CZ304885B6 - Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva - Google Patents

Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ304885B6
CZ304885B6 CZ2002-1413A CZ20021413A CZ304885B6 CZ 304885 B6 CZ304885 B6 CZ 304885B6 CZ 20021413 A CZ20021413 A CZ 20021413A CZ 304885 B6 CZ304885 B6 CZ 304885B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
acid
indole
group
Prior art date
Application number
CZ2002-1413A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021413A3 (cs
Inventor
Olaf Ritzeler
Hans Ulrich Stilz
Bernhard Neises
Gerhard Jaehne
Jörg Habermann
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20021413A3 publication Critical patent/CZ20021413A3/cs
Publication of CZ304885B6 publication Critical patent/CZ304885B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Substituované indoly vzorce (I), ve kterém mají jednotlivé substituenty specificky definované významy, jakož i farmaceutické kompozice, které tento indol obsahují jako účinnou látku, použití uvedeného indolu pro přípravu léčiva určeného pro profylaxi a léčení poruch, v průběhu kterých dochází ke zvýšené aktivitě NF.kapa.B, jakož i způsob přípravy tohoto léčiva.

Description

Vynález se týká nového substituovaného indolu, způsobu jeho přípravy, farmaceutické kompozice tento idol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsobu výroby tohoto léčiva.
Dosavadní stav techniky
V patentové přihlášce WO 94/12478 byly mimo jiné popsány indolové deriváty, které inhibují agregaci krevních destiček. V patentové přihlášce WO 94/08962 byly popsány antagonisty fibrinového receptoru, inhibující vázání fibrinogenu a agregaci krevních destiček.
NFkB je heterodimemí transkripční faktor, který může aktivovat celou řadu genů, kódujících mimo jiné cytokiny jako jsou IL-1, IL-2, TNFa nebo IL-6. NFkB se nachází v buněčném cytosolu komplexován společně sjeho přirozeně se vyskytujícím inhibitorem IkB. Stimulace buněk, například pomocí cytokinů, vede k fosforylaci a konečně k proteolytickému odbourání IkB. Toto proteolytické odbourání vede k aktivaci NFkB, který poté přechází do buněčného jádra, kde aktivuje řadu proinflamatorických genů.
U onemocnění jako jsou revmatická artritida (při zápalech), osteoartritida, astma, srdeční infarkt, Alzheimerovo onemocnění nebo ateroskleróza je NFkB aktivován větší měrou než normálně. Brždění NFkB je také užitečné při rakovinné terapii, kde jsou kvůli zesílenému účinku nasazena cytostatika. Bylo prokázáno, že léčiva jako jsou glukokortikoidy, salicyláty nebo zlaté soli, které se používají při léčení revmatismu, působí inhibičně na různá stádia signálního řetězce aktivovaného NFkB nebo přímo interferují s genovou transkripcí.
Prvním krokem zmíněné signální kaskády je odbourání IkB. Tato fosforylace je regulována pomocí specifické IkB kinázy. Dříve nebyly známy žádné inhibitory, které by specificky inhibovaly IkB kinázu.
Během naší snahy získat sloučeniny působící při léčení revmatické artritidy (při zápalech), osteoartritidy, astmatu, srdečního infarktu, Alzheimerova onemocnění, rakoviny (potenciování cytotoxické terapie) nebo aterosklerózy, bylo shledáno, že indolové deriváty podle tohoto vynálezu jsou silnými a velmi specifickými inhibitory IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je substituovaný indol vzorce I
a/nebo stereoizomemí forma substituovaného indolu vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl substituovaného indolu vzorce I,
-1 CZ 304885 B6 kde R3 znamená radikál vzorce II
R7 I ve kterém
D znamená -C(O)-,
R7 znamená vodík nebo -(Ci-C4)-alkyl,
R8 znamená
1. -(C]-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený aje buď monosubstituován nebo identicky nebo odlišně disubstituován
1.1 heteroarylem majícím 5 až 14 kruhových členů nebo heterocyklem majícím 5 až 12 kruhových členů, přičemž heteroaryl a heterocykl jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolu, pyridinu, pyrazinu, furanu, thiofenu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, isoxazolu, thiazolů, isothiazolu, tetrazolu, triazolonů, l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxidů, oxadiazolonů, isoxazolonů, oxadiazolidinedionů, triazolů, které jsou substituovány F, -CN, -CF3 nebo -C(O)-O-(Cl-C4)-alkylem, 3hydroxypyrrol-2,4-dionů, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolů, pyrimidinu, indolu, isoindolu, indazolu, ftalazinu, chinolinu, isochinolinů, chinoxalinu, chinazolinu, cinnolinu, karbolinu a benzokondenzovaných, cyklopenta-, cyklohexa- a cykloheptakondenzovaných derivátů těchto heterocyklů,
1.2 -O-R10,
1.3 -S(O)X-R10, kde xje celé číslo nula, 1 nebo 2,
1.4 -N(R10)2,
1.5 radikálem vzorce nebo
1.6 radikálem vzorce
R10 nebo
2. znamená charakteristický radikál aminokyseliny ze souboru sestávajícího z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, šeřinu, tryptofanu, threoninu, cysteinu, methioninu, asparaginu, glutaminu, lysinu, histidinu, argininu, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové, kyseliny 2-aminoadipové, kyseliny 2-aminoisomáselné, kyseliny 2-aminomáselné, kyseliny 2,3-diaminopropionové, kyseliny 2,4-diaminomáselné, kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-karboxylové, kyseliny l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, kyseliny 2aminopimelové, fenylglycinu, 3-(2-thienyl)alaninu, 3-(3-thienyl)alaninu, 2-(2-thienyl)glycinu, kyseliny 2-aminoheptanové, kyseliny pipekolové, hydroxylysinu, sarkosinu, N-methylisoleucinu, 6-N-methyllysinu, N-methylvalinu, norvalinu, norleucinu, omithinu, allo-isoleucinu,
-2CZ 304885 B6 allothreoninu, allo-hydroxylysinu, 4-hydroxyprolinu, 3-hydroxyprolinu, 3-(2-naftyl)alaninu, 3(1 -naftylalaninu), homofenylalaninu, homocysteinu, kyseliny homocysteové, homotryptofanu, kyseliny cysteové, 3-(2-pyridyl)alaninu, 3-(3-pyridyl)alaninu, 3-(4-pyridyl)alaninu, kyseliny 2-amino-3-fenylaminopropionové, kyseliny 2-amino-3-fenylaminoethylpropionové, fosfinothricinu, 4-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu, 2-fluorfenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 4nitrofenylalaninu, 4-aminofenylalaninu, citrullinu, cyclohexylalaninu, 5-fluortryptofanu, 5methoxytryptofanu, methionin-sulfonu, methionin-sulfoxidu a -NH-NR10-CON (R10)2, R9 znamená
2. -(Ci-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený a je vzájemně nezávisle mono-, dinebo trisubstituován
2.1 aiylem, přičemž aryl je radikál ze souboru sestávajícího z fenylu, naftylu, bifenylylu, anthrylu a fluorenylu a arylový radikál je nesubstituován nebo monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován stejnými nebo odlišnými radikály ze souboru sestávajícího ze skupin (Ci-C8)alkyl, (Ci-C8)-alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxy-(Ci-C8)-alkyl, jako hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formy 1, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy nebo tetrazolyl,
2.2 halogenem,
2.3 -CN nebo
2.4 -CF3,
3. aryl, přičemž aryl je definován výše a je nesubstituován nebo substituován výše uvedeným způsobem,
R10 znamená
a) vodík,
b) -(Ci-C6)-alkyl, přičemž alkyl je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituován
1. arylem, přičemž aryl má vše uvedený význam,
2. heteroarylem majícím 5 až 14 kruhových členů, přičemž heteroaryl je definován výše uvedeným způsobem,
3. heterocyklem majícím 5 až 12 kruhových členů, přičemž heterocykl je definován výše uvedeným způsobem,
4. halogenem,
5. -N-(Ci-C6)-alkylem, přičemž n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2 a alkyl je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituován halogenem nebo skupinou -C(O)-OH, nebo
6. skupinou -C(O)-OH,
c) aryl, přičemž aryl má výše uvedený význam,
d) heteroaryl mající 5 až 14 kruhových členů, přičemž heteroaryl je definován výše uvedeným způsobem, nebo
-3 CZ 304885 B6
e) heterocykl mající 5 až 12 kruhových členů, přičemž heterocykl je definován výše uvedeným způsobem, a v případě (R10)2, R10 má nezávisle jeden na druhém význam a) až e),
Z znamená
1. 1,3,4-oxadiazol, přičemž 1,3,4-oxadiazol je nesubstituován nebo mono- až trisubstituován skupinou -NH2, OH nebo -(Ci-C4)-alkyl nebo
2. -CfOj-R11, přičemž
R11 znamená
1. -O-R10 nebo
2. -N(R10)2 nebo
8
R a R tvoří společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, kruh vzorce Ha
(Ha)
zvolený ze souboru sestávajícího z pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyridinu, piperidinu, piperylenu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, piperazinu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolinu, imidazolinu, pyrazolidinu, imidazolidinu, oxazolu, tetrazolu, l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxidů, triazolonů, oxadiazolonů, isoxazolonů, oxadiazolidinedionů, triazolů, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinou F, -CN, -CF3 nebo C(O)-O-(C|-C8)-alkyl, 3-hydroxypyrrol-2,4-dionů, 5oxo-l,2,4-thiadiazolů, isoxazolů, 2-isoxazolidinu, isoxazolidinu, morfolinu, isothiazolu, thiazolu, isothiazolidinu, thiomorfolinu, indazolu, thiadiazolu, benzimidazolu, chinolinu, triazolů, ftalazine, chinazolinu, chinoxalinu, purinu, pteridinu, indolu, isochinolinu, tetrahydrochinolinu a tetrahydroisochinolinu, nebo
R8 a Z tvoří společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány kruh vzorce líc
O zvolený ze souboru sestávajícího z pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyridinu, piperidinu, pyrazolinu, ftalazinu, piperylenu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, piperazinu, pyrazolu, imidazolu, 1,3,4-oxadiazolu, imidazolinu, pyrazolidinu, imidazolidinu, oxazolu, isoxazolů, 2-isoxazolidinu, isoxazolidinu, morfolinu, isothiazolu, thiazolu, isothiazolidinu, thiomorfolinu, indazolu, thiadiazolu, benzimidazolu, chinolinu, triazolů, tetrazolu, 1,2,,3,5-oxathiadiazol-2-oxidů, oxadiazoonů, isoxazolonů, triazolonů, oxadiazolidinedionů, triazolů, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinou F, -CN, -CF3 nebo C(O)-O-(Ci-C8)-alkyl, 3-hydroxypyrrol-2,4-dionů, 5-oxo-l,2,4-chinazolinu, quinoxalinu, purinu, indolu, pteridinu, tetrahydrochinolinu, tetrahydroisochinolinu a isochinolinu, a
-4CZ 304885 B6
R1, R2 a R4 jsou vždy vodík,
R5 znamená vodík a
R6 znamená
1. fenyl, vzájemně nezávisle mono- nebo disubstituovaný skupinou
1.1 -CN,
1.2 -CF3,
1.3 halogen,
1.4 -O-R10,
1.5 -N(R'°)2,
1.6 -NH-QOj-R11,
1.7 -S(O)X-R10, přičemž x znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2,
1.8 -QOj-R11 nebo
1.9 -CCi-C4)-alkyl-NH2,
2. heteroaryl mající 5 až 14 kruhových členů, přičemž heteroaryl je definován výše uvedeným způsobem aje substituován nebo vzájemně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituován substituenty, které jsou uvedeny výše pod 1.1 až 1.9, nebo
3. heterocykl mající 5 až 12 kruhových členů, přičemž heterocykl je definován výše uvedeným způsobem a je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituován substituenty, které jsou uvedeny výše pod 1.1 až 1.9.
Výhodně je předmětem vynálezu substituovaný indol výše definovaného vzorce I, ve kterém R3 znamená radikál vzorce II, ve kterém D znamená -C(O)-,
R7 znamená vodík,
Z znamená —C(O)—OH nebo —C(O)—NH2,
R8 znamená
1. -(Ci-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený a je vzájemně nezávisle mononebo disubstituován skupinou
1.1 -S(O)-R10, přičemž R10 je definován níže,
1.2 -N(R10)2, přičemž R10 je definován níže nebo
1.3 pyrrol, nebo
2. znamená charakteristický radikál aminoskupiny ze souboru sestávajícího z histidinu, tryptofanu, šeřinu, threoninu, cysteinu, methioninu, asparaginu, glutaminu, lysinu, argininu, kyseliny glutamové a kyseliny asparagové,
R9 znamená
1. vodík,
-5CZ 304885 B6
2. -(Ci-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený a vzájemně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaný skupinou -C(O)-OH, -OH nebo -C(Oj-NH2, nebo
3. fenyl, přičemž fenyl je nesubstituovaný nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituovaný halogenem nebo -(Ci-C4)-alkylem, r> 10
R znamena
a) vodík,
b) -(Ci-C6)-alkyl, přičemž alkyl je nesubstituovaný nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituovaný halogenem,
c) fenyl, přičemž fenyl je nesubstituovaný nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituovaný halogenem nebo -(Ci-C4)-alkylem,
R1, R2 a R4 znamenají vždy vodík,
R5 znamená vodík a
R6 znamená fenyl nebo pyridin.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaného substituovaného indolu vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce IV
ve kterém Pg znamená vhodnou ochrannou skupinu, například methylesterovou skupinu, dále amidovou skupinu nebo hydroxy lovou skupinu a Z, R7 a R8 mají významy definované pro vzorec I, s acylchloridem nebo aktivovaným esterem sloučeniny vzorce III
Rl
D1 ve kterém Dl znamená -COOH nebo sulfonylhalogen a R5, R6 a R9 mají významy definované pro vzorec I, v přítomnosti báze nebo případně dehydratačního činidla v roztoku a, po odstranění ochranné skupiny, převedení na sloučeninu vzorce I, nebo
b) kopulaci sloučeniny vzorce IVa
O
její karbonylovou skupinou přes mezilehlý řetězec L k polymemí pryskyřici PS, přičemž ve vzorci IVa R7 a R8 mají významy definované pro vzorec I a E znamená ochrannou skupinu aminofunkce, za vzniku sloučeniny vzorce V,
-6CZ 304885 B6 (V)
Jto-© která se po selektivním odstranění ochranné skupiny E uvede v reakci se sloučeninou vzorce III, ve kterém R5, R6 a R9 mají významy definované pro vzorec I, v přítomnosti báze nebo případně dehydratačního činidla k získání sloučeniny vzorce VI
(VI) a převedení sloučeniny vzorce VI, po odštěpení od nosného materiálu, na sloučeninu vzorce I, nebo
c) převedení sloučeniny vzorce I na fyziologický přijatelnou sůl.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho výše definovaného substituovaného indolu vzorce I společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným excipientem, přísadou a/nebo dalšími účinnými látkami a pomocnými látkami.
Předmětem vynálezu je rovněž použití alespoň jednoho výše definovaného substituovaného indolu vzorce I pro přípravu léčiv pro profylaxi a léčení poruch v průběhu, kterých dochází ke zvýšené aktivitě NFkB.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedené použití alespoň jednoho výše definovaného substituovaného indolu vzorce I pro léčení chronických onemocnění pohybového aparátu jako zánětlivé, imunologické nebo látkovou výměnou vyvolané akutní a chronické artritidy, artropatie, revmatická artritida nebo degenerativní kloubní onemocnění jako je osteoartróza, spondylóza, úbytek chrupavek po kloubních traumatech nebo po delší kloubní nečinnosti po poranění menisku nebo čéšky, při přetržených vazech nebo onemocněních pojivových tkání jako jsou kolagenóza a periodontitida, myalgie a poruchy látkové výměny kostních tkání nebo onemocnění, způsobená zvýšenou expresí nádorového nekrotického faktoru alfa TNF-α nebo zvýšenou koncentrací TNF-α jako je kachexie, roztroušená skleróza, mozková traumata, Crohnova nemoc a střevní vředy nebo onemocnění jako je ateroskleróza, stenóza, ulcerace, Alzheimerova nemoc, rozpad svalů, rakovinné onemocnění v rámci potenciování cytotoxické terapie, srdeční infarkt, dna, sepse, septický šok, endotoxický šok, virové infekce jako je chřipka, hepatitis, HTV infekce, AIDS nebo onemocnění způsobená adenoviry nebo herpesviry, parazitické infekce jako je malárie nebo lepra, houbové nebo kvasinkové infekce, zánět mozkových blan, chronické zánětlivé plicní onemocnění jako je chronická bronchitida nebo astma, akutní respirační stresový syndrom, akutní synovitis, tuberkulóza, psoriáza, diabetes, a pro léčení akutního nebo chronického odmítnutí transplantovaných orgánů příjemcem a chronického odmítnutí štěpů a zánětlivého onemocnění cév.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje převedení alespoň jednoho výše definovaného substituovaného indolu vzorce I do aplikační for-7CZ 304885 B6 my za použití farmaceuticky vhodného a fyziologicky přijatelného excipientu a případně dalších vhodných účinných sloučenin, přísad a pomocných látek.
Pod pojmem „halogen“ rozumíme fluor, chlor, brom nebo jod. Pojem „-(Ci-Cgj-alkyl“, „-(CiC(,)—alkyl“ nebo „-(C|-C4)-alkyl“ označuje uhlovodíkový zbytek, který je rovný nebo rozvětvený a který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, 1 až 6 atomů uhlíku nebo 1 až 4 atomy uhlíku. Cyklické alkylové zbytky jsou například 3 až ótičlenné monocykly jako třeba cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Pod pojmem „R7 a R8 vytváří společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, heterocyklický kruh vzorce Ha“ rozumíme zbytky sloučenin jako jsou pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, tetrazol, isoxazalin, isoxazolidin, morfolin, thiazol, isothiazol, isothiazolin, purin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyridin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyrimidin, pyridazin, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, triazolon, tetrazol, l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo skupinou -C(O)-O(C1-C4)-, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, imidazolidin, -karbolin a benzoanelované deriváty těchto heterocyklů.
Termín „aryl“ popisuje aromatické uhlovodíkové zbytky mající 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu. -(C6-Ci4)-arylové zbytky jsou například fenyl, naftyl, například Ι-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, například 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a 4-bifenylyl, antryl nebo fluorenyl. Bifenylylové zbytky, naftylové zbytky a obzvláště fenylový zbytek jsou výhodné arylové zbytky. Arylový zbytek, obzvláště fenylový zbytek, může být jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou, dvakrát nebo třikrát substituován stejnými nebo rozdílnými zbytky, obzvláště zbytky vybranými ze skupiny obsahující -(Ci-C6)-alkyl, obzvláště -(C]-C4)-alkyl, -(Ci-C6)-alkoxy, obzvláště -(CiC4)-alkoxy, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Ci-C4)-alkyl jako jsou hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, -(Ci_C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Totéž platí o zbytcích jako jsou například ary laiky 1 nebo arylkarbonyl. Arylalkylový zbytek je obzvláště benzyl jako třeba 1 a 2-naftylmethyl, 2-, 3a 4-bifenyly lmethy 1 a 9-fluorenylmethyl. Substituované ary laiky lově zbytky jsou například jedenkrát nebo vícekrát substituovány s -(Ci-C6)-alkylovým zbytkem, obzvláště -(C1-C4)alkylovým zbytkem, v aromatické části substituované benzylové zbytky a naffylmethylové zbytky, například 2-, 3- a 4-methylbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 4-terc-butylbenzyl, 4-oktylbenzyl,
3.5- dimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-l-naffylmethyl, 13- , 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naffylmethyl, jedenkrát nebo vícekrát substituované -(Ci-C6)alkoxy zbytky, obzvláště -(Ci-C4)-alkoxyzbytky, v arylové části substituované benzylové zbytky a naffylmethylové zbytky, například 4—methoxybenzyl, 4—neopentyloxybenzyl, 3,5—dimethoxybenzyl, 3,4-methylendioxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, nitrobenzylový zbytek, například 2-, 3- a 4-nitrobenzyl, halobenzylové zbytky, např. 2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4fluorbenzyl, 3,4-dichlorbenzyl, pentafluorbenzyl, trifluormethylbenzylový zbytek, například 3- a
4- trifluormethylbenzyl nebo 3,5-bis(trifluormethyl)ový zbytek.
U monosubstituovaných fenylových zbytků může být substituent v poloze 2-, v poloze 3- nebo v poloze 4-, Dvojnásobně substituované fenylové zbytky mohou být substituovány ve 2,3polohách, 2,4-polohách, 2,5-polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách nebo v polohách 3,5-, U trojnásobně substituovaných fenylových zbytků mohou být substituenty ve 2,3,4-polohách,
2.3.5- polohách, 2,4,5-polohách, 2,4,6-polohách, 2,3,6-polohách nebo 3,4,5-polohách.
Popis týkající se arylových zbytků je platný také pro dvojvazné arylové zbytky, např. pro fenylenové zbytky, které mohou být například jako 1,4-fenylen nebo 1,3-fenylenové zbytky.
-8CZ 304885 B6
Fenylen-(Ci-C6)-alkyl je obzvláště fenylenmethyl (-C6H4-CH2-) a fenylenethyl, (Ci—C6)— alkylen-fenyl obzvláště methylenfenyl (-CH2-C6H4-). Fenylen-f^-Cůj-alkenyl je obzvláště fenylenethenyl a fenylenpropenyl.
Termín „5-ti až 14-ti členný heteroaryl“ označuje zbytek monocyklického nebo polycyklického aromatického systému, majícího 5 až 14členný kruh, obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů jako členy kruhu. Příklad heteroatomů jsou N, O a S. Pokud obsahuje více heteroatomů, mohou být stejné nebo rozdílné. Stejně tak heteroarylové zbytky mohou být jedenkrát nebo víckrát, s výhodou jedenkrát, dvakrát nebo třikrát substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující -(Ci-C6)-alkyl, obzvláště -(Ci-C4)-alkyl, -(Ci-C6)-alkoxyskupinu, obzvláště -{Ci-C4)alkoxy, halogen, nitroskupinu, -N(R10)2, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Ci-C4)-alkylovou skupinu jako hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, -(Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, tetrazolylovou skupinu. Výhodný je heteroaryl mající 5-ti až 14-ti členný kruh, kterým je monocyklický nebo bicyklický aromatický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4, obzvláště 1, 2 nebo 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy ze skupiny N, O a S, který je substituovaný s 1, 2, 3 nebo 4, výhodně s 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny obsahující -(Ci-C6)-alkylovou skupinu, -(Ci-C6)-alkoxyskupinu, fluor, chlor, nitroskupinu, -N(R10)2, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Ci-C4)-alkylovou skupinu, -(Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.
Termín „5-ti až 12-ti členný heterocyklus“ označuje monocyklický nebo bicyklický 5-ti až 12-ti členný heterocyklický kruh, který je částečně nebo úplně nasycený. Příklady heteroatomů jsou N, O a S. Heterocyklus je nesubstituovaný nebo je jednou nebo víckrát substituován na uhlíkových atomech nebo na heteroatomech stejnými nebo rozdílnými substituenty. Tyto substituenty byly uvedeny výše u definice substituentů heteroarylových zbytků. S výhodou je heterocyklický kruh jedenkrát nebo víckrát, například jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituován na uhlíkových atomech stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující -(Ci-Cg)alkylovou skupinu, například -(Ci-C4)-alkylovou skupinu, -(Ci-C8)-alkoxyskupinu, například (Ci-C4)-alkoxyskupinu, jako třeba methoxy, fenyl-(Ci-C4)-alkoxyskupinu, například benzyloxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a/nebo je substituován na dusíkových atomech heterocyklického kruhu s —(Ct— C8)-alkylovou skupinou, například -(Ci-C4)-alkylem jako je methyl nebo ethyl, případně substituovaným fenylem nebo fenyl-(Ci-C4)-alkylem, například benzylem. Dusíkaté heterocykly mohou být také ve formě N-Oxidů nebo ve formě kvartémích solí.
Příklady 5-ti až 12-ti členných heteroarylů nebo heterocyklů jsou zbytky sloučenin jako jsou pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, 1,2,3,5oxathiadiazol-2-oxid, triazolon, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo -C(O)-O-(Ci-C4)-alkyl skupinou, 3-hydroxypyrro-2,4dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, -karbolin a benzo anelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů. Obzvláště výhodné jsou zbytky jako jsou 2-nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl jako 4-nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2thienyl, 4-imidazolyl, methylimidazolyl, například l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolyl, 1,3— thiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, jako například 1methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, 1benzyl-2- nebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochinolyl, l-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2benzofuranyl, 2—benzothienyl, 2—benzoxazolyl nebo benzothiazolyl nebo dihydropyridyl, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl nebo benzodioxolanyl.
-9CZ 304885 B6
Obecná struktura α-aminokyselin je následující:
p H K^C-COOH
Η,Ν α-Aminokyseliny se navzájem se navzájem odlišují prostřednictvím zbytků R, který se v rámci této patentové přihlášky označuje jako „charakteristický zbytek aminokyseliny“.
Pro případ, kdy R8 je charakteristickým zbytkem aminokyseliny, bude s výhodou charakteristický zbytek zbytkem přírodně se vyskytujících α-aminokyselin, jako jsou glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, glutarová kyselina a asparagová kyselina. Obzvláště výhodné jsou histidin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, glutarová kyselina a asparagová kyselina. Kromě toho jsou jako Ř8 výhodné charakteristické zbytky aminokyselin, které se nevyskytují v přírodě, jako např. 2-aminoadipová kyselina, 2aminomáselná kyselina, 2-aminoisomáselná kyselina, 2,3-diamino-propionová kyselina, 2,4diaminomáselná kyselina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-karboxylová kyselina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 2-aminopimelová kyselina, fenylglycin, 3-(2thienyl)-alanin, 3-(3-thienyl)-alanin, 2-(2-thienyl)-glycin, 2-amino-heptanová kyselina, pipekolinová kyselina, hydroxylysin, sarkosin, N-methylisoleucin, 6-N-methyl-lysin, Nmethylvalin, norvalin, norleucin, omithin, allo-isoleucin, allo-threonin, allo-hydroxylysin, 4hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, 3-(2-nafityl)-alanin, 3-(l-nafityl-alanin), homofenylalanin, homocystein, homocysteinová kyselina, homotryptofan, cysteinová kyselina, 3-(2-pyridyl)alanin, 3-(3-pyridyl)alanin, 3-(4-pyridyl)alanin, 2-amino-3-fenylaminopropionová kyselina, 2amino-3-fenylaminoethylpropionová kyselina, fosfmothricin, 4-fluorfenylalanin, 3-fluorfenyltalanin, 4-fluorfenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluor-fenylalanin, 4chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, cyklohexylalanin, citrullin, 5-fluortryptofan, 5-methoxytryptofan, methionin-sulfon, methionin-sulfoxid nebo -NH-NR,0-C(O)N(R1o)2, které jsou také případně substituovány.
U přírodních i nepřírodních aminokyselin mohou být aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina ochráněna.
Jako chránící skupiny se s výhodou používají N-chránící skupiny známé z peptidové chemie, jako např. chránící skupiny urethanového typu, benzyloxykarbonyl (Z), t-butyloxykarbonyl (Boc), 9-fluorenyloxykarbonyl (Fmoc), allyloxykarbonyl (Aloe) nebo typ amidů kyselin jako např. formyl, acetyl nebo trifluoracetyl stejně jako alkylového typu například benzyl. V případě imidazolových zbytků v R8 se jako chránící skupiny imidazolového dusíku používají deriváty sulfonové kyseliny tvořící sulfonamidy vzorce IV, které se opět nechají odštěpit obzvláště v přítomnosti báze jako třeba hydroxid sodný. Výchozí látky pro chemické přeměny jsou známé neboje možné je snadno připravit pomocí postupů popsaných v literatuře.
Přihláška dále popisuje způsob výroby sloučenin vzorce I a/nebo stereoizomemích forem sloučenin vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučeniny vzorce I, vyznačující se tím, že
a) sloučenina vzorce IV
(IV) kde Pg je vhodná chránící skupina (např. methylester), amidová skupina nebo hydroxyskupina a
Z, R7 a R8 jsou definovány stejně jako ve vzorci I, se nechá v roztoku reagovat s chloridem kyseliny nebo aktivovaným esterem sloučeniny vzorce III
-10CZ 304885 B6
(III) kde Dl je skupina -COOH nebo sulfonylhalogenová skupina a R5, R6 a R9 jsou definovány stejně jako ve vzorci I, v přítomnosti báze nebo popřípadě v přítomnosti dehydratačních činidel a po odštěpení chránící skupiny se převede na sloučeninu vzorce I, nebo
b) sloučenina vzorce IVa
(IVa) kde R7 a R8 jsou definovány stejně jako ve vzorci I a E je chránící skupina, se připojí pomocí karboxylové skupiny prostřednictvím spojovacího řetězce L k polymerní pryskyřici obecného vzorce PS za vzniku sloučeniny vzorce V,
která reaguje po selektivním odstranění chránící skupiny E se sloučeninou vzorce III, kde R5, R6 a R9 jsou definovány stejně jako ve vzorci I v přítomnosti báze nebo popřípadě v přítomnosti dehydratačních činidel za vzniku sloučeniny VI
přičemž sloučenina vzorce VI po odštěpení z nosiče poskytuje sloučeninu vzorce I,
c) sloučenina vzorce I se převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
Podle způsobu výroby a) se kyselé reakce sloučeniny vzorce IVa ochrání chránící skupinou Pg, tato selektivní derivatizace karboxylové skupiny se provádí způsoby popsanými např. v HoubenWeyl „Methoden der Org. Chemie“, díl 15/1. Ve způsobu výroby b) se aminoskupiny výchozích látek ochrání chránícími skupinami E, přičemž tyto selektivní derivatizace aminoskupiny se provádí např. podle metod popsaných v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie“, díl 15/1. Jako vhodné chránící skupiny se používají např. chránící skupiny typu alkylesterů jako je methylová skupina, ethylová skupina, terc.butylová skupina, isopropylová skupina, benzylová skupina, fluorenylmethylová skupina, allylesterová skupina, arylesterového typu jako je fenylester, amidového
-11 CZ 304885 B6 typu jako je amid nebo benzhydrylamin. Jako vhodné chránící skupiny E se používají např. chránící skupiny rozšířené v peptidové chemii, např. chránící skupiny urethanového typu jako je benzyloxykarbonylová skupina (Z), terc.butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc) a allyloxykarbonylová skupina (Aloe) nebo typu amidu kyseliny jako obzvláště formylová skupina, acetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina popř. chránící skupina alkylového typu jako je benzylová skupina. Obzvláště vhodná je také (trimethylsilyl)ethoxykarbonylová chránící skupina (Teoc) (P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).
Syntéza derivátů indolkarboxylové kyseliny se provádí podle metod popsaných např. v HoubenWeyl „Methoden der Org. Chemie“, díl E6-2A popř. E6-2B. Při syntéze derivátů indolkarboxylové kyseliny vzorce III se s výhodou nechá reagovat hydrazinobenzoová kyselina a aryl- nebo heteroarylketon v přítomnosti polyfosforečné kyseliny jako rozpouštědla při 145 °C. Syntéza zmíněných hydrazinobenzoových kyselin se provádí podle metod známých odborníkům v oboru, např. z odpovídajících anilinů benzoových kyselin, aryl- nebo heteroarylketony se oproti tomu připravují známými metodami např. z odpovídajících chloridů kyselin nebo nitrilů reakcí s např. organometalickými sloučeninami.
Ke kondenzaci sloučenin vzorce IV se sloučeninami vzorce III se využívají s výhodou dobře známé kaplovací metody z peptidové chemie (viz např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Jako kondenzační činidla nebo kaplovací činidla připadají v úvahu sloučeniny jako je karbodiimid jako např. dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylkarbodiimid (DIC), O-((kyano(ethoxykarbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát (TOTU) nebo anhydrid propylfosfonové kyseliny (PPA).
Kondenzace může být provedena za standardních podmínek. U kondenzací je pravidlem, že přítomné aminoskupiny, které nejsou určené pro reakci, se chrání reverzibilními chránícími skupinami. To samé platí o karboxylových skupinách, které se během kondenzace chrání jako (CiC6)alkylestery, benzylestery nebo terc.butylesteiy. Chránění aminoskupin lze ušetřit, když se aminoskupiny použijí ve formě předstupně, jako jsou nitroskupiny nebo kyanoskupiny a po kondenzaci je možné vytvořit aminoskupiny pomocí hydrogenace. Po kondenzaci jsou postranní chránící skupmy vhodným způsobem odštěpeny. Například mohou být NO2 skupiny (chránící skupina guanidinu v aminokyselinách), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny v benzylesterech hydrogenolyzovány. Chránící skupiny terc.butylového typu se odštěpují kysele, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odštěpuje sekundárními aminy.
Polymemí nosič PS uvedený ve vzorcích V a VI je zesíťovaná polymemí pryskyřice se spojovacím řetězcem označeným jako L (linker). Tento linker nese vhodnou funkční skupinu, například polymer nesoucí amin je známý jako Rink-amidová pryskyřice, nebo polymer obsahující OH skupiny, známý jako Wangova pryskyřice nebo Kaiserova oximová pryskyřice. Alternativně mohou být použity jiné polymemí nosiče jako je sklo, bavlna nebo celulóza s různými spojovacími řetězci L. Popsaný spojovací řetězec L je kovalentně připojen na polymemí nosič a dovoluje reverzibilní vznik amidické nebo esterové vazby se sloučeninou vzorce IVa, která zůstává během dalších reakcí sloučeniny Via, stabilní, ovšem za silně kyselých reakčních podmínek, např. reakcí s kyselinou trifluoroctovou, mohou být skupmy připojené k línkem opět uvolněny. Uvolnění sloučeniny obecného vzorce I z linkeru může být provedeno v různých stádiích reakčního sledu. A. Obecný postup kondenzace chráněných aminokyselin vzorce IVa na pevném nosiči:
Syntéza byla prováděna v reaktorech o reakčním objemu 15 ml. Každý reaktor byl naplněn s 0,179 g Rink-Amidové pryskyřice (Fmoc-Rink-Amid AM/Nova Biochem, 0,56 mmol/g to znamená 0,1 mmol/reaktor). K odštěpení Fmoc chránící skupiny z pryskyřice byl do každého reaktoru dávkován 30% roztok piperidinu v DMF a směs byla třepána 45 min. Na závěr byla směs zfiltrována a pryskyřice byla třikrát promyta s dimethylformamidem (DMF).
- 12CZ 304885 B6
Ke kaplovací reakci chráněných aminokyselin byly k výše připravené pryskyřici nadávkovány 0,5M roztoky odpovídajících Fmoc-aminokyselin (0,3 mmol v DMF), roztok HOBt (0,33 mmol v DMF) a roztok DIC (0,33 mmol v DMF) a směs byla míchána 16 hod při 35 °C. Na závěr byla pryskyřice několikrát promyta s DMF.
K analýze byl odlomen kousek pryskyřice a byl podroben KAISER testu, přičemž ve všech případech byly testy negativní. Odštěpení Fmoc chránící skupiny bylo provedeno 30% roztokem piperidinu v DMF.
Pro kaplování indolkarboxylové kyseliny byl nadávkován 0,1 molámě roztok odpovídající 4— nebo 5-substituované kyseliny (0,4 mmol v DMF), 0,5 molámí roztok DIPEA (0,6 mmol v DMF) a směs byla třepána 16 hod při teplotě 40 °C. Na závěr byla promyta několikrát s DMF.
K reakční kontrole byl opět odlomen malý kousek pryskyřice a podroben KAISER testu.
K odštěpení požadované látky od pevného nosiče byla pryskyřice několikrát promyta pomocí dichlormethanu. Na závěr byl nadávkován štěpící roztok (50% dichlormethan a 50% směs kyseliny trifluoroctové, 2% vody, 3% triisopropylsilanu) a směs byla třepána 1 h při laboratorní teplotě. Směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen dosucha. Zbytek byl vysrážen etherem a zfiltrován.
Tuhé zbytky obsahovaly požadované produkty většinou ve vysoké čistotě nebo byly čištěny např. pomocí vysokotlaké preparativní kapalinové chromatografie na reverzní fázi (Eluent A: voda/0,1% TFA, B: acetonitril/0,l%/TFA). Lyofilizace vzniklých frakcí poskytla požadované produkty.
Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin vzorce I schopných tvořit soli, stejně jako jejich stereoizomemích forem, se provádí známým způsobem. Karboxylové kyseliny tvoří s bazickými činidly, jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoholáty, amoniak nebo organické báze jako např. trimethylamin nebo triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo s aminokyselinami jako je lysin, omithin nebo arginin stabilní soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo substituované amonné soli. Podobně sloučeniny obecného vzorce I nesoucí bazické skupiny vytváří se silnými kyselinami stabilní adiční soli kyselin. Zde je možno využít jak anorganické tak také organické kyseliny jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález také popisuje léčiva, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I a/nebo případné stereoizomemí formy sloučeniny vzorce I, společně s farmakologicky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přídavnými látkami a/nebo dalšími aktivními a pomocnými látkami.
Na základě farmakologických vlastností se sloučeniny podle tohoto vynálezu hodí pro profylaxi a terapii všech takových onemocnění, na jejichž průběh má vliv zesílená aktivita LB-kinázy. K nim patří např. chronická onemocnění pohybového aparátu jako zánětlivé, imunologické nebo látkovou výměnou vyvolané akutní a chronické artritidy, artropatie, revmatická artritida nebo degenerativní kloubní onemocnění jako je osteoartróza, spondylóza, úbytek chrupavek po kloubních traumatech nebo po delší kloubní nečinnosti po poranění menisku nebo čéšky, při přetržených vazech nebo onemocněních pojivových tkání jako jsou kolagenóza a periodontitida, myalgie a poruchy látkové výměny kostních tkání nebo onemocnění, způsobená zvýšenou expresí nádorového nekrotického faktoru alfa (TNF-α) nebo zvýšenou koncentrací TNF-α jako je kachexie, roztroušená skleróza, mozková traumata, Crohnova nemoc a střevní vředy nebo onemocnění jako je ateroskleróza, stenóza, ulcerace, Alzheimerova nemoc, rozpad svalů, rakovinné nemoci (potenciování cytotoxické terapie), srdeční infarkt, dna, sepse, septický šok, endotoxický šok,
- 13 CZ 304885 B6 virové infekce jako je chřipka, hepatitis, HIV infekce, AIDS nebo onemocnění způsobená adenoviry nebo herpesviry, parazitické infekce jako je malárie nebo lepra, houbové nebo kvasinkové infekce, zánět mozkových blan, chronické zánětlivé plicní onemocnění jako je chronická bronchitida nebo astma, akutní respirační stresový syndrom, akutní synovitis, tuberkulóza, psoriáza, diabetes, léčení akutního nebo chronického odmítnutí transplantovaných orgánů příjemcem, chronické odmítnutí štěpů a zánětlivé onemocnění cév.
Léčiva podle tohoto vynálezu se obecně podávají orální nebo parenterální cestou. Je také možná rektální nebo transdermální aplikace.
Vynález také popisuje způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň zjedné sloučeniny vzorce I a farmaceuticky vhodného a fyziologicky přijatelného nosiče a popřípadě dalších vhodných účinných, přídavných nebo pomocných látek vytvoří vhodná dávková forma.
Vhodné tuhé nebo galenické formy jsou například granulát, prášek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injektovatelné roztoky stejně jako preparáty s odloženým účinkem, při jejichž přípravě se využívají obvyklá pomocná činidla, jako jsou nosiče, dezintegrační činidla, pojivá, potahová činidla, bobtnající látky, klouzky nebo mazadla, chuťové látky, sladidla a rozpouštědla. Jako často používané pomocné látky můžeme jmenovat uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktóza, manitol a další cukry, talek, mléčný albumin, želatina, škrob, celulóza a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje jako jsou rybí tuk, slunečnicový, podzemnicový nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla jako jsou sterilní voda a jedno- nebo vícesystné alkoholy jako třeba glycerín. S výhodou se farmaceutické preparáty připravují v dávkových formách, které v každé jednotce obsahují známé množství sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu. U tuhých dávkových forem jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky může dávka obsahovat asi 1 000 mg, s výhodou asi 50 až 300 mg a u injektovatelných roztoků v ampulích je to až 300 mg, s výhodou 10 mg až 100 mg. Pro léčení dospělých pacientů, asi 70 kg těžkých, je denní dávka aktivní sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu asi 20 mg až 1 000 mg, s výhodou asi 100 mg až 500 mg. Podle podmínek mohou být vhodné také vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní dávky může být prováděno jak pomocí jediné dávkové formy nebo tak, že se podává několik menších dávek rozdělených do určitých intervalů.
Příklady uskutečnění vynálezu
Koncové produkty byly měřeny pomocí hmotnostní spektroskopie (FAB-ESI-MS). Teplotní údaje jsou uváděny ve stupních Celsia, RT označuje laboratorní teplotu (22 až 26 °C). Použité zkratky jsou buď vysvětleny nebo odpovídající běžným konvencím.
Příprava substituovaných indolkarboxylových kyselin
Varianta A: 2,3-Difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina Deoxybenzoin (1,96 g, 10 mmol) a 1,52 g 4-hydrazinbenzoové kyseliny bylo rozetřeno a poté společně taveno v otevřené baňce při teplotě 160 °C po dobu 15 minut. K ochlazené tavenině bylo přidáno 100 ml kyseliny octové a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla zahřívána 3 hod za refluxu. Po přidání vody k ochlazenému roztoku se vyloučil produkt 2,3-difenyl— 1 H-indol-5-karboxylová kyselina. Sraženina byla odsáta, promyta s vodou a sušena. Surový produkt byl kvůli čištění míchán s horkým toluenem, odsát a znovu usušen. Byla získána 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina.
Varianta B:
2-Pyridin-4-yl-lH-indol-5-karboxylová kyselina
- 14CZ 304885 B6
Bylo smícháno 20 g P2O5 s 12,5 ml kyseliny fosforečné (H3PO4 85%), přičemž došlo k silnému zahřátí reakční směsi. Poté byla reakční směs ochlazena na 60 °C a bylo přidáno 8,90 g (65,84 mmol) 4-propionylpyridinu a 4,20 g (27,60 mmol) 4-hydrazinbenzoové kyseliny. Poté byla směs míchána 45 min při 145 °C. Reakční směs byla vylita do vody, přičemž vypadl žlutě zbarvený produkt 2-pyridin-4-yl-lH-indol-5-karboxylová kyselina. Tato sraženina byla odsáta a promyta s vodou do neutrální reakce. Takto získaná 2-pyridin—4—yl—1 H-indol-5-karboxylová kyselina (kvantitativní výtěžek) byla použita bez dalšího čištění do kondenzace s aminokyselinovými deriváty.
Kondenzace aminokyselinových derivátů se substituovanými indolkarboxylovými kyselinami Varianta C)
Příklad 1 (l-karbamoyl-3-fenylpropyl)amid kyseliny 2,3-difenyl-l H-indol-5-karboxylové
0,16 g (0,5 mmol) 2,3-difenyl-l-indol-5-karboxylová kyselina (viz varianta přípravy A) bylo rozpuštěno v 10 ml suchého dimethylformamidu (DMF) při laboratorní teplotě a poté bylo přidáno 0,11 g (0,5 mmol) L-homofenylalaninamid hydrochloridu, 0,16 g TOTU (O-[(kyano(ethoxykarbonyl)methyliden)amino)-l,l,3,3-tetramethyl]uroniumtetrafluoroborátu a 0,14 ml (1 mmol) diisopropylaminu. Směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická fáze byla postupně promyta s vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze pak byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Byl získán(l-karbamoyl-3-fenylpropyl)amid kyseliny 2,3-difenyl-l H-indol-5-karboxy lově s teplotou tání 120 až 125 °C.
Příklad 7 (l-Karbamoyl-3-pyrrol-l-ylpropyl)amid 3-methyl-2-pyridin-4-yl-l H-indol-5-karboxylové kyseliny
0,13 g (0,5 mmol) 3-methyl-2-pyridin—4-yl-l H-indol-5-karboxylová kyselina (viz. varianta přípravy A) bylo rozpuštěno v 10 ml suchého dimethylformamidu (DMF) za laboratorní teploty a poté bylo přidáno 0,083 g (0,5 mmol) amidu 4-{l-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny, 0,16 g (0,5 mmol) TOTU (0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methyliden)amino)l,l,3,3-tetramethyl]uroniumtetrafluorborátu a 0,14 ml (1 mmol) ethyl-diisopropylaminu. Směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická fáze byla postupně promyta s vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze pak byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Čištění bylo provedeno pomocí preparativní HPLC.
a: 4-(l-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselná kyselina
K roztoku 1,25 g (5,0 mmol) Na-Z-L-2,4-diaminomáselné kyseliny v 60 ml vody bylo pod argonovou atmosférou přidáno 0,66 g (5,0 mmol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu následováno 1,7 ml kyseliny octové a směs byla míchána 12 h při 20 °C. Reakční směs byla několikrát extrahována s ethylacetátem, organické fáze byly spojeny a sušeny se síranem sodným a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn pomocí flash chromatografie na silikagelu (CH2C12/CH3OH/CH3COOH: 100/5/1). Po odstranění elučního činidla bylo získáno 1,3 g (87%) 4-(l-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny.
- 15 CZ 304885 B6 b: Amid 4-(l-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny
4-(l-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselná kyselina (1,2 g, 4,0 mmol) a 0,61 g (4,0 mmol) amonné soli N-hydroxybenzotriazolu bylo rozpuštěno v 10 ml DMF a při 0 °C bylo přidáno 0,82 g (4,0 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,68 ml (4,0 mmol) N-ethyl-diisopropylaminu a směs byla míchána 30 min při 0 °C a 3 h při 20 °C. Vyloučená močovina byla odsáta a filtrát byl odpařen do sucha. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH:100/5/l). Výtěžek: 0,89 g (74%).
c: Amid 4-(l-pyrrolyl)-L-2-aminomáselné kyseliny
Amid 4-(l-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny (0,80 g, 2, 65 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methanolu a pod inertním plynem bylo přidáno 80 mg katalyzátoru (10% PdC) a poté byl kvůli odstranění Z-chránící skupiny zaveden vodík. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen za vzniku 0,4 g (90,5%) amidu 4-(l-pyrrolyl)-L-2-aminomáselné kyseliny.
2. Způsob výroby, varianta D
Příklad 3 (l-karbamoyl-2-fenylsulfanylethyl)amid 2-pyridin^l-yl-lH-indoI-5-karboxylové kyseliny
K0,20 g (0,84 mmol) 2-pyridin-4-yl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny bylo přidáno 0,21 g (1,07 mmol) 2-amino-3-fenylsulfanylpropionové kyseliny ve 40 ml DMF a při 0 °C bylo přidáno 0,66 g (1,27 mmol) benzotriazol-l-oxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu a 0,37 ml (2,12 mmol) N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a směs byla míchána 2 h při 20 °C. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a byla čištěna pomocí středotlaké sloupcové chromatografie (CH2C12/CH3OH 9:1). Bylo získáno 0,19 g (54%) (l-karbamoyl-2-fenylsulfanylethyl)amidu 2pyridin-4-yl-l H-indol-5-karboxylové kyseliny.
Příklad 9
Amid kyseliny 3-fenylaminoethyl-2-[(2-pyridin-4-yl-l H-indol-5-karbonyl)amino]propionové
a) L-2-Amino-3-fenylaminoethylpropionová kyselina
54,8 g (0,209 mol) trifenylfosfinu bylo suspendováno v 600 ml acetonitrilu a s vyloučením vlhkosti byla směs ochlazena na -35 až -45 °C. Poté bylo přidáno během 50 min 36,4 g (0,209 mol) diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs byla míchána 15 min při -35 °C. K této směsi byl přikapán roztok 50 g (0,209 mol) N-benzyloxykarbonyl-L-serin v 500 ml acetonitrilu, přičemž teplota nevystoupila nad -35 °C. Poté byla směs nechána reagovat 12 h při 5 °C a byla zahřáta na
-16CZ 304885 B6 laboratorní teplotu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn pomocí střednětlaké chromatografie na silikagelu (DCM/AcCN : 25/1). Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 20,8 g (výtěžek 45%) čistého N-benzyloxykarbonyl-L-serin-(3-laktonu (viz také Org. Synth. 1991 (70) 1) ve formě jemných jehliček. Sumární vzorec ChHiiNO4, mol. hm. = 221,2, MS (M+H) 222.1.
K 7,3 ml (57,36 mmol) N-ethylanilinu ve 250 ml acetonitrilu bylo pod argonovou atmosférou přidáno 15,5 ml (63,51 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a směs byla míchána 3 h při 50 °C. Poté byl při 20 °C přidán roztok výše získaného laktonu (10,7 g, 48,37 mmol) ve 250 ml acetonitrilu a směs byla 17 h zahřívána k refluxu. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek zpracován s nasyceným roztokem uhličitanu sodného tak aby hodnota pH nepřesáhla 9. Vodná suspenze byla promyta s diethyletherem a poté byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6 až 7 a pH bylo poté nastaveno na hodnotu 5 pomocí NaH2PO4 pufru. Vodný roztok byl poté několikrát extrahován s ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 45% (7,4 g). Sumární vzorec C19H22N2O4, mol. hm. = 342,4, MS (M+H) 343,2.
K 75 ml methanolu bylo při -10 °C přikapáno 6,5 ml (89,1 mmol) thionylchloridu a směs byla míchána 30 min. Poté byla v 75 ml methanolu rozpuštěna L-2-aminoethyl-3-fenylaminopropionová kyselina (8,6 g, 25,12 mmol), směs pak byla míchána 30 minut při -10 °C a další 3 hod při laboratorní teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a byl promyt s roztokem uhličitanu sodného. Po odpaření rozpouštědla a čištění pomocí flash chromatografie (n-heptan/ethylacetát 7:3) bylo získáno 4,43 g (50% výtěžek) methylesteru L-2-aminoethyl-3-fenylaminopropionové kyseliny. Sumární vzorec C20H24N2O4, mol. hm. = 356,4, MS (M+H) 357,3.
K odstranění chránící skupiny bylo rozpuštěno 4,4 g (12,35 mmol) Z-chráněného derivátu v 500 ml methanolu, bylo přidáno 100 mg katalyzátoru (10% Pd(OH)2-C) a k odštěpení Z skupiny byl zaveden vodík. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odstraněn za sníženého tlaku za vzniku 2,8 g L-2-aminoethyl-3-fenylaminopropionové kyseliny (kvantitativně). Sumární vzorec Ci2Hi8N2O2, mol. hm. = 223,3, MS (M+H) 223,1.
Způsob výroby, krok b)
0,63 g (2,64 mmol) 2-Pyridin-4-yl-l H-indol-5-karboxylové kyseliny (vyrobené ve Způsobu výroby, varianta B) bylo suspendováno ve 150 ml DMF a poté bylo přidáno 1,01 g (3,08 mmol) TOTU a 0,63 ml (3,71 mmol) ethyldiisopropylaminu. Směs byla míchána 20 min při laboratorní teplotě za vzniku čirého roztoku a poté bylo přidáno 0,73 g (3,28 mmol) methylesteru (S)—2— amino-3-fenylaminoethylpropionové kyseliny podle bodu a). Po 15 min míchání byla směs odpařena za sníženého tlaku a methylester titulní sloučeniny byl izolován pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM:MeOH = 19:1). Výtěžek: 0,096 g (45,2%), Sumární vzorec C25H25N5O2, mol. hm. = 427,2, MS (M+H) 428,3.
V následující Tabulce 1 byly sloučeniny připraveny analogicky podle způsobů výroby A až D).
- 17CZ 304885 B6
Tabulka 1:
Příklad Struktura Sumární vzorec MS (M+ H) Poznámka
1 nh2 H M.W. a 473,58 C31H27N3O2 474,2 postup A), postup C)
2 9 z 0 Ί H x)—,N NH, W-N XJJ H M.W. = 398,46 C24H22N4O2 399,3 postup : B) postup :C)
3 9 o /^X. I H >-,N nh2 H M.W. = 416,50 C23H20N4O2S 417,1 postup : A) postup ;D)
4 9 .s < o vSArrK^ OH X Z/ H M.W. =417,9 C23HigN3O3S 418,1 postup: B) postup :C)
5 9 .s -< fí ΎΥγννο OH AíA-N VJ' H M.W. = 431,51 C24H2IN3O3S 432,1 postup B) postup :C)
-18CZ 304885 B6
Příklad Struktura Sumární vzorec MS (M+ H) Poznámka
6 M.W. = 430,53 431,2
9 C24H22N4O2S postup: B) postup :C)
.s S 0 CH.
°yV NH2 Ί( r N
H
7 O N J 0 Λ M.W. = 516,47 C23H22N4O3* 403,2 postup : B)
σ C2HF3O2 postup :C)
: θ
1 H ť Λ3 Λ_ n Ο
8 Λ=ι M.W. = 475,50 416,5
Ck CH3COOH C24H25N5O2 * postup : B)
k C2H4O2 postup :C)
o
MjPLV N ~0*
% Η
9 M.W. = 427,2; 428,3
C25H25N5O2;
0
mO-/Z v—J n y Η CONI^
H
- 19CZ 304885 B6
Farmakologické příklady
ELISA IkB kinázy
Aktivita IkB kinázy byla stanovena pomocí ELISA, při které se využívá substrátový peptid obsahující biotin, mající aminokyselinovou sekvenci proteinu IkB serin 32 až serin 36, a specifická póly- nebo monoklonální protilátky (např. New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat.: 9240), která se váže pouze na fosforylovanou formu peptidu IkB. Tento komplex byl imobilizován na protilátkové desce (pokrytá Proteinem A) a je detekován pomocí konjugátu s proteinem s navázaným biotinem a HRP (např. Streptavidin HRP). Aktivita může být kvantifikována pomocí standardní křivky se substrátovým fosfopeptidem.
Provedení:
K získání kinázového komplexu bylo 10 ml HeLa S3-buněčného extraktu S100 naředěno se 40 ml 50mM HEPES, pH 7 a byl 30 minut inkubován na 40% síranu amonného a ledu. Vysrážené pelety byly rozpuštěny v 5 ml SEC pufru (50mM HEPES, pH 7,5, lmM DTT, 0,5mM EDTA, lOmM 2-glycerofosfát), poté centrifugovány při 20 000 x g po dobu 15 minut a filtrovány přes 0,22 pm filtr. Vzorek byl nanesen na 320 ml Superlose-6 FPLC sloupec (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden), která byla ekvilibrována s SEC pufrem a provozována při rychlosti toku 2 ml/min při 4 °C. Frakce, které byly získány při retenční době 670 kDa odpovídající molekulové hmotnosti standardní látky, byly čištěny pro aktivaci. Aktivace byla dosažena 45 min inkubací se ΙΟΟηΜ ΜΕΚΚ1Δ, 250 μΜ MgATP, lOmM MgCl2, 5mM dithiothreitolu (DTT), lOmM 2-glycerofosfátu, 2,5μΜ mikrocysteinu-LR při 37 °C. Aktivovaný enzym byl skladován při -80 °C.
Testovaná látka rozpuštěná v DMSO (2 μί) byla 30 min preinkubována při 25 °C se 43 μί aktivovaného enzymu (1:25 naředěno s reakčním pufrem 50mM HEPES, pH 7,5, lOmM MgCl2, 5mM DTT, lOmM β-glycerofosfát, 2,5μΜ mikrocystein-LR). Pak bylo přidáno 5 μί substrátového peptidu (biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200μΜ), směs byla hodinu inkubována a poté byla zastavena se 150 μί 50mM HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 50mM EDTA, protilátka [1:200], 100 μί zastavené reakční směsi, popřípadě série standardních fosfopeptidových roztoků (Biotin-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2), pak bylo převedeno na Proteinovou desku A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) a bylo 2 hod inkubováno za třesení. Po 3 promytích s PBS bylo po 30 min přidáno 100 μί 0,5 pg/ml streptavidin-HRP (křenová peroxidáza) (naředěno v 50mM HEPES/0,1% BSA). Po pěti promytích s PBS bylo přidáno 100 μί TMB-substrátu (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a vývin barvy byl zastaven pomocí přídavku 100 μί 0,18M kyseliny sírové. Absorpce byla měřena při 450 nm. Standardní křivka byla získána lineární regresí odpovídajících 4—parametrů závislosti dávka—účinek. S pomocí této standardní křivky byla kvantifikována aktivita enzymu popřípadě jeho inhibice vyvolaná pomocí testované látky.
Metody PKA, PKC, CKII cAMP-závislá proteinkináza (PKA), proteinkináza C (PKC) a kaseinkináza II (CK II) byly měřeny pomocí odpovídajícího testovacího kitu od Upstate Biotechnologie s pomocí předpisu výrobce při koncentraci ΑΤΡ 50μΜ. Byly nasáty příslušným sacím zařízením od multi-screen desek s fosfocelulózovým filtrem (Millipore, Fosfocelulosa MS-PH, Kat. MAPHNOB 10). Desky byly na závěr přeměřeny ve scintilačním počítači Wallac MícroBeta. Každá deska byla dávkována se 100 μΜ testované látky.
Každá látka byla testována dvojitě. Od střední hodnoty (enzym s a bez látky) byly odečteny střední hodnoty slepého pokusu a byla vyjádřena %. Výpočet IC50 bylo provedeno s využitím softwarového balíku GraFit 3.0. Následující Tabulka 2 ukazuje výsledky.
-20CZ 304885 B6
Tabulka 2:
Kinázová inhibice při koncentraci látky ΙΟΟμΜ nebo IC50 v μΜ.
Příklad číslo ΙκΒ-kináza ic5o PKA %- inhibice PKC %- inhibice CKII %- inhibice
1 32 n.b. n.b. n.b.
2 0,61 24 15 35
3 0,55 35 39 37
4 0,50 42 33 47
5 1,8 55 8 27
6 4,9 60 58 39
7 3,0 n.b. n.b. 18
9 1.0 0 23 0
n.b. = nebylo určeno

Claims (7)

1. Substituovaný indol vzorce I a/nebo stereoizomemí forma substituovaného indolu vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl substituovaného indolu vzorce I, kde
R3 znamená radikál vzorce II ve kterém
D znamená -C(O)-,
R7 znamená vodík nebo —(C |—C4)—alkyl,
R8 znamená
1. -(Ci-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený aje buď monosubstituován nebo identicky nebo odlišně disubstituován
-21 CZ 304885 B6
1.1 heteroarylem majícím 5 až 14 kruhových členů nebo heterocyklem majícím 5 až 12 kruhových členů, přičemž heteroaryl a heterocykl jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolu, pyridinu, pyrazinu, furanu, thiofenu, imidazolů, pyrazolu, oxazolu, isoxazolu, thiazolu, isothiazolu, tetrazolů, triazolonů, l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxidů, oxadiazolonů, isoxazolonů, oxadiazolidinedionů, triazolů, které jsou substituovány F, -CN, -CF3 nebo -C(O)-O-(Cl-C4)-alkylem, 3hydroxypyrrol-2,4-dionů, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolů, pyrimidinu, indolu, isoindolu, indazolu, fltalazinu, chinolinu, isochinolinu, chinoxalinu, chinazolinu, cinnolinu, karbolinu a benzo-kondenzovaných, cyklopenta-, cyklohexa- a cyklohepta-kondenzovaných derivátů těchto heterocyklů,
1.2 -O-R10,
1.3 -S(O)X-R10, kde xje celé číslo nula, 1 nebo 2,
1.4 -N(R10)2,
1.5 radikálem vzorce nebo
1.6 radikálem vzorce
R10 nebo
2. znamená charakteristický radikál aminokyseliny ze souboru sestávajícího z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, šeřinu, tryptofanu, threoninu, cysteinu, methioninu, asparaginu, glutaminu, lysinu, histidinu, argininu, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové, kyseliny 2-aminoadipové, kyseliny 2-aminoisomáselné, kyseliny 2-aminomáselné, kyseliny 2,3-diaminopropionové, kyseliny 2,4-diaminomáselné, kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-karboxylové, kyseliny l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, kyseliny 2aminopimelové, fenylglycinu, 3-(2-thienyl)alaninu, 3-(3-thienyl)alaninu, 2-(2-thienyl)glycinu, kyseliny 2-aminoheptanové, kyseliny pipekolové, hydroxylysinu, sarkosinu, N-methylisoleucinu, 6-N-methyllysinu, N-methylvalinu, norvalinu, norleucinu, omithinu, allo-isoleucinu, allothreoninu, allo-hydroxylysinu, 4-hydroxyprolinu, 3-hydroxyprolinu, 3-(2-naftyl)alaninu, 3(1-nafty lalaninu), homofenylalaninu, homocysteinu, kyseliny homocysteové, homotryptofanu, kyseliny cysteové, 3-(2-pyridyl)alaninu, 3-(3-pyridyl)alaninu, 3-(4-pyridyl)alaninu, kyseliny 2-amino-3-fenylaminopropionové, kyseliny 2-amino-3-fenylaminoethylpropionové, fosfínothricinu, 4-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu, 2-fluorfenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 4nitrofenylalaninu, 4-aminofenylalaninu, citrullinu, cyklohexylalaninu, 5-fluorotryptofanu, 5methoxytryptofanu, methionin-sulfonu, methionin-sulfoxidu a -NH-NR10-CON(R10)2,
R9 znamená
2. -(Ci-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený aje vzájemně nezávisle mono-, dinebo trisubstituován
2.1 arylem, přičemž aryl je radikál ze souboru sestávajícího z fenylu, naftylu, bifenylylu, anthrylu a fluorenylu a arylový radikál je nesubstituován nebo monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován stejnými nebo odlišnými radikály ze souboru sestávajícího ze skupin (Ci-Cg)-22CZ 304885 B6 alkyl, (C]-Cg)-alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxy-(Ci-C4)-alkyl, jako hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formyl, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy nebo tetrazolyl,
2.2 halogenem,
2.3 -CN nebo
2.4 -CF3,
3. aryl, přičemž aryl je definován výše aje nesubstituován nebo substituován výše uvedeným způsobem,
R10 znamená
a) vodík,
b) -(C]-C6)-alkyl, přičemž alkyl je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituován
1. arylem, přičemž aryl má výše uvedený význam,
2. heteroarylem majícím 5 až 14 kruhových členů, přičemž heteroaryl je definován výše uvedeným způsobem,
3. heterocyklem majícím 5 až 12 kruhových členů, přičemž heterocykl je definován výše uvedeným způsobem,
4. halogenem,
5. -N-(Ci-C6)n-alkylem, přičemž n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2 a alkyl je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituován halogenem nebo skupinou -C(O)OH, nebo
6. skupinou -C(O)-OH,
c) aryl, přičemž aryl má výše uvedený význam,
d) heteroaryl mající 5 až 14 kruhových členů, přičemž heteroaryl je definován výše uvedeným způsobem, nebo
e) heterocykl mající 5 až 12 kruhových členů, přičemž heterocykl je definován výše uvedeným způsobem, a v případě (RI0)2, R10 má nezávisle jeden na druhém význam a) až e),
Z znamená
1. 1,3,4-oxadiazol, přičemž 1,3,4-oxadiazol je nesubstituován nebo mono- až trisubstituován skupinou -NH2, -OH nebo -(Ci-C4)-alkyl nebo
2. -CjOj-R11, přičemž R11 znamená
2.
znamená
-O-R10 nebo -N(R'°)2 nebo
-23CZ 304885 B6
R7 a R8 tvoří společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, kruh vzorce Ha (Ha) zvolený ze souboru sestávajícího z pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyridinu, piperidinu, piperylenu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, piperazinu, pyrazolu, imidazolů, pyrazolinu, imidazolinu, pyrazolidinu, imidazolidinu, oxazolu, tetrazolu, l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxidů, triazolonů, oxadiazolonů, isoxazolonů, oxadiazolidinedionů, triazolů, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinou F, -CN, -CF3 nebo C(O)-O-(Ci-C4)-alkyl, 3-hydroxypyrrol-2,4-dionů, 5oxo-l,2,4-thiadiazolů, isoxazolů, 2-isoxazolidinu, isoxazolidinu, morfolinu, isothiazolu, thiazolu, isothiazolidinu, thiomorfolinu, indazolu, thiadiazolu, benzimidazolu, chinolinu, triazolů, ftalazinu, chinazolinu, chinoxalinu, purinu, pteridinu, indolu, isochinolinu, tetrahydrochinolinu a tetrahydroisochinolinu, nebo
R8 a Z tvoří společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány kruh vzorce líc /R10 (Hc) ,W zvolený ze souboru sestávajícího z pyrrolu, pyrrolinu, pyrrolidinu, pyridinu, piperidinu, pyrazolinu, ftalazinu, piperylenu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, piperazinu, pyrazolu, imidazolů, 1,3,4-oxadiazolu, imidazolinu, pyrazolidinu, imidazolidinu, oxazolu, isoxazolů, 2-isoxazolidinu, isoxazolidinu, morfolinu, isothiazolu, thiazolů, isothiazolidinu, thiomorfolinu, indazolu, thiadiazolu, benzimidazolu, chinolinu, triazolů, tetrazolu, l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxidů, oxadiazolonů, isoxazolonů, triazolonů, oxadiazolidinedionů, triazolů, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinou -F, -CN, -CF3 nebo -C(O)-O-(Ci-C4)-alkyl, 3-hydroxypyrrol-2,4dionů, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolů, chinazolinu, quinoxalinu, purinu, indolu, pteridinu, tetrahydrochinolinu, tetrahydroisochinolinu a isochinolinu, a
R1, R2 a R4 jsou vždy vodík,
R5 znamená vodík a
R6 znamená
1. fenyl, vzájemně nezávisle mono- nebo disubstituovaný skupinou
1.1 -CN,
1.2 -CF3,
1.3 halogen,
1.4 -O-R10,
1.5 -N(R10)2,
-24CZ 304885 B6
1.6 -NH-CfOj-R11,
1.7 -S(O)X-R10, přičemž x znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2,
1.8 -C(O)-R nebo
1.9 -(C]-C4)-alkyl-NH2,
2. heteroaryl mající 5 až 14 kruhových členů, přičemž heteroaryl je definován výše uvedeným způsobem a je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituován substituenty, které jsou uvedeny výše pod 1.1 až 1.9, nebo
3. heterocykl mající 5 až 12 kruhových členů, přičemž heterocykl je definován výše uvedeným způsobem a je nesubstituován nebo vzájemně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituován substituenty, které jsou uvedeny výše pod 1.1 až 1.9.
2. Substituovaný indol podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
R3 * * * znamená radikál vzorce II, ve kterém
D znamená -C(O)-,
R7 znamená vodík,
Z znamená -C(O)-OH nebo -C(O)-NH2,
R8 znamená
1. -(C|-C4)-alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený a je vzájemně nezávisle mononebo disubstituován skupinou
1.1 -S(O)-R10, přičemž R10 je definován níže,
1.2 -N(R10)2, přičemž R10 je definován níže nebo
1.3 pyrrol, nebo
2. znamená charakteristický radikál aminoskupiny ze souboru sestávajícího z histidinu, tryptofanu, šeřinu, threoninu, cysteinu, methioninu, asparaginu, glutaminu, lysinu, argininu, kyseliny glutamové a kyseliny asparagové,
R9 znamená
1. vodík,
2. —(Ci—C4)—alkyl, přičemž alkyl je přímý nebo rozvětvený a vzájemně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaný skupinou -C(O)-OH, -OH nebo -C(O)-NH2, nebo
3. fenyl, přičemž fenyl je nesubstituovaný nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituovaný halogenem nebo -(C]-C4)-alkylem,
R10 znamená
a) vodík,
-25CZ 304885 B6
b) -(Ci_C6)-alkyl, přičemž alkyl je nesubstituovaný nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituovaný halogenem,
c) fenyl, přičemž fenyl je nesubstituovaný nebo vzájemně nezávisle mono- až trisubstituovaný halogenem nebo -(Ci-C4)-alkylem,
R1, R2 a R4 znamenají vždy vodík,
R5 znamená vodík a
R6 znamená fenyl nebo pyridin.
3. Způsob přípravy substituovaného indolu vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce IV
R* ve kterém Pg znamená vhodnou ochrannou skupinu, například methylesterovou skupinu, dále amidovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a Z, R7 a R8 mají významy definované pro vzorec I, s acylchloridem nebo aktivovaným esterem sloučeniny vzorce III
D1 ve kterém Dl znamená -COOH nebo sulfonylhalogen a R5, R6 a R9 mají významy definované pro vzorec I, v přítomnosti báze nebo případně dehydratačního činidla v roztoku a, po odstranění ochranné skupiny, převedení na sloučeninu vzorce I, nebo
b) kopulaci sloučeniny vzorce IVa
O
E
R« její karbonylovou skupinou přes mezilehlý řetězec L k polymemí pryskyřici PS, přičemž ve vzorci IVa R7 a R8 mají významy definované pro vzorec I a E znamená ochrannou skupinu aminofunkce, za vzniku sloučeniny vzorce V, (V) která se po selektivním odstranění ochranné skupiny E uvede v reakci se sloučeninou vzorce III, ve kterém R5, R6 a R9 mají významy definované pro vzorec I, v přítomnosti báze nebo případně dehydratačního činidla k získání sloučeniny vzorce VI
-26CZ 304885 B6 a převedení sloučeniny vzorce VI, po odštěpení od nosného materiálu, na sloučeninu vzorce I, nebo
c) převedení sloučeniny vzorce I na fyziologický přijatelnou sůl.
4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho substituovaného indolu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným excipientem, přísadou a/nebo dalšími účinnými látkami a pomocnými látkami.
5. Použití alespoň jednoho substituovaného indolu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiv pro profylaxi a léčení poruch v průběhu, kteiých dochází ke zvýšené aktivitě NFkB.
6. Použití podle nároku 5 pro léčení chronických onemocnění pohybového aparátu jako zánětlivé, imunologické nebo látkovou výměnou vyvolané akutní a chronické artritidy, artropatie, revmatoidní artritida nebo degenerativní kloubní onemocnění jako je osteoartróza, spondylóza, úbytek chrupavek po kloubních traumatech nebo po delší kloubní nečinnosti po poranění menisku nebo čéšky, při přetržených vazech nebo onemocněních pojivových tkání jako jsou kolagenóza a periodontitida, myalgie a poruchy látkové výměny kostních tkání nebo onemocnění, způsobená zvýšenou expresí nádorového nekrotického faktoru alfa TNF-α nebo zvýšenou koncentrací TNF-α jako je kachexie, roztroušená skleróza, mozková traumata, Crohnova nemoc a střevní vředy nebo onemocnění jako je ateroskleróza, stenóza, ulcerace, Alzheimerova nemoc, rozpad svalů, rakovinné onemocnění v rámci potenciování cytotoxické terapie, srdeční infarkt, dna, sepse, septický šok, endotoxický šok, virové infekce jako je chřipka, hepatitis, HIV infekce, AIDS nebo onemocnění způsobená adenoviry nebo herpesviry, parazitické infekce jako je malárie nebo lepra, houbové nebo kvasinkové infekce, zánět mozkových blan, chronické zánětlivé plicní onemocnění jako je chronická bronchitida nebo astma, akutní respirační stresový syndrom, akutní synovitis, tuberkulóza, psoriáza, diabetes, a pro léčení akutního nebo chronického odmítnutí transplantovaných orgánů příjemcem a chronického odmítnutí štěpů a zánětlivého onemocnění cév.
7. Způsob výroby léčiva, vyznačený tím, že zahrnuje převedení alespoň jednoho substituovaného indolu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 do aplikační formy za použití farmaceuticky vhodného a fyziologicky přijatelného excipientů a případně dalších vhodných účinných sloučenin, přísad a pomocných látek.
CZ2002-1413A 1999-10-26 2000-10-17 Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva CZ304885B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951360A DE19951360A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Substituierte Indole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021413A3 CZ20021413A3 (cs) 2002-07-17
CZ304885B6 true CZ304885B6 (cs) 2015-01-07

Family

ID=7926798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1413A CZ304885B6 (cs) 1999-10-26 2000-10-17 Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20030119820A1 (cs)
EP (1) EP1261601B1 (cs)
JP (1) JP3843012B2 (cs)
KR (1) KR100795709B1 (cs)
CN (1) CN1172929C (cs)
AT (1) ATE437867T1 (cs)
AU (1) AU781553B2 (cs)
BR (1) BR0015026B1 (cs)
CA (1) CA2389165C (cs)
CY (1) CY1110521T1 (cs)
CZ (1) CZ304885B6 (cs)
DE (2) DE19951360A1 (cs)
DK (1) DK1261601T3 (cs)
EE (1) EE05036B1 (cs)
ES (1) ES2329871T3 (cs)
HK (1) HK1049671A1 (cs)
HR (1) HRP20020357B1 (cs)
HU (1) HU229215B1 (cs)
IL (2) IL149272A0 (cs)
ME (1) ME00434B (cs)
MX (1) MXPA02003998A (cs)
NO (1) NO323952B1 (cs)
NZ (1) NZ518587A (cs)
PL (1) PL200115B1 (cs)
PT (1) PT1261601E (cs)
RS (1) RS50424B (cs)
RU (1) RU2255087C2 (cs)
SI (1) SI1261601T1 (cs)
SK (1) SK287116B6 (cs)
TR (1) TR200201144T2 (cs)
WO (1) WO2001030774A1 (cs)
ZA (1) ZA200203204B (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2699568C (en) 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
ES2305125T3 (es) * 2000-10-26 2008-11-01 Amgen Inc. Agentes anti-inflamatorios.
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2002319814A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
WO2003039545A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
KR101108722B1 (ko) 2002-01-07 2012-02-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
EP1513516B1 (en) 2002-06-06 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO(2,3-b) PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1462105A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 Procorde GmbH Activation specific inhibitors of NF-kB and method of treating inflammatory processes in cardio-vascular diseases
MXPA05010793A (es) 2003-04-09 2005-12-05 Millennium Pharm Inc Beta-carbolinas utiles para tratar enfermedades inflamatorias.
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TW200539880A (en) 2004-04-09 2005-12-16 Millennium Pharm Inc Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US7425580B2 (en) 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
WO2007005534A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
EP2029608A1 (en) 2006-06-06 2009-03-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
CN101583598B (zh) * 2007-01-15 2012-09-12 参天制药株式会社 具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
CA2730281A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
US8299055B2 (en) 2008-10-02 2012-10-30 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and the use thereof
DE102008052943A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
EA023622B1 (ru) * 2008-10-23 2016-06-30 Кабусики Кайся Якулт Хонса ПРОИЗВОДНОЕ ФЕНАНТРОИНДОЛИЗИДИНА И ИНГИБИТОР NFκB, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20110305706A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-15 Scott Thomas Brady Compositions and Methods for Treating a Disease Mediated by Soluble Oligomeric Amyloid Beta
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
PE20131326A1 (es) 2010-08-12 2013-11-12 Sanofi Sa Procedimiento para preparar formas enantiomericas de derivados de acido 2,3-diaminopropionico
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2999711A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Rajendra Sahai Bhatnagar Inhibitors of nf kappa-b activity for treatment of diseases and disorders
KR20190024983A (ko) 2016-06-29 2019-03-08 오토노미, 인코포레이티드 트리글리세라이드 귀 제제 및 이의 용도
BR112020011979A2 (pt) * 2017-12-19 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr
US20210236398A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 L'oreal Compositions and methods for hair
FR3107832B1 (fr) * 2020-03-05 2022-04-29 Oreal Compositions et procédés pour les cheveux

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012478A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole compounds which inhibit platelet aggregation
US5723485A (en) * 1996-08-01 1998-03-03 Laboratories Upsa 1,2-Diarylindole derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
WO1999043654A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2144763A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2000515529A (ja) 1996-08-01 2000-11-21 メルクル・ゲーエムベーハー 細胞質ホスホリパーゼａ▲下２▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体
DE69728688T2 (de) * 1996-11-19 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
IL135176A0 (en) * 1997-11-10 2001-05-20 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ATE301651T1 (de) * 1999-06-23 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7462638B2 (en) 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
PE20060269A1 (es) 2004-05-12 2006-05-11 Aventis Pharma Inc Acido 2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1h-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenilpiridin-2-ilamino) propionico como inhibidor de la cinasa 1kb

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012478A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole compounds which inhibit platelet aggregation
US5723485A (en) * 1996-08-01 1998-03-03 Laboratories Upsa 1,2-Diarylindole derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
WO1999043654A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
EP1261601B1 (de) 2009-07-29
CA2389165A1 (en) 2001-05-03
MXPA02003998A (es) 2002-10-23
YU21702A (sh) 2004-11-25
AU781553B2 (en) 2005-05-26
DK1261601T3 (da) 2009-11-16
DE50015700D1 (de) 2009-09-10
ZA200203204B (en) 2002-10-23
US20040209868A1 (en) 2004-10-21
CY1110521T1 (el) 2015-04-29
PT1261601E (pt) 2009-10-15
SI1261601T1 (sl) 2009-12-31
ATE437867T1 (de) 2009-08-15
HU229215B1 (en) 2013-09-30
JP2003519101A (ja) 2003-06-17
IL149272A0 (en) 2002-11-10
PL200115B1 (pl) 2008-12-31
DE19951360A1 (de) 2001-05-03
HUP0203228A2 (hu) 2003-02-28
AU1272801A (en) 2001-05-08
WO2001030774A1 (de) 2001-05-03
NO20021808L (no) 2002-04-17
NO323952B1 (no) 2007-07-23
PL354528A1 (en) 2004-01-26
KR20030004302A (ko) 2003-01-14
HRP20020357B1 (en) 2010-10-31
EE200200217A (et) 2003-06-16
SK5432002A3 (en) 2002-11-06
BR0015026B1 (pt) 2011-11-29
SK287116B6 (sk) 2009-12-07
CN1172929C (zh) 2004-10-27
KR100795709B1 (ko) 2008-01-21
HK1049671A1 (en) 2003-05-23
EP1261601A1 (de) 2002-12-04
US7342029B2 (en) 2008-03-11
TR200201144T2 (tr) 2003-02-21
CN1379772A (zh) 2002-11-13
US20030119820A1 (en) 2003-06-26
HUP0203228A3 (en) 2004-01-28
CA2389165C (en) 2010-11-16
US20050282866A1 (en) 2005-12-22
BR0015026A (pt) 2002-07-16
ES2329871T3 (es) 2009-12-02
IL149272A (en) 2007-02-11
RS50424B (sr) 2009-12-31
NO20021808D0 (no) 2002-04-17
CZ20021413A3 (cs) 2002-07-17
HRP20020357A2 (en) 2004-02-29
RU2255087C2 (ru) 2005-06-27
NZ518587A (en) 2004-06-25
ME00434B (me) 2011-10-10
JP3843012B2 (ja) 2006-11-08
EE05036B1 (et) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304885B6 (cs) Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva
JP4763949B2 (ja) 置換されたベンゾイミダゾール
US7285560B2 (en) Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IκB kinase
JP4504811B2 (ja) 疼痛治療におけるＩκＢキナーゼ阻害剤の使用
US8809358B2 (en) Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181017