MXPA02003998A - Indoles substituidos. - Google Patents

Indoles substituidos.

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MXPA02003998A
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Jaehne Gerhard
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula) que son adecuados para la produccion de medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de estados de padecimientos, el curso de los cuales involucra la actividad incrementada de NFkB. Los compuestos son inhibidores especificos de la IkB-cinasa.

Description

ÍNDOLES SUBSTITUIDOS. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención describe nuevos Índoles substituidos, procesos para su preparación y su uso como farmacéuticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud WO 94/12478 describe, inter alia, derivados de indol que inhiben la agregación en plaquetas de la sangre.
La WO 94/08962 describe antagonistas del receptor de fibrinógeno que inhiben los enlaces del fibrinógeno y la agregación de plaquetas de la sangre. El NFKB es un factor de transcripción heterodimérico que puede activar un gran número de genes que codifican, ínter alia, para las citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-2, TNFa o IL-6. El NFKB está presente en el citosol de células formando complejos con su inhibidor IKB que se presenta de manera natural. La estimulación de células, por ejemplo por citocinas, conduce a la fosforilación y subsecuente degradación proteolítica de IRB. Esta degradación proteolítica conduce a la activación del NFKB, para subsecuentemente emigrar hacia los núcleos de las células y de activar un largo número de genes de preinflamación. En desordenes tales como artritis reumática (en el caso de inflamación) , artritis ósea, asma, infarto cardiaco, enfermedad de Alzheimer o arteriosclerosis, el NFKB es activado más allá de lo normal. La inhibición del NFB es además benéfica en la terapia para el cáncer, puesto que ahí es entonces empleado para el reforzamíento de la terapia citoestática . Fué posible demostrar que farmacéuticos, tal como glucocorticoides, salicilatos o sales de oro, que se emplean en la terapia para reumas, intervienen en un inhibidor a manera de varios puntos en la cadena de la señal que activa el NFKB o interfiere directamente con la transcripción de los genes . El primer paso en la cascada de señales mencionada es la degradación de IKB . Esta fosforilación es regulada por la cinasa de IKB específica. Hasta la fecha, no se conocen inhibidores que inhiban específicamente la cinasa de IRB. En un intento para obtener compuestos activos para el tratamiento de artritis reumatoide (en el caso de inflamación) , artritis ósea, asma, infarto cardíaco, enfermedad de Alzheimer, desórdenes carcinomatosos (potenciación de terapias citotóxicas) o arteriosclerosis. La invención por lo tanto se refiere a los compuestos de la fórmula y/o una forma de esteroisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal aceptable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, donde uno de los sustituyentes R1, R2, R3, y R4 es un radical de la fórmula II.
En donde D es -C(0)-, -S (0) - o -S(0)2-, R7 es hidrógeno o alquilo- (C?-C4) -, R8 es R9 o el característico radical de un amino ácido, R9 es 1. Arilo, donde arilo es no substituido o substituido, 2. Heteroarilo que tiene de 5.a 14 miembros de anillo, donde el heteroarilo es no substituido o substituido . 3. Heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde el heterociclo es no substituido o substituido, o 4. alquilo- (Ci-Ce) -, donde alquilo es una cadena- recta o ramificada y es no substituido o mono-, bi-, o tri-substituido, independientemente entre sí, por 4.1 Arilo donde arilo es no substituido o substituido, 4.2 Heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es no substituido o substituido. 4.3 Heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo es no substituido o substituido, 4.4 -O-R10, 4.5 =0, 4.6 Halógeno, 4.7 -CN, 4.8 -CF3, 4.9 -S(0)x-R10, donde X es el entero cero, 1 10 o 2, 4.10 -C(0)-0-R10, 4.11 -C(O)-N(R10)2, 4.12 -N(R10)2, 4.13 - (C3-C6) -cicloalquilo, 15 4.14 Radical de la fórmula 4.15 Radical de la fórmula 20 Rx es a) Hidrógeno, b) alquilo- (Ci-Cß) -, donde alquilo es no substituido o mono- a tri-substituido, independientemente de entre sí, por 1. arilo 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo , 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, 4. halógeno, 5. N-alquilo- (Ci-Ce) n-, donde n es el entero cero, 1 ó 2 y el alquilo es no substituido o mono-, bi- o tri-substituido, independientemente de entre sí, por halógeno o por -C(O) -OH, o 6. -C(0)-0H, c) arilo, d) heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo o e) heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo y, en el caso de (R10)2, R10, independientemente de entre sí, tiene el significado de a) hasta e) , Z es 1. Arilo donde arilo es no substituido substituido. 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde el heteroarilo ea_ no substituido o substituido, 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde el heterociclo es no substituido o 4. -C(0)-R1X, donde R11 es 1. -O-R10 o 2 -N(R10)2, R7 y R8 forman, juntos con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual cada uno se enlaza, un anillo heterociclico de la fórmula lia, en donde D, Z y R11 son como se definieron en la fórmula II, A es un átomo de nitrógeno o -CH2-, B es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, X es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, Y está ausente o es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de azufre o el radical -CH2-, o X y Y juntos forman un fenilo, 1,2-diazina, 1, 3-diazina o un radical 1, 4-diazina, " donde el sistema de anillo formado por N, A, X, Y, B y el átomo de carbono contiene no más de un átomo de oxígeno, X no es un átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno sí A es un átomo de nitrógeno, contiene no más de un átomo de azufre, contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en donde sin embargo un átomo de oxígeno y azufre no se presentan al mismo tiempo, donde el sistema de anillo formado por N, A, X, Y, B y el átomo de carbono es no substituido o mono- a tri-substituido, independientemente de entre sí, por alquilo- (Ci-Cß) , no substituido o mono- a bi-substituido por 1.1 -OH, 1.2 alcoxi- (C?-Ca) -, 1.3 halógeno, 1.4 -N02- 1.5 -NH2, 1.6 -CF3, 1.7 metilenodioxi, 1.8 -C(0)-CH3, 1.9 -CH(O), 1.10 -CN, 1.11 -C(0)-OH, 1.12 -C(0)-NH2, 1.13 alcoxi- (C!-C4) -carbonil, 1.14 fenilo, 1.15 fenoxi, 1.16 bencilo, 1.17 benciloxi o, 1.18 tetrazolilo o, 1.19 -OH R8 y Z forman, juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados cada uno, un anillo heterocíclico de la fórmula lie, en donde D, R7 y R10 fueron definidos en la fórmula II, T es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, W es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, V está ausente o es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, o, T y V o V y W juntos forman un fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o un radical 1,4-diazina, donde el sistema de anillo formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono contiene no más de un átomo de oxígeno, no más de un átomo de azufre y 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en donde sin embargo un átomo de oxígeno y azufre no se presentan al mismo tiempo, y donde el sistema del anillo formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono es no substituido o mono- a tri-substituido, independientemente entre sí, por los sustituyentes definidos antes debajo de 1.1 a 1.9, y el otro respectivo substituyente R1, R' RJ R" independientemente de entre sí son 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. arilo, donde arilo es no substituido o substituido, 4. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es no substituido o substituido, 5. heterociclo que tiene 5 a 12 miembros de anillo, en donde el heterociclo no está insustituido o sustituido, 6. alquilo- (Ci-Cg) - 7. -CN, 8. -O-R10 9. -N(R10)2 , 10. -S(0)x-Rlt} 11. -CF3, R5 es 1. hidrógeno, 2. -OH o 3. =0, y R6 es 1. arilo, donde arilo está substituido o insubstituido, 2. heteroarilo que tiene 5 a 14 elementos en el anillo, donde heteroarilo está insubstituido o mono- a trisubstituido, o 3. heterociclo que tiene 5 a 12 elementos en el anillo, donde el heterociclo está insubstituido o mono a trisubstituido . Un compuesto preferido de la fórmula I es uno donde uno de los substituyentes R1, R2, R3 y R4 es un radical de la fórmula II, en la cual D es -C(O) -, R7 es hidrógeno o - (Cj.-C4) -alquilo, R8 es 1. - (Cx-C4) -alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y está mono- o disubstituido, independientemente uno del otro, por 1.1 heteroarilo que tiene 5 a 14 elementos en el anillo, donde el heteroarilo está insubstituido o substituido, 1.2 heterociclo que tiene 5 a 12 elementos en el anillo, donde el heterociclo está insubstituido o substituido, 1.3 -O-R10, 1.4 -S(0)x-R10, donde x es el número entero cero, 1 ó 2, 1.5 -N(R10)2, 1.6 radical de la fórmula 1.7 radical de la fórmula 2. es el característico radical de un amino ácido, R9 es 1. R8, 2. - (C?-C ) -alquilo, donde alquilo es cadena recta o ramificada y es independientemente de entre sí, mono-, bi- o trisubstituido por 2.1 arilo, donde arilo es no substituido o substituido, 2.2 halógeno, 2.3 -CN o, 2.4 -CF3 o 3. arilo, donde arilo es no substituido o substituido, R10 is a) hidrógeno, b) - (Ci-Ce) -alquilo, donde alquilo es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente entre sí 1. arilo, 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, 4. halógeno, 5. -N- (Ci-Cß) n-alquilo/ donde es el entero cero, 1 o 2 el alquilo es no substituido o mono- bi-, o trisubstituido, independientemente de entre sí, por halógeno o por -C(0)-OH, 6. -C(O) -OH, c) arilo, d) heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo o e) heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo y en el caso de (R10)2, R10, independientemente de entre sí, tiene el sentido de a) para e) , Z es 1. 1, 3, 4-oxadiazol, donde 1, 3, 4-oxadiazol es no substituido o mono- a trisubstituido por -NH2, OH o alquilo- (C?-C4) o 2. -C(0)-Rn, en donde R11 es -O-R10 o -N(R10)2 o R7 y R8 forman, juntos con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual están unidos cada uno de ellos, un anillo selecto de la fórmula lía del grupo que consiste de pirrol, pirrolina, indol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperilina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pírazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, purina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, tiadiazol, bencimidazol, tiomorfolina, isotiazolidina, indazol, quinolina, triazol, ftalazino, quinazolina, quinoxalina, p-teridina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, 2-oxidos de 1, 2, 3, 5-oxathiadiazole, tetrazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, triazolonas, oxadiazolidinediones, triazoles, los cuales son substituidos por F, -CN, -CF3 o alquilo-C (O) -O- (C?-C4) -, 3-hidroxipirrol-2, 4-dionas, 5-oxo-l, 2, 4-tiadiazoles y tetrahidroisoquilina o. R8 y Z forman, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos cada uno de ellos, un anillo seleccionado de la fórmula lie del grupo que consiste de pirrol, pirrolina, piridina, piperidina, piperilina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, 1, 3, 4-oxadiazole, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tetrazol, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazino, quinazolina, quinoxalina, purina, p-teridina, indol, tetrahidroquinolina, triazolones, tetrahidroisoquilina, 2-oxidos de 1,2,3,5-oxathiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidinediones, triazoles, los cuales son substituidos por F, -CN, -CF3 o -C(O) -O- (C1-C4) - alquilo, 3-hidroxipirrole-2,4-diones, 5-oxo-l, 2, 4-tiadiazoles y isoquinolina y el otro substituyente R1, R2, R3 y R4 en cada caso independientemente de entre sí son 1. hidrógeno 2. halógeno, 3. arilo, donde arilo es no substituido o substituido, 4. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es no substituido o substituido. 5. Heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo es no substituido o substituido o 6. alquilo -(C?-C6) -, 7. -CN, 8. -CF3, 9. -O-R10, 10, -N(R10)2, 11. -S(0)x-R10, donde x es el entero cero, 1 o 2, R5 es hidrógeno y R6 1. Fenil, mono- o bisubstituido, independientemente de entre sí, por 1.1 -CN, 1.2 -CF3 o 1.3 halógeno, 1.7 -S(0)x-R10, donde x es el entero cero, 1 o 2, 1.8 -C(0)-Rn o 1.9 - (C?-C4) -alquilo-NH2, 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido, independientemente entre sí, por el sustituyente definido entre 1.1 hasta 1.9 o 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido, independientemente entre sí, por el substituyente definido entre 1.1 a 1.9 Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es uno donde uno de los sustitutos R1, R2, R3 y R4 es un radical de la fórmula II, en donde D es -C(0)-, R7 es hidrógeno, Z es -C(0)-OH o -C(0)-NH2, R8 es 1. - (C1-C4) -alquilo, donde alquilo es cadena recta o ramificada y es mono- o bisubstituido, independientemente de entre sí por 1.1 S (O) -R , donde R,1±0u es definido arriba, 1.2 (R10)2/ donde R10 es definido arriba o 1.3 pirrol o 2. es el característico radical de un amino ácido, R10 es a) hidrógeno, b) alquilo- (C!-C6) -, donde alquilo es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente de entre sí por halógeno, c) fenilo, donde fenilo es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente entre sí por halógeno o alquilo- (C?~C4) -en el caso de (R10)2, R10, independientemente entre sí, tiene el significado de a) a c) , el otro substituyente R1, R2, R3 y R4 en cada caso es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es fenil o piridina, y R9 es 1. Hidrógeno, 2. alquilo- (C?~C4) -, donde alquilo es cadena recta o ramificada e independientemente de entre sí, mono-, bi- o trisubstituido por -C(0)-0H, -OH o -C(0)-NH2 o 3. fenilo, donde fenilo es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente de entre sí, por halógeno o alquilo- (C?~C4) - . El término "halógeno" es entendido en el sentido de flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "alquilo- (C?-C8) ", " alquilo- (Ci-Cß) " o "alquilo- (C1-C4) " son entendidos en el sentido de radical de hidrocarburos cuya cadena de carbón es lineal o ramificada y contiene de l a d, de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono respectivamente. Son radicales ciclo alquilo, por ejemplo, 3- a 6- miembros monociclos tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Los términos "R7 y R8 forman, juntos con el átomo de nitrógeno y átomo de carbono al cual están cada uno de ellos unidos, un anillo heterociclo de la formula lia", se entiende que significan radicales que son derivados de pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tetrazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, tiazol, isotiazol, isotiazolina, purina, isotiazolidina, tiomorfolina, piridina, piperidina, pirazina, piperazina, piridina, piridazina, indol, isoindol, indazol, bencimidazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, triazolonas, tetrazol, 1, 2, 3, 5-oxa-tiadiazol 2-oxidos, oxadiazolonas, isoxazolones, oxadiazolidinediones, triazoles, que son substituidos por F, -CN, -CF3 o -C(0)-0-alquilo- (C?-C ) , 3-hidroxipirrol-2, 4-diones, 5-oxo-l,2,4-tiadiazoles, imidazolidina, carbolina y derivados de benceno fusionados de estos heterociclos. El término arilo se entiende que significa el radical de hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo arilo- (C6-C?4) son radicales, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o flúorenilo. Los radicales bifenililo, radicales naftilo y en particular radicales fenilo son preferidos los radicales arilo. Radicales arilo, en particular radicales fenilo, pueden ser monosubstituidos o polisubstituidos, preferiblemente monosubstituidos, disubstituidos o trisubstituidos, por radicales idénticos o diferentes, preferiblemente por radicales del grupo que consiste de alquilo- (Ci-Cs) , en particular alquilo- (C?~C4) , alcoxi- (Ci-Cs) , en particular alcoxi- (C?-C4) , halógeno, nitro, amino, triflúorometilo, hidroxilo, hidroxi- (C?-C4) -alquilo tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, dioximetileno, dioxietileno, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonil- (C?~C4) , fenil, fenoxi, bencilo, oxibencilo, tetrazolilo. Los mismos aplica, por ejemplo, para radicales tal como ariloalquilo o arilcarbonílo. Los radicales arilalquilo en particular son, bencilo y también 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4-bifenililmetilo y 9-fluorenilmetilo. Radicales arilalquilo substituidos son, por ejemplo, radical bencilo y radicales naftilmetilo substituidos en el arilo semejante por uno o más radicales alquilo- (Ci-Ce) , en particular radicales alquilo- (C?-C4) , por ejemplo, 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobutilbencilo, 4-terbutilbencilo, 4-octilbencilo, 3, 5-dimetilbencilo, pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-l-naftilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, y 8-metil-2-naftilmetilo, por uno o más radicales alcoxi-(Ci-Cß) en particular radicales alcoxi -(C?-C4), radicales bencilo y radicales naftilmetilo substituidos en la porción arilo, por ejemplo, 4-metoxibencilo, 4-neopentiloxibencilo, 3, 5-dimetoxibencilo, 3, 4-metilenedioxibencilo, 2,3,4-trimetoxibencilo, radicales nitrobencilo, por ejemplo, 2-, 3-y 4-nitrobencilo, radicales halobencilo, por ejemplo, 2-, 3- y 4-cloro- y 2-, 3- y 4-fluorobencilo, 3, 4-diclorobencilo, pentafluorobencilo, radicales trifluorometilbencilo, por ejemplo, 3- y 4-trifluorometilbencilo o 3,5-bis (trifluorometil) bencilo. En los radicales fenilo monosubstituidos, el substituyente puede ser localizado en la posición-2, la posición-3, o la posición-4. El fenilo bisubstituido puede ser substituido en la posición-2, 3; la posición-2, 4; la posición-2,5; la posición-2, 6; la posición-3,4 o la posición-3, 5. En radicales fenilo trisubstituidos el substituyente puede ser localizado en la posición-2, 3, 4 , la posición-2 , 3, 5, la posición-2, 4, 6, la posición-2, 3, 6 o la posición-3, 4, 5. Las explicaciones para radicales arilo se aplican por consiguiente al radical arileno bivalente, por ejemplo, radicales fenileno que pueden estar presentes, por ejemplo como 1,4-fenileno o como 1, 3-fenileno .
El fenileno- (Ci-Ce) -alquilo es en particular fenilenmetilo (-CsH4-CH2-) y fenilenetilo, (C?~Ce) -alquilenfenilo es en particular metilenfenilo (-CH2-CgH4-) . El fenilen- (C2-Ce) -alquenilo es en particular fenilenetenilo y fenilenpropenilo. La expresión "heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo" representa un radical de un sistema aromático monocíclico o policíclico, que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 miembros de heteroátomos en el anillo. Ejemplos de heteroátomos son N, O y S. Sí un número de heteroátomos están contenidos, estos pueden ser idénticos o diferentes. Radicales heteroarilo pueden del mismo modo ser monosubstituido o polisubstituido, preferiblemente monosubstituido, bisubstituido, o trisubstituido, por radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste de alquilo- (Ci-Ce) , en particular alquilo- (C?-C4) , alcoxi- (Cx-Cs) , en particular alcoxi- (C;?_-C4) , halógeno, nitro, -N(R10)2, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi- (C?~C4) -alquilo tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonil- (C?~ C4) , fenilo, fenoxi, bencilo, oxibencilo, tetrazolilo. El heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo preferiblemente presenta un radical aromático monocíclico o bicíclico que contiene 1, 2, 3 o 4 en particular 1, 2 o 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo que consiste de N, O y S y que pueden ser substituidos por 1, 2, 3 o 4, en particular 1 a 3, sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alquilo- (Ci-Cß) , alcoxi- (Ci-Ce) , flúor, cloro, nitro, -N(R10)2, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi- (C?-C4) -alquilo, alcoxicarbonil- (C?-C ) , fenilo, fenoxi, oxibencilo, y bencilo. Heteroarilo preferiblemente representa particularmente un radical aromático monociclico o biciclico que tiene de 5 a 10 miembros del anillo, en particular unos 5-miembros o 6-miembros radical aromático monocíclico que contiene 1, 2 o 3 en particular 1 o 2, heteroátomos idénticos o diferentes del grupo consistido de N, O y S y puede ser substituido por 1 o 2 substitutos idénticos o diferentes del grupo que consiste por alquilo- (C?-C ) , halógeno, hidroxilo, -N{R10)2, alcoxi- (C1-C4) , fenilo, fenoxi, oxibencilo y bencilo. La expresión "heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillos" representa un heterocíclico de 5-miembros a 12-miembros de anillos monocíclicos o bicíclicos que es parcialmente saturado o completamente saturado. Ejemplos de heteroátomos son N, O y S. El heterociclo es no substituido o substituido en uno o más átomos de carbono o uno o más heteroátomos por substitutos idénticos o diferentes . Estos substitutos fueron definidos arriba por el radical heteroarilo. En particular, el anillo heterocíclico es monosubstituido o polisubstituido, por ejemplo, monosubstituido, bisubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido, en átomos de carbono por radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste de alquilo- (Ci-Cß) / por ejemplo alquilo- (C?~C4) , alcoxi- (Ci-Cs) , por ejemplo, alcoxi- (C?~C4) , tal como metoxi, fenil-alcoxi- (C?-C4) , por ejemplo benciloxi, hidroxilo, oxo, halógeno, nitro, amino, o trifluorometilo y/o donde es substituido en el anillo de átomo (s) de nitrógeno (s) en el anillo heterocíclico por alquilo- (Ci-Cs) , por ejemplo alquilo- (C?-C4) tal como metilo o etilo, opcionalmente substituido por fenilo o fenil-alquilo-(C?-C4) , por ejemplo bencilo, Heterociclos de nitrógeno también pueden ser presentados tal N-oxidos o como sales cuaternarias . Ejemplos de las expresiones heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillos o heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillos son radicales que son derivados de pirrol, furan, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 2-oxidos de 1, 2, 3, 5-oxatiazol, triazolonas, oxadiazolonas, isoxazolonas , oxadiazolidinedionas, triazoles, que están substituidos por F, -CN, -CF3 o alquilo-C(O) -0- (C1-C4) , 3-hidroxipirrol-2 , 4-dionas, 5-oxo-l, 2, 4-tiadiazolas, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbolina y derivados benzo-fusionados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-fusionados de estos heterociclos. Son particularmente preferidos los radicales 2- o 3-pirrolil, fenilpirrolil, tal como 4- o 5-fenil-2-pirrolil, 2-furil, 2-tienil, 4-imidazolil, metilimidazolil, por ejemplo l-metil-2-, -4- o -5-imidazolil, 1, 3-tiazol-2-il, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-, 3- o N-oxido-4-piridil, 2-pirazinil, 2-, 4- o 5-pirimidinil, 2-, 3- o 5-indoIil, 2-indolil substituido, por ejemplo l-metil-, 5- etil-, 5-metoxi-, 5-bencioxi-, 5-cloro- o 2-indolil-4 , 5-dimetil, l-bencil-2- o -3-indolil, , 5, 6, 7-tetrahidro-2-indolil, ciclohepta [b] -5-pirrolil, 2-, 3- o 4-quinolil, 1-, 3-o 4-isoquinolil, 1-oxo-l, 2-dihidro-3-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 2-benzofuranil, 2-benzotienil, 2-benzoxazolil o benzotiazolil o dihidropiridinil, pirrolidinil, por ejemplo 2-o 3- (N-metilpirrolidinil) , piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil o benzodioxolanil . La fórmula estructural de a-amino ácidos es la siguiente: R 'r ^C "COOH Los a-amino ácidos difiere de entre sí por el radical R, que en el contexto de la presente aplicación es descrito como "radical característico" de un amino ácido. En el caso donde R8 es el radical característico de un amino ácido, los radicales característicos empleados son preferiblemente aquellos de los siguientes a-amino ácidos naturalmente se encuentra: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteina, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico. Aquellos particularmente preferidos son histidina, triptófano, serina, treonina, cisteina, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido glutámico y ácido aspartico. Los radicales característicos de un amino ácido que son preferidos además empleados no se encuentran naturalmente como el radical R8 son también amino ácidos tal como ácido 2-aminoadipico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido 2, 4-diaminobutirico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxilico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico, ácido 2-aminopimélico, fenilglicina, 3- (2-tienil) alanina, 3- (3-tienil) alanina, 2- (2-tienil) -glicina, ácido 2-aminoheptanoico, ácido pipecolico, hidroxilisina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metillisina N-metilvalino, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, alo-treonina, alo-hidrxilisina, 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina, 3- (2-naftil) alanina, 3- (1-naftil-alanina) , homofenilalanina, homocisteina, ácido homocisteico, homotriptófano, ácido cisteico, 3- (2-piridil) alanina, 3- (3-piridil) alanina, 3- (4-piridil) alanina, ácido 2-amino-3-fenilaminopropionico, ácido 2-amino-3-fenilaminopropionico, ácido 2-amino-3-fenilaminoetilpropionico, fosfinotricina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina, 5-fluorotriptofan, 5-metoxitriptofan, sulfona de metionina, sulfóxido de metionina o -NH-NR10-CON (R10) 2, que son también opcionalmente substituidos. En el caso común pero también no común se dan amino ácidos que tienen un grupo funcional tales como amino, hidroxilo, carboxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, donde grupo puede ser también protegido. Los grupos protectores convenientes para estos son preferiblemente los grupos N-protectores normalmente usados en química de péptidos, por ejemplo grupos protectores del tipo uretano, benciloxicarbonil (Z) , t-butoxicarbonil (Boc) , 9-fluorenil-oxicarbonil (Fmoc) , aliloxicarbonil (Aloe) o del tipo amino ácido, en particular formilo, acetilo, trifluoroacetilo, y del tipo alquilo, por ejemplo bencilo. En el caso de un radical imidazol en R8, por ejemplo, el derivado del ácido sulfónico de la fórmula IV empleado para la formación de sulfonamida es usado como un grupo protector del nitrógeno de imidazol, que puede ser removido de nuevo, en particular en la presencia de bases tales como solución acuosa de hidróxido de sodio.
Las substancias de inicio para las reacciones químicas son conocidas o pueden ser fácilmente preparadas por métodos conocidos de la literatura. La invención además se refiere a un proceso para preparar compuestos de la fórmula I y/o una forma estereoisomérica de los compuestos de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente aceptada de los compuestos de la fórmula 1, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en el que Pg es un grupo protector adecuado (por ejemplo éster de metilo) , un grupo amida o un grupo hidroxilo y Z, R7, y R8 son como se definieron en la fórmula 1, con un cloro de acilo o un éster activado del compuesto de la fórmula III, donde Dl es -COOH o halógeno de sulfonilo y R5, R6 y R son definidos en la fórmula 1, en la presencia de una base o, se es apropiado, de un agente deshidratante en disolución y, es después de la eliminación del grupo protector, convertirlo en un compuesto de la fórmula 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Iva, en donde R7 y R8 fueron definidos en la fórmula 1 y E es un grupo protector N-amino, con su grupo carbonilo acoplado por un intermediario de la cadena L a una resina polimérica de la fórmula PS, un compuesto de la fórmula V resultante, que, después de eliminación selectiva del grupo protector E, reaccionado con un compuesto de la fórmula III, donde R5, R6 y R9 fueron definidos en la fórmula I, en la presencia de una base, apropiada o, de un agente deshidrogenado dado de un compuesto de la fórmula VI y convertir el compuesto de la fórmula VI, después de la escisión del material de soporte, a un compuesto de la fórmula I, o c) convertir un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente aceptable. En la variante del proceso a) las funciones acidas de los compuestos de la fórmula IVa son suministradas con un grupo protector Pg; esta derivación selectiva del ácido carboxílico es llevada a cabo conforme a métodos tal como son descritos en Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie" [Métodos de Química Orgánica], volumen 15/1. En la variante del proceso b) las funciones amino de los compuestos de inicio de la formula IVa son suministrados con un grupo protector E; esta derivación selectiva de los grupos amino se realiza conforme a los métodos tal como son descritos en Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie" [Métodos de química orgánica], volumen 15/1. Un grupo protector adecuado Pg usado preferible para este es el grupo protector carboxilo utilizado en la química del péptido, por ejemplo grupos protectores del tipo ester de alquilo, tal como metilo, etilo, terbutilo, isopropilo, bencilo, fluorenilmetilo, alilo, tipo ester arilo, tal como fenilo, tipo amida, tal como amida o benzhidrilamina. Grupos protectores compatibles E, usados para esto son preferiblemente el grupo N-protector utilizado en química de péptidos, por ejemplo grupos protector del tipo uretano, tal como benciloxicarbonil (Z) , t-butoxicarbonil (Boc) , 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) y aliloxicarbonil (Aloe) o del tipo amida de ácido, en particular formilo, acetilo o trifluoroacetilo de tipo alquilo como bencilo. El grupo (trimetilsilil) etoxicarbonilo (Teoc) también ha probado ser particularmente adecuado para esto (P. Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994). Los derivados del ácido indolecarboxilico son preparados siguiendo el método descrito en Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie" [Métodos de Química Orgánica], volumen E6-2A y E6-2B. De esta manera para la preparación de derivados de ácido indolecarboxílico de la fórmula III, se prefiere reacciones ácidos hidrazinobenzoico y arilo cetonas o heteroarilo cetonas en la presencia del ácido polifosforico como disolvente a 145°C. El ácido hidrazinobenzoico es requerido para prepararlo por métodos conocidos por personas especialistas en la materia, por ejemplo del correspondiente anilinas de ácido benzoico. Aril cetonas o heteroaril cetonas son del mismo modo preparados por métodos familiares de las personas especialistas en la materia, por ejemplo, de los correspondientes cloruros de acilo o nitrilos por reacción con, por ejemplo, compuestos organometálicos. Para la condensación de los compuestos de la fórmula IV con los de la fórmula III, los métodos de acoplamiento que son bien conocidos por sí mismo por las personas expertas en la técnica son ventajosamente usados (ver, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], volumen 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Agentes de condensación adecuados o reactivos de acoplamiento son compuestos tal como carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciciohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida (DIC) , tetrafluoroborato de O- ( (ciano (etoxicarbonil)metilene) -amino) -N, N,N',N' -tetrametiluronio (TOTU) o anhídrido propan-fosfórico (PPA) . Las condensaciones se pueden llevar a cabo puede ser bajo condiciones estándar. Durante la condensación, como una regla es necesaria para que no reaccionen los grupos amino presentes que sean protegidos por grupos protectores reversibles. Lo mismo se aplica a grupos carboxilo no involucrados en la reacción, que durante la condensación son preferiblemente presentados como esteres de alquilo- (Ci-Cß) , esteres de bencilo o esteres de ter-butilo. No es necesaria la protección en el grupo amino sí los grupos amino son presentados inmóviles en la forma de precursores tal como grupos nitro o grupos ciano y son también formados por hidrogenación después de la condensación. Después de la condensación, los presentes grupos protectores son removidos de una manera conveniente. Por ejemplo, grupos N02 (protección guanidino en amino ácidos) , grupos benciloxicarbonilo y grupos bencilo en esteres de bencilo pueden ser removidos por hidrogenación. Los grupos protectores del tipo ter-butilo son removidos por medio de ácido, si bien el radical 9-fluorenilmetoxi-carbonil es removido por aminas secundarias. El soporte polimérico designado en las fórmulas V y VI por PS es una resina de poliestireno entrelazado o reticulado que tiene un enlazador como la cadena L intermediaria. Este enlazador lleva un grupo funcional conveniente, por ejemplo amina, conocido, por ejemplo, como resina de amida Rink, o un grupo OH, conocido, por ejemplo, como resina Wang, o resina de oxima Kaiser. Alternativamente, otros soportes poliméricos tal como vidrio, algodón o celulosa que tienen varias cadenas L intermediarias pueden ser empleados. La cadena intermediaria designada por L es covalentemente enlazada al soporte polimérico y permite un enlace reversible, similar a amida, o similar a ester con el compuesto de la fórmula IVa, que permanece estable durante la reacción adicional en el compuesto enlazado de la fórmula IVa; pero bajo las condiciones de reacción fuertemente acidas, e.g. mezclas con ácido trifluoroacetico, libera el grupo localizado en el enlace otra vez. La liberación del compuesto deseado de la fórmula 1 del enlazador puede ser llevado a cabo en varias posiciones en la reacción subsiguiente. A. proceso general para el acoplamiento de ácidos aminocarboxílicos protegidos de la fórmula IVa al soporte sólido: La síntesis se realiza en reactores que tienen cada uno un volumen de reacción de 15 ml . Cada uno de los reactores es llenado con 0.179 g de resina AM de amida de Rink (Fmoc-Rink amida AM/Nova-Biochem; cargando 0.56 mmol/g; i.e. 0.1 mmol/reactor) . Para la remoción del grupo protector Fmoc de la resina, a 30% de concentración de solución de piperidina/DMF se midió en cada reactor y la mezcla es agitada por 45 minutos (min) . Es entonces filtrada y la resina es lavada 3 veces con dimetilformamida (DMF) . Para el acoplamiento del amino ácido protegido, en una disolución 0.5 molar del correspondiente ácido amino-Fmoc (0.3 mmol en DMF) son adheridas cada una de las resinas de esta manera preparadas y la mezcla es agitada a 35°C durante 16 horas (h) . La resina es entonces lavada con DMF un número de veces . Para verificar la unión o acoplamiento, unas pocas cuentas de resina son separadas de la mezcla y sujetas a la prueba KAISER; En todos los casos la prueba fue negativa. La remoción del grupo protector Fmoc es realizada, como se menciona arriba, usando una disolución al 30% de concentración de piperidina/DMF. Para el acoplamiento del ácido bencimidazolcarboxílico, una disolución 0.1 molar del correspondiente ácido 4- o 5-substituido (0.4 mmol en DMF); una disolución 0.5 molar del reactivo de acoplamiento TOTU (0.44 mmol en DMF) y una solución 0.5 molar de DIPEA (0.6 mmol en DMF) se agregaron y la mezcla se agitó a 40°C por 16 horas. Esto se lava un número de veces con DMF. Para verificar la reacción, un poco de cuentas de resina son otra vez separadas de la mezcla y sujetas a la prueba KAISER. Para la remoción de substancias deseadas del soporte sólido, la resina es lavada un número de veces con diclorometano. La escisión de la disolución (50% diclorometano y 50% de una mezcla de 95% TFA, 2% H20, 3% triisopropilsilano) se agregan y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla es filtrada y el filtrado es concentrado a sequedad. El residuo es precipitado con éter dietílico y filtrado. Los residuos sólidos usualmente contenían los productos deseados en alta pureza o fueron fraccionados, por ejemplo, en una fase inversa (eluyente: A: H2O/0.1% TFA, B: acetonitrilo/0.1% TFA) usando un preparativo de cromatografía líquida a alta presión. La liofilización de las fracciones obtenidas produjo los productos deseados. La preparación de sales fisiológicamente aceptadas de compuestos de la fórmula I capaces de formación de sales, incluyendo sus formas estereoisoméricas, se realiza de una manera conocida por si misma. Con reactivos básicos tal como hidróxidos, carbonatos, hidrocarbonatos, alcóxidos y también amoniaco, o bases orgánicas, por ejemplo trimetil- o trietilamina, etanolamina o trietanolamina o alternativamente amino ácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina, los ácidos carboxílicos forman sales de amoníaco substituidas opcionalmente o de metales alcalinos, metales alcalinotérreos estables. Si los compuestos de la fórmula I contienen grupos básicos estables, las sales de adición acidas también se pueden preparar usando ácidos fuertes. Por eso, ambos ácidos orgánicos e inorgánicos tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, benzensulfonico, p-toluensulfonico, 4-bromobenzensulfonico, ciclohexil-amidosulfonico, trifluorometilsulfónico, acético, oxálico, tartárico, succinico o ácido trifluoroacético son convenientes . La invención también se refiere a farmacéuticos que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable de los compuestos de la fórmula I y/o una forma esteroisomérica opcional de los compuestos de la fórmula I, juntos con una aditivo, excipiente y/o otros compuestos activos y auxiliares tolerables fisiológicamente y adecuados farmacéuticamente.
En explicación de las propiedades farmacológicas, los compuestos conforme a la invención son convenientes para la profilaxis y la terapia de todo aquellos desórdenes en cuyo transcurso está implicada una actividad aumentada de IkB cinasa. Esto incluye por ejemplo, desordenes crónicos del aparato locomotor, tal como desórdenes inflamatorios, inmunológicos o metabólicos graves y desórdenes artríticos crónicos, artropatías, artritis reumática, o desórdenes de articulaciones degenerativos, tal como osteoartrosis, espondilosis, rompimiento de cartílagos que sigue al trauma en articulaciones o parálisis prolongada de una articulación después de daños a meniscos o daños patela o desmorrexis o desórdenes del tejido conectivo, tal como colagenosas, y desórdenes periodontales, mialgias y perturbaciones del metabolismo de los huesos, o desórdenes causados por cualquier sobre-expresión del factor alfa de necrosis tumoral (TNFa) o concentración aumentada de TNFa, tal como caquexia, esclerosis múltiple, trauma cráneo-cerebro, enfermedad de Crohn y tumores intestinales, o desórdenes tales como arteriosclerosis, stenosis, ulceración, enfermedad de Alzheimer, pérdida de músculo, desórdenes cancerígenos (potencialización de terapias con compuestos citotóxicos) , infarto al miocardio, gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones virales, tales como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA, o desórdenes causados por adenovirus o virus de herpes, infecciones de parásitos, tal como malaria o lepra, infección fúngica o infecciones de levaduras, meningitis, desórdenes de inflamación pulmonar crónica, tal como bronquitis crónica o asma, síndrome respiratorio de aflicción grave, sinovitis aguda, tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de respuestas o reacciones de rechazo crónico o agudo del receptor del órgano transplantado, desordenes injerto-contrareceptor y desórdenes de inflamación vascular. Los farmacéuticos conforme a la invención son en general administrados oralmente o parenteralmente. También es posible la administración rectal o transdermica . La invención también se refiere a un proceso por la producción de un farmacéutico, que comprende poner al menos un compuesto de la fórmula I en una administración de forma conveniente usando un excipiente adecuado farmacéuticamente y fisiológicamente tolerable y, si es apropiado, compuestos, aditivos o auxiliares adicionales activos adecuados. Las formas de preparación farmacéuticas o sólidas convenientes, por ejemplo, granulos, polvos, tabletas revestidas, tabletas, (micro) cápsulas, supositorios, jarabes, jugos, suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables, y preparaciones que tienen un compuesto activo protegido para liberación, en cuya preparación se usan los auxiliares acostumbrados, tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, agentes * de recubrimiento, agentes de hinchazón, deslizantes o lubricantes, saborizantes, endulzantes, solubilizantes. Auxiliares usados frecuentemente que pueden ser mencionadas son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azucares, talco, lactoproteínas, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animal y vegetal tal como aceite de hígado de bacalao, girasol, nuez molida o aceite de ajonjolí, polietilen glicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua esterilizada y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol. Las preparaciones farmacéuticas son producidas y administradas preferiblemente en unidades de dosis, cada unidad contiene un compuesto activo con una cierta dosis del compuesto de la fórmula I conforme a la invención. En el caso de sólidos la unidad de dosis tales como, tabletas, cápsulas, tabletas cubiertas o supositorios, estas dosis pueden ser superiores a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 mg a 300 mg y en el caso de disolución para inyección en forma de ampolleta superior hasta aproximadamente 300 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a 100 mg . Para el tratamiento de un paciente adulto pesando aproximadamente 70 kg, dependiendo de la eficacia del compuesto conforme a la fórmula I, dosis diarias de 20 mg a 1000 mg del compuesto activo, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a 500 mg, son indicadas. Bajo ciertas circunstancias, de cualquier modo, aún dosis diarias más altas o más bajas pueden ser apropiadas. La administración de las dosis diarias pueden ser realizadas tanto por simple administración en la forma de una unidad de dosis individual o por cualquiera de un números de pequeñas unidades de dosis y por administración múltiple de dosis subdivididas a intervalos especificados.
Como una regla, los productos finales son determinados por métodos espectroscópico de masas (FAB-, ESI-MS) . Las temperaturas son dadas en grados Celsius, TA significa temperatura ambiente (22-26°C) . Son usadas una u otra abreviación explicada o correspondiente de la convención acostumbrada .
Ejemplos Preparación de los ácidos indolcarboxílicos sustituidos Proceso variante A) ácido 2, 3-difeníl-lH-indol-5-carboxílico: 1.96 g (10 mmol) de desoxibenzoin y 1.52 g de ácido 4-hidrazinobenzoico se molieron en un mortero y se fusionaron en un matraz abierto a 160°C durante 15 minutos (min) . El fusionado enfriado es mezclado con 100 ml de ácido acético y 30 ml de ácido clorídrico concentrado y calentado bajo reflujo por 3 horas (h) . La disolución enfriada es mezclada con agua, resultado en la precipitación del producto ácido 2, 3-difenil-lH-indol-5-carboxilico. Los productos son filtrados por succión y el residuo es lavado con agua y secado. Por purificación, el producto crudo es agitado con tolueno tibio, filtrado por succión y secado de nuevo. Esto da ácido 2,3-difenil-lH-indol-5-carboxilico .
Proceso variante B) Ácido 2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxílico : 20 g de P205 son mezclados con 12.5 ml de H3P04 (85%), resultando un aumento de concentración de la temperatura de la mezcla de reacción. La reacción mezclada es entonces enfriada a 60°C, y 8.90 g (65.84 mmol) de 4-propionilpiridina y 4.20 g (27.60 mmol) de ácido 4-hidrazinobenzoico son agregados. La mezcla es entonces agitada a 145°C por 45 min. La reacción mezclada es vertida en agua, resultando en la precipitación del producto amarillo, el ácido 2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxílico. Este precipitado es filtrado por succión y lavado con agua hasta neutralizar. El ácido 2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxílico, que es obtenido por este método en rendimientos cuantitativos, es usado sin purificación adicional por acoplamiento con derivados de amino ácidos.
Acoplamiento de derivados de amino ácidos con derivados de ácido indolcarboxílico sustituidos . Proceso variante C) Ejemplo 1 N- (l-carbamoil-3-fenilpropil) -2, 3-difenil-lH-indol-5-carboxamida: 0.16 g (0.5 mmol) de ácido 2, 3-difenil-lH- indol-5-carboxílico (ver proceso variante A) se disolvión a TA en 10 ml de dimetilformamida (DMF) seca y se mezcló sucesivamente con 0.11 g (0.5 mmol) de clorhidrato de L-homofenil-alaninamida, 0.16 g de TOTU (tetrafluoroborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil) -metilideno) amino-1, 1, 3, 3-tetrametil] uronio) y 0.14 ml (1 mmol) de diisopropilamina . La reacción mezclada es agitada a TA durante 6 h y entonces concentrada bajo presión reducida, y el residuo es disuelto en acetato de etilo. La fase orgánica es lavada sucesivamente con agua, con disolución de carbonato de sodio saturado, agua y disolución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Esto da N- (l-carbamoxil-3-fenilpropil) -2, 3-difenil-lH-indol-5-carboxamida de punto de fusión de 120°C a 125°C.
Ejemplo 7: N- (l-carbamoil-3-pirrol-l-ilpropil) -3-metil-2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxamida 0.13 g (0.5 mmol) de ácido 3-metil-2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxílico (ver proceso variante A) se disuelve a TA en 10 ml de dimatilformamida (DMF) seca y se mezcla sucesivamente con 0.083 g (0.5 mmol) de 4- (1-pirrolil) -L-2-benciloxicarbonilaminobutiramida, 0.16 g (0.5 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de O- [ (ciano (etoxicarbonil) -metilideno) amino-1, 1, 3, 3-tetrametil] uronio) y 0.14 ml (1 mmol) de diisopropilamina de etilo. La mezcla de reacción se agita a TA durante 6 h y entonces se concentra bajo presión reducida, y el residuo es disuelto en acetato de etilo. La fase orgánica es lavada sucesivamente con agua, disolución de carbonato de sodio saturado, agua y disolución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación se realiza por HPLC preparativa. a: ácido 4- (1-pirrolil) -L-2-benciloxicarbonilaminobutírico Una solución bañada con argón, de 1.25 g (5.0 mmol) de ácido Na-Z-L-2, 4-diaminobutírico en 60 ml de agua mezclado con 0.66 g (5.0 mmol) de 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano, seguido por adición de 1.7 ml de ácido acético glacial, y la mezcla se agita a 20°C por 12 h. La mezcla de reacción se extrae repetidamente con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. Los productos crudos son purificados por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH: 100/5/1) . La remoción de la fase móvil da 1.3 g (87%) de ácido 4- (1-pirrol) -L-2-benciloxicarbonilaminobutírico . b: 4- (1-pirrolil) -L-2-benciloxicarbonilaminobutiramida 1.2 g (4.0 mmol) de ácido 4- ( 1-pirxolil) -L-2-benciloxicarbonilaminobutírico y 0.61 g (4.0 mmol) de sal de amonio de N-hidroxíbenzotriazol, son disueltos juntos en 10 ml de DMF, mezclado 0°C con 0.82 g (4.0 mmol) de N,N'-diclorohexilcarbodiimida y 0.68 ml (4.0 mmol) de N-etildiisopropilamina, y la mezcla es agitada a 0°C por 30 min y a 20°C por 3 h. La urea precipitada es filtrada por succión y el filtrado concentrado a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo es purificado por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH: 100/5/1). Produciendo 0.89 g (74%) . c: 4- (1-pirrolil) -1-2-aminobutiramida Bajo gas inerte, se disolvieron 0.80 g (2.65 mmol) de 4-(l-pirrolil) -L-2-benciloxicarbonilamino-butiramida en 20 ml de metanol, se mezcla con 80 mg de catalizador (10% Pd-C), el hidrógeno es entonces introducido hasta el Z grupo protector completamente fue obtenido partido. La catálisis es filtrada por separado y el filtrado es concentrado, dando 0.4 g (90.5%) de 4- (1-pirrolil) -L-2-aminobutiramida. 2. Variante D) del proceso Ejemplo 3: N- (l-carbamoil-2-feniletil-2-) -2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxamida 0.20 g (0.84 mmol) de ácido 2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxílico es mezclado con 0.21 g (1.07 mmol) de ácido 2-amino-3-fenilsufanilpropionico en 40 ml de DMF y, a 0°C, 0.66 g (1.27 mmol) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y 0.37 ml (2.12 mmol) de N-etil-N,N-diisopropilamina son agregados, y la disolución es agitada a 20°C por 2 h. La disolución es concentrada bajo presión reducida y purificada por medio de columna de presión de cromatografía (CH2C12/CH30H : 9:1). Esto da 0.19 g (54%) de N-(l-carbamoil-2-fenilsulfaniletil) -2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxamida .
Ejemplo 9: 3-fenilaminoetil-2- [ (2-piridin-4-il-lH-indol-5-carbonil) -amino] propionamida a) ácido L-2-amino-3-fenilaminoetilpropionico 54.8 g (0.209 mol) de trifenilfosfina son suspendidos en 600 ml de acetonitrilo y, con exclusión de humedad, enfriado a -35°C a -45°C. A esta temperatura, 36.4 g (0.209 mol) de azodicarboxilato de dietilo se agregan entonces en forma de gotas por un periodo de 50 min. La mezcla es agitada a -35°C por otros 15 min. Una disolución de 50 g (0.209 mol) de N-benciloxicarbonil-L-serina en 500 ml de acetonitrilo se agrega a modo de gotas a esta mezcla, la temperatura existente guardar bajo -35°C. La mezcla entonces se deja reaccionar a 5°C por otras 12 h y se calienta a TA. La solución de reacción se libera del disolvente bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por medio de cromatografía a presión sobre gel de sílice (DCM/AcCN: 25/1) . La remoción del disolvente da 20.8 g (produciendo 45%) de N-benciloxixarbonil-L-serina-ß-lactona (ver también Org. Synth. 1991 (70) Iff.) En agujas finas. Fórmula empírica CuHuN0 ; P.M. = 221.2; MS (M+H) 222.1 Bajo una atmósfera de argón de protección, 15.5 ml (63.51 mmol) de N, O-bis (trimetilsilil) acetamida son agregados a 7.3 ml (57.36 mmol) de N-etilanilina en 250 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agita a 50°C por 3 h. A 20°C, una disolución de la anterior lactona (10.7 g, 48.37 mmol) disuelta en 250 ml de acetonitrilo se agrega entonces, y la mezcla es entonces calentada a bajo reflujo por 17 h. El disolvente es removido y el residuo es entonces mezclado con disolución de carbonato de sodio saturado, el pH de la disolución existente se maneitene por abajo 9. La suspensión acuosa es lavada con un poco de éter dietílico y entonces es acidificado a un pH de 6 a 7 usando ácido clorhídrico concentrado, y ajustando de un pH de 5 usando NaHP04 amortiguador. La disolución acuosa es entonces extraída repetidamente con acetato de etilo. La evaporación del disolvente da el producto deseado con un rendimiento de 45% (7.4g). Fórmula empírica C?9H22N204; P.M. = 342.4; MS (M+H) 343.2 A -10°C, 6.5 ml (89.1 mmol) de cloruro de tionilo son agregados a modo de gotas a 75 ml de metanol, y la mezcla es agitada por 30 min. 8.6 g (25.12 mmol) de ácido L-2-aminoetil-3-fenilaminopropionico, disuelto en 75 ml de metanol, son entonces agregados y la mezcla se agita entonces a -10°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por unas 3 h adicionales. Los disolventes son evaporados y el residuo se toma entonces en acetato de etilo y se lava con disolución de carbonato de sodio. La evaporación del disolvente y la purificación por cromatografía instantánea (n-heptano/acetato de etilo 7:3) da 4.43 g (rendimiento 50%) de ácido metil L-2-aminoetil-3-fenilaminopropionico. Fórmula empírica C2oH24N20 ; P.M. = 356.4; MS (M+H) 357.3 Para eliminar el grupo protector, 4.4 g (12.35 mmol) del derivado Z-protegido se disuelven en 500 ml de metanol; 100 mg de catalizador (10% Pd(OH)2-C) son agregados bajo gas inerte y se introduce hidrógeno hasta que el grupo Z-protector ha sido escindido o desdoblado completamente. El catalizador se filtra y el filtrado es concentrado, dando 2.8 g de ácido L-2-aminoetil-3-fenilaminopropionico (cuantitativo) . Fórmula empírica C?2H?8N202; P.M. 223.3; MS (M+H) 223.1 Proceso paso b) 0.63 g (2.64 mmol) de ácido 2-piridin-4-il-lH-indol-5-carboxílico, preparado como en la variante B) del proceso, es suspendido en 150 ml de DMF y mezclado sucesivamente con 1.01 g (3.08 mmol) de TOTU y 0.63 ml (3.71 mmol) de etildiisopropilamina . La mezcla es agitada a TA por 20 min, y 0.73 g (3.28 mmol) de (S) -2-amino-3-fenilaminoetilpropionato de metilo, preparado según a) , es agregado a la disolución resultante clara. La mezcla es agitada bajo presión reducida por 15 h y el éster metílico del compuesto del título es entonces aislado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM: MeOH= 19:1). Rendimiento: 0.44 g, fórmula empírica C26H26N403; P.M.= 442.2; MS (M+H) 443.3 0.22 g (0.497mmol) del éster metílico resultante es disuelto en 100 ml de metanol y enfriado a 0°C y 1.5 h de amonio son entonces introducidos, La disolución es dejada reposar a temperatura ambiente toda la noche y el metanol es entonces evaporado. El producto crudo es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 19:1). Rendimiento: 0.096 g (45.2%), [lacuna] C25H25N502; P.M.= 427.2; MS (M+H) 428.3 Los compuestos en la tabla 1 de abajo son preparados de manera análoga a los procesos A) a D) .
Tabla 1: Pr.v. = var ante del proceso.
Ejemplos farmacológicos I^B cinasa ELISA: La actividad del I^B cinasa es determinada usando un ensayo ELISA que comprende un péptido de substrato biotinilado conteniendo la secuencia de amino ácidos en la proteina IkB de las serinas 32 a 36 y un anticuerpo poli- o monoclonal específico (por ejemplo de Biolabs de Nueva Inglaterra, Beverly, MA, USA, cat.: 9240), que se enlaza también a la forma fosforilada del I^B péptido. Este complejo es inmovilizado en una placa de enlace-anticuerpo (revestida con proteína A) y detectada usando un conjugado de una proteína de biotina-enlace y HRP (por ejemplo streptavidina HRP) . La actividad pudo ser cuantificada usando una curva estándar con substrato de fosfopéptido.
Proceso : Para obtener el complejo de cinasa, se diluyeron 10 ml de extracto celular SlOO HeLa S3 con 40 ml de HEPES 50mM, pH 7.5, ajustado a 40% de sulfato de amonio e incubado en hielo por 30 minutos. La pelotilla precipitada se disuelve en 5 ml de amortiguador SEC (50 mM de HEPES, pH 7.5, lmM de DTT, 0.5mM de EDTA, lOmM de 2-glicerofosfato) , centrifugado a 20,000 x g por 15 minutos y filtrado por un filtro de Q.22 µm. La muestra se aplica a una columna de 320 ml de Superose-6 FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia) que pudo ser equilibrado con amortiguador SEC y es operado a una velocidad de flujo de 2 ml/min a 4°C. Las fracciones que corresponden al tiempo de elución del estándar de peso molecular de 670 kDa se combinaron para activación. La activación se logra por una incubación de 45 minutos con 100 nM de MEKK1?, 250 µM de MgATP, 10 mM de MgCl2/ 5 mM de ditiotreitol (DTT), lOmM de 2-glicerofosfato, 2.5 µM de microcistina LR a 37°C. La enzima activada es almacenada a -80°C. Las substancias de prueba, disueltas en DMSO (2µl) , se preincubaron a 25°C con 43µl de enzima activada (diluida 1:25 en amortiguación de reacción 50mM de HEPES, pH 7.5, lOmM de MgCl2, 5mM de DTT, 10 mM de ß-glicerofosfato, 2.5 µM de microcistina LR) por 30 minutos. 5 µl de péptido de substrato (biotin- (CH2) 6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 µm) son agregados, la mezcla es incubada por una hora y la reacción es enfriada por inmersión usando 150 µl de 50?nM de HEPES, pH 7.5, 0.1% de BSA, 50 mM de EDTA, anticuerpo [1:200]. 100 µl de la reacción enfriada por inmersión mezclada o una dilución de fosfopéptido estándar serie (biotin- (CH2) 6-DRHDS [P03] GLDSMKD-CONH2) son entonces transferidos a una placa de proteína A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) es incubado con vibración por 2 horas. Después de lavar 3 veces con PBS, 100 µl dé 0.5 µg/ml de estreptavidina HRP (peroxidasa de rábano) (diluido en 50mM de HEPES/ 0.1% de BSA) son agregados por 30 minutos. Después lavar 5 veces con PBS, 100 µl de substrato de TMB (Laboratorios Kirkegaard y Perry, Gaithersburg, MD, USA) son agregados y el color desarrollado es detenido por adición de 100 µl de 0.18 M de ácido sulfúrico. La absorción fue medida a 450 nm. La curva estándar es generada por regresión lineal de acuerdo a una relación de actividad de dosificación de 4-parámetros. Usando esta curva estándar, la actividad de la enzima o su inhibición por las substancias de prueba se cuantifico . Método KA, PKC, CK II La proteína cinasa dependiente de la cAMP (PKA) , la proteína cíñase C (PKC) y en la caseína cinasa II (CK II) son determinados usando el correspondiente equipo de prueba de Upstate Biotechnologie de acuerdo a la instrucción del fabricante a una concentración de ATP a 50 µM. De cualquier modo, en lugar de filtros de fosfocelulosa, son usadas placas de multi-tamiz (Millipore; fosfocelulosa MS-PH, cat. MAPHNOB 10) con el correspondiente sistema de aspiración. Las placas fueron medidas en un contador de centelleo Wallac Microbeta. En cada caso, son usados 100 µM de la substancia de prueba. Cada substancia es probada in duplicado. La media del modelo (sin enzima) se sustrajo del medio (enzima con y sin substancias), y fue calculada la inhibición en %. Los cálculos de IC50 se realizaron usando el paquete de software GraFit 3.0. Los resultados se muestran en la tabla 2 de abajo.
Tabla 2: Inhibición de la cinasa a una concentración de substancia de 100 µM o IC50 en µM. n.d. significa no determinado.

Claims (8)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I y/o una forma de esteroisoméria del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, donde una de los sustituyentes R1, R2, R3, y R4 es un radical de la fórmula II en donde D es -C(O)-, -S (O) - o -S(0)2-, R7 es hidrógeno o alquilo- (C?-C4) -, R8 es R9 o el característico radical de un amino ácido seleccionado del grupo que consiste de glicina, alanina, valina, leucina, ísoleucina, fenilalanina, tirosina, serina, tritofan, treonina, cisteina, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2, 3-diaminopropionico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxílico, ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 2-aminopimelico, fenilglicina, 3- (2-tienil) alanina, 3- (3-tienil) alanina, 2- (2-tienil) glicina, ácido 2-aminoheptanoico, ácido pipecolinico, hidroxilisina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, alo-treonina, alo-hidroxilisina, 4-hidroxi-prolino, 3-hidroxiprolino, 3- (2-naftil) alanina, 3- (1-naftil) alanina, homofenilalanina, homocisteina, ácido homocisteico, homotritofano, ácido cisteico, 3- (2-piridil) alanina, 3- (3-piridil) alanina, 3- (4-piridil) alanina, ácido 2-amino-3-fenilaminopropionico, ácido 2-amino-3-fenil-aminoetil?ropionico, fosfinotricina, 4-fluorofenil-alanina, 3-fluorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, citrulina, ciclohexilalanina, 5-fluorotriptofano, 5-meoxitriptofan, metionina sulfona, sulfóxido de metionina y -NH-NR10-C (O) N (R10) 2, R9 es 1. arilo, donde arilo es un radical seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo o fluorenilo y el radical arilo es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido por radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistido de alquilo- (C?-C8) , alcoxi-(Ci-Cs) , halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo- (C?-C4) , tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilenedioxi, etilenedioxi formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonil- (Cx-C ) , fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi o tetrazolilo, 2. heteroalquilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroalquilo es un radical de un sistema aromático monocíclico o policíclico que tiene de 5 a 14 miembros de anillo y que contiene 1, 2, 3, 4, o 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S como miembros de anillo, donde una pluralidad de heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes y el radical heteroarilo es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido por radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo- (Cx-Cs) , alcoxi- (C?-C8) , halógeno, nitro, -N(R10)2, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo- (C?-C4) , metilenedioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonil- (C?-C ) , fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi y tetrazolilo, 3. un heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-miembros a 12-miembros que está parcialmente saturado o totalmente saturado y contiene heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, y donde el heterocíclico es no substituido o substituido en uno o más átomos de carbón o en uno o más heteroátomos por radicales idénticos o diferentes seleccionados del consistido de alquilo- (C?~Ca) , alcoxi- (C?~C8) , halógeno, nitro, -N(R10)2, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo- (C?~C4) , metilenedioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo- (C?-C4) , fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, y tetrazolilo, 4. alquilo- (Ci-Ce) -, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y es no substituido o mono-, bi-, o trisubstituido, independientemente entre sí por 4.1 arilo donde arilo es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 4.2 heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es como se definió arriba y es no substituido o substituido como arriba, 4.3 heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo donde heterociclo como es definido arriba es no substituido o substituido, 4.5 =0, 4.6 halógeno, 4.7 -CN, 4.8 -CF3, 4.9 -S(0)x-R10, donde X es el entero cero, 1 o 2, 4.10 -C(0)-0-R 10, 4 . 11 -C (O) -N (R10) 2, 4 . 12 -N (R10) 2, 4 . 13 - (C3-Cs) -cicloalquilo, 4 . 14 radical de la fórmula 4.15 radical de la fórmula 5. hidrógeno R10 es a) Hidrógeno, b) alquilo- (C?-C6) -, donde alquilo es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente entre sí, por 1. arilo, donde arilo es definido arriba, 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es definido arriba, 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde el heterociclo es definido arriba, 4. halógeno, 5. N-alquilo- (C?-C6) n-, donde n es el entero cero, 1 o 2 y el alquilo es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido, independientemente entre sí, por halógeno o por -COOH, o 6. -COOH, c) arilo, donde arilo es definido arriba, d) heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como fue definido arriba, o e) heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo como es definido arriba, y, en caso de (R10)2/ R10, independientemente entre si, tiene el sentido de a) para e) , Z es 1. arilo, donde arilo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, o 4. -C(0)-R , donde R11 es 1. -O-R10 o 2. -N(R10)2, o R7 y R8 forman, juntos con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono donde son cada enlace, un anillo heterociclico de la fórmula lia en donde D, Z y R11 son como se definieron en la fórmula II, A es un átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, B es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, X es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, Y está ausente o es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, o X y Y juntos forman un fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o un radical 1,4-diazina, donde el sistema de anillo formado por N, A, X, Y, B y el átomo de carbono que contiene no más de un átomo de oxígeno, X no es un átomo de oxígeno, azufre o átomo de nitrógeno sí A es átomo de nitrógeno, que contiene no más de un átomo de azufre, que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en donde sin embargo un átomo de oxígeno y azufre no se presentan al mismo tiempo, donde el sistema de anillo formado por N, A, X, Y, B y el átomo de carbono es no substituido o de mono- a trisubstituido, independientemente entre sí, por alquilo- (C?~ C8) , no substituido o de mono- a bisubstituido por 1.1 -OH, 1.2 alcoxi- (C?-C8)-, 1.3 halógeno, 1.4 -N02,
1 . 5 -NH2 , 1 . 6 -CF3 / 1.7 metilendioxi, 1.8 -C(0)-CH3, 1.9 -CH(0), 1.10 -CN, 1.11 -C(0)-0H, 1.12 -C(0)-NH2, 1.13 alcoxicarbonilo- (C?-C4) , 1.14 fenilo, 1.15 fenoxi, 1.16 bencilo, 1.17 benciloxi, 1.18 tetrazolilo, o 1.19 -OH, o R8 y Z forman, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo heterocíclico de JLa fórmula II c, en donde D, R7 y R10 fueron definidos en la fórmula II, T es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, W es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, V está ausente o es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, o, T y V o V y W juntos forman un fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina o un radical 1, 4-diazina, donde el sistema de anillo formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono contiene no más de un átomo de oxígeno, no más de un átomo de azufre y 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en donde sin embargo un átomo de oxígeno y azufre no se presentan al mismo tiempo, y donde el sistema del anillo formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente entre sí, por el sustituyente definido antes, debajo de 1.1 a 1.9, y el otro respectivo sustituyente R1, R2, R3 y R4 independientemente de entre sí son 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. arilo, donde arilo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 4. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 5. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 6. alquilo- (C?-C6) , 7. -CN, 8. -O-R10, 9. -N(R10)2, 10. -S(0)x-R >?xou, donde x es el entero cero, 1 o 2, o 11. -CF3, R5 es 1. Hidrógeno, 2. -OH o, 3. =0, y R6 es 1. arilo, donde arilo como es definido arriba y es no substituido o substituido como arriba, 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como es definido arriba, o 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo es como se define arriba. 2. Un compuesto de la fórmula I como se ha reivindicado en la reivindicación 1, caracterizado porque uno de los substituyentes R1, R2, R3 Y R4 es un radical de la fórmula II, en el cual D es -C(0)-, R7 es hidrógeno o alquilo- (CJ.-C4) , R8 es 1. alquilo- (C?~C4) , donde alquilo es cadena recta o ramificada y es mono- o bisubstituido, independientemente de entre sí, por 1.1 heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo o heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heteroarilo y heterociclo son seleccionados del grupo que consiste de pirrol, piridína, pirazina, furan, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, triazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, que son substituidos por F, -CN, -CF3 o C (O) -O-alquilo- (C?-C4) , 3-hidroxipirro-2, 4-diones, 5-oxo-l, 2, 4-tiadiazoles, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbolina y derivados benzo-fusionado, ciclopenta-, ciclohexa- y ciclohepta- fusionados de estos heterociclos derivados, 1.3 -S(0)x-R ,10, donde x es el entero cero, 1 o 2, J . 4 -N(R10)2, 1.5 radical de la fórmula 1.6 radical de la fórmula RIO 2. es el característico radical de un amino ácido seleccionado del grupo que consiste de histidina, triptofano, serina, treanina, cistenina, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido glutamico y ácido aspártico, R^ es 1. R8, 2. alquilo- (C?-C ) -, donde alquilo es cadena recta o ramificada y es independientemente de entre sí, mono-, bi- o trisubstituido por 3.1 arilo, donde arilo como es definido en la reivindicación 1 y es no substituido o substituido como en la reivindicación 1, 3.2 halógeno, 3.3 -CN o, 3.4 -CF3 o 4. arilo, donde arilo como es definido en reivindicación 1 y es no substituido o substituido como en la reivindicación 1, o 5. hidrógeno, R10 is a) hidrógeno, b) alquilo- (Ci-Cß) , donde alquilo es no substituido o mono- a trisubstituido, independientemente entre si por 1. arilo, donde arilo como es definido en reivindicación 1,
2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como es definido arriba, 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, 4. halógeno, 5. -N-alquilo- (C?-C6) n, donde es el entero cero, 1 o 2 el alquilo es no substituido o mono- bi-, o trisubstituido, independientemente de entre sí, por halógeno o por -C(0) -OH, o 6. -C(0)-OH, c) arilo, donde arilo es como se definió en la reivindicación 1, d) heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como es definido arriba, o e) heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo como es definido arriba, y en el caso de (R10)2, R10, independientemente de entre sí, tiene el significado de a) hasta e) , Z es 1. 1, 3, 4-oxadiazol, donde 1, 3, 4-oxadiazol es no substituido o mono- a trisubstituido por -NH2, OH o alquilo- (Ci-C4) o 2. -C(0)-Rxl, en donde R11 es -O-R10 o -N(R10)2 R7 y R8 forman, juntos con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual están unidos cada uno de ellos, un anillo selecto de la fórmula lia del grupo consistido de pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, piperilina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, tetrazol, 2-oxidos de 1,2,3,5-oxatiadiazol, triazolonas, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidinediones, triazoles, que son substituidos por F, -CN, -CF3 o C (O) -O-alquilo- (C1-C4) -, 3-hidroxipirrol-2, 4-dionas, 5-oxo-l, 2 , 4-tiadiazoles, isoxazol, 2-isoxazolidina, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, ftalazino, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, indol, isoquinolina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina, o R8 y Z forman, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos cada uno de ellos, un anillo selecto de la fórmula 11c del grupo consistido de pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirazolina, ftalazina, piperilina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, pirazol, imidazol, 1, 3, 4-oxadiazol, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidine, morfolina, isotiazol, tiazol, isotiazolidina, tiomorfolina, indazol, tiadiazol, bencimidazol, quinolina, triazol, tetrazol, 2-oxidos de 1, 2, 3, 5-oxathiadiazol, oxadiazolonas, isoxazolonas, triazolonas, oxadiazolidindionas, triazoles, los cuales son substituidos por F, -CN, -CF3 o C (O) -O-alquilo- (C?-C4) , 3-hidroxipirrole^2, 4-diones, 5-oxo-1, 2, 4-tiadiazoles, quinazolina, quinoxalina, purina, indol, pteridina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y isoquinolina y los otros substituyentes R1, R2, R3 y R4 en cada caso independientemente de entre sí son 1. hidrógeno 2. halógeno, 3. arilo, donde arilo es como se define en la reivindicación 1 y es no substituido o_ substituido como en reivindicación 1, 4. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo es como se define arriba y es no substituido o substituido como en reivindicación 1, 5. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo como es definido arriba y es no substituido o substituido como en reivindicación 1 o 6. alquilo -(C?-C6)-, 7. -CN, 8. -CF3, 9. -O-R10, 10. -N(R10)2, o 11. -S(0)x-R10, donde x es el entero cero, 1 o 2, R es hidrógeno y R6 es 1. fenilo, mono- o bisubstituido, independientemente de entre sí, por 1.1 -CN, 1.2 -CF3 o 1.3 halógeno, 1.4 -O-R10, 1.5 -N(R10)2, 1.6 -NH-C (O) -R11, 1.7 -S(0)x-R10, donde x es el entero cero, 1 o 2, 1.8 -C(0)-R o 1.9 alquilo- (C?-C4)-NH2, 2. heteroarilo que tiene de 5 a 14 miembros de anillo, donde heteroarilo como es definido arriba y es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido, independientemente de entre sí, por el sustituyente definido arriba desde 1.1 hasta 1.9 o 3. heterociclo que tiene de 5 a 12 miembros de anillo, donde heterociclo como es definido arriba y es no substituido o mono-, bi- o trisubstituido, independientemente de entre sí, por el substituyente definido entre 1.1 a 1.9. 3. Un compuesto de la fórmula I como se ha reivindicado en reivindicación 1 o 2, caracterizado porque uno de los sustitutos R1, R2, R3 y R4 es un radical de la fórmula II, en el cual D es -C(0) -, R7 es hidrógeno, Z es -C(0)-0H o -C(0)-NH2, R8 es 1. alquilo- (C?-C4) , donde alquilo es cadena recta o ramificada y es mono- o bisubstituido, independientemente de entre sí por 1.1 -S(0)-R10, donde R10 es definido abajo, 1.2 -(R10)2, donde R10 es definido abajo o 1.3 pirrol o 2. es el característico radical de un amino ácido seleccionado del grupo que consiste de histidina, triptofano, serina, treonina, cisteina, metionina, asparagina, glutamina, lisina, argina, ácido glutamico, ácido aspartico, R9 es 1. hidrógeno, 2. alquilo- (C]_-C4) , donde alquilo es cadena recta o ramificada y es mono-, bi-, o trisubstituido, independientemente de entre sí, por -C(0)-0H, -OH o -C(0)-NH2,
3. fenilo, donde fenilo es no substituido o de mono- a trisubstituido, independientemente de entre sí, por halógeno o alquilo- (Cx-Cj) , R10 es a) hidrógeno, b) alquilo- (Ci-Cß) -, donde alquilo es no substituido o de mono- a trisubstituido, independientemente de entre sí por halógeno, c) fenilo, donde fenilo es no substituido o de mono- a trisubstituido, independientemente de entre sí por halógeno o alquilo- (C1-C4) , los otros substituyentes R1, R2, R3 y R4 en cada caso son hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es fenilo o piridina.
4. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula 1 como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en que Pg es un grupo protector conveniente (por ejemplo éster metílico), un grupo amida o un grupo hidroxilo y Z, R7, y R8 son tal definido en la fórmula I, con un cloro de acilo o un éster activado del compuesto de la fórmula III, donde Dl es -COOH o halógeno sulfonilo y R5, R6 y R9 son definidos en la fórmula 1, en la presencia de una base o, si es apropiado, de un agente deshidratante en solución y, es después removido del grupo protector, convirtiéndose en un compuesto de la fórmula I, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Iva, en donde R7 y R8 fueron definidos en la fórmula 1 y E es un grupo protector N-amino, con su grupo carbonilo acoplado por una cadena L intermediaria a una resina polimérica de la fórmula PS, un compuesto de la fórmula V" dando como resultado, que, después de la remoción selectiva del grupo protector E, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, donde R5, R6 y R9 fueron definidos en la fórmula I, en la presencia de una base, o si es apropiado, de un agente deshidratante para dar un compuesto de la fórmula VI y convertir el compuesto de la fórmula VI, después de la escisión o división del material de soporte, en un compuesto de la fórmula 1, o c) convertir un compuesto de la fórmula 1 en una sal fisiológicamente aceptable. 5.- Un farmacéutico que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un excipiente, aditivo y/o otros compuestos activos y auxiliares aceptables fisiológicamente y adecuado farmacéuticamente. 6.- El uso de al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar los farmacéuticos para la profilaxis y la terapia de los padecimientos en el curso de los cuales está implicada una actividad incrementada de NFkB. 7.- El uso como se reivindica en la reivindicación 6, para el tratamiento de desordenes crónicos del aparato locomotor, tal como desórdenes inflamatorios, inmunológicos o metabólicos graves y desórdenes artríticos crónicos, artropatías, artritis reumatoide, o desórdenes de articulaciones degenerativos, tal como osteoartrosis, espondilosis, rompimiento de cartílagos que sigue al trauma en articulaciones o inmovilización prolongada de una articulación después de daños a meniscos o daños patela o desmorrexis o desórdenes del tejido conectivo, tal como colagenosas, y desórdenes periodontales, mialgias y perturbaciones del metabolismo de los huesos, o desórdenes causados por cualquier sobre-expresión del factor alfa de necrosis tumoral (TNFa) o concentración aumentada de TNFa, tal como caquexia, esclerosis múltiple, trauma cráneo-cerebro, enfermedad de Crohn y tumores intestinales, o desórdenes tales como arteriosclerosis, estenosis, ulceración, enfermedad de Alzheimer, pérdida de músculo, desórdenes cancerígenos (potencialización de terapias con compuestos citotóxicos), infarto al miocardio, gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones virales, tales como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA, o desórdenes causados por adenovirus o virus de herpes, infecciones de parásitos, tal como malaria o lepra, infección fúngica o infecciones por levaduras, meningitis, desórdenes de inflamación pulmonar crónica, tal como bronquitis crónica o asma, síndrome respiratorio de aflicción grave, sinovitis aguda, tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de respuestas o reacciones de rechazo crónico o agudo del receptor del órgano al órgano transplantado, desordenes crónicos injerto-contrareceptor y desórdenes de inflamación vascular. 8.- Un proceso para preparar un farmacéutico, caracterizado porque comprende poner, al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en una forma de administración adecuada usando un excipiente aceptable fisiológicamente y adecuado farmacéuticamente, si es apropiado, compuestos activos, aditivos o auxiliares adecuados adicionales.
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