PT99208B - Processo para a preparacao de compostos bi-aromaticos e sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos bi-aromaticos e sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica Download PDF

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William Robert Pilgrim
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Int De Rech Dermatologiques Ci
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS BI-ARCMÃTÍCOS E SUA UTILIZAÇÃO EM MEDICINA HUMANA E VETERINÁRIA E EM COSMÉTICA
A presente invenção tem como objecto novos compostos bi-aromáticos, o seu processo de preparação e a sua utilização em medicina humana e veterinária e em cosmética.
Estes novos compostos bi-aromáticos encontram aplicação no tratamento tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização (diferenciação - proliferação) e das afecções dermatológicas, ou outras, com componentes inflamatórios e/ou imunoalérgicos e nas doenças de degenerescência do tecido conjuntivo, e apresentam uma actividade anti-tumoral. Por outro lado, estes compostos podem ser utilizados no tratamento da atopia seja ela cutânea ou respiratória e do psoríase reumatóide.
Eles encontram igualmente aplicação no domínio oftalmológico, nomeadamente no tratamento das corneopatias.
Os compostos bi-aromáticos de acordo com a invenção podem ser representados pela fórmula geral seguinte:
Ar-X na qual:
Ar representa quer o radical
com n=l ou 2 quer o radical
BR. 83665
Rg e Rg representando um átomo de hidrogénio, o grupo OH, um radial alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alquilo 4-substituido que tem de 3 a 12 átomos de carbono ou um radical alquilo 4' -disubstituído que tern de 4 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo que tem de 3 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo mono ou policíclico que tem de 5 a 12 átomos de carbono cujo carbono de ligação é trisubstituído, R4 representando um átomo de hidrgénio, 0 grupo OH, um radical-alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alquilo ^-substituído que tem de 3 a 12 átomos de carbono, um radical 4,4'-disubstituído que tem de 4 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo que tem de 3 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo mono ou policíclico que tem de 5 a 12 átomos de carbono cujo carbono de ligação é trisubstituído, um radical mono-hidroxialquilo, um radical polihidroxialquilo, um átomo de fluor, um átomo de cloro, 0 grupo SH, o grupo SRg, o grupo SORg, o grupo SO2 Rg, um radical alquenilo que tem de 2 a 6 átomos de carbono, ou um radical alqueniloxi que tem de 2 a 6 átomos de carbono,
Rg representando um radical alquilo inferior,
R| representa um átomo de hidrogénio, 0 grupo OH, o radical -CHg , o radical -CH2OH, o radical -COR7, o radical -CH(OH) CHg , 0 racial -C^OCORg, 0 radical -SO2R9, o radical -SOR9 ou o radical -SR9,
R7 representando um átomo de hidrogénio, o grupo OH, o radical -OR^q,^ o radical -N(f ' ,f' '), um radical alquilo inferior, um radical monobidroxialquilo, um radica] polihidroxialquilo ou o resto de um açúcar,
4,
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R representando um radical alquilo que tem de 1 a 12 átomos de carbono ou um radical alquenilo que tem de 2 a 12 átomos de carbono, r' e r'' idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical a_l quilo inferior, um radical arilo, um radical aralquilo, um resto de aminoácido, um resto de açúcar, um resto de açúcar aminado, ou um heteróciclo, em que r' e r'* tomados juntos formam um heteróciclo,
Rg representando um radical alquilo linear ou ramificado saturado ou insaturado que tem de 1 a 20 átomos de carbono ou o resto de um açúcar,
Rg representando o grupo OH, um radical alquilo inferior ou o radical -N(r', r'1).
R£ representando um átomo de hidrogénio, o grupo OH, um radical alquilo, um radical alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de car bono, um átomo de fluor, um átomo de cloro, o grupo CFg, o grupo CORy, o grupo C^OH ou o grupo C^ORg,
Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, o radical di_ valente -CH=CR^-^-, o radical dlvalente -N=CH- ou o radical divalente -N=CR^~, representando um átomo de hidrogénio, o grupo OH, um radical alquilo inferior, um radical alcoxi que tem de 1 a átomos de carbono, um átomo de fluor, um átomo de cloro, ou o grupo CFg}
X é um radical divalente que pode ser lido da esquerda para a direita ou inversamente, escolhido de entre o grupo constituído por:
(i) -C-W7CHR'Y
R' representando um átomo de hidrogénio, o radical -CHg,
W representando um átomo de oxigénio ou de enxofre ou 0 grupo -NR' ,
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Λ Ο .Λ*
Υ representando um átomo de oxigénio ou ainda um átomo de enxofre quando W representa o grupo -NR', (ii)
-O-C-QQ representando um átomo de oxigénio ou -NR',
Y representando um átomo de oxigénio ou ainda um átomo de enxofre quando Q representa o grupo -NR' , (iii)
-C-CHR'-W(iv)
-Q-C-CR'R''R'’ representando um átomo de hidrogénio, o radical -CH3, o grupo OH, um átomo de fluor ou um átomo de cloro, ou R' e R'' tomados em conjunto formam um radical metano (=0^) ou um radical oxo (=0), (v) -NR'-C-NR'Y
Y representando um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, sob reserva de quando simultaneamente X representa -C-CHR'0
-W-,
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Z representa -CH=CH- e R2 representa um átomo de hidrogénio então Ar representa 0 radical de fórmula (III) na qual R3 e R^ são diferentes de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo cV-substituído ou <V-V' “disubstituído que tem de 3 a 5 átomos de carbono, e os sais dos compostos de fórmula (I) quando R^ representa uma função ácida carboxílica e os isómeros ópticos dos referidos compostos de fórmula (I).
Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de sais, trata-se de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica.
Por radical alquilo inferior, entende-se um radical que tem de 1 a 6 átomos de carbono e de preferência os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo e terciobutilo.
Por radical alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono, deve entender-se um radical metoxi, etoxi, isopropoxi ou butoxi.
Por radical alquilo o<-substituido que tem de 3 a 12 átomos de carbono deve nomeadamente entender-se um radical isopropilo, 1-metilpropilo ou 1-etilprópilo.
Por radical alquilo <4,»4' -disubstituido que tem de 4 a 12 átomos de carbono, deve nomeadamente entender-se um radical tercio-butilo, 1,1-dimetil propilo, 1-metil
1-etil propilo, 1-metil 1-etil hexilo ou 1,1 dimetil decilo.
Por radical monohidroxialquilo, deve entender-se um radical que tem de 1 a 6 átomos de carbono, nomeadamente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
Por radical polihidroxialquilo, deve entender-se um radical que contem de 2 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilos tais como os radicais 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou 0 resto do pentaeritritol.
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Por radical arilo, deve entender-se um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogénio, un hidróxilo ou uma função nitro.
Por radical aralquilo, deve entender-se o radical benzilo ou fenetilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogénio, um hidróxilo ou uma função nitro.
Por radical cicloalquilo que tem de 3 a 12 átomos de carbono, deve entender-se principalmente um radical ciclopentilo ou ciclohexilo.
Por radical cicloalquilo mono ou policíclico que tem de 5 a 12 átomos de carbono cujo carbono de ligação é trisubstituído, deve entender-se o radical 1-metil ciclohexilo ou 1-adamantilo.
Por radical alqueniloxi que tem de 2 a 6 átomos de carbono devem entender-se radicais lineares ou ramificados principalmente aliloxi e viniloxi.
Por radical alquenilo que tem de 2 a 6 átomos de carbono, devem entender-se principalmente os radicais vinilo, alilo ou 2-butenilo.
Quando R^q representa um radical alquilo que tem de 1 a 12 átomos de carbono ou um radical alquenilo que tem de 2 a 12 átomos de carbono devem entender-se os radicais lineares ou ramificados eventualmente substituídos por um ou por vários grupos hidroxilos ou um ou vários átomos de fluor.
Por resto de aminoácido deve entender-se um resto que deriva por exemplo de um dos 20 aminoácidos de configuração L ou D (ou sua mistura racémica) constitutivos de proteínas de mamífero.
Por resto de um açúcar deve entender-se um resto que deriva por exemplo de glucose, galactose ou manose.
Por resto de um açúcar aminado, deve entender-se um resto que deriva por exemplo de glucosamina, de galactosamina ou de manosamina.
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Por heterociclo, entende-se de preferência um radical peperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído em posição 4 por um radical alquilo em C1-C6 ou mono ou polihidroxialquilo tais como definidos acima.
De entre os compostos de fórmula (I) acima, pode-se principalmente citar os seguintes:
Ácido 4-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxiloiloxi)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilacetoxi)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7,8-rtetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico,
Ácido 4-( °( -metileno-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftilacetoxi)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7 ,'8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoiloximetil)benzóico,
Ácido 4-(5 ,6,7,8-Te trahid.ro-5 ,5,8,8-Te trame ti 1-2-naf toiltiometil)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrameti1-2-naftilcarboxamidometil)benzóico,
Ácido 4-(N-metil-5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrameti1-2-naftilcarboxamidometil)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrametil-2-naftilmetiloxicarbonil)benzóico,
Ácido 4-[5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrameti1-2-naftil(metiltio)carbonil3benzóico,
Ácido 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrametil-2-naftoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico,
Ácido 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrametil-2-naftiloxicarboxamido)benzóico,
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Acido 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrametil-2-naftilcarbonildioxi)benzóico,
Ácido 4 [l-(5,6 ,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi )etil]benzóico,
Ácido 4-ffl-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftil) etiloxijcarbonil]benzóico,
Ácido 4—(3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil)benzóico,
Ácido 4-^3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloximetilJbenzóico, Ácido 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzóico, Ácido 4-(4-tercio- butilbenzoiloximetil)benzóico,
Ácido 4-[4-(l-adamantil)-3-metoxibenzoiloximetiljbenzóico, Ácido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenoxicarboxamido |benzóico,
Ácido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilcarbonildioxi] benzóico,
2Q Acido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilacetamido]benzóico,
Ácido 4-(5 ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoil formamido)benzóico,
Ácido 4-(<^ -hidroxi-5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2naftilacetamido)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilcarbamoilmetil)benzóico,
Ácido 2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico,
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxicarbonilmetil)benzóico,
Ácido 4-(N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico,
Ácido 4-(o(-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-210
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-naftilacetamido)benzóico,
Ácido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilureido]benzóico,
Ácido 2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzóico,
Ácido 4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) propionamidojbenzóico,
Diversos esquemas reaccionais podem ser enca rados com vista à obtenção dos compostos de fórmula (I), no caso de Y ser um átomo de oxigénio.
Podem-se citar os esquemas reaccionais seguinNo caso em que X é quer (i) quer (iv)
Ar-(CH2)n-CO-Cl + A(CH2)n
2'n (1) (2)
n = 0,1
A
-SH
-nh2
-OH
A fase principal desta preparação consiste em
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Mod. 71-20.000 ex. - 90/08 fazer reagir em meio anidro, num solvente orgânico tal como c tetrahidrofurano ou o cloreto de metileno que contem ume amina terciária (trietilamina)ou piridina ou uma hidrurig alcalina (hidrúria de sódio), uma forma de activada de un ácido aromático substituído ou de um ácido arilacético substituído por exemplo um cloreto de ácido (1) ou (4) ou um anidrido misto, sobre um composto aromático portador de uma função hidroxi ou amino ou tiol (2) ou (3), sendo a reacção conduzida à temperatura ambiente e sob agitação.
Quando Rp representa o radical -COOH, os compostos são preparados protegendo Rp com um grupo projectoi de tipo alílico, benzílico ou tercio-butílico.
A passagem à forma livre pode ser efectuada:
- no caso de um grupo protector alílico, por meio de um catalisador tal como certos complexos de metais de transição em presença de uma amina secundária,
- no caso de um grupo protector benzílico, por debenzilação em presença de hidrogénio, por meio de um catalisador tal como o paládio sobre carvão, no caso de um grupo protector tercio-butílico, por meio de iodeto de trimetilsililo.
No caso de X ser quer (ii) quer (v)
Ar-O-C-Cl + A
II o
(D
Ar-A + Cl-C-0
II (3) (4) = ^-NH2
-OH
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A fase principal desta preparação consiste em fazer reagir em meio anidro num solvente orgânico tal como o cloreto de metileno que contem uma amina terciária (trietilamina) ou piridina um cloroformiato (1) ou (4) preparado por exemplo a partir de um derivado hidroxiarilo e de cloroformiato de triclorometilo ou de fosgénio, com um composto aromático portador de uma função hidroxi ou amino(2) ou (3), sendo a reacção conduzida à temperatura ambiente e sob agitação .
No caso em que R^ representa o radical -COOH, os compostos são preparados de preferência, protegendo R^ con. um grupo protector benzílico. A passagem à forma livre efectua-se então por debenzilação em presença de hidrogénio, por meio de um catalisador tal como o paládio sobre carvão.
No caso de X ser (iii) e se Z não for um átomo de oxigénio
A etapa principal desta preparação consiste em fazer reagir em presença de carbonato de potássio ou de uma hidrúria alcalina (hidrúria de sódio) ou por transferência de fase, utilizando por exemplo brometo de tetrabutilamónio como o sal de amónio quaternário, uma alfa-bromocetona aromática com um composto aromático portador de uma função hidroxi ou amino ou tiol em função do radical R|. ,
No caso em que R| representa o radical -COOH, os compostos são preparados de preferência, protegendo
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Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08
R^ com um grupo protector alílico. A passagem à forma livre efectua-se por meio de um catalisador tal como o tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) em presença de uma amina secundária (morfolina).
Os ácidos assim obtidos podem ser convertidos de maneira conhecida em cloreto de ácido correspondente que, tratado com um álcool (R^OH) ou uma amina HN(r')(r'') dá o éster ou a amida correspondente.
A presente invenção tem igualmente como objecto a título de medicamento os compostos de fórmula (I) tal como definida acima.
Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma boa estabilidade à luz e ao oxigénio.
Estes compostos apresentam uma boa actividade no teste de diferenciação das células (F9) de teratocarcinoma embrionário do rato (Câncer Research 43, p. 5268, 1983) e/ou no teste de inibição de ornitina decarboxilase após indução por ''tape stripping1' na ratazana nua (Lab. Animais 21, p. 233-240, 1987) ou por TPA no rato (Câncer Research 38, p. 793-801, 1978). Estes testes mostram as actividades dos compostos respectivamente nos domínios da diferenciação e da proliferação.
Os compostos de acordo com a invenção agradam particularmente bem nos domínios de tratamento seguintes:
1) Para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização que recai sobre a diferenciação e sobre a proliferação nomeadamente para tratar os acnes vulgares, comedão, acnes, polimorfos, os acnes noduloqusticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso, profissional.
2) Para tratar, outros tipos de perturbação da queratinização nomeadamente as ictioses,os estados ictiosiformes, a.doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as lencoplasias e os estados lencoplasiformes, o líquene.
3) Para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a
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A *
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 um distúrbio de queratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, principalmente, todas as formas de psoríase seja ela cutânea, mucosa ou ungucal, e mesmo o reumatismo psoriático, ou ainda a atopia cutânea, como o eczema, ou a atopia respiratória; os compostos podem igualmente ser utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentem distúrbio de queratinização .
4) Para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas sejam elas benignas ou malignas, sejam elas de origem virai como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, podendo as proliferações ser igualmente induzidas por ultra-violetas principalmente no caso dos epitelioma baso e espino celulares.
5) Para tratar outras desordens dermatológicas como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagénio.
6) Para tratar certas perturbações oftalmológicas, nomeadamente as corneopatias.
7) Para compensar ou lutar contra o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico.
8) Para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea.
9) Para favorecer a cicatrização.
10) Para lutar contra os distúrbios da função sebácec como a seborreia do acne ou a seborreia simples.
A presente invenção tem igualmente comc objecto composições medicamentosas que contêm pelo menos uir composto de fórmula (I) tal como definida acima, ou um dos seus sais.
A presente invenção tem pois também comc objectivo uma nova composição medicamentosa destinada principalmente ao tratamento das afecções mencionadas acima, caracterizada pelo facto dela comportar, num veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou um dos seus sais.
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Os compostos de acordo com a invenção sãc geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01mg/Kg a 100 mg/Kg em peso corporal.
A administração pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. Por via entérica , os medicamentos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, de cápsulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pés, de granulados, de emulsões. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injecção.
Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com a invenção destinam-se ao tratamento da pele e das mucosas e apresentam-se sob a forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções, de gel, de sprays, de loções ou de suspensões. Elas podem igualmente apresentar-se sob a forma de microsferas ou nanosferas ou vesículas lipidícas ou poliméricas ou de patches poliméricos ou hidrogel que permitem uma libertação controlada.
Estas composições por via tópica podem apresentar-se quer sob a forma anidra, quer sob a forma aquosa de acordo com a indicação clínica.
Por via ocular, são principalmente colírios.
Estas composições contêm pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima ou um dos seus sais, numa concentração de preferência compreendida entre 0,0001 e 5% em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e principalmente para o tratamento das peles com tendência acneíca, para o crescimento do cabelo, anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecçâo contra os efeitos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas.
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A presente invenção visa, pois, igualmente uma composição cosmética que contenha, num veículo cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de formula (I) ou um dos seus sais, apresentando-se esta composição principalmente sob a forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de microsferas ou nanosferas, ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de um sabão ou de um champô.
A concentração de composto de fórmula (I), nas composições cosméticas está compreendida entre 0,0001 e 0,1% em peso e de preferência entre 0,001 e 0,01% em peso.
As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com a invenção podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinâmicos ou cosmeticamente activos e principalmente: agentes hidratantes como a tiamorfolinona e os seus derivados ou a ureia; agentes anti-seborreicos ou anti-acneicos, como a S - carboximetilcisteína, a S-benzil-cisteamina, os seus sais e os seus derivados, a tioxolona ou o peróxido de benzoilo, antibióticos como a eritromicina e os seus esteres, a neomicina, a clindamicina e os seus esteres, as tetraciclinas, os agentes antifúngicos tais como o quetoconazolo ou os polimetileno-4,5 isotiazolinonas-3; agentes que favorecem o crescimento dos cabelos, como o ''Minoxidil''(2 ,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e os seus derivados, o Diazoxide (7-cloro-3-metil 1,2 ,4-benzotiad.iazina 1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,5-difenil-imidazolidina 2,4-diona) os agentes anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides; carotenoídes e, principalmente o B-careteno; agentes anti-psoriáticos tais como o antralino e os seus derivados e os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainoíco e eicose-5,8,11-triinóico-, os seus esteres e os seus amidos.
As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, agentes conservadores tais como os esteres do ácido para hidroxibenzóico, agentes estabilizantes, agentes reguladores de humida17
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de, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de presão osmótica, agentes emulsionantes, filtro UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o -tocoferol, o butilhidroxianisolo ou o butilhidroxitolueno.
Vamos agora fornecer, a título de ilustração e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de preparção dos compostos activos de formula (I) de acordo com a invenção assim como exemplos de composições que os contêm
Exemplos de preparação
EXEMPLO 1
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxiloiloxi)benzoico (a) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilglioxilato de etilo
Num tricol, introduz-se 14,5g(0,109 mole) de cloreto de alumínio, 100 ml de diclorometano e junta-se gota a gota uma mistura de 11,7 g (62 mmoles) de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno e de 8 ml (71 mmoles) de cloreto de etoxalilo em 100 ml de diclorometano e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora.
resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, com uma mistura de diclorometano e de hexano (30-70). Após evaporação dos solventes, 'recolhe-se 16,5g (93%) do ester esperado sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(b) Ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxílico.
Num balão, introduz-se 16g (55,6 moles) do ester obtido acima em (a) e 50 ml de álcool etílico. Junta-se uma solução de 2,5 g (58,5 nimoles) de hidróxido do sódio em 50 ml de água e aquece em refluxo durante uma hora. Evapora-se a seco o meio reaccional, recupera-se em água, extrai se com éter etílico, decanta-se a fase aquosa, acidifica com
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pHl com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca em sulfato de magnésio e evapora.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Recolhe-se 14g (97%) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxílico, sob a forma de um óleo incolor.
(c) Cloreto de 5 ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxíloilo
Num balão introduz-se 2,6g (10 mmoles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxílico em 50 ml de diclorometano, junta-se 2 ml (10 mmoles) de dicicloexilamina e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Junta-se de seguida gota a gota 800 ul (10 .mmoles) de cloreto de tionilo e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Evapora-se a seco, recupera-se por 200 ml de éter etílico, filtra-se o sal de decicloexilamina e evapora. Obtem-se 2,8 g (100%) de cloreto de ácido bruto que é de 2,8g(10 em 50ml de utilizado tal e qual para a continuação da síntese.
(d) 4-(5,6,7 ,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilglioxiloiloxi)benzoato e tercio-butilo
Num balão, introduz-se 1,94 g(10 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de tercio-butilo, 1,4 ml(10 mmoles) de trietilamina e 50ml de THF. Junta-se gota a gota uma soluão mmoles) de cloreto de ácido obtido acima em (c) THF e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extraí-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de magnésio e evapora. 0 resíduo obtido é, purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluído com uma mistura de diclorometano e de hexano (40-60). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 2g (46%) de éster tercio-butílico sob a forma de um óleo incolor.
(e) Acido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglicoxiloiloxil) benzoico.
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A ? $ *
Ϊ43 MW
Num balão, introduz-se l,6g (3,6 ramoles) do éster obtido acima em(d) e 50ml de tetracloreto de carbono. Arrefece-se com um banho de gelo, junta-se gota a gota 520 jul (3,6 mmoles) de iodeto de trimetilsilano e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de magnésio e evapora. 0 resíduo obtido é pucificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluído com uma mistura de diclorometano e de hexano (95—5). Re colhe-se, após evaporação dos solventes, 830 mg (59%) de ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxiloiloxil) benzóico de ponto de fusão : 160-161°C.
EXEMPLO 2
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Ácido 4—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico.
(a) Ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacético.
Num balão, introduz-se 4,68g (18 mmoles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxílico, 50 ml de hidrato de hiórozina e aquece em refluxo até à dissolução. A 100°C, junta-se em pequenas quantidades 8g de hidróxido de potássio e aquece em refluxo durante quatro horas. Evapora-se a seco o meio reaccional, recupera-se pela água, acidifica com pHl com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca sobre sulfato de magnésio e evapora. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluído com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (95-5). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 3,8g (86%) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacético, de ponto de fusão: 149-150°C.
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(b) Cloreto de 5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftilacetilo.
6,6 g (26,8 nimoles) de ácido 5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5,5,8,8~tetrametil-2-naftilacético e 20 ml de cloreto de tionilo são aquecidos em refluxo até à cessação de libertaçãc de gases. Evapora-se a seco e obtem-se 7,1 g (100%) de cloreto de ácido bruto, que é utilizado tal e qual para c seguimento de síntese.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (c) 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilacetoxi)benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d) pela reacção de 1,93 g (7,7 mmoles) de cloreto de ácido obtido acima em 2(b) com 1,75 g (7,7 mmoles) de 4-hidroxibenzoatc de benzilo, obtem-se 2,3 g (65%) de éster benzílico, sob a forma de um oleo translúcido.
(d) Ácido 4—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico.
Num reactor, introduz-se 2,4 g (5,2 mmoles) de 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi) benzoato de benzilo, 1 g de paládio sobre carvão (5%) e 100m3 de dioxana. Hidrogena-se à temperatura ambiente e sob uma pressão de 7 bar durante três horas, filtra-se o catalisador, lava-se com duas vezes 50 ml de THF, e evapora-se os filtratos. 0 resíduo obtido é triturado num mínimo de éter etílico, filtrado e seco. Obtem-se 1,35 g (70%) de ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi) benzoico de ponto de pressão: 142-143°C.
EXEMPLO 3
Ácido -4(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-Tetrameti1-2-naftilacetamido)benzóico.
(a) 4-aminobenzoato de alilo.
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Num balão, introduz-se 50 ml de álcool alílico, junta-se, em pequenas quantidades, 7 50 mg (22 tamoles) de sódio e agita-se até à reacção total do metal. Introduz-se de seguida 30,2 g (0,2 mole) de 4-aminobenzoato de etilo dissolvido em 200 ml de álcool, aquece em refluxo e destila até à obtenção de 180 ml de destilado. Evapora-se o meio reaccional, recupera-se com água e éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca sobre sulfato de magnésico e evapora. 0 resíduo obtido é triturado em 200 ml de hexano e filtrado. Recolhe-se 29 g (82%) de éster alílico, de ponto de fusão : 48 - 50°C.
(b) 4-(5,6,7,8-tetrabidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido) benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d) por reacção de 4,5 g (16,8 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,
8,8-tetrametil-2-naftilacetilo com 3 g (16,8 mmoles) de 4-aminobenzoato de alilo, obtem-se 5,1 g(75%) do éster esperado, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(c) Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido) benzóico.
Num tricol e sob uma corrente de azoto, introduz-se 2,15 g (5,3 umoles) do éster obtido acima em (b), 346 mg (0,3 mmole) de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e 50 ml de THF anidro, junta-se gota a gota 4,6 ml (53 mmoles) de morfolina e. agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Evapora-se a seco o meio reaccional, tritura-se em éter etílico, depois filtra-se o sal de morfolina formado. Introduz-se o sal em 100 ml de água, acidifica-se em pH 1 com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca sobre sulfato de magnésio e evapora. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (95-5). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 1,5 g (79%) de ácido
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4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido) benzóico, de ponto de fusão : 203-204°C.
EXEMPLO 4
Ácido 4-(oi-me ti leno-5,6,7,8-tetrahidro-5 ,5,8,8-tetrametil-2naftilacetoxi)benzóico.
(a) Ácido-bidroxi-<X-metilo-5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacético.
Num tricol, introduz-se 3,1 g (12 moles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilglioxílico e 50 ml de THE. A 0ôC e sob uma corrente de azoto, junta-se gota a gota 16 ml (48 moles) de uma solução de iodeto de etilo magnético em éter etílico (3M) e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (20-80). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 2,6 g (79%) do produto pretendido, de ponto de fusão : 168-169°C.
(b) Ácido ok -metileno-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naftilacético.
A 2,4 g (8,7 mmoles) do ácido acima em (a) em 80 ml de dioxana, junta-se 4,4 ml de ácido clorídrico concentrado e aquece em refluxo durante quatro horas. Evapora-se a seco o meio reaccional, recupera-se com água e éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com éter etílico. Recolhe-se 2g (91%) do ácido esperado, ponto de fusão : 149-15O°C.
(c) -metileno-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxibenzoato de tercio-butilo.
Num balão, introduz-se 1,9 g (73 mmoles) do
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ácido obtido acima em (b) 1,5 g (7,3 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de tércio-butilo e 100 ml de THF. Junta-se sucessivamente 1,5 g (7,3 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Verte-se o meio reaccional em água, extraí-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de silíco eluindo com diclorometano. Recolhe-se 2,3 g (73%) do éster pretendido, sob a forma de um óleo incolor.
(d) Ácido 4-(metilo-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5,5 ,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi) benzóico .
De maneira analogã ao exemplo 1 (e) a partir de 2,1 g (4,8 'mmoles) de éster obtido acima em (c), obtem-se
1,7 g (95%) do ácido esperado de ponto de fusão : 186-187°C.
EXEMPLO 5
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrameti1-2-naftoiloximetil) benzóico.
(a) 4-formilbenzoato de benzilo.
Num balão e sob uma corrente de azoto, introduz-se 1,8 g (60 mmoles) de iodeto de sódio (80% no óleo) e 50 ml de DMF.
Junta-se gota a gota 7,5 g (50 mmoles) de ácido 4-formilbenzóico dissolvido em 100 ml DMF e agita-se á temperatura ambiente até à cessação da libertação de gases . Introduz-se de seguida gota a gota uma solução de 7,1 ml (60 mmoles) de brometo de benzilo em 50 ml de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas . Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etilico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 residuo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluido com uma mistura de diclorometano e de hexano (50-50). Recolhe-se, apos evaporação dos solventes, 10,9 g
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(91%) de éter benzílico esperado sob a forma de um óleo incolor .
(b) Hidroximetilbenzoato de benzilo
Num balão, introduz-se 10,3 g (43 mmoles) de 4-formilbenzoato de benzilo, 50 ml de THF e 50 ml de álcool metílico. Logo após o arrefecimento com um banho de gelo, junta-se em pequenas quantidades 820 mg (21,5 mmoles) de borohidrúria de sódio e agita-se à temperatura ambiente duran te duas horas. Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhe-se 10,4 g (100%) do produto pretendido de ponto de fusão : 55-56°C.
(c) 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloximetil) benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 2,78 g (10 mmoles) de cloreto de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo com 2,42 g (10 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de benzilo, obtem-se 3,7 g (81%) de éster benzílico, sob a forma de um óleo incolor.
(d) Acido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloximetil) benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 2(d), a partir de 2,2 g (4,8 mmoles) do éster obtido acima em (c), obtem-se 800 mg (46%) de ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloximetil) benzóico de ponto de fusão:
176-177°C.
EXEMPLO 6
Acido 4-(3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil) ben25
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zóico.
(a) 4-(3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil) benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 2,33 g (10 mmoles) de cloreto de 3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoilo com 2,42 g (10 mmoles ) de 4-hidroxibenzoato de benzilo, obtem-se 2,9 g (61%) de éster benzílico, de ponto de fusão : 110-lll°C.
(b) Acido 4-(3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil) benzoico.
De maneira análoga ao exemplo 2(d) a partir de
1,4 g (3,1 mmoles ) do éster obtido acima em (a), obtem-se 535 mg (45%) de ácido 4-(3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil) benzoico, de ponto de fusão : 171-172°C.
EXEMPLO 7_
Ácido 4-f3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloximetil] benzoico.
(a) 4-formilbenzoato de alilo.
Num balão e sob uma corrente de azoto, introduz-se 3,3 g (0,11 mole) de hidrúria de sódio (80% no óleo) e 100 ml de DMF. Junta-se gota a gota 15 g (0,1 mole) de ácido 4-formilbenzóico dissolvido em 200 ml de DMF e agita-se à temperatura ambiente até a cessação da libertação de gases. Introduz-se de seguida 9,5 ml (0,11 mole) de brometo de alilo e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Despeja-se o meio reaccional na água, e extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfata de magnésio e evapora-se. Recolhe-se 19 g (100%) de éster alílico, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(b) 4-hidroximetiibenzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 5(b), a partir
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17,3 g (91 mmoles ) do 4-formilbenzoato de alilo, obtem-se
15,1 g (86%) do produto esperado, sob a forma de um óleo inço lor.
(c) 4- {3-(l-adamantil) -4-metoxibenzoiloximetil3. benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 3,1 g (10 mmoles) de cloreto de 3-(l~adamantil)-4-metoxibenzoilo com 1,92 g (10 mmoles ) de 4-hidroxibenzoato de alilo, obtem-se 2,9 g (63%) de éster alílico, sob a forma de um óleo incolor.
(d) Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiloximetil] benzoico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de
2,8 g (6,1 mmoles) do éster obtido acima em (c), obtem-se 1,6 g (62%) de ácido 4-3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloximetil benzoico de ponto de fusão : 215-216°C.
EXEMPLO 8
Ácido 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzoico.
(a) 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 2,4 g (10 mmoles) de cloreto de 3-tercio-butil-4-metoxibenzóico com 1,9 g (10 mmoles ) de 4-hidroximetilbenzoato de alilo, obtem-se 2,65 g (69%) de éster alílico, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(b) Ácido 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzoico.
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Lx
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 2,65 g (7 mmoles ) do éster obtido acima em (a), obtem-se
1,55 g (64%) de ácido 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzóico, de ponto de fusão : 171-172°C.
EXEMPLO 9
Acido 4-(4-tercio-butilbenzoiloximetil) benzóico.
(a) 4-(4-tercio-butilbenzoiloximetil) benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 2 g (15 mmoles) de cloreto de 4-tercio-butilbenzoico com 2,9 g (15 mmoles) de 4-hidroximetilbenzoato de alilo, obtem-se 4 g (77%) de éster alílico, sob a forma de um óleo incolor.
(b) Ácido 4-(4-tercio-butilbenzoiloximetil) benzóico .
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 3,8 g (10 mmoles) do éster obtido acima em (a), obtem-se 3 g (89%) de ácido 4-(4-tercio-butilbenzoiloximetil) benzóico, de ponto de fusão : 153-154°C.
EXEMPLO 10
Ácido 4- [A-d-adamantiD-S-metoxibenzoiloximetil^ benzóico .
(a) 2-(l-adamantil)-5-bromofenol.
Num balão, introduz-se 17 g (0,1 mole) de
3-bromofenol, 15,22 g (0,1 mole) de 1-adamantanol e 50 ml de diclorometano. Junta-se gota a gota 5 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Despeja-se o meio reaccional na água, neutraliza-se com bicabornato de sódio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de
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BR. 83665 magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (50-50). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 15,2 g (50%) do fenol eserado, de ponto de fusão : 112-114°C.
(b) 2-(1-adamantil)-5-bromoanisolo.
Num balão, introduz-se 1,6 g (53 mmoles ) de hidrúrio de sódio (80% no óleo), 50 ml de THF e junta-se gota a gota uma solução de 15 g (49 mmoles) do fenol obtido acima em (a) dissolvido em 100 ml de DMF. Agita-se até a cessação da libertação de gases e introduz-se de seguida
3,1 ml (49 mmoles ) de iodeto de metilo. Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas, despeja-se o meio reaccional na água, decanta-se, a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido triturado no mínimo de hexano e filtrado. Recolhe-se 12,6 g (80%) de 2-(l-adamantil)-5-bromoanisolo, de ponto de fusão : 159-160°C.
(c) Acido 4-(1-adamantil)-3-metoxibenzóico .
11,3 g (35 mmoles) do composto obtido acima em (b) é dissolvido em 50 ml de THF anidro. A solução obtida é despejada gota a gota sobre magnésio (1,3 g, 53 moles) e um cristal de iodo. Após a introdução dos 5 primeiros mililitros, aquece-se em refluxo e mantem-se este duas horas após o fim da adição. Arrefece-se a -40°C e faz-se passar uma corrente de C0£ durante 30’ depois deixa-se subir a temperatura a 20°C. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (90-10) . Após evaporação dos solventes, recolhe-se 5,1 g (51%) de ácido 4-(l- adaman29
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BR. 83665 ‘ΛΗ.1 til)-3-metoxibenzóico, de ponto de fusão : 259-260°C.
(d) Cloreto de 4-(l-adamantil)-3-metoxibenzoico.
De maneira análoga ao exemplo 2(b) a partir de
2,9 g (10 mmoles ) de ácido 4-(l-adamantil)-3-metoxibenzóico, obtem-se 3,1 g (100%) de cloreto de ácido bruto, que é utilizado tal e qual para o seguimento da sintese.
(e) 4-[4-(1-adamantil)-3-metoxibenzoiloximetil]benzoato de alilo .
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 3,1 g (10 mmoles) de cloreto de ácido obtido acima em (d) com 1,92 g (10 mmoles ) de 4-hidroxiinetilbenzoato de alilo, obtem-se 2,9 g (63%) de éster alílico, sob a forma de um óleo translúcido.
(f) Acido 4-[4-(1-adamantil)-3-metoxibenzoiloximetil]benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 2,7 g (5,8 mmoles) do éster obtido acima em (e), obtem-se 1 g (40%) de ácido 4-[4-(1-adamantil)-3-metoxibenzoiloximetil]benzóico, de ponto de fusão : 206-207°C.
EXEMPLO 11
Acido 4~(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiltiometil)benzóico.
(a) 4-acetiltiometilbenzoato de alilo.
Num balão introduz-se 25,7 g (98 mmoles ) de trifenilfosfina, 100 ml de THF e junta-se gota a gota, a 0°C
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19,8 g (98 mmoles ) de azodicarboxilato de diisopropilo dissolvido em 150 ml de THF. Agita-se durante uma hora a 0°C depois junta-se uma mistura de 9,4 g (49 mmoles ) de 4-hidroximetilbenzoato de alilo e 7 ml (98 mmoles) de ácido tiolacético. Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas, despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, escolhida com uma mistura de diclorometano e de hexano (60-40). Obtem-se 12,2 g (100%) do produto pretendido, sob a forma de um óleo.
(b) Ácido 4-mercaptometilbenzóico
Num balão, introduz-se 12,25 g (49 mmoles) do éster obtido acima em (a), 100 ml de soda metanolica 2N e aquece-se em refluxo durante quatro horas. Evapora-se a seco o meio reaccional, recupera-se na água, acidifica-se a pHl com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter e tílico, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é triturado no mínimo de éter etílico e depois filtrado. Obtem-se 6,8 g (83%) de acido 4-mercaptometilbenzóico, de ponto de fusão : 173-174°C.
(c) Ácido 4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoiltiometil)benzóico.
Num balão, introduz-se 1,68 g (10 mmoles) de ácido 4-mercaptometilbenzóico, 2,8 ml (20 mmoles) de trietilamina e 50 ml de THF. Junta-se, gota a gota, uma solução de
2,5 g (10 mmoles) de cloreto de 5 ,6 ,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilo em 50 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora31
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-se. 0 resíduo obtido é triturado em 50 ml de uma mistura de éter etílico e de hexano (50-50) depois é filtrado. Obtem-se 2,5 g (66%) do ácido pretendido, de ponto de fusão: 15Ο-1-51°Ο
EXEMPLO 12
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilcarboxamidometil)benzóico.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (a) Ácido 4-(5 ,6 ,7,8-tetrahidro-5,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilcarboxamidometil)benzoato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d) por reacção de 5 g (20 mmoles) de cloreto de 5 ,6 ,7 ,8-tetrabidro-5 ,5 ,8 ,8tetrametil-2-naftoilo com 3,3 g (20 mmoles ) de 4-aminometil benzoato de metilo, obtem-se 7,2 g (95%) de éster metílico, d ponto de fusão : 162-163°C.
(b) Ácido 4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil -2-naftilcarboxamidometil)benzóico.
3,8 g (10 mmoles) do éster metílico obtido acima em (a) em 200 ml de soda metanólica 2N são agitados à temperatura ambiente durante quatro horas . Evapora-se a seco o meio reaccional, recupera-se com água, acidifica-se a pHl com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido e triturado no mínimo de éter etílico e é filtrado. Recolhe-se 3,2 g (86%) do ácido esperado, de.ponto de fusão : 275-276°C.
EXEMPLO 13
Ácido 4-(N-metil~5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftilcarboxamidometil)benzóico.
(a) 4-(N-meti1-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naftilcarboxamidometil)benzoato de metilo.
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Num balão, introduz-se 1,6 ml (11 mmoles ) de diisopropilamina e 50 ml de THF. A -78°C e sob uma corrente de azoto, junta-se gota a gota, 6,9 ml (11 mmoles) de n-butil lítio (1,6M) e agita-se durante 30 minutos. Esta solução é junta gota a gota a -78°C a uma solução de 3,8 g (10 mmoles) do éster metílico obtido em 12 (a) em 50 ml de THF. Agita-se durante 30 minutos, junta-se 750 jul (12 mmoles ) de iodeto de metilo e deixa-se subir a temperatura até 20°C. Despeja-se o meio reaccional na água, extai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (98-2). Após evaporação dos solventes, obtem-se 2,8 g (72%) de éster metílico, de ponto de fusão : 142-143°C.
(b) Acido 4-(N-metil-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti 1-2-naftilcarboxamidometil)benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 12 (b), a partir de 1,2 g (30,5 mmoles) do éster obtido acima em (a), obtem-se 1 g (86%) do ácido pretendido, de ponto de fusão :
181-182°C.
EXEMPLO
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilmetiloxicarbonil)benzóico.
(a) 5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilmetanol.
Num balão, introduz-se 3,8 g (0,1 mole) de hidrúria dupla de lítio e de alumínio e 100 ml de THF. Sot uma corrente de azoto, junta-se, gota a gota, uma solução de 11,6 g (0,05 mole) de ácido 5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetra33
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metil-2-naftóico em 100 ml de THF, e aquece-se em refluxc durante quatro horas. Hidroliza-se o excesso de hidrúria con 7 ,2 ml de uma solução a 10% de tartarato duplo de sódio e de >otássio, filtra-se o precipitado e evapora-se a fase orgânica. Recolhe-se 10,6 g (97%) do álcool pretendido, de ponto de fusão : 74-75°C .
(b) Tereftalato de dialilo.
De maneira análoga ao exemplo 3(a), a partir de 19,4 g (0,1 mole) de tereftalato de dimetilo, obtem-se
18,3 g (75%) do diester pretendido, sob a forma de um óleo.
(c) Acido 4-(aliloxicarbonil)benzóico .
Num balão, introduz-se 12,3 g (50 mmoles) do diester obtido acima em (b), 100 ml de THF, 10,5 g (0,25 mole) de hidróxido de lítio e aquece-se em refluxo durante duas horas. Despeja-se o meio reaccional em 200 ml de ácido clorídrico (5N), filtra-se o sólido, este é lavado duas vezes com 100 ml de.água, e é dissolvido em éter etílico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com éter etílico. Recolhe-se 9 g (88%) de ácido 4-(aliloxicarbonil) benzoico, de ponto de fusão : 154-155°C.
(d) (5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilmetiloxicarbonil) benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 2,06 g (10 mmoles) de ácido 4-(aliloxicarbonil) benzoico com 2,18 g (10 mmoles ) de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,
8,8-tetrametil-2-naftilmetanol, obtem-se 2,8 g (70%) de éster alílico, sob a forma de um óleo translúcido.
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(e) Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilmetiloxicarbonil)benzdico .
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 2,6 g (6,4 mmoles) do éster acima em (d), obtem-se 1,7 g (74%) de ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilmetiloxicarbonil)benzóico, de ponto de fusão:
171-172°C.
EXEMPLO 15
Ácido 4-Ç5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8, 8~tetrametil-2-naftil(metiltio )carbonil3benzéico.
(a) S-tioacetato de (5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti1-2-naftilmetilo).
De maneira análoga ao exemplo ll(a), a partir de 4,36 g (20 mmoles) de 5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilmetanol, obtem-se 5,1 g (93%) do produto esperado .
(b) 5,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8,8-tetrametil-2-naftilmetanetiol.
De maneira análoga ao exemplo 11(b), partir de
4,8 g (17,4 mmoles) do produto obtido acima em (a), obtem-se 3,7 g (93%) do tiol esperado, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(c) 4-Jj> ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-te trameti1-2-naftil(metiltio)carbonil3benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 2 g (10 mmoles) de ácido 4-(aliloxicarbonil) benzóico com 2,34 g (10 mmoles) de 5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilmetanetiol, obtem-se 3,4 g (81%) de éster alílico esperado, de ponto de fusão : 79~80°C.
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(d) Ácido 4-[5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf til (metiltio )carbonil]benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c) a partir de
3,3 g (7,8 mmoles) do éster obtido acima em (c), obtem-se 2,7 g (90%) de ácido 4-[5 ,6,7,8-tetrabidro-5 ,5 ,8,8-tetrametil-2-naftil (metiltio)carbonil3benzóico, de ponto de fusão : 162-163°C.
EXEMPLO 16
Ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico.
(a) 5-formil-2-tiofenecarboxilato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 7 (a), a partir de 5,5 g (35 mmoles) de ácido 5-fornil-2-tiofenecarboxílico, obtem-se 5 g (73%) de éster alílico.
(b) 5-hidroximetil-2-tiofenecarboxilato de alilo.
maneira análoga ao exemplo 7(b), a partir s) de 5-formil-2-tiofenecarboxilato de ali(100%) do produto esperado, sob a forma de
De de 5 g (25,5 mmole lo, obtem-se 5 g um óleo incolor.
(c) 5-(5,6,/,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloximetil)-2-tiofenecarboxilato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 2,5 g (10 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo com 1,98 g (10 mmoles) di
5-hidroximetil-2-tiofeno carboxilato de alilo, obtem-se 3,7 , (90%) de éster alílico, sob a forma de um óleo incolor.
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(d) Ácido 5—(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 3,4 g (8,4 mmoles) do éster obtido acima em (c), obtem-se 2,7 g (87%) de ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico, de ponto de fusão : 155-156°C.
EXEMPLO 17
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftiloxicarboxainido)benzóico.
(a) Cloroformiato de 5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilo
Num balão, introduz-se 4,1 g (20 mmoles) de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol, 1,2 ml de cloroformiato de triclorometilo e 40 ml de benzeno. Junta-se, gota a gota, 3 ml (21 mmoles) de trietilamina e agita-se temperatura ambiente durante doze horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extai-se com éster etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (40-60). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 4 g (75%) do cloroformiato esperado, sob a forma de um óleo incolor.
(b) 4 —(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftiloxicarboxamido)benzoato de benzilo.
Num balão, introduz-se 835 mg (3,7 mmoles) de 4-aminobenzoato de benzilo, 300 pl (3,7 mmoles) de piridina e 200 ml de diclorometano. Junta-se, gota a gota, uma solução de 980 mg (3,7 mmoles) do cloroformiato obtido acima em (a)
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dissolvido em 20 ml de diclorometano e agita-se à temperatura ambiente durante doze horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é triturado no mínimo de hexano e é filtrado. Recolhe-se 1,6 g (95%) de éster benzílico.
(e) Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxicarboxamido) benzoico .
De maneira análoga ao exemplo 2(d), a partir de 1,5 g (3,3 mmoles) do éster obtido acima em (b), obtem-se lg (83%) do ácido pretendido, de ponto de fusão : 213-214°C.
EXEMPLO 18
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametll-2-naftilcarbonildloxi)benzólco .
(a) 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2De maneira análoga ao exemplo 17 (b), por reacção de 3,9 g (14,6 mmoles) do cloroformiato preparado em 17 (a) com 3,33 g (14,6 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de benzilo, obtem-se 5,3 g (79%) de éster benzílico, sob a forma de um óleo.
(b) Ácido 4—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilcarbonildioxi)benzoico.
De maneira análoga ao exemplo 2(b), a partir de 2,9 g (6 mmoles) do éster benzílico obtido acima em (a). Obtem-se 1,7 g (77%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 181-182°C
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 1 EXEMPLO 19
Ácido 4-Ç3-(l-adamantil-4-metoxifenoxicarboxamido3benzóico .
(a) 3-(l-adamantil)-4-metoxifenol 5
Num tricol, introduz-se 4,2 g (0,17 mole) de magnésio, um cristal de iodo e 50 ml de THF. Junta-se gota a gota uma solução de 50 g (0,156 mole) de 2-(l-adamantil)-4-bromoanisolo em 200 ml de THF e aquece-se em refluxo duransolução é junta, gota a gota, a 0°C a uma ml (0,172 mole) de borato de trimetilo em etílico, depois agita-se à temperatura uma hora, junta-se 200 ml de água e reaccional a seco . Arrefece-se até 10°C e junta-se sucessivamente uma solução de 40 g de cloreto de amónio dissolvido em 150 ml de agua depois 100 ml de água oxigenada (30%) e agita-se à temperatura ambiente durante seis horas. Filtra-se o solido, lava-se o sólido em água, seca-se sobre pentóxído de fósforo, tritura-se em 400 ml de hexano aquecido em refluxo e filtra-se. Recolhe-se 22,9 g (57%) do fenol esperado, de ponto de fusão : 167-169°C.
te tres horas.
Esta solução de 19,2 400 ml de éter ambiente durante evanora-se o meio (b) Cloroformiato de 3-(l-adamantil)-4-metoxifenilo
De forma análoga ao exemplo 17 (a), a partir de 6,45 g (25 mmoles) de 3-(l-adamantil)-4-metoxifenol, obtem-se 5 g? (62%) do cloroformiato esperado, de ponto de fusão 87-89°C.
(c) 4-[3-(1-adamantil) -4-metoxifenoxicarboxamido3 benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo 17 (b), por reacção de 2,4 g (7,5 mmoles) de cloroformiato obtido acima em
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(b) com 1,7 g (7,5 mmoles) de 4-aminobenzoato de benzilo, obtem-se 3,2 g (84%) de éster benzílico esperado, de ponto de fusão : 208-209°C.
(d) Ácido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenoxicarboxamidojbenzóico.
De maneira análoga ao exemplo 2(d), a partir de 2 g (3,9 mmoles) do éster benzílico obtido acima em (c), obtem-se 1,2 g (73%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 269-271°C.
EXEMPLO 20
Ácido 4-[3-(l~adamantil)-4-metoxifenilcarbonildioxijbenzoico.
(a) 4- [3-(l-adamantil)-4-metoxifenilcarbonildioxi] benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo 17 (b), por reacção de 2,5 g (7,8 mmoles) de cloroformiato obtido em 21 (b) com 1,8 g (7,8 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de benzilo, obtem-se 3,1 g (77%) de éster benzílico esperado, de ponto de fusão : 116-118°C.
(b) Ácido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilcarbonildioxi] benzoico .
De maneira análoga ao exemplo 2(d), a partir de 2g (3,9 mmoles) do éster benzílico obtido acima em (a), obtem-se 1,35 g (83%) de ácido esperado, de ponto de fusão: 238-239*0 .
EXEMPLO 21
Ácido 4-[l~(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)etil]benzoico.
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (X í (a) 4-acetilbenzoato de alilo.
Num balão e sob uma corrente de azoto, introduz-se 165 g (55 mmoles) de hidrúria de sódio (80% no óleo) e 50 ml de DMF. Junta-se gota a gota, 8,2 g (50 mmoles) de ácido 4-acetilbenzóico dissolvido em 100 ml de DMF e agita-se à temperatura ambiente até à cessação da libertação de gases. Introduz-se de seguida 4,6 ml (55 mmoles) de brometo de alilc e agita-se à temperatura ambiente 24 horas. Despeja-se o meie reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se ε fase orgânica, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografic sobre coluna de sílica eluíndo com uma mistura de diclorometano e de hexano (80-20). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 7,2 g (71%) de ester alílico, sob a forma de um óleo incolor.
(b) 4-(l-hidroxietil)benzoato de alilo.
Num balão, introduz-se 3,1 g (15 mmoles) do éster alílico obtido acima em (a), 20 ml de álcool metílico e 20 ml de THF, junta-se em pequenas quantidades arrefecendo com um banho de gelo, 285 mg (7,5 mmoles) de borohidrúria de sodio e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora.
Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhe-se 3,1 g (100%) do produto esperado, sob a forma de um oleo incolor.
(c) 4 -[l-(5,6,7,8 -tetrahidro -5,5,8 ,8-te trame til-2 -naftoiloxi)etil]benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 3 g (12,9 mmoles) de ácido 5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoico com 2,65 g (12,9 mmoles) de 4-(l-hidro
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xietil)benzoato de alilo, obtem-se 2,8 g (52%) do éster alílico esperado, sob a forma de m óleo ligeiramente amarelo.
(d) Acido 4-[l-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrame ti1-2-naftoiloxi)etiljbenzoico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 2,8 g (6,7 mmoles) do éster alílico obtido acima em (c), obtem-se 2 g (79%) do ácido esperado, de ponto de fusão 149-15O°C.
EXEMPLO 22
Ácido 4-f[l-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) etiloxi]carbonil]benzoico.
(a) á.ÇÃ40 4-_[l-(5 ,6 ,7,8-tetrabidro-5,5 ,8,8-tetrametil-2-naftil)etiloxi’carbonií]benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 2,1 g (10 mmoles) de áci’do 4-(aliloxicarbonil)benzóicc com 2,3 g (10 mmoles) de 1—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etanol, obtem-se 3,2 g (76%) do éster alílicc esperado, sob a forma de um óleo incolor.
(b) Ácido 4-[[l-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftil)etiloxi]carbonil]benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 2,8 g (6,6 mmoles) do éster alílico obtido acima em (a), obtem-se 2,3 g (92%) do a'cido esperado, de ponto de fusão : 176-177°C.
EXEMPLO 23
Ácido 4~Ç3~(1-adamantil)-4-metoxifenilacetamido1benzoico.
(a) 3-(l-adamantil)-4-hidroxifenilacetato de metilo
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De maneira análoga ao exemplo 10(a), por reacção de 4,6 g (30 mmoles) de 1-adamantanol com 5 g (30 mmoles) de 4-hidroxifenilacetato de metilo, obtem-se 4,9 g (54%) de 3-(l-adamantil)-4-hidroxifenilacetato de metilo, de ponto de fusão : 185-186°C.
(b) 3-(l-adamantil)-4-metoxifenilacetato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo 10(b), por reação de 3 g (10 mmoles) de éster obtido acima em (a) com 750>ul (12 mmoles) de iodeto de metilo, obtem-se 1,3 g (40 %) do ester esperado, de ponto de fusão : 70-71°C.
(c) Acido 3-(l-adamantil) -4-metoxifenilacétic.o .
De maneira análoga ao exemplo 12(b), a partir de 1,27 g (4 mmoles) de éster obtido acima em (b), obtem-se 1,12 g (93%) de ácido 3-(l-adamantil)-4-met.cxifenilacético, de ponto de fusão : 223-224°C.
(d) Cloreto de 3-(l-adaroantil)-4-metoxifenilacetilo
De maneira análoga ao exemplo 2(b), a partir de 1,1 g (3,7 mmoles) do ácido obtido acima em (c), obtem-se após lavagem em hexano 860 mg (74%) de cloreto de ácido, de ponto de fusão : 78-79°C.
(e) 4- [3-(1-adamantil)-4-metoxifenilacetamidoJbenzoato de metilo
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reação de 3,8 g (11,9 mmoles) de cloreto de 3-(l-adamantil)-4-metoxifenilacetilo com 1,81 g (12 mmoles) de 4-aminobenzoato de metilo, obtem-se 3,2 g (63%) do éster metílico esperado, de ponto de fusão : 146-147°C.
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(f) Acido 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilacetamidojbenzóico.
De maneira análoga ao exemplo 12 (b), a partir de 3 g (6,9 mmoles) do éster obtido acima em (e), obtem-se
2,2 g (76%) de ácido esperado, de ponto de fusão : 238-240°C.
EXEMPLO 24
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftoilformamido)benzóico.
(a) 4—(5 ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilformamido)benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 1 (d), por reação de 5,6 g (20 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrametil-2-naftilglioxiloilo com 3,6 g (20 mmoles) de 4-aminobenzoato de alilo, obtem-se 3,5 g (42%) do éster esperado, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(b) Ácido 4-(5 ,6 ,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilformamido)benzóico .
Num balão e sob uma corrente de azoto, introduz-se 105 mg (3,5 mmoles) de hidrúria de sódio (80% no óleo) e 5 ml de THF. Junta-se de seguida, gota a gota, 530 pl (3,5 mmoles) de malonato de dietilo e agita-se até à cessação da libertação de gases. Esta solução é introduzida, gota a gota, numa mistura de 1,47 g (3,5 mmoles) do éster alílico preparado no exemplo 24 (a) e 210 mg (0,18 mmoles) de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Despeja-se o meio reaccional ηε água, extrai -se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduc obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica colhida eluída com uma mistura de diclorometano e de éter
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etílico (95-5). Após evaporação dos solventes, recolhe-se
1,1 g (85%) de ácido, de ponto de fusão : 216-217°C.
EXEMPLO 25
Ácido 4-(^-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico.
(a) 4-( ά -hidroxi-5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 5(b), a partir de 1,47 g (3,5 mmoles) do éster preparado no exemplo 24 (a), obtem-se 1,3 g (90%) do e'ster esperado, sob a forma de um óleo incolor.
(b) Ácido 4-( ok-hidroxi-5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti1-2-naftilacetamido)benzóico
De maneira análoga ao exemplo 27 (b), a partir de 1,3 g (3,1 mmoles) do éster preparado no exemplo 28 (a), obtem-se 1,1 g (93%) de ácido 4-( -hidroxi-5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico, de ponto de fusão : 220-221°C.
EXEMPLO 26
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil~2-naftilcarbamoilmetil)benzóico.
(a) Ácido 4-(tercio-butoxicarbonilmetil)benzóico .
Num tricol, introduz-se 11,4 g (0,170 mole) de zinco em pó e 50 ml de THE, junta-se 2,2 ml de cloreto de trimetilsilano e agita-se durante 15 minutos, depois introduz-se, gota a gota, 28 ml (0,174 mole) de 2-bromoaceta45
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to de tercio-butilo e agita-se durante 30 minutos. Arrefece-se a 0 °C (banho de gelo), introduz-se 5 g (4,3 mmoles) de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), 10,8 g (43,5 mmoles) de ácido 4-iodobenzóico, 50 ml de HMPA e aquece-se a 40°C durante uma hora. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (95-5). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 8,1 g (80%) do produto esperado de ponto de fusão : 132-133°C.
(b) 4-(aliloxicarbonil)fenilacetato de tercio-butilo.
De maneira análoga ao exemplo 7 (a), a partir de 7,9 g (33,4 mmoles) de ácido 4-(tercio-butoxicarbonilmetil) benzóico, obtem-se 8 g (87%) do éster alílico, sob a forma de um óleo incolor.
(c) Ácido 4-(aliloxicarbonil)fenilacético .
De maneira análoga ao exemplo 1 (e), a partir de 7,4 g (26,8 mmoles) do di-éster obtido acima em (b), obtem-se 5,8 g (100%) do mono ácido esperado, de ponto de fusão : 68-69°C.
(d) 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-te trame ti 1-2-naftilcarbamoilmetil)benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 2 g (10 mmoles) de 5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilamina com 2 ,2 g (10 mmoles) de ácido 4-(aliloxicarbonil)fenilacético, obtem-se 3,7 g (92%) do éster esperado, de ponto de fusão : 49-50°C.
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(e ) Ácido 4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilcarbamoilmetil)benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 24 (b), a partir de 3,5 g (8,6 mmoles)doéster obtido acima em (d), obtem-se
1,4 g (47%) de ácido esperado, de ponto de fusão 249-250°C.
EXEMPLO 22
Ácido 2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico.
(a) 2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrabidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo 2 (d), a partir de 3,4 g (7,2 mmoles) do ester obtido acima em (a) obtem-se
2,5 g (91%) de ácido, de ponto de fusão : 163-164°C.
EXEMPLO 28
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftiloxicarbonilmetil)benzáico.
(a) 4-(benziloxicarbonil)fenilacetato de tercio-butilo.
De maneira análoga ao exemplo 7(a), por reacção de 3 g (12,7 mmoles) de ácido 4-(tercio-butoxicarbonilmetil)benzo'ico preparado no exemplo 29(a) com 1,6 ml (14 mmoles) de brometo de benzilo, obtem-se 3,2g (77%) de éster benzílico sob a forma de um oleo ligeiramente amarelo.
(b) Ácido 4-(benziloxicarbonil)-fenilacético.
De maneira análoga ao exemplo l(e), a partir de 3,1 g (9,5 mmoles) do di-éster precedente, obtem-se 2,3g (90%) do mono-éster esperado, de ponto de fusão : 1O7-1O8°C.
(c) 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxicarbonilmetil)benzoato de benzilo.
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De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 1,97 g (7,3 mmoles) com 1,48 g (7,3 mmoles) de 5,6,7,
8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol, obtem-se 2,5 g (75%) do produto esperado sob a forma de um óleo incolor.
(d) Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxicarbonilmetil)benzdico.
De maneira análoga ao exemplo 2(d), a partir de 2,43 g (5,2 mmoles) do éster benzílico precedente, obtem-se 1,1 g (58%) de ácido, de ponto de fusão : 131-132°C.
EXEMPLO 29
Ácido 4-(N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido) benzóico.
(a) 4_(N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzoato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reação de 2,46 g (10 mmoles) de. ácido 5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,£ -tetrametil-2-naftilacít.ico com 1,65 g (10 mmoles) de 4-met.i·· laminobenzoato de metilo, obtem-se 2,1 g (54%) do produto esperado, sob a forma de nm óleo incolor.
(b) Ácido 4-(N-metil-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico .
Num balão, introduz-se 1,8 g (4,6 mmoles) do éster obtido acima em (a), 100 ml de soda metanolica 2N e 50 ml de THF. Agita-se à temperatura ambiente durante uma hora, evapora-se a seco, recupera-se em água, extrai-se ccm éter etílicc e decanta-se a fase aquosa. Acidifica-se em pHl a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhe-se 1,6 g (94%) do ácido esperado, nc ponte de fusão : 192-193°C.
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EXEMPLO 30
Acido 4-( -fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico.
(a) «A -hidroxi-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetato de etilo.
De maneira análoga ao exemplo 5(b), a partir de 10,3 g (35,7 mmoles) de 5 ,6 ,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilglioxilato de etilo, obtem-se 7,5 g (73%) de álcool esperado sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(b) -f luoro-5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro~5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetato de etil.o.
Num balão, introduz-se 2,9 g (10 mmoles) álcool precedente e 50 ml de diclorometano. Sob uma corrente de azoto e a -78^0, junta-se, gota a gota uma soluçãc de 1,3 ml de trifluoretc de dietilameno sulfureto (DAST) en 30 ml de diclorometano e deixa-se subir a temperatura ate aos 25 °C. Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se con éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo é purificado por cromatogria sobre coluna de sílica, eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (20-80). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 2,3 g (79%) do composto esperado, sob a forma de um óleo incolor.
(c) Ácido <?(-f lucro-5 ,6 ,7 ,8-tetrabidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti1-2-naftilacítico.
Num balão, introduz-se 2,3 g (7,8 miroles) dc éster fluorado precedente, ICO ml de ácido clorídrico (10%) e 50 ml de THF. Aquece-se em refluxo durante 24 horas, evapora-se a seco, recupera-se com éter lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Tritura-se o resíduo obtido no hexano e após filtração recolhe-se 1,5 g (75%) de ácido, de ponto de fusão : 127-128°C.
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(d) 4-(o/ -fluoro-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5,5,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo 4(c), por reacção de 1,35 (5,1 rnmoles) de ácido -fluoro-5 ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacético com 920 mg (5,1 mmoles) de 4-aminobenzoato de alilo, obtem-se 1,7 g (81%) de éster sob a forma de um óleo.
(e) Acido 4-( o(.-f luoro-5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 1,56 g (3,7 mmoles) do éster precedente, recolhe-se 1,3 g (93%) de ácido 4-(©4-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico, de ponto de fusão : 213-214°C.
EXEMPLO 31
Ácido 4|3-(l-adamantil)-4-metoxifenilureido|benzéico .
(a) 3 — (1-adamantii)-4-metoxi-(N-trifluoroacetil)anilina .
A uma solução de 20,6 g (70 mmoles) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzóico em 200 ml de tetrahidrofurano a 0 °C adiciona-se, gota a gota, sucessivamente 11,7 ml (84 mmoles) de trietilamina em 10 ml de tetrahidrofurano e
8,70 ml (91 mmoles) de cloroformato de etilo em 10 ml de tetrahidrofurano. 0 meio reaccional é agitado durante 40 minutos a 0eC, depois junta-se a este meio 6,83 g (105 mmoles) de azotureto de sódio em solução em 30 ml de água e deixa-se agitar, a 0°C durante 2 horas. 0 meio reaccional é despejado em água gelada, extrída com diclorometano, lavado em água seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. 0 resíduo é dissolvido em 400 ml de diclorometano, junta-se 7,3 ml (0,094 mole) de ácido trifluoroacético e aquece-se em refluxo duran50
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te 30 horas. Despeja-se o meio reaccional numa solução saturada em bicabornato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica com uma mistura de diclorometano/hexano(30:70) para conduzir a
14,1 g (57%) de 3-(l-adamantil)-4-metoxi-(N-trifluoracetil) anilina de ponto de fusão : 166-167°C.
(b) 3-(l-adamantil)-4-metoxianilina.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
11,03 g (31,2 mmoles) de 3-(l-adamantil)-4-metoxi (N-trifluoroacetil)anilina em solução em 40 ml de metanol e 160 ml de água são tratados por 7,12 g (51,5 mmoles) de potássio. O meio reaccional é aquecido a 50°C durante 20 horas, depois 80°C durante 18 horas. Após evaporação a seco, o resíduo é recuperado com éter etílico, filtra-se o insolúvel, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 sólido é lavado com hexano para conduzir após secagem a 7,44 g (93%) de 3-(l-adamantil)-4-metoxianilina, de ponto de fusão : 140-141°C.
(c) 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilureídojbenzoato de metilo
Uma solução de 2,81 g (15,6 mmoles) de ácido 4-(metoxicarbonil)benzóico em 30 ml de tetrahidrofurano colocado a 0°C depois é tratado com 2,61 ml (18,7 mmoles) de trietilamina e 1,94 ml (20,3 mmoles) de cloroformiato de etilo e é deixado sob agitação 1 hora a 0°C. Junta-se a este meio uma solução de 1,52 g (23,4 mmoles) de azotureto de sódio em 10 ml de água, deixa-se agitar a 0°C durante 3 horas, depois despeja-se o meio reaccional em água gelada e extrai-se com éter etílico. A fase orgânica é lavada em água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo é posto numa solução em 30 ml de tolueno e aquecido a 100*C durante 1,5 horas depois é arrefecido à temperatura ambiente. Junta-se
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então, gota a gota, a esta solução precedente 4,82 g (81,7 mmoles) de 3-(l-adamantil)-4-metoxianilina e agita-se a 50°C durante 1,5 horas. Evapora-se a seco, recupera-se o sólido com e'ter etílico, seca-se sobre sulfato de magnésio e 5 evapora-se. 0 resíduo é recristalizado em acetato de etilo para conduzir a 6,16 g (91%) de 4-[3-(l-a.damantil)-4-metoxifenilureído}benzoato de metilo de ponto de fusão : 223-224°C.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (d) Ácido 4-[3-(1-adamantil) -4-metoxifenilureidoJ benzoico.
A uma solução de 6,08 g (14 mmoles) de 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenilureido3benzoato de metilo em 75 ml de metanol, junta-se 6 g (0,15 mole) de soda e agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas, depois aquece-se em refluxo durante 3,5 horas. A mistura reaccional é evaporada, depois é recuperado em 100 ml de água e acidificada com pHl. 0 sólido é filtrado, lavado com água, seco e recristalizado numa mistura de tetrahidrofurano/hexano para conduzir a 2,78g de ácido 4 Q3-(l-adamantil)-4-metoxifenilureido]benzóico, de ponto de fusão : 279-282°C.
EXEMPLO 32
Ácido 2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzóico.
(a) 2-hidroxi-4-(5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzoato de alilo.
Num balão, introduz-se 0,01 mole de hidrúria de sódio(80% no óleo) e 20 ml de DMF. Junta-se, gota a gota, uma solução de 1,9 g (0,01 mole) de 2,4-dihidroxibenzoato de alilo dissolvido em 50 ml de DMF e agita-se até à cessação da libertação de gases. Introduz-se de seguida uma solução de 3,1 g (0,01 mole) de 2-(2-bromoaceto )-5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 , 8 ,8-tetrametilnaftona em 20 ml de DMF.
Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, extracção e cromatografia sobre coluna de sílica,
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obtem-se 3,4 g (81%) de éster alílico sob a forma de um élec ligeimente amarelo.
(b) Acido 2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftoilmetiloxi)-benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 3,4 g (8 mmoles) do éster alílico precedente, obtem-se 640 mg (21%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 202-3°C.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
EXEMPLO 33
Acido 4-( (S -metileno-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico.
(a) 4-( <sí. -metileno-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzoato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo 5(c), por reacção de 4,6 g (18 mmoles) de ácido <Á-metileno-5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5,6,7,8-tetrametil-2-naftllacético com 2,7 g (18 mmoles) de 4-amlnobenzoato de metilo, obtem-se 2,4 g ((34%) do éster esperado, sob a forma de um óleo incolor.
(b) Acido 4-( ol-metileno-5 ,6,7 ,8-tetrahldro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti1-2-naftilacetamido)benzoico.
De maneira análoga ao exemplo 12(b), a partir de 2 ,2 g (5,6 mmoles) do éster metílico precedente, obtem-se
1,6 g (76%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 207-8°C.
EXEMPLO 34
Acido 4-[2-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftil) 30 propionamidojbenzóico.
Num reactor, introduz-se 650 mg (1,7 mmoles) do ácido 4-( <-metlleno-5 ,6 ,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti] -2-naftilacetamido)benzóico, 100 mg de paládio sobre carvãc (10%) e 100 ml de Dioxano. Hidrogena-se à temperatura ambien35 te e sob uma pressão de 7 bar durante duas horas, filtra-se c
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catalisador e evapora-se o filtrado. 0 resíduo obtido é triturado no mínimo de éter etílico, filtrado, seco. Obtem-si 580 mg (89%) de ácido de ponto de fusão : 195-6°C.
EXEMPLO 35.
2-hidroxi-4-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoil formamido)-benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 6,7 g (40 mmoles) di 2-hidroxi-4-aminobenzoato de metilo, 10 ml (0,12 mole) de pl ridina e 50 ml de THF. Junta-se gota a gota uma solução d
10,5 g (40 mmoles) de 5,6,7,8~tetrahidro-5,5,8,8-tetrametll-2-naftilglioxilollo preparado em l(c) em 100 ml de THF agita-se à temperatura ambiente durante 4 boras . Despeja-se ' meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, d canta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magne'sio evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de diclorometano e de hexano (30-70). Apos evaporação dos solventes, recolhe-se 7,3 g (45%) de éster metílico, de ponto de fusão : 146-7°C.
j
EXEMPLO 36
Ácido 2-hidroxi-4-( c(-hidroxi-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti1-2-naftilacetamido)benzolco.
(a) 2-hid.roxi-4-( <A-hidroxi-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 , ,8-tetrametil-2-na.ftilacetamido)benzoato de metilo.
Num balão e sob uma corrente de azoto, introduz-se 2,8 g (7 mmoles) de éster metílico obtido no exemplo 35, 50 ml de THF e 50 ml de álcool metílico. Apos arrefecimento em banho de gelo, junta-se em pequenas quantidades 130 mg (3,5 moles) de borobidruria de sodlo e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas.
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Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se com e'ter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe-se 2,8 g (100%) de éter metílico de ponto de fusão : 168-9°C.
(b) Ácido 2-hidroxi-4-( -hid.roxi-5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-nafti lacetamido)benzoico.
De maneira análoga ao exemplo 12(b), a partir de 2,8 g (6,8 mmoles) do éster metílico precedente, obtem-se 2 g do ácido esperado, de ponto de fusão : 178-9°C.
EXEMPLO 37
Acido 2-hidroxi-4-(3,5-di-tercio-butilo-4-hidroxibenzoi(mefc-iloxi )benzoico:
(a) 2 '-bromo-3 ,5-di-tercio-butil-4-hidroxiacetofenoNum balão introduz-se 2,5 g (0,01 mole) de 3,5 ditercio-butil-4 hidroxiacetoxenona,25ml de eter etílico e 25 ml de dioxano. Junta-se gota a gota 0,01 mole de bromio e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após extracção e evaporação dos solventes cromatografa-se sobre coluna de sílica. Obtém-se após evaporação do solvente de eleição 1,5 g (46%) de derivado bromado de ponto de fusão : 103-4°C.
(b) 2-hidroxi-4-(3 ,5-di-tercio-butilo-4-hidroxibenzoilmetiloxi)benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo 32(a) por reacção de 1,5 g (4,6 mmoles) do derivado bromado precedente com 1,2g (4,9 mmoles) de 2 ,4-dihidroxibenzoato de benzilo, obtem-se
1,6 g (71%) de ester benzílico de ponto de fusão 123-4°C .
(c) Ácido 2-hidroxi-4-(3,5-di-tercio-butilo-4-hidroxibenzoilmetiloxi)benzoico.
Num reactor, introduz-se 1,6 g (3,2 mmoles) dc ester precedente, 260 mg de paládio sobre carvão (10%) e 60
54-A
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BR. 83665 / i' ml de dioxano. Hidrogena-se à temperatura ambiente sob uma pressão de 7 bar durante 2 horas, filtra-se o catalisador e evapora-se o filtrado. 0resíduo obtido é triturado em hexano e seco, obtem-se 1,1 g (86%) do ácido esperado de ponto de fusão 166-7°C.
EXEMPLO 38_
2-hici roxi-4-(5,6,7,8-tetrabidro-5 , 5,8 ,8-tetrametil-2-naftoil metiloxi)-benzaldehido
Num balão, introduz-se 12,4 g (0,04 mole) de 2-(21-bromoaceto)-5,6,7,8-tetrabidro-5,5,8,8-tetrametil naftona, 5,5 g (0,04 mole) de 2,4-dihidroxibenzaldehido, 5 ,5 g de carbonato de potássio e 400 ml de metiletilcetona. Aquece-se em refluxo durante uma hora, filtra-se e evapora-se c filtrado. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída com diclorometano. Após evaporação dos solventes, recolhe-se 9 ,9 g (67%) de aldeído esperado, de ponto de fusão : lll-2eC.
EXEMPLO 39 l-(5 ,6 ,7 ,8-tetrabidro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naf til) -2-(3~hidroxi-4-metilfenoxi)etanona
Num reactor introduz-se 1 g (2,7 mmoles) de 2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzaldehido, 100 mg de paládio sobre carvãc (5%) e 50 ml de dioxana. Hidrogena-se à temperature ambiente e sob uma pressão de 3 bar, filtra-se o catalisador e evapora-se x> filtrado. 0 resíduo.obtido.é purificado por cromatogra
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'ia sobre uma coluna de sílica eluída com uma mistura de hexano e de éter etílico (70-30). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 600 mg do produto esperado, de ponto de fusão : 144-5°C.
EXEMPLO 40 ,6-dibidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrabidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)-benzoato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo 38, por reacção de 3,3 g (0,03 mole) de 2-(21-bromoaceto)-5,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametilnaf tona com 5,5 g (0,03 mole) de 2,4,6-trihidroxibenzoato de metilo, obtem-se 7 ,2 g (57%) de éster metílico, de ponto de fusão : 162-3°C.
EXEMPLO 41.
N-etil-4-(3-tercio-buti1-4-metoxibenzoiloximetil)benzamida (a) Cloreto de 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzoilo.
De maneira análoga ao exemplo l(c), a partir de 3,4 g (0,01 mole) de ácido 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetiDbenzóico preparado no exemplo 8, obtem-se 3,6 g (100%) de cloreto de ácido bruto que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da sintese .
(b) N-etil-4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzamida .
Num balão, introduz-se 12 ml de etilamina e 5C ml de THF, junta-se, gota a gota, uma solução de 1,2 g (3,2 mmoles) de cloreto de ácido precedente dissolvido em 30 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Despeja-se este meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. 0 resíduo obtido é triturado numa mis56
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tura de hexano e de éter etílico (90-10) e filtrado. Recolhe-se 740 mg (67%) de amidas, de ponto de fusão : 107-8°C.
5 EXEMPLO 42
Ácido 2-hidroxi-4-(3-tercio-butil-4 -metoxibenzoilmetiloxi) benzoico
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (a) 3-tercio-butil-4-metoxiacetofenona
Num tricol e sob uma corrente de azoto introduz-se 22,6 g (0,1 mole) de cloreto de 3-tercio-butil-4-metoxibenzoilo, 30 ml de HMPA e junta-se sucessivamente 14 ml (0,1 mole) de tetrametiletano e 43 mg de benzil(cloro)bis-(trifenilfosfina)paládio(II).
Aquece-se a 80°C durante quatro horas e agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas . Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluída cora uma mistura de hexano e de diclorometano (50-50). Apos evaporação dos solventes, recolhe-se 11,5 g (58%) do produto esperado, de ponto de fusão : 68-9°C.
(b) 2 '-bromo-3-tercio-butil-4-metoxiacetoi‘enona
De maneira análoga ao exemplo 37(a), a partir de 8,2 g (0,04 mole) de tercio-butil-4-metoxiacetofenona, ibtem-se 8,7 g (76%) do derivado bromado sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(c) 2-hidroxi-4-(3-tercio-buti1-4-metoxibenzoilmetiloxi )benzoato de benzilo.
De maneira análoga ao exemplo 38, por reacção de 8,7 g (0,03 mole) do bromado precedente com 7,5 g (0,03 mole) de 2,4-dihidroxibenzoato de benzilo, obtem-se 11 g
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(80%) de éster benzílico, de ponto de fusão : 98-9°C.
(d) Acido 2-hidroxi-4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoilinetiloxi)benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 37(c), a partir de 2 g (4,4 mmoles) do éster precedente, obtem-se 750 mg (48%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 170-l°C.
EXEMPLO 43
4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzoato de metilo
Num balão, introduz-se 5 ml de metanol, 460 μΐ de trietilamina e 50 ml de THF. Junta-se gota a gota, uma solução de 1,2 g (3,3 mmoles) de cloreto de 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzoilo dissolvido em 30 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas.
Evapora-se a seco, recupera-se o resíduo com água e éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica, eluída com uma mistura de hexano e de diclorometano (50-50). Apos evaporação dos solventes, recolhe-se 580 mg (59%) do éster esperado, de ponto de fusão : 76-7°C .
EXEMPLO 44
N-pirrobidinil-4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzamida.
Num balão, introduz-se 760 pl (5,5 mmoles) de trietilamina, 450 μΐ (5,5 mmoles) de pirrolidina e 50 ml de THF. Junta-se, gota a gota, 1,8 g (5 mmoles) de cloreto de 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzoilo dissolvido em 50 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se com
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éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se.
residuo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluida com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (90-10). Apos evaporação dos solventes, recolbe-se 1,4 g (73%) da amida esperada, sob a forma de uri oleo.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/03
EXEMPLO 45
-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil )benzaldehid.o (a) 4-(l,3-dioxolano)benzoato de metilo
Num balão, introduz-se 8,2 g (0,05 mole) de
4-formil benzoato de metilo, 25 ml de etilenaglicol, 3,5 g de ZnC^ θ 200 ml de xileno. Aquece-se um refluxo e decanta-se a água formada, evapora-se a seco, despeja-se o meio reaccional· em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe·· -se 8 g (90%) de álcool esperado, sob a forma de um oleo incolor.
(b) 4-(l,3-dioxolano)benzenemetanol
Num tricol, introduz-se 1,9 g (0,05 mole) de bidrúria dupla de lítio e de alumínio e 100 ml de THF. Junta-se gota a gota sob azoto uma solução de 10,4 g (0,05 mole) do éster metílico precedente dissolvido em 100 ml de THF e aquece-se em refluxo durante 4 horas. Hidroliza-se por adição de 3,6 ml de uma solução aquosa de tartarato duplo de sodio e de potássio, filtra-se o sal e evapora-se o filtrato. Recolhe-se 8 g (90%) do álcool esperado sob a forma de um oleo incolor.
(c) 4-hidroximetilbenzaldehido
Num balão, introduz-se 7,9 g (44 mmoles) do álcool precedente e 100 ml de THF, junta-se 20 ml de ácido clorídrico (IN) e aquece-se em refluxo durante 4 horas. Eva59
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pora-se a seco o meio reaccional^recuoera-se com éter etílico e uma solução saturada de bicabornato de sodio, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se.
resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica eluído com diclorometano. Recolhe-se, apos evaporação dos solventes, 4,9 g (83%) do produto esperado sob a forma de um óleo.
(d) 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzaldehido
De maneira analoga ao exemplo l(d), por reacção de 7,6 g (34 mmoles) de cloreto de 3-tercio-butil-4-metoxibenzoilo com 4,6 g (34 mmoles) de 4-hidroximetilbenzaldebido, obtem-se 5,6 g (51%) de aldehido esperado, de ponto de fusão : 75-6°C.
EXEMPLO 46
4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximeti 1)benzenemetanol
Num balão, introduz-se 1,6 g (5 mmoles) de aldehido obtido no exemplo 45, 50 ml de THF e 50 ml de metanol. Junta-se em pequenas quantidades 100 mg (25 mmoles) de horohidrúria de sodio e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Despeja-se o meio reaccional na agua, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se.
resíduo obtido é triturado em hexano e éter (80-20), filtrado, seco. Recolhe-se 1,3 g (81%) do ãlcool esperado, de ponto de fusão : 84-5°C.
EXEMPLO 47
Acetato de 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzeneme tanol §0
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13JÀN.W
%
I $ í
Num balão, introduz-se 650 mg (2 mmoles) de álcool obtido no exemplo 49, 320 jul (4 mmoles) de piridina e 50 ml de THF. Junta-se, gota a gota, uma solução de 280 pl (A mmoles) de cloreto de acetilo em 20 ml THF e agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Despeja-se o meio reaccional na água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica escolhida com uma mistura de éter etílico e de hexano (30-70). Recolhe-se, apos evaporação dos solventes, 600 mg (81%) de acetato esperado sob a forma de um óleo incolor.
EXEMPLO 48
4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)fenol
Num balão, introduz-se 1,24 g (0,01 mole) de 4-hidroxibenzenemetanol, 1 ml (0,01 mole) de piridina e 50 ml de THF. Arrefecendo com um banho de gelo, introduz-se, gota a gota, uma solução de 2,2 g (0,01 mole) de cloreto de
3-tercioh>util-4-metoxibenzoilo em 50 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluida com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (97-3). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 1 ,8 g (58%) de fenol que funde a 112-3°C.
EXEMPLO 49.
Ácido 4-(3-tercio-butil-4-hidroxibenzoi±oximetil)benzóico (a) 4-(3-tercio-butil-4-tercio-butil-dimetilsililoxibenzoiloximetiDbenzoato de alilo.
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De maneira análoga ao exemplo l(d), por reaçãode 4,9 g (15 mmoles) de cloreto de 3-tercio-butil-4-tercio-butil-dimetilsililoxibenzoilo com 2,9 g (15 mmoles) de
4-hidroximetilbenzoato de alilo, obtem-se 4,1 g (60 %) de éster alílico, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (b) Ácido 4-(3-tercio-butil-4-tercio-butil-dimetilsililoxibenzoiloximetil)benzóico
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 4 g (8,8 mmoles) do éster alílico precedente, obtem-se
1,5 g (41%) de ácido de ponto de fusão : 152-3 °C.
(c) Ácido 4-(3-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil)benzóico
Num balão, introduz-se 1,5 g (3,6 mmoles) do ácido precedente e 75 ml de THF. Sob uma corrente de azoto, junta-se gota a gota 1,1 ml de uma solução de tetrabutilamoniofloreto em THF (1M) e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora.
Evapora-se a seco o meio reaccional, recupera-se com água e éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se.
resíduo obtido é triturado em hexano, filtrado, seco; recolhe-se 1 g (84%) de ácido esperado de ponto de fusão : 22,1-2°C.
EXEMPLO 50
Ácido 5-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico.
(a) 5-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) -2tiofenecarboxilato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 1,6 g (7 mmoles) de cloreto de 3-tercio-butil-4-meto62
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»
xibenzoilo com 1,4 g (7 mmoles) de 5-hidroximetil-2-tiofenecarboxilato de alilo, obtem-se 1,5 g (55%) de ester alílico, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo .
(b) Ácido 5-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico .
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 1,5 g (4 mmoles) do ester alílico precedente, obtem-se 930 mg (69%) do ácido esperado, de ponto de fusão: 187-188°C.
EXEMPLO 51
Ácido 4-(3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzoiloximetil)benzoico (a) 3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzoato de benzilo Num tricol, introduz-se sob azoto 5,7 g (0,02 mole) de 3-tercio-butil-4-hidroxibenzoato de benzilo, 7 g (0,05 mole) de carbonato de potássio finamente moído, 4 ml (0,04 mole) de 2-iodopropano e 100 ml de metiletilcetona. Aquece-se em refluxo durante 24 horas, filtra-se o mineral, evapora-se. Recupera-se o resíduo com éter etílico e água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se.
resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica escolhida com diclorometano, recolhe-se
6,1 g (94%) de ester benzílico esperado sob forma de um ólec amarelo.
(b) Ácido 3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzóico
De maneira, análoga ao exemplo 2(d), a partii de 6,1 g (19 mmoles) do ester benzílico precedente, obtem-se
3,8 g (86%) do ácido esperado que funde a 178-9°C.
(c) Cloreto de 3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzoilc
De maneira análoga ao exemplo 2(b), a partii '3
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M1992 de 3,8 g (16 mmoles) de ácido 3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzóico, obtem-se 4,1 g (100%) de cloreto de ácido bruto, que é utilizado tal e qual no seguimento da síntese.
(d) 4-(3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzoiloximetil) benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 4,1 g (16 mmoles) de cloreto de 3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzoilo, com 3,1 g (16 mmoles) de 4-hidroximetilbenzoato de alilo, obtem-se 5,1 g (77%) de ester etílico de ponto de fusão : 63-4°C .
(e) Ácido 4-(3-tercio-butil-4-isopropiloxibenzoiloximetil)benzóico.
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partii de 5,1 g (12 mmoles) do ester alílico precedente, obtem-se 2,4 g (52%) do ácido esperado de ponto de fusão : 186-7°C.
EXEMPLO 52_
4-(3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoiloximetil)benzoato de alilo
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 7,7 g (28,6 mmoles) de cloreto de 3,5-di-tercio-butil-4-hidroxibenzoilo com 5,5 g (28,6 mmoles) de 4-hidroximeti] benzoato de alilo, obtem-se 4,1 g (34%) do ester alílicc esperado, de ponto de fusão : 100-l°C.
EXEMPLO 53
Ácido 2-hidroxi-4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzoico .
(a) 4-hidroximetil-2-hidroxibenzoato de metil
De maneira análoga ao exemplo 5(b), a partir
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de 3,6 g (0,02 mole) de 4-forroil-2-hidroxibenzoato de metilo, obtem-se 3,7 g (100%) do álcool esperado, de ponto de fusão : 77-8°C.
(b) Ácido 4-hidroximetil-2-hidroxibenzdico
De maneira análoga ao exemplo 12(b), a partir de 3,7 g (0,02 mole) de 4-hidroximetil-2-hidroxibenzoato de metilo, obtem-se 3 g (80%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 179-8O°C.
(c) 4-hidroximetil-2-hidroxibenzoato de alilo
De maneira análoga ao exemplo 7(a), a partir de 3 g (18 mmoles) do ácido, precedente, obtem-se 3 g (82%) de ester alílico, de ponto de fusão : 59-60°C.
(d) 2-hidroxi-4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzoato de alilo.
De maneira análoga ao exemplo l(d), por reacção de 2,4 g (10,5 mmoles) de cloreto de 3-tercio-butil-4-metoxibenzoilo com 2,2 g (10,5 mmoles) de 4-bidroximetil-2-hidroxibenzoato de alilo, obtem-se 2,5 g (61%) do ester alílico esperado, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(e) Ácido 2-hidroxi-4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloxiinetil)benzdico .
De maneira análoga ao exemplo 3(c), a partir de 2,3 g (6 mmoles) do ester alílico precedente, obtem-se 595 mg (28%) do ácido esperado, de ponto de fusão : 150-l°C .
EXEMPLO 54
N-morfolinil-2-hidroxi-4-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzamida (a) Cloreto de 2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,
8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzoilo
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BR. 83665 λ HMmw g ', A X ‘Μ / ν ? >
{/ k uma suspensão de 25,5 g (67 mmoles) do ácidc obtido no exemplo 32, em 255 ml de tolueno e 2,55 mi de DMF aquecida a 80°C, junta-se, gota a gota, 5,36 ml (73,7 mmoles) de cloreto de tionilo.
Agita-se durante uma hora a 80°C, depois c solvente á evaporado sob vácuo. 0 cloreto de ácido obtidc (26,7 g) posto em solução em THF é utilizado directamente para a preparação das amidas.
(b) N-morfinil-2-hidroxi-4-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,
8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzamida
Uma solução de 8,9 g (22 mmoles) do cloreto de ácido precedente, em 90 ml de THF é adicionada, gota a gota, a uma mistura de 17,5 g (200 mmoles) de morfolina e 90 mlde THF à temperatura ambiente. Agita-se ainda durante 1 hora, depois despeja-se na água e acidifica a pH 5-6 com HC1.
Extrai-se com acetato de etilo, iava-se en água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Poi evaporação, obtem-se 12 g de amida bruta, que é purificada por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com ume mistura de acetato de etilo e de hexano (45-55). Recolhe-se
8,55 g (85,5%) de um produto branco de ponto de fusão : 166-7°C .
EXEMPLO 55
2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi )benzamida
Uma solução de 8,9 g (22 mmoles) do cloreto de ácido descrito no exemplo 54(a), em 90 ml de THF é adicionade gota a gota a 100 ml de uma solução saturada de amoníaco en THF à temperatura ambiente. Agita-se ainda durante uma hora, depois despeja-se em água e acidifica-se com pH 5-6 com HCI.
Extrai-se com acetato de etilo, lava-se con água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. 0 pro63961
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duto bruto obtido por evaporação é cromatografado sobre coluna de sílica escolhido com uma mistura de acetato de etilo e de hexano (40-60). Recolhe-se 6,94 g (82,6%) de pó branco-creme de ponto de fusão : 196-7°C.
EXEMPLO 56
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
N-Piperidinil-2-hidroxi —4 — (5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetra me til-2-naftoilmetiloxi)benzamid a
Uma solução de 6 g (15 mmoles) do cloreto de ácido descrito no exemplo 54 (a), em 60 ml de THF adicionada gota a gota a uma mistura de 4,44 ml (45 mmoles) de piperidina e 60 ml de THE à temperatura ambiente. Agita-se ainda durante duas horas, depois despeja-se em água e acidifica-se a pH 6-7 com HCI.
Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. 0 produto bruto obtido (7g) é cristalizado com uma mistura de acetato de etilo e de hexano (30-70). Recolhe-se 5,04 g (75,2%) de pó branco-creme, de ponto de fusão : 120-4°C.
EXEMPLO 57
N-etil-2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8,8-tetrametil-2naftoilmetiloxi)benzamida
Uma solução de, 8,9 g (22 mmoles) do cloreto de ácido descrito no exemplo 54(a), em 90 ml de THF é adicionada, gota a gota a 67 ml de uma solução 3N de etilamina em etanol à temperatura ambiente. Agita-se durante 2 horas, depois despeja-se em água e extrai-se com acetato de etilc após ter acidificado com HCI ate ao pH 5-6 .
A fase orgânica e lavada com água depois é seca sobre sulfato de sódio, 0 produto bruto obtido por evaporação sob vácuo é cromatografado sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de hexano
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(20-80). Recolhe-se 970 mg de um pd amarelo-claro de ponto de fusão :134°C.
EXEMPLO 58.
Acido 2-hidroxi-4-β3-( 1-adamantil) -4-metoxibenzoilmetiloxi] benzoico (a) 3-(1-adamantil)-4-metoxifeniletanona
15,75 g (0,055 mole) de ácido 3-(l-adamantil)-4 -metoxibenzóij co em solução em 150 ml de tolueno são tratados por 7,3 ml de cloreto de tionilo e são aquecidos a 100°C durante 3h 30m. C meio reaccional é evaporado a seco, depois junta-se sob azotc a este resíduo de evaporação 30 ml de hexametil-fosforamida, 8 ml (0,0575 mole) de tetrametiletano e 22 mg de cloreto de benzilbis(trifenilfosfina) paládio (II). 0 meio reaccional é aquecido a 65°C durante 30 minutos depois é deixado sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 meie reaccional é despejado na água e extrai-se com eter. Isola-se apos cromatografia sobre sílica no eluente diclorometano/he xano (60-40), 10,47 g (71%) do derivado esperando que funde a 138-140°C .
(b) ['3-<l-adamantil) -4-metoxifenilJ -2-bromoetanona
5,63 g (19,8 mmoles) da acetona obtida nc exemplo 58(a), em solução em 30 ml de dioxana e 30 ml de eter etílico, são tratados com 1 ml de bromo (19,8 mmoles) eir solução em 15 ml de diclorometano. O meio reaccional é deixado sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois e despejado em 200 ml de água e extrai-se com 70C ml de ete'r etílico. Apos lavagem e secagem da fase orgânica, isola-se 6,7 g (93%) do derivado esperado que funde s 140-l°C.
(c )2-hidroxi-4 -[3-(1 -adamantil) -4-metoxibenzollmeti loxijbenzoato de benzilo
6?
63961
BR. 83665
4,90 g (20 mmoles) de 2,4-dihidroxibenzoato de benzilo sãc tratados com 605 mg de hidrúria de sódio (80% no óleo) em 5C ml de DMF. Junta-se, então, gota a gota, 7,29 g (20 mmoles) do derivado bromado obtido no exemplo precedente numa soluçãc com 100 ml de DMF e deixa-se reagir sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Isola-se após o tratamento habitutal 7,39 g (70%) do derivado esperado que funde a 129°C.
(d) Acido-2-hidroxi-4-[3-(l-adamantil)-4-metoxibenzolmetiloxi Jbenzóico.
3,68 g (6,98 mmoles) do éster obtido no exemplo 58 (c) , em 50 ml de dioxana e 0,5 ml de a'cido acético, são hidrogenados em presença de 57 mg de paládio sobre carvão (10%) a 40°C sob uma pressão de 7 bar de hidrogénio durante 3h e 30 m. Isola-se após tratamento e recristlização numa mistura de água/etanol 2,32 g (76%) do derivado esperado que funde a 225-6°C .
EXEMPLO 59_ (-)Acido 4-( Ql—(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8,8-tetrametil-2-naftil)etiloxi]carbonilj benzoico.
(a) ( + X-(5,6,7 ,8-tetrahid.ro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naftil)etanol.
6g de (-)acetoxi-l-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8 -tetrametil-2-naftil)etano em suspensão numa mistura de 100 ml tampão fosfato (0,3 M, pH7) e de 1 ml de clorofórmio são tratados com 0 ,87 g de lipase amano P30 sob agitação a 40°C durante 3 dias. Isola-se 2,06 g (88%) do produto esperado que funde a 61-62°C (oCD=+270 ; C=l,etanol) e 2 ,2 g (73%) de acetoxi-l-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftil) etano.
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BR. 83665
(b) (-) 4-[ζΐ-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftil)etiloxi] earbonil]benzoato de alilo
A uma solução de 1,73 g (7,44 mmoles) de álcool( + )l-(5 ,6,7 ,8-te trabid.ro-5 ,5 ,8 ,8 -te trame til -2 -naf til) etílico e de 1,54 g (7,44 mmoles) de monotereftalato de alilo em 50 ml de THF, junta-se 1,54 g (7,44 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida e 0,91 g de 4-dimetilaminopiridina . 0 meio reaccional é deixado sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Após tratamento e cromatografia sobre sílica em diclorometano, isola-se 2,42 g (77%) do derivado esperado, sob a forma de um dleo incolor (RF=0,46 diclorometano /hexano 50-50).
(c) (-)Ácido 4-[Çl-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2 -naf til)etiloxi] carboniljbenzóico:
Uma solução de 2,40 g (5,71 mmoles) do ester obtido no exemplo 59(b) em 30 ml de THF é tratada com 340 mg de tetraquis (trefenilfosfina)paládio (0) e 5 ml de morfolina nas condições de preparação do exemplo 24 (b) para conduzir a 1,94 g (89%) do derivado esperado que funda a 138°C (<D= 53,2°; C= 1, etanol) .
EXEMPLO 60 ( + )Acido 4 — [^Ql — (5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-te trame ti 1-2 -naftil)etiloxi] carboniljbenzdico (a) (-)1-(5,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-te trame ti 1-2naftil)etanol.
2,2 g (8 mmoles) obtidos no exemplo 59(a) de acetoxi-l-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) etano em solução em 20 ml de metanol são tratados com 1,6 g de soda e deixados sob agitação durante 24 horas â temperatura ambiente. Após evaporação e acidificação com HCI IN, o precipitado é extraído com éter etílico para conduzir a l,75g
63961
BR. 83665 (93%) de álcool esperado que funde a 61-2°C (o<D = -27 ,20;
C= 1, etanol).
(b) ( + )4-££l-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro~5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftil)etiloxijcarboniljbenzoato de alilo.
1,69 g (7,27 mmoles) do a'lcool obtido no exemplo 60(a) e condensado com 1,5 g de monoteraftalato de alilo nas condições descritas no exemplo 22(a) para conduzir após tratamenteo e cromatografia sobre sílica a 2,54 g (83%) do éster esperado a forma de um óleo incolor. Rf. 0,46(diclorometano/hexano 50-50).
(c) (+)Ácido 4-££,1-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrame til-2 -naf til )etiloxij carbonilj benzóico .
2,53 g (6 mmoles) do éster obtido no exemplo 60(b) são tratados nas condições descritas para a preparação do exemplo 22(b) para conduzir a 1,72 g (75%) do derivado esperado que funde a 138°C . (ο<β=+52,1 ; C= 1,etanol).
EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES
A, Via oral (a) Comprimido de 0,2 g
Ácido 4-(5,6,7 ,8~ tetrahidro-5,5,8,8-tet.rametil
-2-naftilmetiloxicarbonil )benzóico ................0 ,0Ql
Air.i cl o.............................................0,114
Fosfato bicálcio ................................. 0,020
Sílica ................................. 0,020
Lactose........................................... 0,030
Talco .............................................0,010
Estearato de magnésio ............................ 0,005 g
g g
g g
g g
Neste exemple o ácido 4-(5,6,7 ,8~tetraKidro-5 ,5,8, ,8-t.etrg.metil-2-nsftijnietiloxicarbonil)benzóic.o pode ser substituido
63961
BR. 83665 .MW í » / , ? Ί / ·. / X tX i pelo ácido 4--(5 ,6 ,7 ,8rtetrahidro-5,5,8 ,8-tetrametil-2-naf toiloxircetil )benzóico.
(b)Suspensão bebível em ampolas de 5 ml
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrabidro-5,5,8,8-tetrameti.l
-2-naftiloxicarboxamido)benzóico................. 0,001 g
Glicerina ....................................... 0,500 g
Sorbitol a 70% .................................. 0,500 g
Sacarinato de sódio ............................. 0,010 g
Parahidroxibenzoato de metilo .,................. 0,040 g
Aroma qb
Água purificada qbp ............................. 5 ml
Neste exemplo, o ácido 4-(5 ,6,7 ,8-tetrahid.ro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftiloxicarboxamido)benzóico pode ser substituído pelo ácido 4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naf tilacetamido)benzóico.
(c) Comprimido de 0,80 g
Ácido 4 -[1-(5,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8 -te trame til
-2-naftoiloxi)etil]benzóico ..................... 0,500 g
Amido pré-gelatinizado .......................... 0,100 g
Celulose microcristalina ........................ 0,115 g
Lactose ......................................... 0 ,075 g
Estearato de magnésio ........................... 0,010 g
Neste exemplo, o ácido 4-[l-(5,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoiloxi)etil]benzóico pode ser substituído pelo ácido 4-(5 ,6,7,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzóico.
(d) Suspensão bebível em ampolas de 10 ml
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BR. 83665
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftoil formamid.o)benzóico .............................. 0,05 g
Glicerina ....................................... 1,000 g
Sorbitol-70% .................................... 1,000 g
Sacarinato de sódio ............................. 0,010 g
Para-bidroxibenzoato de metilo .................. 0,080 g
Aroma qb
Água purificada qbp ............................. 10 ml
Neste exemplo o ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilformamiao)benzóico pocie ser substituído pelo ácido 4-( <A -hid.roxi-5,6,7 ,8 -tetrahidro-5 ,5 ,8,8 -tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico ou pelo ácido 2-hidroxi-4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoil-metiloxi)benzóico.
B. VIA TÓPICA (a) Unguento
Ácido 4-(5 ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetranetil
-2-naftilacetoxi)benzóico ........................ 0,020 g
Miristato de isopropilo ..........................81,700 g
Oleo de vaselina fluída ......................... 9,100 g
Sílica vendida pela Sociedade DEGUSSA sob a denominação ''Aérosil 200'' ................... 9,180 g
Neste exemplo, o ácido 4-(5 ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico pode ser substituído pelo ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetraraetil-2-naftiloxicarboxamido)benzóico.
(b) Unguento
Ácido 4—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil
-2-naftoiltiometil)benzóico ...................... 0,300 g
63961
BR. 83665
Vaselina branca Codex qbs ........................ 100 g
Neste exemplo, o ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiltiometil)benzóico pode ser substituído pelo ácido 4—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico.
(c) Creme água-em-óleo não iónica
Acido 4-( «k-metileno-5,6 ,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico ............................ 0,100 g
Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, de ceras e de óleos refinados, vendidos pela Sociedade BDE sob a denominação 1 'EORERINE'anidra' ' ..................................39,900 g
Parahidroxibenzoato de metilo .................... 0,075 g
Parahidroxibenzoato de propilo ................... 0,075 g
Água desmineralizada estéril qbp ................. 100 g
Neste exemplo, o ácido ( <A-metileno-5,6 ,7,8-tétrahidro-5,5,-8,8Ttetrametil-2-na.ftilacetoxi)benzóico pode ser substituído pelo ácido 4-[l-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)etil]benzoico.
(d) Loção
Ácido 4-(3-tercio-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzóico .....0,100 g
Polietileno glicol (PEG 400) ......................69,900 g
Etanol 95% ...................................... 30,000 g
Neste exemplo, o ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxiacetil)benzoico pode ser substituído pelo ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilmetiloxicarboniDbenzóico.
(e) Unguento hidrofabo
63961
BR. 83665
Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftoiloximetil)benzóico ............................
Miristato de isopropilo ...................
Oleo de silicone vendido pela Sociedade Phône Poulenc sob a denominação ''Rhodorsil 47 V 300'' . .
Cera de abelha ............................
Oleo de silicone vendido pela Sociedade Goldschmidt sob a denominação ' 'Abil 300.000 cst qsp'' .......
0,300 g 36,400 g .36,400 g 13,600 g
100 g
Neste exemplo, o ácido 4-(5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoiloximetil)benzóico pode ser substituído pelo ácido 4-(3,5-di-tercio-buti1-4-hidroxibenzoiloximetil)benzoico (f) Creme oleo-em-água não ionico
Ácido 5-(5,6,7,8)-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftoiloximetil)-2-tiofenecarboxílico .................... 0,500 g
Álcool cetílico ................................... 4,000 g
Monoestearato de glicerol ......................... 2,500 g
Estearato de PEG 50 ............................... 2,500 g
Manteiga de ''Karité'1 ............................ 9,200 g
Propileno glicol .................................. 2,000 g
Parahidroxibenzoato de metilo ..................... 0,075 g
Parahidroxibenzoato de propilo .................... 0,075 g
Água desmineralizada estéril qbp .................. 100 g
192
ENG.· MANJ0EI MONIZ PEREIRA Adjunto do ΔΟΡΙ Eng? Vasco Lelfe Are© da Conceição, 3-1.· - 1100 USBOA
63961 ER. 83665
MW
bi-aromáticos l9. - Processo de preparação de compostos que correspondem à fórmula geral seguinte:
Ar— X
Rr
(D caracterizado pelo facto de se fazer reagir em meio anidro, num solvente orgânico tal como o tetrahidrofurano ou o cloreto de metileno que contêm uma amina terciária (trietilamina) ou piridina ou um hidreto alcalino (hidreto de sódio), uma forma activada de um ácido aromático substituído ou deum ácido arilacético substituído, por exemplo um cloreto de ácido ou um anidrido misto, sobre um composto aromático portador de uma função hidroxi ou amino ou tiol, sendo a reacção conduzida à temperatura ambiente e sob agitação, ou de se fazer reagir um meio anidro num solvente orgânico tal como o cloreto de metileno que contem uma amina terciária (trietilamina) ou piridina um cloroformiato preparado, por exemplo a partir de um derivado bidroxiarilo e de cloroformiato de triclorometilo ou de fosge'neo, cora um composto aromático portador de uma furção hidroxi ou amino, sendo a reacção conduzida à temperatura ambiente e sob a agitação.
29 . - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo facto de, na fórmula (I)
Ar representar quer o radical
7«
63961
BR. 83665 com n= 1 ou 2 quer o radical representado Rg e radical alcoxi que alquilo
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08
(III)
Rg um átomo de hidrogénio, o grupo OH, um tem de 1 a 6 átomos de carbono, um radical o(-substituído tem de 3 a 12 átomos de carbono ou um radical alquilo oí.-dissubstituído que tem de 4 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo que tem de 3 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo mono ou policíclico que tem de 5 a 12 átomos de carbono cujo carbono de ligação é trissubstituído, representando R^ um átomo de hidrogénio, o grupo OH, um radical alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alquilo «^-substituído que tem de 3 a 12 átomos de carbono, um radical alquilo oí. , c< ’ -dissubstituído que tem de 4 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo que tem de 3 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquilo mono ou policíclico que tem de 5 a 12 átomos de carbono cujo carbono de ligação é trissubstituído, um radical monohidroxialquilo, um radical polihidroxialquilo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, o grupo SH, o grupo SRg , o grupo SORg, o grupo SOgRg, um radical alcenilo que tem de 2 a 6 átomos de carbono, ou um radical alceniloxi que tem de 2 a 6 átomos de carbono, representando Rg um radical alquilo inferior,
R·^ representar um átomo de hidrogénio, o grupo OH, o radical—CHg, o radical-CH20H, o radical-CORy, o radical-CH(OH)ΟΗβ,

Claims (4)

  1. o radical-C^OCOKg , o radical-SC^Rg, o radical-SORg ou o radical-SRg, representando Ry um átomo de hidrogénio, o grupo OH, o radical-OR-LQ, o radical-N(r ' r ' '), um radical alquilo inferior, urc radical monohidroxialquilo, um radical polihidroxialquilo ot o resto de um açúcar, representando R^q um radical alquilo que tem de 1 a 12 átomos de carbono ou um radical alcenilo que tem de 2 a 12 átomos de carbono, r’ e r1', idênticos ou diferentes, representam uir átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical arilo, um radical aralquilo, um resto de aminoácido, um reste de açúcar, um resto de açúcar aminado ou um heterociclo, em que r' e r’’ tomados em conjunto formam um heterociclo, representando Rg um radical alquilo linear ou ramificadc saturado ou insaturado que tem de 1 a 20 átomos de carbono ou o resto de um açúcar, representando Rg o grupo OH, um radical alquilo inferior ou o radical -N(r'r''),
    R2 representar um átomo de hidrogénio, o grupo OH, um radical alquilo inferior, um radical alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de flúor, um átomo de cloro, o grupo CFg, o grupo COR7 , o grupo CH2OH ou o grupo C^ORg,
    Z representar um átomo de oxigénio ou de enxofre, o radica] divalente -CH=CRn-, o radical divalente -N=CH- ou o radical divalente -N=CHg-, representando Rqi um átomo de hidrogénio, o grupo OH, 0 radical alquilo inferior, um radical alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou 0 grupo CF3,
    X ser um radical divalente que pode ser lido da esquerda para a direita ou inversamente, 0 escolhido do grupo constituído por:
    (i) -Ç-W-CHR’Y
    63961
    BR. 83665 (ii)
    Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (iii) representando R' um átomo de hidrogénio, c radical -CH3 representando W um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo -NR ’, representando Y um átomo de oxigénio ou entãc um átomo de enxofre quando W representa o grupo -NR',
    -O-C-QY representando Q um átomo de oxigénio ou -NR 1 , representando Y um átomo de oxigénio ou então um átomo de enxofre quando Q representa o grupo -NR',
    -C-CHR'-W0 (iv) (v)
    -Q-C-CR '-R ’ ’
    Y representando R'' um átomo de hidrogénio, o radical -CH^ , o grupo OH, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, ou R' e R’ 1 tomados em conjunto formam um radical metano (=0^) ou um radical oxo(=0),
    -NR'-C-NR'Y
    63961
    BR. 83665 %
    I *·' * representando Y um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, sob reserva de que quando em simultâneo X representa -Ç-CHR'-W, Z representa -CH=CH- e
    Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
    R2 representa R2 um átomo de hidrogénio então Ar representa 0 radical de formula (III) na qual R3 e R5 são diferentes de um átomo de hidrogénio, ou de um radical alquilo cA-substtuído ou - 0/'dissubstituído que tem de 3 a 5 átomos de carbono, e dos sais dos compostos de formula (I) quando Rq representa uma função ácida carboxílica e os isómeros ópticos dos referidos compostos de formula (I).
    3-. - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto de os compostos se apresentarem sob a forma de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica .
    4§. - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical alquilo inferior ter de 1 a 6 átomos de carbono e ser tomado de entre o grupo constiuído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, e terciobutilo.
    5ã. - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical alcoxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono ser tomado de entre o grupo constituído por um radical metoxi, etoxi, isopropoxi e butoxi.
    6- . - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical alquilo «Λ-substituído ser tomado de entre o grupo constituído por: um radical isopropilo, 1-metilpropilo e 1-etilpropilo.
    7- . - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical alquilo </, c/'-dissubstituído ser tomado de entre o grupo constituído por: um radical terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-metil 1-etil propilo, 1-metil 1-etil hexilo e 1,1-dimetil decilo.
    63961
    BR. 83665
    Mod. 71 - 23.000 ex. - 90J08
    8- . - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical monohidroxialquilo ser um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
    9- · - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical polihidroxialquilo comportar de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilos e ser tomado de entre o grupo constituído pelo radical 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4, 5-tetrahidroxi pentilo e o resto do pentaeritritol.
    108. - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical arilo ser um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um bidroxilo ou uma função nitro.
    ll8 . - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do radical aralquilo ser o radical benzilo ou fenetilo eventualraente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo ou uma função nitro.
    12 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do radical cicloalquilo mono ou policíclico que tem de 5 a 12 átomos de carbono cujo carbono de ligação é trissubstituído, ser o radical 1-metil ciciohexilo ou 1-adamantilo.
    138 . - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo facto do heterociclo ser tomado de entre o grupo constituído por um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído em posição 4 por um radical alquilo em ou mono ou polihidroxialquilo.
    148. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto dos compostos serem tomados de entre o grupo constituído por:
    Acido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil -2-naftilglioxiloiloxi)benzóico,
    8j
    63961
    BR. 83665
    Ácido 4(5,6,7 ,8-tetrahidro--5 ,5 ,8 ,8-tetra.meti] -
    -2-naítilacetoxi)benzóico,
    Ácido 4-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico,
    Ácido 4-( <4-me ti leno-5 ,6 ,7,8-tetrahidro_5 ,5 ,8 ,
    8-tetrametil-2-naftilacetoxi)benzóico,
    Ácido 4-(5,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8 ,8-te trame til·· -2-naftoiloximetil)benzóico,
    Ácido 4 — (5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naf toiltiometiDbenzóico,
    Ácido 4 —(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftilcarboxamido metil)benzóico,
    Ácido 4-(N-metil-5 ,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5,8,8-tetrameti1-2-naftilcarboxamidometil)benzóico ,
    Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftilmetiloxi carbonil)benzoico,
    Ácido 4-[5 ,6,7 ,8-tetrabidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftil(metiltio)carbonil}benzóico,
    Ácido 5-(5,6,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametil-2-naftoiloxi metil)-2-tiofenecarboxílico,
    Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-tetrametil-2-naftiloxi carboxamido)benzóico ,
    Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilcarbonildioxi)benzóico,
    Ácido 4-[l-(5 ,6 ,7 ,8-tetrahidro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti 1-2 -naftoiloxi)etiljbenzóico,
    Ácido 4- fl-(5 ,6 ,7 ,8-tetrabid.ro-5 ,5 ,8 ,8-tetrameti1-2-naftil)etiloxi]carbonil}benzóico,
    Ácido 4-(3,5-di-terc-butil-4-bióroxibenzoiloximetil)benzóico,
    Ácido 4-£3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloximetil} -benzóico,
    Ácido 4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil) benzóico,
    Ácido 4-(4-terc-butilbenzoiloximetil)benzóico,
    83.961
    BR. 83.665
    Ácido 4-[4-(1-adamantil)-3-metoxibenzoiloximetil)]benzóico,
    Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenoxicarboxamidol-benzóico,
    Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilcarbonildioxijbenzóico,
    Ácido 4— E 3—(1-adamantil)-4-metoxifenilacetamidoj-benzóico,
    Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilformamido)benzóico,
    Ácido 4-(<< -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico,
    Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilcarbamoilmetil)benzóico,
    Ácido 2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5 ,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetóxi)benzóico,
    Ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxicarbonilmetil)benzóico,
    Ácido 4-(N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico,
    Ácido 4-(of-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóico,
    Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilureído]benzóico,
    Ácido 2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilmetiloxi)benzóico,
    Ácido 4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5r5,
    8,3-tet^ametil- 2-riaf til) ptopianamido] benzóico,
    Ácido 4-(-metileno-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido)benzóieo, = 83 =
    83,931
    BR. 83.665
  2. 2D
    Mí. b.' í
    2-Hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilformamido)-benzoato de metilo
    Ácido 2-hidroxi-4-(^-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilacetamido) -benzóico ,
    Ácido 2-hidroxi-4-(
  3. 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoilmetiloxi)benzóico ,
    2-Hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetilenoxi benzaldeído ,
    1-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-(3-hidroxi-4-metilfenóxi)etanona,
    2,6-Dihidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro -5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzoato de metilo,
    N-Etil-4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)-benzamida,
    Ácido 2-hidroxi-4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoilmetiloxi)benzóico,
  4. 4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)-benzoato de metilo,
    N-pirrolidinil-4-(3-tero-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzamida,
    4-(3-terC-butil-4-metoxibenzoiloxl-metil)-benzaldeído,
    4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzenometanol,
    Acetato de 4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzenometanol,
    83.931
    BR 83.665
    20 W1S92
    4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)fenol,
    Ácido 4-(3-ter c-butil-4-hidroxibenzoiloximetil)benzóico,
    Ácido 5-(3-terfc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)-2-tiofenocarboxílico,
    Ácido 4-(3-tere-butil-4-isopropiloxibenzoiloximetil)benzóico,
    4-(3,5-Di-tere-butil-4-hidroxibenzoiloximetil)-benzoato de alilo,
    Ácido 2-hidroxi-4-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloximetil)benzóico,
    N-morfolinil-2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzamida,
    2-Hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzamida,
    N-piperidinil-2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzamida,
    N-etil-2-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5 , 5,8,8-tetrametil-2-naftoilmetiloxi)benzamida,
    Ácido 2-hidroxi-4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilmetiloxi]benzóico, (-) Ácido 4-{[1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etiloxi]carboniij benzóico ( + ) Ácido 4-£[1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etiloxi]earbonil}benzóico.
    = 85 =
    931
    83.665
    BR
    15- - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de afecções dermatológicas, reumáticas, respiratórias assim como oftalmológicas, caracterizada pelo facto de conter num veículo apropriado, para uma administração por via enteral, parenteral, tópica ou ocular, pelo menos 0,0001 a cerca de 5 $ em peso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
    16^ - Processo para a preparação de uma composição cosmética para a higiéne corporal e capilar , caracterizada pelo facto de conter, num veículo cosmético apropriado, pelo menos um composto de fórmula (I), obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 14, numa concentração compreendida entre 0,0001 e 0,1 $ e de preferência entre 0,001 a 0,01 % em peso.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
FR2713640B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2713637B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
FR2730995B1 (fr) * 1995-02-23 1997-04-04 Cird Galderma Composes bi-aromatiques derives d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5624957A (en) * 1995-06-06 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Rary-specific retinobenzoic acid derivatives
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
MXPA02000828A (es) * 1999-08-02 2002-07-30 Hoffmann La Roche Nuevos antagonistas retinoiides selectivos.
EP1280757B1 (en) * 2000-05-02 2005-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New gamma selective retinoids
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6387951B1 (en) 2000-08-29 2002-05-14 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369261B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
BR0212607A (pt) * 2001-09-18 2004-08-17 Hoffmann La Roche Agonistas retinóides ii de uréia substituìda
EP1430024A1 (en) 2001-09-18 2004-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkyl urea retinoid agonists i
JP2006515276A (ja) * 2002-10-22 2006-05-25 オスコテック株式会社 骨粗鬆症の予防及び治療効果を有するフラン誘導体並びにこれを含む薬学的組成物
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
SI1988085T1 (sl) 2006-02-21 2015-03-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Postopek za izdelavo 3-(5-(4-(ciklopentiloksi)-2-hidroksibenzoil)-2-((3 -hidroksi-1,2-benzizoksazol-6-il)metoksi)fenil)propionat estra in intermediata za ta postopek
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
CN102482249B (zh) 2009-07-08 2016-06-08 德米拉(加拿大)公司 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物
US8772273B2 (en) 2011-10-04 2014-07-08 Quretino Therapeutics, Inc. Formulations and uses of retinoic acid receptor selective agonists
CN103664680A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 山东鲁北药业有限公司 一种他米巴罗汀合成的新工艺
CN104837895B (zh) * 2013-07-01 2017-06-06 Lg化学株式会社 聚硅氧烷化合物及其制备方法以及包含它的共聚碳酸酯树脂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1213162A (en) * 1966-11-16 1970-11-18 Astra Ab Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation
US4069343A (en) * 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4219625A (en) * 1977-12-16 1980-08-26 Allied Chemical Corporation Fluorinated polyol esters
IN152997B (pt) * 1979-08-17 1984-05-19 Council Scient Ind Res
US4447624A (en) * 1980-08-27 1984-05-08 Eastman Kodak Company Preparation of thiophenes
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
JP2887288B2 (ja) * 1989-02-03 1999-04-26 株式会社リコー 記録材料
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
JPH03170440A (ja) * 1989-11-30 1991-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd カルボン酸、リン酸またはスルホン酸の保護方法および脱保護方法
EP0489690A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte N-Benzoyl-N'-(2-phenylethyl)-piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
ATE110359T1 (de) 1994-09-15
LU87821A1 (fr) 1992-05-25
CA2093789C (fr) 2002-01-01
US5387594A (en) 1995-02-07
US5567721A (en) 1996-10-22
IE913578A1 (en) 1992-04-22
ES2060413T3 (es) 1994-11-16
DK0552282T3 (da) 1995-03-20
AU646314B2 (en) 1994-02-17
US5597839A (en) 1997-01-28
US5688817A (en) 1997-11-18
EP0552282B1 (fr) 1994-08-24
EP0552282A1 (fr) 1993-07-28
US5439925A (en) 1995-08-08
IE66147B1 (en) 1995-12-13
DE69103636T2 (de) 1995-02-09
PT99208A (pt) 1992-09-30
US5668156A (en) 1997-09-16
JP3197011B2 (ja) 2001-08-13
DE69103636D1 (de) 1994-09-29
JPH06502408A (ja) 1994-03-17
ZA918126B (en) 1992-06-24
CA2093789A1 (fr) 1992-04-13
WO1992006948A1 (fr) 1992-04-30
AU8872091A (en) 1992-05-20
NZ240189A (en) 1993-08-26

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