CN102584842A - 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明设计一种高效制备通式(I)化合物的合成方法，及其衍生物在抗疟疾活性药物研发中的应用。包括：将反应物溶解在适当溶剂中，在高压汞灯(紫外灯)照射条件下反应。本发明方法是在光照条件下，以一锅法高效合成一系列以3，4，5-三取代吲哚为基本骨架的多取代吲哚并内酰胺类化合物，解决了现有技术条件下合成该类化合物步骤繁琐，操作困难，总收率低的缺陷，本反明仅仅通过4步反应既可以得到含有不同取代官能团的衍生物，并且这类化合物具有潜在的抗疟疾活性，从而为大量类似物活性筛选、作用机理及构效关系的研究提供了必要的物质基础，因此这类化合物很有可能成为潜在的新一类抗疟疾候选药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种以3，4，5-三取代吲哚为特征的多取代吲哚并内酰胺衍生物的制备方法及其作为抗疟疾剂研发中的用途。本发明属于生物医药领域。
背景技术
疟疾是一种由疟原虫引起的，通过疟蚊传播的全球性急性寄生虫传染病。感染人类的疟原虫有4种，即恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。其中，恶性疟原虫是非洲撒哈拉沙漠以南地区流行疟疾的主要病原体，也是造成患者死亡率最高的疟原虫。疟原虫的生活史很复杂，孢子期的疟原虫通过蚊虫叮咬进入人体，首先侵入肝脏，在肝细胞内发育成熟为裂殖体，随着肝细胞的胀破，释出的裂殖子进入血流后很快侵入并破坏红细胞。如果不加治疗，将引起发热、贫血、脑型疟甚至死亡。据估计，全世界每年出现临床症状的疟疾病例高达2.5亿，死于该病者超过10万，特别是在贫困地区，情况更为严重。在最新绘制的全球疟疾分布图显示，全球有接近一半的人有感染疟疾的风险。虽然在我国大部分地区疟疾已经得到有效控制，但是在我国云南、广西、广东、海南等西南地区仍有众多感染者，2005-2008年，我国报告疟疾发病趋势变化明显，总体呈下降趋势，但是随着近年我国对外劳务输出增加和对外贸易活跃，非洲和东南亚等恶性疟高流行区输入的恶性疟病例，导致我国近年来恶性疟报告病例比例上升。
目前抗疟药的使用往往受多因素的限制，包括耐药性、有效性低、安全问题、依从性差及费用昂贵等，特别是在落后地区，这种情况更加严重。常用的抗疟药包括：杀灭红细胞内裂殖体的药物，如氯喹；针对叶酸代谢的药物，如磺胺多辛、乙胺嘧啶、氯胍；抑制线粒体电子传递的药物，如阿托伐醌；青蒿素，如蒿甲醚、青蒿琥酯。其中以青蒿素为基本结构的抗疟疾无疑是这一系列中最有效的药物，但是由于这些传统药物的无节制使用，尤其是青蒿素的使用，目前部分地区已经导致了对青蒿素耐药性的存在，在世界卫生组织发布的抗疟疾治疗的最新指南中，建议去除口服青蒿素单一疗法，而采用联合疗法，即将不同作用机制的药物联合，以减少耐药发生的风险。为此世界各制药巨头都投入了相当的财力，物力发展新的抗疟疾药物，比如辉瑞、葛兰素史克以及赛诺菲安万特，乃至一些大学科研机构，如牛津大学。因此寻找新的作用机理不同于青蒿素的药物，具有极大的理论与实际意义，因此其成为当前抗疟疾药物研发的重点，热点领域。
吲哚类生物碱是生物碱中最大最复杂的一类化合物，其结构复杂多样，大多具有重要的生理活性和药用价值。尽管吲哚的合成现在已经发展到很多方法，但是由于吲哚结构的富电性，容易氧化，尤其是多取代吲哚的合成一直是吲哚类生物碱合成的难点。3，4，5-三取代吲哚并内酰胺环类结构最早于1986年从红花中分离得到(Agric.Biol.Chem.，1985，49，2969-2974)，随后2002年从爬树龙中分离得到类似结构(Pharm.Biol.2002，40，221-224)。由于该结构新颖，由于吲哚环上的多取代并环结构，合成难度大，步骤长(需要20步化学反应)，故产率很低(Eur.J.Org.Chem.2007，237-240，J.Am.Chem.Soc.2008，130，16854-16855)，因此不能有效得到类似物，从而更深入的进行相关结构与活性关系及作用机理的研究。因此寻求高效的合成方法得到类似物是进行进一步结构活性关系与机理研究的关键。
发明内容
为了解决制备这种具有多取代吲哚并内酰胺结构的化合物，进行可能的抗疟疾药物活性的筛选，本发明提供了一种高效的合成方法，通过4步化学反应既可以得到一系列类似化合物结构，从而为应用到抗疟疾及相关生理活性的药物研究与应用中提供了最有效的化合物基础。
本发明是通过以下技术方案解决这些缺陷的：
制备这类化合物结构通式：
其中：n：1，2；
单键或双键；
R1：H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，(CH3)2CHCH2，(CH3)2CH，CH2＝CH，CH2＝CH-CH2，(CH3)2C＝CH，(CH3)2C＝CHCH2，
(上述结构式中，R3：H，CH3，CF3，CCl3，OH，OCH3，O-i-Pr，OBn，NO2，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，CN，F，Cl，Br，I，RO，RCOO，RCONH；X：C，S，O，N；n：0，1，2，3，4；以及在芳环上同时存在两个R3官能团或多个R3官能团)
R2：CH3，F，Cl，Br，I，CN，NH2，NO2，OH，OCH3，OBn，NHR，NR’R”等。
本发明的部分化合物可按照路线1的合成路线制备，通过此路线将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
路线1：
a：CCl3COONa，(n-Bu)4·NBr，THF，60℃，24h；
b：NaOH，THF/H2O，rt，3h；
c：HBTU，HoBt，DIPEA，DMF/DCM，0℃ then rt，24h；
d：hv，MeCN，Li2CO3，rt，3h；
e：Me2CO，50℃，Na2CO3。
反应试剂与条件说明：
a：三氯乙酸钠，四丁基溴化铵，四氢呋喃，60℃，12-24小时。除此外该条件中可用的三卤乙酸钠外，还可以用三氯乙酸钾；相转移催化剂除了四丁基溴化铵外，还可以用四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢氨等都可以使用，所用溶剂除了四氢呋喃外，还可以用四氯化碳、二氯甲烷、乙醚以及本身溴化物作为溶剂，温度为45-100℃范围，进一步优化可在60℃左右，时间通过薄层可检测，在12-24小时内。反应完后旋去部分溶剂，加水处理，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩然后通过柱色谱分离得到。
b：水解条件所用碱可以为氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢化钠等碱。所用溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度范围可以0℃-100℃，通常温度为室温25℃，反应时间1-12小时，可以通过薄层检测得到。后处理时先旋去部分有机溶剂，加适当的水，用二氯甲烷洗水层2次，然后加酸酸化到PH值小于5，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩即得。
c：缩合条件为5-羟基色胺类化合物与缩合试剂及碱的存在下在溶剂中与上一步所得产物缩合得到目标产物。缩合试剂包括1-羟基苯并三氮唑、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、N，N′-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等及其结构类似化合物，所用碱为三乙胺、二异丙基胺、吡啶及其他氨基化合物。所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。反应在0℃-60℃条件下进行，时间3-24小时，通过薄层板监测。后处理先旋去部分溶剂，加稀盐酸，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩通过柱色谱分离得到。
d：反应条件为光照。所用光源为高压汞灯(紫外灯)，功率为30-1000瓦，或者其他光源，波长范围为210-500纳米，优化波长300-400纳米之间。所用反应瓶为石英材料制备或可透过紫外波长的材料制备。所用溶剂为乙腈、水、四氢呋喃、丙酮、甲醇、二氯甲烷等。所用碱(或无机盐)可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、氯化钠、氯化钾、氯化锂、溴化锂、溴化钠、溴化钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或不加。所用温度为0℃-60℃下进行。反应时间为30分钟到12小时，根据实际情况有所不同。后处理为旋去部分溶剂，加水处理，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经过柱色谱分离得到。
e：所用溶剂为丙酮、二氧六环、甲苯、苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚等；所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锂等，或者不加；可用氧化剂为空气中的氧、醋酸铜、碳酸银、硝酸银、氯化铁、铁氰化钾、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、双氧水、间氯过氧苯甲酸等过氧化合物、二氯化钯以及卤素单质与碱的混合物等有机或者无机氧化剂；
根据化合物官能团的区别，可分别得到单键或双键的产物；经条件d反应后可得到关环消除成双键的中间体，可进一步反应得到关环产物，如果得到消除成双键的产物，可通过条件e得到进一步关环的产物。
本发明中的试剂可从商业购买，不需进一步处理，所用溶剂需无水处理时，即为本领域公知的对不同的溶剂进行无水处理的方法，不需要做其他附加的处理。本领域中常规的惰性气体都可实现本发明。在本发明的实施例中，所述惰性气体为氮气或氩气。
在本发明的实施例中，“浓缩”一般指“水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂。采用柱层析法提纯粗产品。本发明方法所用的装置均为本领域的常规装置。本发明中粗产品的提纯可以根据目标产物的性质采用本领域公知的分离方法进行，如重结晶、蒸馏或柱层析等。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
化合物1：在四氢呋喃(3mL)溶剂中，加入相应溴化物(642mg，3.0mmol)，三氯乙酸钠(835mg，4.5mmol)和四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)。混合物在60℃下反应24小时。然后将混合物加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到相应化合物1(713mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 6.69-6.88(m，6H)，5.98(s，2H)，5.94(s，2H)，5.17(s，2H)，3.62(s，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)d165.5，148.1，147.9，147.4，147.3，127.9，126.6，124.7，122.8，111.3，109.2，108.3，107.9，101.3，101.1，84.0，69.3，50.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14Cl2NaO6(M+Na)+419.0060；found 419.0067。
实施例2
化合物2：将化合物1(486mg，1.0mmol)溶在H2O/THF(1/3，12mL)，然后加入NaOH(120mg，3.0mmol)。混合物在室温反应3小时。然后旋去部分溶剂，残留混合物中加入水50ml；然后用二氯甲烷洗两次，弃去二氯层，所得水层用1M的盐酸溶液酸化，使溶液PH值小于5，然后加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋去有机溶剂既得所需产物2(249mg，95％)。可直接使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，acetone-d6)d 6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.69(s，2H)；
13C NMR(100MHz，acetone-d6)d167.9，149.1，149.0，129.2，126.5，113.0，109.4，102.9，86.8，51.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8Cl2NaO4(M+Na)+284.9692；found 284.9691。
实施例3
化合物3：将化合物2(157mg，0.6mmol)溶于处理过的DMF/CH2Cl2(1/5，6mL)的溶液中，然后在冰浴条件中加入HOBt(88mg，0.65mmol)、HBTU(246mg，0.65mmol)、5-羟基色胺盐酸盐(106mg，0.5mmol)和DIPEA(134μL/0.75mmol)。让反应液逐步升温到室温，然后室温条件下搅拌24小时。减压旋去部分溶剂，然后加稀酸水，然后用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物3(185mg，88％)。
1H NMR(400MHz，acetone-d6)d 9.74(br s，1H)，7.93(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.69(s，2H)，3.52(m，2H)，2.86(t，J＝9.2Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，acetone-d6)d 166.6，152.4，149.1，149.0，1333，130.0，129.4，126.5，124.9，113.3，113.2，113.0，112.7，109.4，104.2，102.8，88.3，51.4，42.7，26.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H19Cl2N2O4(M+H)+421.0716；found 421.0716。
实施例4
化合物4：在石英瓶中，将化合物3(42mg，0.1mmol)和LiCl(20mg，0.5mmol)溶在H2O/MeCN(1/10，22mL)中，然后通氩气排氧30分钟。然后在室温下光照3小时。然后旋去部分反应液，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物4(14mg，40％)。
1H NMR(400MHz，pyridine-d5)d 12.02(br s，1H)，8.81(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.46(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(d，J＝1.2Hz，1H)，5.03(d，J＝9.6Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.57(m，1H)，3.16(m，2H)；
13C NMR(100MHz，pyridine-d5)d 171.6，153.5，148.5，147.7，137.0，134.1，125.8，123.9，120.2，114.8，112.2，111.9，108.6，107.4，105.3，101.6，85.1，55.7，41.3，30.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H16N2NaO4(M+Na)+371.1002；found 371.0999。
实施例5
化合物5：在四氢呋喃(3mL)溶剂中，加入相应溴化物(918mg，3.0mmol)、三氯乙酸钠(835mg，4.5mmol)和四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)。混合物在60℃下反应24小时。然后将混合物加水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到相应化合物5(348mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.27-7.43(m，10H)，6.89(s，1H)，6.85-6.86(m，3H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.65(s，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)d 165.7，149.8，149.1，148.6，148.1，137.1，136.9，128.6，128.5，127.9，127.8，127.4，127.2，126.1，123.6，121.2，115.1，113.8，113.4，112.2，84.1，71.0，70.9，69.3，56.0，50.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C32H30Cl2NaO6(M+Na)+603.1312；found 603.1313。
实施例6
化合物6：将化合物5(354mg，1.0mmol)溶在H2O/THF(1/3，12mL)，然后加入NaOH(120mg，3.0mmol)，混合物在室温反应3小时。然后旋去部分溶剂，残留混合物中加入水50ml，然后用二氯甲烷洗两次，弃去二氯层，所得水层用1M的盐酸溶液酸化，使溶液PH值小于5，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋去有机溶剂既得所需产物6(340mg，96％)。可直接使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，acetone-d6)d 7.30-7.50(m，5H)，7.04(d，J＝2.0，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，2H)；13C NMR(100MHz，acetone-d6)d 167.6，151.1，150.1，139.3，130.0，129.4，129.3，128.4，125.3，117.2，115.2，86.5，72.1，57.0，51.5；
HRMS(ESI)m/z calcd for C17H17Cl2O4(M+H)+355.0498；found 355.0499。
实施例7
化合物7：将化合物6(213mg，0.6mmol)溶于处理过的DMF/CH2Cl2(1/5，6mL)的溶液中，然后在冰浴条件中加入HOBt(88mg，0.65mmol)、HBTU(246mg，0.65mmol)、5-羟基色胺盐酸盐(106mg，0.5mmol)和DIPEA(134μL/0.75mmol)。让反应液逐步升温到室温，然后室温条件下搅拌24小时。减压旋去部分溶剂，然后加稀酸水，然后用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物7(228mg，89％)。
1H NMR(400MHz，acetone-d6)d 10.50(br s，1H)，8.65(t，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.43(m，5H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.72(s，3H)，3.66(s，2H)，3.35(m，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，acetone-d6)d164.8，150.1，148.4，147.5，137.1，130.8，128.4，127.8，126.7，123.4，123.2，115.1，113.0，111.7，111.3，110.3，102.2，87.0，69.9，55.6，49.3，40.9，24.7；
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H27Cl2N2O4(M+H)+513.1342；found 513.1342。
实施例8
化合物8：石英瓶中，将化合物3(51mg，0.1mmol)和Li2CO3(37mg，0.5mmol)溶在H2O/MeCN(1/10，22mL)中，然后通氩气排氧30分钟。然后在室温下光照3小时。然后旋去部分反应液，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物4(14mg，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d10.93(br s，1H)，7.87(m，1H)7.28-7.40(m，5H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.00-7.02(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(d，J＝9.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.74(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.40(m，1H)，3.00(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d5)d171.0，152.1，149.6，147.9，137.4，134.3，132.8，128.8，128.2，128.1，125.4，122.8，119.2，114.1，113.9，111.8，111.0，110.7，104.5，84.3，70.3，56.0，53.6，40.4，29.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H25N2O4(M+H)+441.1809，found 441.1808。
实施例9
化合物9：在四氢呋喃(3mL)溶剂中，加入相应溴化物(510mg，3.0mmol)、三氯乙酸钠(835mg，4.5mmol)和四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)。混合物在60℃下反应24小时。然后将混合物加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到相应化合物9(572mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.18-7.28(m，10H)，5.19(s，2H)，3.64(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)d 165.6，134.3，133.1，131.2，128.7，128.6，128.3，128.1，127.9，83.8，69.2，50.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H14Cl2NaO2(M+Na)+331.0263；found 331.0264。
实施例10
化合物10：将化合物9(308mg，1.0mmol)溶在H2O/THF(1/3，12mL)，然后加入NaOH(120mg，3.0mmol)。混合在室温反应3小时。然后旋去部分溶剂，残留混合物中加入水，然后用二氯甲烷洗2次，弃去二氯层，所得水层用1M的盐酸溶液酸化，使溶液PH值小于5，然后加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋去有机溶剂既得所需产物10(214mg，98％)。可直接使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，acetone-d6)d7.32-7.43(m，5H)，3.78(s，2H)；
13C NMR(100MHz，acetone-d6)d167.6，135.4，132.9，129.7，129.4，86.2，51.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C9H8Cl2NaO4(M+Na)+240.9764；found 240.9789。
实施例11
化合物11：将化合物10(131mg，0.6mmol)溶于处理过的DMF/CH2Cl2(1/5，6mL)的溶液中，然后在冰浴条件中加入HOBt(88mg，0.65mmol)、HBTU(246mg，0.65mmol)、5-羟基色胺盐酸盐(106mg，0.5mmol)和DIPEA(134μL/0.75mmol)。让反应液逐步升温到室温，然后室温条件下搅拌24小时。减压旋去部分溶剂，然后加稀酸水，然后用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物11(162mg，72％)。
1H NMR(400MHz，acetone-d6)d9.75(br s，1H)，7.93(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.31-7.38(m，5H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.51(m，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，acetone-d6)d 166.6，152.3，135.8，133.3，132.9，129.9，129.6，129.3，124.9，113.3，113.2，112.6，104.2，88.2，51.8，42.7，26.5；
HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19Cl2N2O2(M+H)+377.0818；found 377.0815。
实施例12
化合物12：石英瓶中，将化合物11(38mg，0.1mmol)和Li2CO3(37mg，0.5mmol)溶在H2O/MeCN(1/10，22mL)中，然后通氩气排氧30分钟。然后在室温下光照3小时。然后旋去部分反应液，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物12(10mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.97(br s，1H)，7.94(m，1H)，7.31-7.43(m，5H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.24(d，J＝9.6Hz，1H)，4.73(d，J＝9.6Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.36(m，1H)，3.00(m，2H)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d5)d 170.4，151.8，141.5，132.6，128.5，127.8，126.1，125.2，122.5，113.7，111.5，110.7，104.1，83.8，53.6，40.1，29.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C19H17N2O2(M+H)+305.1285；found 305.1280。
实施例13
化合物13：将化合物2，2-二氯丙酸(63μL，0.6mmol)溶于处理过的DMF/CH2Cl2(1/5，6mL)的溶液中，然后在冰浴条件中加入HOBt(88mg，0.65mmol)、HBTU(246mg，0.65mmol)、5-羟基色胺盐酸盐(106mg，0.5mmol)和DIPEA(134μL/0.75mmol)。让反应液逐步升温到室温，然后室温条件下搅拌24小时。减压旋去部分溶剂，然后加稀酸水，然后用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物13(265mg，88％)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)d9.75(br s，1H)，7.97(br s，1H)，7.65(br s，1H)，7.20(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.54(m，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，3H)；
13C NMR(100MHz，acetone-d6)d167.5，152.3，133.3，130.0，124.9，113.3，113.2，112.7，104.2，84.6，42.6，35.5，26.5；
HRMS(ESI)m/z calcd for C13H15Cl2N2O2(M+H)+301.0505，found 301.0500。
实施例14
化合物14：石英瓶中，将化合物13(30mg，0.1mmol)溶在MeCN(22mL)中，然后通氩气排氧30分钟。然后在室温下光照3小时。然后旋去部分反应液，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物14(10mg，45％)。
1H NMR(400MHz，10％D2O/DMSO-d6)d 10.78(br s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44(d，J＝1.2Hz，1H)，5.39(d，J＝1.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.37(m，1H)，3.02(t，J＝5.6Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，10％D2O/DMSO-d6)d 174.2，147.7，141.0，131.4，125.8，124.9，117.2，114.0，112.2，111.3，41.6，29.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C13H13N2O2(M+H)+229.0972，found 229.0970。
实施例15
化合物15：方法A：石英瓶中，将化合物13(30mg，0.1mmol)溶在MeCN(22mL)中，然后通氩气排氧30分钟。然后在室温下光照3小时。然后停止光照，在反应液中加入Na2CO3(212mg，2mmol)，加热反应液到70℃，反应60小时。然后旋去部分反应液，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物14(8mg，35％)。方法B：将化合物14(7mg，0.03mmol)溶在丙酮(3ml)中，加入Na2CO3(64mg，0.6mmol)。加热反应液到50℃，反应过夜。后处理方法同上，得到需要的化合物15(6mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 11.18(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，3.59(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49(m，1H)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)d164.9，150.6，149.8，132.9，122.5，118.1，118.0，115.1，114.2，109.6，105.5，40.9，30.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C13H11N2O2(M+H)+227.0815，found 227.0812。
实施例16
化合物16：将烯丙基溴(5ml)、三氯乙酸钠(1854mg，10mmol)和四丁基溴化铵(322mg，1mmol)于反应瓶中。混合物在60℃下反应24小时。然后将混合物加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到相应化合物16(728mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d5.83-6.00(m，2H)，5.43(d，J＝17.2Hz，1H)，5.33(d，J＝10.4Hz，1H)，5.30(d，J＝10.4Hz，1H)，5.28(d，J＝17.2Hz，1H)，4.75(d，J＝5.6Hz，2H)，3.18(d，J＝7.2Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)d 165.3，130.5，112.6，119.6，130.1，82.9，67.9，49.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C8H10Cl2NaO2(M+Na)+230.9950；found 230.9944。
实施例17
化合物17：将化合物16(208mg，1.0mmol)溶在H2O/THF(1/3，12mL)，然后加入NaOH(120mg，3.0mmol)。混合在室温反应3小时。然后旋去部分溶剂，残留混合物中加入水，然后用二氯甲烷洗2次，弃去二氯层，所得水层用1M的盐酸溶液酸化，使溶液PH值小于5，然后加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋去有机溶剂既得所需产物17(159mg，96％)。可直接使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d11.73(br s，1H)，5.85-5.95(m，1H)，5.34(d，J＝10.0Hz，1H)，5.32(d，J＝17.2Hz，1H)，3.20(d，J＝7.2Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)d171.4，129.6，122.2，82.4，48.9；
HRMS(ESI)m/z calcd for C5H5Cl2O2(M+H)+166.9672；found 166.9672。
实施例18
化合物18：将化合物17(101mg，0.6mmol)溶于处理过的DMF/CH2Cl2(1/5，6mL)的溶液中，然后在冰浴条件中加入HOBt(88mg，0.65mmol)、HBTU(246mg，0.65mmol)、5-羟基色胺盐酸盐(106mg，0.5mmol)和DIPEA(134μL/0.75mmol)。让反应液逐步升温到室温，然后室温条件下搅拌24小时。减压旋去部分溶剂，然后加稀酸水，然后用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物18(277mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d10.47(br s，1H)，8.67(t，J＝5.6Hz，1H)，8.60(br s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.25(d，J＝10.0Hz，1H)，3.39(m，2H)，3.15(d，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)d 164.7，150.1，130.9，127.9，123.0，121.3，111.6，111.3，110.3，102.2，86.1，48.6，40.9，24.7；
HRMS(ESI)m/z calcd for C15H17Cl2N2O2(M+H)+327.0662，found 327.0659。
实施例19
化合物19：石英瓶中，将化合物18(33mg，0.1mmol)和LiOAc(33mg，0.5mmol)溶在H2O/MeCN(1/10，22mL)中，然后通氩气排氧30分钟。在室温下光照3小时。然后旋去部分反应液，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱分离得到需要的化合物19(6.6mg，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.90(br s，1H)，7.82(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.09(m，1H)，5.67(t，J＝7.2Hz，1H)，5.36(d，J＝17.2Hz，1H)，5.22(d，J＝10.4Hz，1H)，4.62(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.39(m，1H)，2.97(m，2H)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)d 170.2，151.7，137.6，132.4，125.1，122.5，116.5，113.6，111.2，110.5，104.0，83.2，50.7，40.1，29.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C15H15N2O2(M+H)+255.1128，found 255.1124。
Claims (8)
1.制备这类化合物的结构通式(1)：
通式(1)
其中：n：1，2； 单键或双键；
R1：H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，(CH3)2CHCH2，(CH3)2CH，CH2＝CH，CH2＝CH-CH2，(CH3)2C＝CH，(CH3)2C＝CHCH2，
(上述结构式中，R3：H，CH3，CF3，CCl3，OH，OCH3，O-i-Pr，OBn，NO2，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，CN，F，Cl，Br，I，RO，RCOO，RCONH；X：C，S，O，N；n：0，1，2，3，4；以及在芳环上同时存在两个R3官能团或多个R3官能团)
R2：CH3，F，Cl，Br，I，CN，NH2，NO2，OH，OCH3，OBn，NHR，NR’R”等。
2.制备这类化合物的合成路线
路线1：
反应条件：
a：CCl3COONa，(n-Bu)4·NBr，THF，60℃，24h；
b：NaOH，THF/H2O，rt，3h；
c：HBTU，HoBt，DIPEA，DMF/DCM，0℃ then rt，24h；
d：hv，MeCN，Li2CO3，rt，3h；
e：Me2CO，50℃，Na2CO3。
3.按照权利要求2所述合成路线条件a中，其特征还在于：
除此条件中可用的三氯乙酸钠外，还可以用三氯乙酸钟；相转移催化剂除了四丁基溴化铵外，还可以用四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢氨或其他相转移催化剂；
所用溶剂除了四氢呋喃外，还可以用四氯化碳、二氯甲烷、乙醚以及本身溴化物作为溶剂，温度为45-100℃范围，进一步优化可为60℃。
4.按照权利要求2所述合成路线条件b中，其特征还在于：
水解条件所用碱可以为氢氧化钠，强氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢化钠；
所用溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷以及N，N-二甲基甲酰胺等；
反应温度范围可以0℃-100℃，通常温度为室温25℃，反应时间1-12小时，可以通过薄层检测得到。
5.按照权利要求2所述合成路线条件c中，其特征还在于：
缩合试剂包括1-羟基苯并三氮唑、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、N，N′-二环己基碳化二亚胺、4-二甲氨基吡啶、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等及其结构类似化合物；
所用碱为三乙胺、二异丙基胺、吡啶及其他有机碱；
所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物；
反应在0℃-60℃条件下进行，时间3-24小时。
6.按照权利要求2所述合成路线条件d中，其特征还在于：
反应条件为光照，所用光源为高压汞灯(紫外灯)，功率为30-1000瓦，或者其他光源，波长范围为210-500纳米，优化波长300-400纳米之间；
所用反应瓶为石英材料制备或可透过紫外波长的材料制备；
所用溶剂为乙腈、水、四氢呋喃、丙酮、甲醇、氯仿、二氯乙烷及二氯甲烷；
所用碱(或无机盐)可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、氯化钠、氯化钾、氯化锂、溴化锂、溴化钠、溴化钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或不加；
所用温度为0℃-60℃下进行，反应时间为30分钟到12小时，根据实际情况有所不同。
7.按照权利要求2所述合成路线条件e中，其特征还在于：
所用溶剂为丙酮、二氧六环、甲苯、苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚等；
所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锂等，或者不加；
可用氧化剂为空气中的氧、醋酸铜、氯化铁、碳酸银、硝酸银、铁氰化钾、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、双氧水、间氯过氧苯甲酸等过氧化合物、二氯化钯以及卤素单质与碱的混合物等有机或者无机氧化剂；
根据化合物官能团的区别，可分别得到单键或双键的产物；
经条件d反应后可得到关环消除成双键的中间体，可进一步反应得到关环产物，如果得到消除成双键的产物，可通过条件e得到进一步关环的产物。
8.权利要求上述化合物作为抗疟疾药物的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120718 |