CN113248524A - 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途 - Google Patents

一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途，该化合物具有如式I所示的结构，其中：R1独立地选自C1～C4烷氧基或氢；若R1为烷氧基，n为1或2；R2独立地选自C1～C4烷基或氢；R3独立地选自C1～C4烷氧基羰基或氢；R4为氢；R5独立地选自C1～C4烷基或C1～C4羟烷基；R6独立地选自羰基、羟基或氢。本发明的双吲哚生物碱类化合物可选择性地舒张肺动脉，抑制肺动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖，降低肺动脉高压小鼠的右心室舒张压和抑制右心室肥厚。本发明的双吲哚生物碱类化合物可剂量依赖性的抵抗药物成瘾，且具有与现有抗成瘾药物不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的抗成瘾药物。
Figure DDA0003019362010000011

Description

一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和在制备治疗肺动脉高压和抗成瘾的药物中的应用。
背景技术
肺动脉高压(Pulmonary hypertension)是由各种原因导致肺动脉压力升高的一种常见的恶性进展性肺血管疾病，其病理学特征表现为肺小动脉过度收缩和血管重构。内皮细胞功能紊乱表现为血管舒张物质如一氧化氮(nitric oxide)和前列环素等减少，内皮素等血管收缩物质水平上升，从而导致肺动脉过度收缩。血管重构表现为内膜新生、中膜增厚和外膜纤维化等，内皮细胞和平滑肌细胞激活和过度增殖是血管重构的主要原因。因此，舒张肺小动脉和抑制肺小动脉血管重构是治疗肺动脉高压的理想选择，为肺动脉高压治疗药物开发提供了靶点。
目前，临床上肺动脉高压治疗靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物，上述四类药物均可迅速舒张肺小动脉，改善肺动脉高压患者血流动力学，但均存在不同程度的不良反应，包括全身低压、致畸作用、外周水肿、贫血和消化道不良反应等，且价格昂贵。此外，使用上述靶向治疗药物的患者仅能在短期内改善症状，患者长期预后并不理想。因此，迫切需要开发新型的肺动脉高压治疗靶向药物，用于缓解和治疗肺动脉高压。
药物(毒品)成瘾包括躯体依赖和心理依赖，一旦形成常会伴随终身，表现为强迫性的用药行为、强烈的药物渴求和复吸。药物成瘾是全球性的公害，也是世界性的医学难题；临床上主要用具有成瘾性的药物替代疗法进行戒毒，阿片类如美沙酮、纳曲酮等，均不能同时戒除躯体依赖和心理依赖，而且使用不当又会出现新的依赖；非阿片类在临床上仅能起到辅助治疗作用且多具副作用；因此，急需寻找和开发高效低毒的新型抗成瘾药物。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明提供一种具有治疗肺动脉高压和抗成瘾的双吲哚生物碱类化合物和其合成方法及制药用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种双吲哚生物碱化合物，具有如式I所示的结构：
Figure BDA0003019356990000021
其中：R1独立地选自C1～C4烷氧基或氢；
若R1为烷氧基，n为1或2；
R2独立地选自C1～C4烷基或氢；
R3独立地选自C1～C4烷氧基羰基或氢；
R4为氢；
R5独立地选自C1～C4烷基或C1～C4羟烷基；
R6独立地选自羰基、羟基或氢；
所述的烷氧基优选甲氧基或乙氧基；
所述的烷基优选甲基、乙基或甲基次甲基；
所述的烷氧基羰基优选甲氧基羰基或乙氧基羰基；
所述的羟烷基优选甲基羟甲基。
本发明的双吲哚生物碱化合物包括以下具体化合物：
Figure BDA0003019356990000031
Figure BDA0003019356990000041
Figure BDA0003019356990000051
本发明双吲哚生物碱化合物的合成方法如下式所示：
Figure BDA0003019356990000052
Figure BDA0003019356990000061
具体包括以下步骤：
(1)二氢吡啶类化合物A1与单取代乙烯类化合物A2通过狄尔斯-阿尔德反应生成化合物A3；
(2)取代吲哚化合物A4通过傅克反应生成化合物A5，化合物A5经过取代反应得到化合物A6，化合物A6进一步发生碘代反应生成化合物A7，化合物A7经过还原反应得到化合物A8，化合物A8进一步发生碘代反应生成化合物A9；化合物A9与化合物A3反应，得到化合物A；
(3)取代色氨酸类化合物B1通过还原反应得到化合物B2，化合物B2上两个保护基得到化合物B3，化合物B3通过取代反应得到化合物B4，化合物B4脱去保护基得到化合物B5，化合物B5经过亲电取代得到化合物B6，化合物B6环化得到化合物B7，化合物B7与化合物B8经过连续的迈克尔加成反应得到化合物B9，化合物B9经过分子内亲电反应得到化合物B10，化合物B10经过亲电反应得到化合物B11，化合物B11经过氧化反应得到化合物B12，化合物B12经过还原消除反应得到化合物B13，化合物B13经过还原氢化反应得到化合物B14，化合物B14经过羰基还原反应得到化合物B；
(4)化合物A与化合物B在酸性条件下反应，得到通式I的双吲哚生物碱类化合物。
本发明的双吲哚生物碱化合物可以用于制备治疗肺动脉高压的药物和抗成瘾药物；
所述的药物，包含本发明的双吲哚生物碱化合物、和/或其药学上可接受的盐、和/或其立体异构体、和/或其前药分子；
“前药”表示在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药。
所述的药物，包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明活性研究结果显示，本发明的双吲哚生物碱类化合物可选择性地舒张肺动脉，抑制肺动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖，降低肺动脉高压小鼠的右心室舒张压和抑制右心室肥厚。此外，该系列双吲哚类生物碱化合物具有与现有肺动脉高压治疗靶向药物不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的肺动脉高压治疗靶向药物。
2、本发明实验结果结果显示，本发明的双吲哚生物碱类化合物可剂量依赖性的抵抗药物成瘾，且具有与现有抗成瘾药物不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的抗成瘾药物。
附图说明
图1是化合物1对苯肾上腺素诱导小鼠主动脉和肺动脉收缩的舒张效果；A-对主动脉收缩的舒张效果；B-对肺动脉收缩的舒张效果。
图2是化合物2干预前后斑马鱼游动轨迹记录图。
图3是化合物2干预前后斑马鱼在非偏爱箱中活动时间差值和运动总路程差值；其中，a-活动时间差值，b-运动总路程差值。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-300、Bruker AVANCE-400、Bruker AVANCE-500或Bruker AVANCE-600核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6210ESI/TOF质谱仪(生产商：Agilent，型号：6210ESI/TOF)。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自阿拉丁、萨恩、麦克林、梯希爱、迈瑞尔、乐研、百灵威、安耐吉、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛下进行。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，分离纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
化合物1的制备
1.单体生物碱1i的制备
Figure BDA0003019356990000091
第一步：
室温下，将6-甲氧基吲哚1a溶于无水乙醚中，降至0℃后，逐滴加入草酰氯，反应3小时后，升至室温，反应1小时，有红色固体产生。抽滤，并用无水乙醚溶液洗涤。滤饼即为化合物1b粗品(产率为92％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第二步：
室温下，将化合物1b溶于无水乙醇中，降至0℃后，逐滴加入三乙胺，并用氩气流带走滴加过程中产生的氯化氢气体。三乙胺滴加完毕后，加热回流反应3小时。降温至0℃，有黄色固体析出，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，减压干燥得到化合物1c(产率为93％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第三步：
室温下，将化合物1c溶于四氢呋喃中，加入三氟甲烷磺酸银和碘单质，反应过夜，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1d(产率为77％)。
第四步：
室温下，将化合物1d溶于四氢呋喃中，加入氢化铝锂，回流反应过夜。降温至0℃，小心加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1e(产率为78％)。
第五步：
室温下，将化合物1e溶于二氯甲烷中，降温至0℃，加入咪唑、三苯基膦和碘单质，反应4小时。加入饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1f(产率为84％)。
第六步：
室温下，将碳酸铯加入无水乙腈中，加入化合物1f和化合物1g，并升温至60℃。反应10小时后，降至室温，用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1h(产率为68％)。
第七步：
室温下，将化合物1h溶于氮-氮二甲基甲酰胺中，氩气保护下，加入甲酸钠、三苯基膦和醋酸钯，并升温至55℃反应6小时。加入水和二氯甲烷，反应液用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1i(产率为68％)。
化合物1i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,NH),7.33(d,J＝9.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.71(s,3H),3.53(s,1H),3.37(m,1H),3.21(m,1H),3.15(m,1H),2.96(m,1H),2.89(d,J＝8.5Hz,1H),2.81(d,J＝8.5Hz,1H),2.54(m,1H),1.88(1H),1.88(1H),1.74(m,1H),1.57(m,1H),1.43(m,1H),1.31(m,1H),1.13(m,1H),0.9(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176,156.6,136.3,135.3,123.3,119.2,110.2,109.1,94.3,57.8,55.9,55.1,53.2,52.7,51.5,39.3,36.6,32.2,27.5,26.8,22.3,11.8；HR-ESI-MS m/z:369.2179[M+H]+(calcd for C22H29N2O3,369.2173)。
2.单体生物碱1y的制备
Figure BDA0003019356990000111
第一步：
0℃下，将L-色氨酸1j溶于四氢呋喃中，加入氢化铝锂，加热回流20小时。加饱和硫酸钠水溶液淬灭。抽滤，减压条件下蒸干溶剂，即得化合物1k粗品(产率为97％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第二步：
0℃下，将化合物1k溶于吡啶中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌20小时。加入饱和氯化钠水溶液，二氯甲烷萃取。用1M盐酸溶液洗涤，再用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1l(产率为96％)。
第三步：
室温下，将化合物1l溶于甲醇中，加入三甲基硅氰回流2小时。减压蒸馏旋干溶剂，溶解于二氯甲烷，过滤，滤液旋干。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1m(产率为92％)。
第四步：
-78℃下，将化合物1m溶于液氨中，加入金属钠，反应1小时。加入氯化铵淬灭。缓慢升至室温挥干溶剂。所得沉淀用2M盐酸溶液溶解，乙酸乙酯萃取。水相用10M氢氧化钠溶液碱化，乙酸乙酯萃取3次。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。。所得粗产物即化合物1n(产率为94％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第五步：
室温下，将化合物1n溶于甲酸乙酯中，加热回流，反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1o(产率为82％)。
第六步：
0℃下，将化合物1o溶于二氯甲烷中，加入三氯氧磷，氩气氛保护，反应5小时。缓慢加入冰水淬灭反应，反应液用10％醋酸水溶液萃取3次，合并水相用二氯甲烷洗涤，水相用氨水碱化，然后二氯甲烷萃取3次，将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物即化合物1p(产率为78％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第七步：
室温下，将化合物1p和化合物1q(3-乙基丁烯酮)溶于盐酸饱和的甲醇中，升温至70℃，反应18小时。减压条件下蒸干溶剂。溶于丙酮/水(10：1)溶液中，加入对甲苯磺酸，加热回流15小时。减压条件下蒸干溶剂。乙酸乙酯溶解，5％碳酸氢钠洗涤，回收有机相，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1r(产率为86％)。
第八步：
0℃下，将化合物1r溶于无水四氢呋喃中，加入二乙酰氨基锂和二乙胺，反应1小时后，加入饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1s(产率为64％)。
第九步：
室温下，将化合物1s溶于四氢呋喃/水(2：1)中，加入溴化氰和氧化镁，升温至110℃，反应过夜，加入饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1t(产率为52％)。
第十步：
室温下，将化合物1t溶于四氢呋喃中，加入氧化镁，室温下反应14小时。反应液过滤，滤液在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物即化合物1w(产率为83％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第十一步：
-10℃下，将化合物1w溶于吡啶中，加入二氯亚砜，反应半小时。加入冰浴的氢氧化钠溶液，反应液用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1v(产率为86％)。
第十二步：
室温下，将化合物1v溶于吡啶中，加入硼氢化钠，反应过夜。加入三乙胺并反应半小时。反应液过滤，滤液在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1u(产率为79％)。
第十三步：
室温下，将化合物1u溶于甲醇/水(2：1)中，加入氢氧化钠，反应回流过夜。冷却后加入浓盐酸，反应6小时。加入饱和氯化钠溶液稀释，用氨水碱化，乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1x(产率为72％)。
第十四步：
室温下，将化合物1x溶于甲醇中，加入甲醛和氰基硼氢化钠，在氩气氛保护下反应1小时。加入氢氧化钠溶液稀释，二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，分别用氢氧化钠溶液、水、饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1y(产率为72％)。
化合物1y:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),5.06(dd,J＝12.3,4.1Hz,1H),3.9(t,J＝7.8Hz,1H),3.37(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.19(m,1H),3.11(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),2.79(m,1H),2.74(m,1H),2.56(s,3H),2.54(m,1H),2.51(m,1H),2.45(s,3H),2.1(m,1H),1.71(dd,J＝15.4,8.7Hz,1H),1.54(m,1H),1.54(m,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.4,137.8,137.1,130.4,123,119.6,119,111.5,109.9,67.9,60.1,50.7,48.3,44.1,44.1,42.9,41.1,32.9,26.5,18.6,13；HR-ESI-MS m/z:357.2174[M+H]+(calcd for C21H29N2O3,357.2173)。
3.化合物1的制备
Figure BDA0003019356990000141
第一步：
室温下，将化合物1i和化合物1y溶于1％的盐酸甲醇溶液中，在氩气氛保护下加热回流1小时。用水稀释，碳酸氢钠溶液碱化，二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1(产率为67％)。
化合物1:1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),5.18(m,1H),3.98(t,J＝7.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),3.37(1H),3.35(overlapped,2H),3.20(1H),3.00(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.85(1H),2.83(overlapped,2H),2.81(1H),2.66(1H),2.65(1H),2.60(1H),2.56(s,3H),2.50(s,3H),2.46(d,J＝12.5Hz,1H),2.29(d,J＝8.1Hz,1H),1.91(1H),1.64(1H),1.64(1H),1.49(1H),1.42(1H),1.41(1H),1.38(1H),1.28(1H),1.26(1H),1.08(1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.87(1H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H),0.48(1H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ176,173.7,153.3,138.4,138.2,136.7,136.6,130.8,125.7,122.7,119.8,118.9,117.7,116.5,111.1,110.3,110.1,106.3,60.7,57.4,57.4,55.7,54.2,53.7,52.9,50.7,48.3,44.9,44.4,43.3,40.1,38.4,36.8,36,35.7,33.1,28.7,27.6,26.7,22.8,19.3,13,11.9；HR-ESI-MS m/z:707.4168[M+H]+(calcd for C43H55N4O5,707.4167)。
实施例2
化合物2的制备
1.单体生物碱2d的制备
Figure BDA0003019356990000151
第一步：
室温下，将碳酸铯加入无水乙腈中，加入化合物2a和化合物2b，并升温至60℃。反应10小时后，降至室温，用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2c(产率为65％)。
第二步：
室温下，将化合物2c溶于氮-氮二甲基甲酰胺中，氩气保护下，加入甲酸钠、三苯基膦和醋酸钯，并升温至55℃反应6小时。加入水和二氯甲烷，反应液用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2d(产率为65％)。
化合物2d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,NH),7.33(d,J＝9.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.71(s,3H),3.53(s,1H),3.37(m,1H),3.21(m,1H),3.15(m,1H),2.96(m,1H),2.54(m,1H),1.88(1H),1.88(1H),1.74(m,1H),1.57(m,1H),1.43(m,1H),1.31(m,1H),1.13(m,1H),0.9(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.9,176,156.6,136.3,135.3,123.3,119.2,110.2,109.1,94.3,57.8,55.9,55.1,52.7,51.5,39.3,36.6,32.2,27.5,26.8,22.3,11.8；HR-ESI-MS m/z:383.2179[M+H]+(calcdfor C22H27N2O4,383.2173)。
2.单体生物碱2m的制备
Figure BDA0003019356990000161
第一步：
室温下，将化合物2e和化合物1q(3-乙基丁烯酮)溶于盐酸饱和的甲醇中，升温至70℃，反应18小时。减压条件下蒸干溶剂。溶于丙酮/水(10：1)溶液中，加入对甲苯磺酸，加热回流15小时。减压条件下蒸干溶剂。乙酸乙酯溶解，5％碳酸氢钠洗涤，回收有机相，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2f(产率为85％)。
第二步：
0℃下，将化合物2f溶于无水四氢呋喃中，加入二乙酰氨基锂和二乙胺，反应1小时后，加入饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2g(产率为60％)。
第三步：
室温下，将化合物2g溶于四氢呋喃/水(2：1)中，加入溴化氰和氧化镁，升温至110℃，反应过夜，加入饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2h(产率为50％)。
第四步：
室温下，将化合物2h溶于四氢呋喃中，加入氧化镁，室温下反应14小时。反应液过滤，滤液在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物即化合物2i(产率为85％)，不用纯化，可直接用于下一步反应。
第五步：
-10℃下，将化合物2i溶于吡啶中，加入二氯亚砜，反应半小时。加入冰浴的氢氧化钠溶液，反应液用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2j(产率为85％)。
第六步：
室温下，将化合物2j溶于吡啶中，加入硼氢化钠，反应过夜。加入三乙胺并反应半小时。反应液过滤，滤液在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2k(产率为78％)。
第七步：
室温下，将化合物2k溶于甲醇/水(2：1)中，加入氢氧化钠，反应回流过夜。冷却后加入浓盐酸，反应6小时。加入饱和氯化钠溶液稀释，用氨水碱化，乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2l(产率为70％)。
第八步：
室温下，将化合物2l溶于甲醇中，加入甲醛和氰基硼氢化钠，在氩气氛保护下反应1小时。加入氢氧化钠溶液稀释，二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，分别用氢氧化钠溶液、水、饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2m(产率为72％)。
化合物2m:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),5.06(dd,J＝12.3,4.1Hz,1H),3.9(t,J＝7.8Hz,1H),3.37(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.19(m,1H),3.11(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),2.79(m,1H),2.74(m,1H),2.56(s,3H),2.54(m,1H),2.51(m,1H),2.45(s,3H),2.1(m,1H),1.71(dd,J＝15.4,8.7Hz,1H),1.54(m,1H),1.54(m,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.4,137.8,137.1,130.4,123,119.6,119,111.5,109.9,67.9,60.1,50.7,48.3,44.1,44.1,42.9,41.1,32.9,26.5,18.6,13；HR-ESI-MS m/z:357.2174[M+H]+(calcd for C21H29N2O3,357.2173)。
3.二聚体生物碱2的制备
Figure BDA0003019356990000181
第一步：
室温下，将化合物2d和化合物2m溶于1％的盐酸甲醇溶液中，在氩气氛保护下加热回流1小时。用水稀释，碳酸氢钠溶液碱化，二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物2(产率为70％)。
化合物2:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(1H),7.07(1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.20(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),4.29(1H),4.29(1H),4.04(1H),3.95(s,3H),3.71(s,3H),3.33(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H),3.26(m,1H),3.07(1H),3.01(overlapped,2H),2.93(t,J＝2.7Hz,1H),2.90(dd,J＝12.5,3.8Hz,1H),2.71(1H),2.66(1H),2.56(s,3H),2.52(s,3H),2.40(d,J＝12.5Hz,1H),2.05(d,J＝2.6Hz,1H),1.99(1H),1.71(1H),1.71(1H),1.63(dd,J＝14.1,1.4Hz,1H),1.52(qd,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.49(1H),1.40(1H),1.34(1H),1.27(1H),1.15(1H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H),0.64(dd,J＝14.1,1.4Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.9,172.7,172.5,152.2,137,136.1,135.3,133.1,129.3,123.5,122.4,119.6,117.7,117.1,114.6,110.4,110.3,107.9,105.3,59.3,56.8,55.9,54.9,52.9,50.1,46.9,43.9,43.2,42.9,42.6,37.9,37,35.7,35.3,35.1,33.8,30.9,27.6,25.7,20.8,17.7,13,11.4；HR-ESI-MS m/z 721.3965[M+H]+(calcd for C43H53N4O6,721.3960)。
实施例3
化合物3的制备
Figure BDA0003019356990000191
第一步：
室温下，将化合物3a和化合物3b溶于1％的盐酸甲醇溶液中，在氩气氛保护下加热回流1小时。用水稀释，碳酸氢钠溶液碱化，二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物3(产率为68％)。
化合物3:1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(1H),7.07(1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),5.23(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),4.03(m,1H),3.99(s,3H),3.70(s,3H),3.52(d,J＝2.1Hz,1H),3.41(overlapped,2H),3.39(1H),3.21(1H),3.03(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.92(1H),2.87(1H),2.78(1H),2.78(1H),2.71(1H),2.61(s,3H),2.58(d,J＝3.8Hz,1H),2.56(s,3H),1.97(1H),1.86(dd,J＝14.3,3.6Hz,1H),1.70(1H),1.49(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.45(1H),1.42(1H),1.37(m,1H),1.32(m,1H),1.23(1H),1.22(1H),1.17(m,1H),0.98(t J＝7.4Hz,3H),0.85(t J＝7.4Hz,3H),0.47(dd,J＝14.3,3.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ175.4,173.7,153.2,138.6,138.2,136.7,136.2,130.7,125.1,122.7,119.9,118.9,117.6,116.3,111.1,110.2,109.8,106.3,98.4,70.6,57.3,55.4,55,54,53,50.8,48.3,44.9,44.3,43.3,38.8,38.3,36.8,36,34.5,31.1,27.5,26.7,26.1,22.4,19.1,13.1,12；HR-ESI-MS m/z:723.4014[M+H]+(calcd for C43H55N4O6,723.4010)。
实施例4
化合物4和5的NMR数据如表1所示：
化合物6的NMR数据如表2所示：
化合物7的NMR数据如表3所示：
化合物8的NMR数据如表4所示：
化合物9的NMR数据如表5所示：
化合物10的NMR数据如表6所示：
化合物11的NMR数据如表7所示：
化合物12的NMR数据如表8所示：
化合物13和14的NMR数据如表9所示：
化合物15的NMR数据如表10：
化合物16的NMR数据如表11：
化合物17的NMR数据如表12：
化合物18的NMR数据如表13：
表1 1H and 13C NMR data of 4&5(CD3OD,δin ppm,J in Hz)
Figure BDA0003019356990000221
aOverlapped
表2 1H and 13C NMR data of 6(δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000231
aOverlapped
表3 1H and 13C NMR data of 7(δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000241
aOverlapped
表4 1H and 13C NMR data of 8(δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000251
aOverlapped
表5 1H and 13C NMR data of 9(δin ppm，J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000261
aOverlapped
表6 1H and 13C NMR data of 10(δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000271
Overlapped
表7 1H and 13C NMR data of 11(CD3OD,δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000281
aOverlapped
表8 1H and 13C NMR data of 12(δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000291
aOverlapped
表9. 1H and 13C NMR data of 13&14(CD3OD，δin ppm，J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000301
a Spectra measured at 400MHz for 1H-NMR and 100MHz for 13C-NMR
表10. 1H and 13C NMR data of 15(CDCl3，δin ppm，J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000311
a Overlapped.Spectra recorded at 400MHz for 1H NMR and 100MHz for 13CNMR.
表11. 1H and 13C NMR data of 16(CDCl3，δin ppm，J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000321
a Overlapped.Spectra recorded at 300MHz for 1H NMR and 75MHz for 13CNMR.
表12. 1H and 13C NMR data of 17(CDCl3,δin ppm,J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000331
a Overlapped.Spectra recorded at 300MHz for 1H NMR and 75MHz for 13CNMR.
表13. 1H and 13C NMR data of 18(CDCl3，δin ppm，J in Hz)a
Figure BDA0003019356990000341
a Overlapped.Spectra recorded at 300MHz for 1H NMR and 75MHz for 13CNMR.
实施例5
化合物1-18对苯肾上腺素诱导小鼠主动脉和肺动脉收缩的舒张作用
实验方法：取正常C57/BL6小鼠，戊巴比妥钠麻醉，取肺组织或主动脉，置于4℃氧饱和的Krebs溶液中，快速分离肺动脉或主动脉，剪成1.8～2mm的血管环。将血管环用直径为40μm的金属丝固定在多通道血管张力测试仪上，设置初始张力为1mN(肺动脉)或3mN(主动脉)，平衡60分钟。平衡期间，使用含60mM钾离子的Krebs溶液收缩血管，收缩曲线稳定后用正常Krebs溶液清洗，保持基础张力不变(F0)。加入含60mM钾离子的Krebs溶液或者1μM的苯肾上腺素收缩血管，待收缩平衡后(F1)，浓度递增地加入待测药物，记录加药后血管张力的变化(F2)。
血管舒张率按如下公式计算：舒张率(％)＝(F1-F2)/(F1-F0)×100
实验结果如表14和图1所示，化合物1-18均可浓度依赖性地舒张苯肾上腺素诱导的小鼠肺动脉收缩，而对小鼠主动脉无明显舒张作用，表明该类化合物对肺动脉具有选择性舒张作用。
表14：化合物1-18对苯肾上腺素诱导小鼠肺动脉收缩的舒张作用(n＝5～6)
Figure BDA0003019356990000351
实施例6
化合物1-18对人肺动脉内皮细胞(hPAECs)和平滑肌细胞(hPASMCs)的增殖抑制作用
实验方法：hPAECs和hPASMCs分别接种到100mm培养皿中，待细胞融合到80％时，胰酶消化，重悬细胞。调整细胞密度，于96孔板中分别接种6000个hPAECs或hPASMCs，待细胞贴壁后，加入不同浓度的化合物1～20，培养24小时。每孔加入10μL MTT(5mg/mL)溶液，孵育4小时。弃培养液，加入DMSO，于570nm处检测吸光度值。
实验结果如表15所示，化合物1-18均能抑制hPAECs和hPASMCs增殖，其中代表化合物1的半数抑制浓度IC50分别为13.80±0.53μM和27.44±0.28μM。
表15：化合物1-18对人肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增殖抑制作用(n＝3)
Figure BDA0003019356990000352
实施例7
化合物1对低氧+SU5416诱导的肺动脉高压小鼠的右心室收缩压和右心室肥厚指数的影响
实验方法：C57/BL6小鼠40只，随机分为常氧组10只和低氧+SU5416 30只。将低氧组小鼠置于常压低氧箱内(氧气浓度为10％，v/v)，每天持续低氧，共28天，分别于第0,7,14,21天皮下注射SU5416(20mg/kg)。常氧组小鼠饲养在常氧常压的环境中。第28天检测右心室收缩压，成模小鼠随机分为3组，分别为低氧+SU5416、低氧+SU5416+化合物1低剂量(10mg/kg)和低氧+SU5416+化合物1高剂量(50mg/kg)组，常氧常压饲养，灌胃给药14天，1天/次。给药结束后，通过右心导管法检测而小鼠右心室收缩压。
取小鼠心脏，分离并称量右心室(RV)和左心室+室间隔(LV+S)重量，按如下公式计算右心室肥厚指数：右心室肥厚指数(％)＝RV/(LV+S)×100。
实验结果如表16所示，化合物1能有效地降低由低氧+SU5416诱导的肺动脉高压小鼠的右心室收缩压和抑制右心室肥厚。
表16.化合物1对低氧+SU5416诱导肺动脉高压小鼠的右心室收缩压和右心室肥厚指数的影响
Figure BDA0003019356990000361
注：***p<0.001vs常氧组，#p<0.05和###p<0.001vs低氧+SU5416。
实施例8
化合物1的小鼠口服半数致死率
实验方法：昆明种小鼠80只，20±2g，雌雄各半。分为8组，每组10只，化合物1按150mg/kg,176mg/kg,206mg/kg,242mg/kg,281mg/kg,329mg/kg,384mg/kg,450mg/kg，单次灌胃给药。观察14天内实验动物体重变化、饮食、外观、行为、排泄和死亡情况。半数致死率按如下公式计算：LD50＝lg-1[Xm-i×(ΣP-0.5)]，其中i＝0.068，Xm＝2.65，P为动物死亡率，ΣP为各组动物死亡率总和。LD50的95％可信限＝lg-1[lg(LD50)±1.96×SLD50]；SLD50＝i×(Σ(p×q)/n)0.5，其中p为死亡率，q为存活率，n＝为每组动物数量。
实验结果如表17所示，化合物1在150mg/kg,176mg/kg,206mg/kg,242mg/kg,281mg/kg,329mg/kg,384mg/kg,450mg/kg时小鼠死亡率分别为0，10％，30％，30％，50％，60％，80％和100％(表4)，经计算得到化合物1的LD50＝274.92mg/kg，其95％可信限为242.17mg/kg～304.99mg/kg。
表17.化合物1的小鼠口服半数致死率(LD50)
Figure BDA0003019356990000371
实施例9
各生物碱均匀混合物和化合物2对药物依赖斑马鱼条件性位置偏爱实验(CPP)的影响
实验方法：条件性位置偏爱实验(CPP，是目前评价药物精神依赖性的经典实验模型)。通过苯丙胺依赖成年斑马鱼CPP模型(腹腔注射给药)，对各生物碱均匀混合物和化合物2的抗成瘾活性进行评价，采用腹腔注射给药(i.p.)，比较空白组、模型组(苯丙胺组，MDMA)和(模型组+2)组在药物干预前后在非偏爱箱(给药箱)中的活动时间、运动总路程(5min)的差值(n＝10)。
实验结果如图2和图3所示，各生物碱均匀混合物和化合物2在20μg/g(i.p.)能够改变苯丙胺诱导的斑马鱼CPP行为，具有一定的抗成瘾活性。
上述实验结果揭示了本发明所述双吲哚生物碱类化合物可应用于肺动脉高压和药物成瘾的治疗。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双吲哚生物碱化合物，其特征在于具有如式I所示的结构：
Figure FDA0003019356980000011
其中：R1独立地选自C1～C4烷氧基或氢；
若R1为烷氧基，n为1或2；
R2独立地选自C1～C4烷基或氢；
R3独立地选自C1～C4烷氧基羰基或氢；
R4为氢；
R5独立地选自C1～C4烷基或C1～C4羟烷基；
R6独立地选自羰基、羟基或氢。
2.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的烷氧基为甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的烷基为甲基、乙基或甲基次甲基。
4.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的烷氧基羰基为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
5.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的羟烷基为甲基羟甲基。
6.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于包括以下化合物：
Figure FDA0003019356980000021
Figure FDA0003019356980000031
Figure FDA0003019356980000041
7.权利要求1-6任一项所述的双吲哚生物碱化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FDA0003019356980000042
Figure FDA0003019356980000051
(1)二氢吡啶类化合物A1与单取代乙烯类化合物A2通过狄尔斯-阿尔德反应生成化合物A3；
(2)取代吲哚化合物A4通过傅克反应生成化合物A5，化合物A5经过取代反应得到化合物A6，化合物A6进一步发生碘代反应生成化合物A7，化合物A7经过还原反应得到化合物A8，化合物A8进一步发生碘代反应生成化合物A9；化合物A9与化合物A3反应，得到化合物A；
(3)取代色氨酸类化合物B1通过还原反应得到化合物B2，化合物B2上两个保护基得到化合物B3，化合物B3通过取代反应得到化合物B4，化合物B4脱去保护基得到化合物B5，化合物B5经过亲电取代得到化合物B6，化合物B6环化得到化合物B7，化合物B7与化合物B8经过连续的迈克尔加成反应得到化合物B9，化合物B9经过分子内亲电反应得到化合物B10，化合物B10经过亲电反应得到化合物B11，化合物B11经过氧化反应得到化合物B12，化合物B12经过还原消除反应得到化合物B13，化合物B13经过还原氢化反应得到化合物B14，化合物B14经过羰基还原反应得到化合物B；
(4)化合物A与化合物B在酸性条件下反应，得到通式I的双吲哚生物碱类化合物。
8.权利要求1-6任一项所述的双吲哚生物碱化合物在制备治疗肺动脉高压的药物和抗成瘾药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的药物，包含所述的双吲哚生物碱化合物、和/或其药学上可接受的盐、和/或其立体异构体、和/或其前药分子。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的药物，包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
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