
N-benciloxi-carbonil-L-serin-\beta-lactona
pura (véase también Org. Synth. 1991 (70) páginas 1 y siguientes)
en agujas finas. Fórmula empírica C_{11}H_{11}NO_{4}; peso
molecular = 221,2; EM (M+H) 222,1.
A 7,3 ml (57,36 mmol) de
N-etilanilina en 250 ml de acetonitrilo se
añadieron, bajo atmósfera protectora de argón, 15,5 ml (63,51 mmol)
de N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida, y se
agitó durante 3 horas a 50ºC. Después se añadió, a 20ºC, una
disolución de la lactona precedente (10,7 g, 48,37 mmol) disuelta en
250 ml de acetonitrilo, y se calentó a reflujo durante 17 horas.
Tras eliminar el disolvente, se mezcló el residuo con disolución
saturada de carbonato de sodio, sin que el valor de pH de la
disolución superase 9. Se lavó la suspensión acuosa con una pequeña
cantidad de éter dietílico, y después de acidificó con ácido
clorhídrico concentrado hasta un valor de pH de 6 a 7, y con tampón
de NaHPO_{4} se ajustó a un valor pH de 5. Después se extrajo
varias veces con acetato de etilo la disolución acuosa. Tras
evaporar los disolventes, se obtuvo el producto deseado con un
rendimiento del 45% (7,4 g). Fórmula empírica
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}; p. mol. = 342,4; EM (M+H) 343,2.
A 75 ml de metanol se añadieron gota a gota, a
-10ºC, 6,5 ml (89,1 mmol) de cloruro de tionilo, y se agitó durante
30 minutos. Después se añadieron 8,6 g (25,12 mmol) de ácido
L-2-aminoetil-3-fenilaminopropiónico
disueltos en 75 ml de metanol, y se agitó durante 30 minutos a
-10ºC y otras 3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el
disolvente, se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con
disolución de carbonato de sodio. Tras evaporar el disolvente y
purificar por medio de cromatografía rápida
(n-heptano/acetato de etilo 7:3) se obtuvieron 4,43
g (rendimiento 50%) de éster metílico de ácido
L-2-aminoetil-3-fenilaminopropiónico.
Fórmula empírica C_{20}H_{24}N_{2}O_{4}; p. mol. = 356,4;
EM (M+H) 357,3.
Para eliminar el grupo protector, se disolvieron
4,4 g (12,35 mmol) del derivado Z-protegido en 500
ml de metanol, se añadieron bajo gas inerte 100 mg de catalizador
(Pd(OH)_{2}-C al 10%) y se introdujo
hidrógeno hasta eliminar por completo el grupo protector Z. Tras
filtrar el catalizador y concentrar por evaporación el filtrado, se
obtuvieron 2,8 g de ácido
L-2-aminoetil-3-fenilamino-propiónico
(cuantitativo). Fórmula empírica C_{12}H_{18}N_{2}O_{2}; p.
mol. = 223,3; EM (M+H) 223,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 0,63 g (2,64 mmol) de ácido
2-piridin-4-il-1H-indol-5-carboxílico,
preparado como en la Variante de procedimiento B),en 150 ml de DMF
y se añadieron sucesivamente 1,01 g (3,08 mmol) de TOTU y 0,63 ml
(3,71 mmol) de etildiisopropilamina. Se agitó durante 20 min a
temperatura ambiente, y a la disolución transparente resultante se
añadieron 0,73 g (3,28 mmol) de éster metílico de ácido
(S)-2-amino-3-fenilaminetilpropiónico
preparado según a). Después de agitar durante 15 horas, se
concentró a presión reducida y se aisló el éster metílico del
compuesto del título mediante cromatografía rápida en gel de sílice
(DCM:MeOH=19:1). Rendimiento: 0,44 g, Fórmula empírica
C_{26}H_{26}N_{4}O_{3}; p. mol. = 442,2; EM (M+H) 443,3.
Se disolvieron en 100 ml de metanol 0,22 g
(0,497 mmol) del éster metílico así obtenido, se enfriaron a 0ºC, y
a continuación se introdujo amoníaco durante 1,5 horas. Se dejó
reposar la disolución durante una noche a temperatura ambiente, y
después se evaporó el metanol. El producto bruto se se purificó
mediante cromatografía rápida en gel de sílice (DCM:MeOH= 19:1).
Rendimiento: 0,096 g (45,2%) de C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}; p.
mol. = 427,2; EM (M+H) 428,3.
En la Tabla 1 siguiente los compuestos han sido
preparados de manera análoga a los procedimientos A) hasta D).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de
l\kappaB-cinasa se determinó con un ELISA,
compuesto de un péptido sustrato biotinilado, que contenía la
secuencia aminoacídica de la proteína l\kappaB de la serina 32 a
36, y un anticuerpo poli o monoclonal específico (por ejemplo de
New England Biolabs, Beverly, MA, USA, referencia: 9240), que sólo
se une a la forma fosforilada del péptido l\kappaB. Se inmovilizó
este complejo a una placa fijadora de anticuerpos (revestida de
proteína A) y se detectó con un conjugado de una proteína fijadora
de biotina y HRP (por ejemplo estreptoavidina-HRP).
Se pudo cuantificar la actividad por medio de una curva patrón con
fosfopéptido sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Para obtener el complejo de cinasa se diluyeron
10 ml de extracto celular HeLa S3 S100 con 40 ml de HEPES 50mM, pH
7,5, se aplicaron sobre sulfato amónico al 40%, y se incubaron en
hielo durante 30 minutos. La pella precipitada se disolvió en 5 ml
de tampón SEC (HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 1 mM, EDTA 0,5 mM,
2-glicerofosfato 10 mM), se centrifugó a 20,000 x g
durante 15 minutos, y se filtró a través de un filtro de 0,22
\mum. Se aplicó la muestra sobre una columna de 320 ml de
Superose-6 FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB,
Uppsala, Suecia), que había sido equilibrada con tampón SEC, y se
hizo trabajar con un caudal de 2 ml/minuto a 4ºC. Se reunieron para
la activación las fracciones que presentaron el tiempo de elución
del patrón de peso moleclar de 670 kDa. La activación se realizó
mediante la incubación durante 45 minutos con MEKK1\Delta 100 nM,
MgATP 250 \muM, MgCl_{2} 10 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM,
2-glicerofosfato 10 mM,
Microcystin-LR 2,5 \muM, a 37ºC. Se conservó a
-80ºC la enzima activada.
Se preincubaron durante 30 minutos a 25ºC las
sustancias de prueba, disueltas en DMSO (2 \mul), con 43 \mul
de enzima activada (diluida 1:25 en tampón de reacción HEPES 50 mM,
pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 5 mM,
\beta-glicerofosfato 10 mM,
Microcystin-LR 2,5 \muM). Después se añadieron 5
\mul de péptido sustrato
(biotina-(CH_{2})_{6}-DRHDSGLDSMKD-CONH_{2})
(200 \muM), se incubó durante una hora, y se detuvo con 150
\mul de HEPES 50 mM pH 7,5, BSA al 0,1%, EDTA 50 mM, anticuerpo
[1:200]. Después se trasladaron 100 \mul de la mezcla de reacción
detenida, o bien de una serie de diluciones de fosfopéptido patrón
(biotina-(CH_{2})_{6}-DRHDS[PO_{3}]GLDSMKD-CONH_{2})
a una placa con proteína-A (Pierce Chemical Co.,
Rockford, IL, USA), y se incubaron, con agitación por sacudidas,
durante 2 horas. Después de tres pasos de lavado con PBS, se
añadieron 100 \mul de estreptoavidina-HRP
(peroxidasa de rábano picante) 0,5 \mug/ml (diluida en HEPES 50
mM/BSA al 0,1%) durante 30 minutos. Después de 5 pasos de lavado
con PBS, se añadieron 100 \muL de TMB-Substrat
(Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA), y se
detuvo el desarrollo del color mediante la adición de 100 \muL de
ácido sulfúrico 0,18 M. Se midió la absorción a 450 nm. La curva
patrón se construyó mediante regresión lineal correspondiente a una
relación dosis-efecto de cuatro parámetros. Mediante
esta curva patrón se cuantificó la actividad enzimática o, en su
caso, la inhibición de la misma por las sustancias de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron la
proteína-cinasa dependiente de cAMP (PKA), la
proteína-cinasa C (PKC) y la
caseína-cinasa II (CK II) con los correspondientes
kits de ensayo de Upstate Biotechnology de acuerdo con las
indicaciones del fabricante, a una concentración de ATP de 50
\muM. Como diferencia, en lugar de filtros de fosfocelulosa se
utilizaron placas de múltiples tamices (Millipore; Phosphocellulose
MS-PH, referencia MAPHNOB10) con el correspondiente
sistema de filtración por succión. Después se midieron las placas en
un contador de centelleo Wallac MicroBeta. Se emplearon en cada
caso 100 \muM de la sustancia de ensayo. Cada sustancia se ensayó
por determinación doble. De los valores medios (enzima con y sin
sustancias) se sustrajo el valor medio del blanco (sin enzima) y se
calculó el porcentaje de inhibición. Se realizaron cálculos de la
CI_{50} son el paquete de software GraFit 3.0. La siguiente Tabla
2 muestra los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (26)
1. Compuesto de la fórmula I
y/o una forma estereoisómera del
compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del
compuesto de la fórmula I, en
donde
R^{3} representa un radical de la fórmula
II,
en
donde
D representa -C(O)- ,
R^{7} representa átomo de hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
R^{8} representa
- 1.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con
- 1.1
- heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo o heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heteroarilo y heterociclo han sido seleccionados del grupo de pirrol, piridina, pirazina, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, triazolonas, 2-óxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que están sustituidos con F, -CN, -CF_{3} ó -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), 3-hidroxipirrol-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinoleína, isoquinoleína, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbolina, y derivados benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- y ciclohepta-condensados de estos heterociclos,
- 1.2
- -O-R^{10},
- 1.3
- -S(O)_{x}-R^{10}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
- 1.4
- -N(R^{10})_{2},
- 1.5
- radical de la fórmula
- \quad
- ó
- 1.6
- radical de la fórmula
- \quad
- o bien
- 2.
- representa el radical característico de un aminoácido del grupo de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, serina, triptófano, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido 2-aminoadípco, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2,3-diamino-propiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-aminopimélico, fenilglicina, 3-(2-tienil)-alanina, 3-(3-tienil)-alanina, 2-(2-tienil)-glicina, ácido 2-amino-heptanoico, ácido pipecólico, hidroxilisina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metillisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, alo-treonina, alo-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina, 3-(2-naftil)-alanina, 3-(1-naftil-alanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido homocisteínico, homotriptófano, ácido cisteínico, 3-(2-piridil)-alanina, 3-(3-piridil)-alanina, 3-(4-piridil)-alanina, ácido 2-amino-3-fenilaminopropiónico, ácido 2-amino-3-fenilamino-etilpropiónico, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenil-alanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, citrulina, ciclohexilalanina, 5-fluorotriptófano, 5-metoxitriptófano, metionin-sulfona, metionin-sulfóxido y -NH-NR^{10}-C(O)N(R^{10})_{2};
R^{9} representa
- 1.
- R^{8},
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con
- 2.1
- arilo, en donde arilo representa un radical del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo y el radical arilo está sin sustituir o bien está mono-, di- o trisustituido con radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como hidroximetilo ó 1-hidroxietilo ó 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo,
- 2.2
- halógeno,
- 2.3
- -CN ó
- 2.4
- -CF_{3},
- 3.
- arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está sustituido como antes,
R^{10} representa
- a)
- átomo de hidrógeno,
- b)
- alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde alquilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con
- 1.
- arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes ,
- 2.
- heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde hetero-arilo es tal como se ha definido antes,
- 3.
- heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes,
- 4.
- halógeno,
- 5.
- -N-alquilo (C_{1}-C_{6})_{n}, en donde n es el número entero cero, 1 ó 2 y alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con halógeno o con -C(O)OH, o bien
- 6.
- -C(O)-OH,
- c)
- arilo, en donde arilo es tal como se ha definido antes,
- d)
- heteroarilo con 5 con 14 miembros de anillo, en donde heteroarilo es tal como se ha definido antes, o bien
- e)
- heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes, y
para el caso de (R^{10})_{2},
R^{10} tiene, de manera independiente entre sí, el significado de
a) hasta e),
Z representa
- 1.
- 1,3,4-oxadiazol, en donde 1,3,4-oxadiazol no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces con -NH_{2}, OH ó alquilo-(C_{1}-C_{4}), o bien
- 2.
- representa -C(O)-R^{11}, en donde
R^{11} representa
- 1.
- -O-R^{10} o bien
- 2.
- representa -N(R^{10})_{2}, o bien
R^{7} y R^{8} forman, junto con el átomo de
nitrógeno y el átomo de carbono a los cuales están respectivamente
unidos, un anillo de la fórmula IIa
del grupo de pirrol, pirrolina,
pirrolidina, piridina, piperidina, piperileno, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina,
imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, tetrazol, 2-óxidos
de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolonas, oxadiazolonas,
isoxazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles que no están
sustituidos o bien están sustituidos con F, -CN, -CF_{3} ó
-C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
3-hidroxipirrol-2,4-dionas,
5-oxo-1,2,4-tiadiazoles,
isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina,
isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol,
bencimidazol, quinoleína, triazol, ftalazina, quinazolina,
quinoxalina, purina, pteridina, indol, isoquinoleína,
tetrahidroquinoleína y tetrahidroisoquinoleína, o
bien
R^{8} y Z forman, junto con los átomos de
carbono a los que en cada caso están unidos, un anillo de la fórmula
IIc,
del grupo de pirrol, pirrolina,
pirrolidina, piridina, piperidina, pirazolina, ftalazina,
piperileno, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol,
imidazol, 1,3,4-oxadiazol, imidazolina,
pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol,
2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina,
isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol,
bencimidazol, quinoleína, triazol, tetrazol, 2-óxidos de
1,2,3,5-oxatiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas,
triazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que pueden estar sin
sustituir o bien estar sustituidos con F, -CN, -CF_{3} ó
-C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
3-hidroxipirrol-2,4-diona,
5-oxo-1,2,4-tiadiazoles,
quinazolina, quinoxalina, purina, indol, pteridina,
tetrahidroquinoleína, tetrahidroisoquinoleína e isoquinoleína,
y
R^{1}, R^{2} y R^{4} representan átomo de
hidrógeno,
R^{5} representa átomo de hidrógeno, y
\newpage
R^{6} representa
- 1.
- fenilo, mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con
- 1.1
- -CN,
- 1.2
- -CF_{3},
- 1.3
- halógeno,
- 1.4
- -O-R^{10},
- 1.5
- -N(R^{10})_{2},
- 1.6
- -NH-C(O)-R^{11},
- 1.7
- -S(O)_{x}-R^{10}, en donde x es el número entero cero, 1 ó 2,
- 1.8
- -C(O)-R^{11} ó
- 1.9
- alquil (C_{1}-C_{4})-NH_{2},
- 2.
- heteroarilo con 5 a 14 miembros de anillo, en donde heteroarilo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con los sustituyentes antes definidos en los apartados 1.1 a 1.9, o bien
- 3.
- heterociclo con 5 a 12 miembros de anillo, en donde heterociclo es tal como se ha definido antes y no está sustituido o bien está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con los sustituyentes antes definidos en los apartados 1.1 a 1.9.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizado porque
R^{3} representa un radical de la fórmula II,
en donde
D representa -C(O)-,
R^{7} representa átomo de hidrógeno,
Z representa -C(O)-OH ó
-C(O)-NH_{2},
R^{8} representa
- 1.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono- o disustituido, de manera independiente entre sí, con
- 1.1
- -S(O)-R^{10}, siendo R^{10} tal como se define más abajo,
- 1.2
- -N(R^{10})_{2}, siendo R^{10} tal como se define más abajo, o bien
- 1.3
- pirrol, o bien
- 2.
- representa el radical característico de un aminoácido del grupo de histidina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico,
R^{9} representa
- 1.
- átomo de hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo es lineal o ramificado y está mono-, di- o trisustituido, de manera independiente entre sí, con -C(O)-OH, -OH ó -C(O)-NH_{2}, o bien
- 3.
- fenilo, en donde fenilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\newpage
R^{10} representa
- a)
- átomo de hidrógeno,
- b)
- alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde alquilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno,
- c)
- fenilo, en donde fenilo no está sustituido o bien está sustituido de una a tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{1}, R^{2} y R^{4} representan átomo de
hidrógeno,
R^{5} representa átomo de hidrógeno, y
R^{6} representa fenilo o piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento para preparar el compuesto de
la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar en disolución un compuesto de la fórmula IV,
- en donde Pg representa un grupo protector adecuado (por ejemplo el éster metílico), un grupo amida o un grupo hidroxi, y Z, R^{7} y R^{8} son tales como han sido definidos en la fórmula I,
- con un cloruro de ácido o un éster activado del compuesto de la fórmula III, en donde D1 significa -COOH ó sulfonil-halógeno y R^{5}, R^{6} y R^{9} son tales como han sido definidos en la fórmula I, en presencia de una base o, eventualmente, de un agente deshidratante, y tras eliminar el grupo protector se transforma en un compuesto de la fórmula I, o bien
- b)
- se copula un compuesto de la fórmula IVa,
- en donde R^{7} y R^{8} son tales como han sido definidos en la fórmula I y E representa un grupo protector de N-amino, con su grupo carboxilo acoplado a través de una cadena intermediaria L a una resina polímera de la fórmula general PS, produciéndose un compuesto de la fórmula V
- que después de la eliminación selectiva del grupo protector E se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, en donde R^{5}, R^{6} y R^{9} son tales como han sido definidos en la fórmula I, en presencia de una base o eventualmente un agente deshidratante, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI
- y el compuesto de la fórmula VI se convierte, después de la separación del material de soporte, en un compuesto de la fórmula I, o bien
- c)
- se convierte un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente tolerable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Medicamentos caracterizados por un
contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2 junto con un excipiente, aditivo y/u otras
sustancias activas y auxiliares farmacéuticamente apropiados y
fisiológicamente tolerables.
5. Empleo de al menos un compuesto de la fórmula
I según las reivindicaciones 1 ó 2, para preparar medicamentos para
la profilaxis y terapia de enfermedades en cuyo curso está implicada
una actividad incrementada de NF\kappaB.
6. Empleo según la reivindicación 5, para el
tratamiento de enfermedades crónicas del aparato locomotor tales
como artritis agudas y crónicas de origen inflamatorio, inmunológico
o metabólico, artropatías, artritis reumatoide, o enfermedades
degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis,
espondilosis, atrofia del cartílago a consecuencia de traumas de la
articulación o prolongada inmovilidad de la articulación resultante
de lesiones del menisco o de la rótula, o desmorrexis o enfermedades
del tejido conjuntivo tales como colagenosis y enfermedades
periodontales, mialgias y trastornos del metabolismo óseo, o bien
enfermedades que están causadas por una
sobre-expresión del factor alfa de necrosis tumoral
(TNF\alpha) o por una concentración elevada de TNF\alpha, tales
como caquexia, esclerosis múltiple, trauma craneoencefálico,
enfermedad de Crohn y úlceras intestinales, o enfermedades tales
como aterosclerosis, estenosis, ulceración, enfermedades de
Alzheimer, degeneración muscular, enfermedades cancerosas
(potenciación de terapias con citotóxicos), infarto de miocardio,
gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones víricas
tales como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA, o
enfermedades causadas por adenovirus o herpesvirus, infecciones
parasitarias tales como malaria o lepra, infecciones por hongos o
levaduras, inflamaciones de las meninges, afecciones pulmonares
inflamatorias crónicas tales como bronquitis crónica o asma,
síndrome de dificultad respiratoria aguda, sinovitis aguda,
tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de reacciones de
rechazo, agudas o crónicas, del receptor de un órgano contra el
órgano trasplantado, enfermedades crónicas de injerto contra
huésped, y enfermedades vasculares inflamatorias.
7. Procedimiento para preparar un medicamento,
caracterizado porque se lleva a una forma de administración
adecuada al menos un compuesto de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 y 2 junto con un excipiente farmacéuticamente
apropiado y fisiológicamente tolerable y, eventualmente, otras
sustancias activas, aditivas o auxiliares.
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