NL192878C - Aromatische heterocyclische verbindingen en farmaceutische en cosmetische preparaten die deze bevatten. - Google Patents

Description

1 192878

Aromatische heterocyclische verbindingen en farmaceutische en cosmetische preparaten die deze bevatten

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe aromatische heterocyclische verbindingen en op farmaceutische 5 preparaten die deze verbindingen bevatten en op cosmetische preparaten die deze verbindingen bevatten. Deze nieuwe heterocyclische verbindingen vertonen een biologisch profiel dat verwant is aan dat van verbindingen, die bekend zijn onder de aanduiding ’’retinoïden”, waarvan de meest bekende verbindingen trans- en cis-retinezuur (tetrinoïne en isotetrinoïne) en etretinaat zijn.

In het Britse octrooischrift 941.990 worden 2-fenylbenzoxazoolderivaten beschreven, waarvan de 10 fenylgroep is gesubstitueerd op de para-positie. Deze verbindingen zijn bijzonder geschikt voor het beschermen van de huid tegen ultra-violet-straling. Hiertoe worden de 2-fenylbenzoxazoolderivaten op de gebruikelijke wijze in cosmetische preparaten verwerkt, in dit Britse octrooischrift wordt evenwel niet beschreven dat de 2-fenylbenzoxazoolderivaten een werking van het retinoïde type bezitten, waardoor ze bruikbaar zouden zijn als werkzaam bestanddeel in cosmetische preparaten voor het behandelen van 15 verscheidene onregelmatigheden van de huid, zodat de huid er beter uit komt te zien.

In het Franse octrooischrift 1.494.097 worden eveneens 2-fenylbenzoxazoolderivaten beschreven en wordt hun werking in middelen ter bescherming van de huid beschreven. Evenals uit het Britse octrooischrift 941.990 valt uit dit Franse octrooischrift niet af te leiden dat de 2-fenylbenzoxazoolderivaten een werking van het retinoïde type zouden bezitten.

20 In het Franse octrooischrift 2.268.517 worden fenylbenzofuranderivaten beschreven, die gebruikt kunnen worden als cosmetische middelen ter bescherming tegen zonnestralen. Een werking van het retinoïde type wordt niet beschreven. Tevens bevatten de fenylbenzofuranderivaten volgens dit Franse octrooischrift een alkyl-, broom- of chloorsubstituent op de 2-positie van de furanring.

Rekening houdend met hun chemische structuur en hun activiteit zullen de aromatische heterocyclische 25 verbindingen volgens de uitvinding in het onderstaande worden aangeduid met de term ’’hetero-differine”.

De hetero-differines volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R, (i) -CH3

30 (ii) -CH2OH

(iü) -C-R3

II

0 35 voorstelt, waarbij R3 een waterstofatoom of de rest -0R4 voorstelt, waarbij R4 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-20 koolstof atomen, een mono- of polyhydroxialkylrest voorstelt, of R3 de rest-N 40 r» voorstelt, waarbij r' en r" een waterstofatoom of een kleine alkylrest voorstellen of tezamen een heterocyclische ring vormen, R2 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, 45 Ar een aromatische rest met een van de volgende formules voorstelt: (a) formule 2 (b) formule 3, waarin 2 O of S voorstelt 4c) formule 4, waarin R5 een kleine alkylrest voorstelt en (d) formule 5. waarin Re een waterstofatoom of een alkylrest met 1-10 koolstofatomen voorstelt en R7 een 50 vertakte alkylrest met 4-12 koolstofatomen of een cycloalkylrest voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zuurstofatoom, een zwavelatoom of de rest -NR8 voorstelt, waarbij Re een waterstofatoom, een kleine alkylrest of een kleine alkoxicarbonylrest voorstelt, met dien verstande, dat enerzijds, wanneer Y CH voorstelt en X een zuurstof- of zwavelstroom voorstelt, Ar 55 geen aromatische rest met de formule 4 voorstelt, waarin R5 = -CH3, en anderzijds, wanneer Y een stikstofatoom voorstelt en X een zuurstofatoom voorstelt, Ar geen rest met de formule 4 of de formule 5 voorstelt, waarin R6 een alkylrest met 1-10 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 4-12 192878 2 koolstofatomen voorstelt.

In vergelijking met de retinoïden bezitten de aromatische heterocyclische verbindingen volgens de uitvinding op grond van hun structuur een betere stabiliteit tegen licht en zuurstof en bovendien een verbeterde activiteit bij de plaatselijke en systemische behandeling van huidaandoeningen, die verband 5 houden met een stoornis van de keratinisatie (differentiatie-proliferatie) en van huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component alsmede een anti-tumorale activiteit. Bovendien kunnen deze producten worden gebruikt bij de behandeling van atopie, d.w.z. zowel huid- als ademhalingsatopie.

De verbindingen volgens de uitvinding worden eveneens toegepast op het gebied van de oogheelkunde, 10 met name voor de behandeling van corneopathieën.

Onder kleine alkylrest moet een alkylrest met 1-6 koolstofatomen worden verstaan, in het bijzonder een methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl- en tert.butylrest.

Onder een monohydroxialkylrest moet een rest met 2 of 3 koolstofatomen worden verstaan, in het bijzonder een 2-hydroxiethyl- en een 2-hydroxipropylrest.

15 Onder een polyhydroxialkylrest moet een van glycerol, pentaerytrito of mannitol afgeleid derivaat worden verstaan.

Onder een kleine alkoxialkylrest moet een al dan niet vertakte rest met 1 -4 koolstofatomen worden verstaan. Als voorkeur verdienende kleine alkoxicarbonylresten kunnen worden genoemd: de methoxicarbonyl-, ethoxicarbonyl-, isopropoxicarbonyl- en tert.butoxicarbonylrest.

20 Wanneer de resten r' en r" tezamen een heterocyclische ring vormen, kan dit een piperidino-, piperazino-, morfolino- of pyrrolidinorest zijn.

Wanner de rest R7 een cycloalkylrest voorstelt, is deze bij voorkeur een cyclohexil-, 1-methylcyclohexyl-of adamantylrest.

Volgens een uitvoeringsvorm hebben de heterodifferines volgens de uitvinding de algemene formule 6, 25 waarin R1-CH2OH of -C-R3

II

o 30 R3 -0-R4 of -N voorstelt, r" R4 een waterstofatoom, de rest -CH3 of -CH2CH2OH voorstelt, r' en r", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een kleine alkylrest voorstellen of tezamen een 35 morfolinoring vormen, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavelatoom, een zuurstofatoom of N-Re voorstelt, waarbij R8 een waterstofatoom, de rest -CH3 of -C02 tert. butyl voorstelt.

Verder kunnen de verbindingen volgens de uitvinding de formule 7 hebben, waarin 40 R4 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavel- of zuurstofatoom of N-Re voorstelt, waarbij R8 een waterstofatoom of de rest -C02 tert. butyl voorstelt.

Voorts kunnen de verbindingen volgens de uitvinding de formule 8 hebben, waarin 45 R4 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt,

Re de rest -CH3 of -C10H21 voorstelt, R7 de tert.butyl-, 1,1-dimethyldecyl- of adamanatylrest voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavel- of zuurstofatoom of N-Re voorstelt, waarin R8 een waterstofatoom voorstelt.

50 Als voorbeelden van hetero-differines met de formule 1 kunnen in het bijzonder de volgende verbindingen worden genoemd: 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur- methylester (*), 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur (*) 2-{5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester, (*), 55 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo<b)thiofeencarbonzuur (*), 2-(p-tert.butylfenyl)-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 2-{p-tert.butylfenyl)-benzo(b)furancarbonzuur, 3 192878 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur (*), 2-{5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur, 1- tert.butoxicarbonyl-2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbocarbonzuurmethylester, 2- (p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur, 5 1-tert.butoxicarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbocarbonzuur-methylesier, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur, 1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester (*), 1- methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur, 10 2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester, 2- (p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-benzimidazoolcarbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-benzimidazoolcarbonzuur (*), 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester, 15 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-fnorfolide, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-ethylamide, 2-(5,617I8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-2-hydroxiethylester, 2-(516,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazolylmethylalcohol, 20 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester, 2-[3-1-(adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester, 2-(3-(1 -adamantyl)-4-decyloxifenyl]6 benzoxacarbonzuur, 25 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester (*), 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuurmethylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbobnzuur (*), 2-(3-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester (*), 30 2-(2-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuurmethylester, 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur (*), 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazoolcarbonzuur-methylesterI 35 2-(5,6,7>8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazoolcarbonzuur en 2- {4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester.

Van de hierboven genoemde voorbeelden verdienen de verbindingen die zijn aangeduid met (*) de voorkeur.

Voor het synthetiseren van de verbindingen met de formule 1 kunnen diverse methodes worden gebruikt. 40 Hiervan kunnen in het bijzonder de volgende worden genoemd: A) eerste methode (schema volgens figuur 1)

Deze methode bestaat uit het laten inwerken van een aromatisch carbonzuurderivaat met de formule 9 op een aromatische carbonzuurester, waarin zich op plaats 4 een aminorest en op plaats 3 een amino-, 45 hydroxil- of thiorest bevindt.

Deze methode verdient in het bijzonder de voorkeur wanneer in de verbindingen met de formule 1 de rest Y een stikstofatoom voorstelt, (vergelijk figuur 1, waarin Q = OH of Cl en X = NH, O of S).

Tussen producten in de bereiding van de verbindingen met de formule 1, bezitten de formule 9, waarin Ar een rest met de formule 5 voorstelt, waarin R6 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-10 koolstofatomen 50 voorstelt en R7 een 1,1-dimethyldecyl-, 1-methylcyclohexyl- of 1-adamantylrest voorstelt en waarbij Q OH of Cl voorstelt. Tussenproducten, die bijzonder geschikt zijn, zijn: 3- (1-adamantyl)-4-methoxibenzoëzuur, 3-(1-adamantyl)-4-decloxibenzoëzuur, 3-(1,1 -dimethyldecyl)-4-methoxibenzoëzuur of 55 een zuurchloride daarvan.

192878 4 B) tweede methode (schema volgens figuur 2)

Deze methode bestaat uit het laten inwerken van het aromatische carbonzuurderivaat met de formule 1 op een aromatische carbonzuurester met de formule 12, waarin zich op de plaats 4 een methylrest en op de plaats 3 een amino-, hydroxil- of thiorest bevinden. Het verkregen tussenproduct met de formule 13 wordt 5 vervolgens aan een bromering onderworpen, wat het derivaat met de formule 14 oplevert, waarin zich op de plaats 4 een broommethylgroep bevindt. Na omzetting met een triaryl- of trialkylfosfine, een triaryl- of trialkylfosfiet of een arylfosfineoxide verkrijgt met de verbinding met de formule 15, die vervolgens wordt gecycliceerd tot de verbinding met de formule 16.

Deze methode verdient in het bijzonder de voorkeur wanneer in de verbindingen met de formule 1 V de 10 rest CH voorstelt (vergelijk figuur 2, waarin Q = OH of C1, X = NH, O of S, A, = -p+ (V)3 Br', waarin V een alkyl- of arylrest voorstelt of - P - (W)2,

II

o waarin W een aryl-, alkoxi- of aryloxirest voorstelt).

15 Volgens deze laatste methode wordt de cycliseringsreactie, d.w.z. de omzetting van de verbinding met de formule 15 in de verbinding met de formule 16, uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, welke een alkalimetaalhydroxide of -carbonaat kan zijn, bijvoorbeeld lithium(hydr)oxide of kaliumcarbonaat, bijvoorbeeld natiumhydride, een alkalimetaalalcoholaat, bijvoorbeeld natriumethanolaat of kalium-tert.butanolaat, een tertiair amine, bijvoorbeeld triëthylamine, di-isopropylethylamine of diazabicyclo-undeceen (DBU) of een 20 alkalisch amide, bijvoorbeeld natriumamide of lithium-di-isopropylamide. De reactietemperatuur ligt tussen -10°C en +150°C en als oplosmiddel kan men een dipolair, aprotisch oplosmiddel (dimethylsulfoxide of dimethylformamide), een alcohol, een ether (dioxaan of tetrahydrofuran) gebruiken. De omzetting wordt met voordeel bij een temperatuur van 0-80°C in tetrahydrofuran (THF) uitgevoerd, waarbij als base triëthylamine of DBU wordt gebruikt.

25 De bromeringsreactie, d.w.z. de bereiding van de verbindingen met de formule 14 wordt bij aanwezigheid van N-broomsuccinimide in tevoren gedroogd tetrachloorkoolstof of benzeen uitgevoerd, waarbij de temperatuur bij voorkeur tussen 70° en 90°C ligt en waarbij het radicalen vormende initieermiddel bij voorkeur benzoylperoxide is.

De acyleringsreactie die wordt gevolgd door de dehydraterende cyclisering volgens het schema van 30 figuur 1 alsmede de acyleringsreactie volgens het schema van figuur 2 worden op klassieke wijze uitgevoerd. Wanneer X de groep NH voorstelt, wordt de reactie met voordeel uitgevoerd onder toepassing van een verbinding met de formule 9 in de vorm van het zuurchioride (Q=CI) bij aanwezigheid van een tertiair amine.

De dehydraterende cyclisering volgens het schema van figuur 1 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 35 aanwezigheid van een zure katalysator, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, waarbij het oplosmiddel, bij voorkeur xyleen, onder terugvloeiing wordt gekookt.

De volgens de bovenbeschreven methoden verkregen esters kunnen op gebruikelijke wijze in diverse analoga, waarbij de rest R, de boven aangegeven (i)-(iii) heeft, worden omgezet.

Zo geeft de verzeping van deze esters de overeenkomstige zuren. Deze kunnen in zuurchioride worden 40 omgezet, die vervolgens gemakkelijk in amiden worden omgezet. Deze amiden kunnen eveneens worden verkregen door directe inwerking van aminen op de eerder verkregen esters. De reductie van de esters, aldehyden of amiden met een reductiemiddel (bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride) maakt de bereiding van overeenkomstige alcoholen en aminen mogelijk.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van zouten verkeren, kunnen deze hetzij 45 alkali- of aardalkalimetaalzouten of zouten van organische aminen zijn wanneer de verbindingen met de formule 1 in de vorm van het vrije zuur verkeren, hetzij zouten van anorganische of organische zuren zijn wanneer de verbindingen met de formule 1 in de vorm van een vrij amine verkeren.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een goede tot voortreffelijke activiteit bij de proef van de remming van het ornithinedecarboxilase bij de naakte rat na inductie door "tape stripping”. Deze test is 50 geaccepteerd als maat voor de werking van retinoïden bij cellulaire proliferatieverschijnselen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor het behandelen van huidaandoeningen, die verband houden met een stoornis van de keratinisatie (differentiatie, proliferatie) alsmede huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component, huidatopie of ademhalingsatopie, in het bijzonder: 55 - gewone acne, acne waarbij comedones optreden of polymorfe acne, door ouderdom en/of zon ontstane acne en door geneesmiddelen of beroepsomstandigheden ontstane acne; - uitgebreiden en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornissen van de keratinisatie, met name 5 192878 ichtyosis en ichtyosiforme aandoeningen; - de ziekte van Darier; - palmo-plantaire keratodermieën; - leucoplasieën en leucoplasiforme aandoeningen, vlakke lichten; 5 - alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide proliferaties van de huid; - eczeem; - astma.

Ze zijn eveneens werkzaam tegen bepaalde reumatische aandoeningen, in het bijzonder psoriasisachtige reuma alsmede voor bepaalde aandoeningen op het gebied van de oogheelkunde die verband houden met 10 het hoornvlies.

De uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op een nieuw farmaceutisch preparaat, dat met name bedoeld is voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen en dat wordt gekenmerkt, doordat dit in een geschikte drager voor toediening langs enterale, parenterale, topische of oculaire weg ten minste een verbinding met formule 1 bevat.

15 Zoals reeds eerder is aangegeven vertonen de heterocyclische derivaten volgens de uitvinding in vergelijking met de klassieke retinoïden een betere stabiliteit tegen licht en tegen zuurstof, hetgeen in hoofdzaak te danken is aan het feit dat ze geen dubbele binding bevatten, die gemakkelijk kan worden geïsomeriseerd.

De verbindingen volgens de uitvinding worden in het algemeen toegediend in een dagelijkse dosis van 20 ongeveer 2/ug/kg tot 2 mg/kg lichaamsgewicht.

Als drager kunnen de preparaten van elke gebruikelijke drager worden toegepast, waarbij de werkzame verbinding zich in opgeloste toestand of in gedispergeerde toestand in de drager bevindt.

De toediening van enteraal, parenteraal, plaatselijk of oculair worden uitgevoerd. Bij toediening langs enterale weg kunnen de geneesmiddelen in de vorm van tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, 25 oplossingen, poeders, granulaten en emulsies bevinden. Bij toediening langs parenterale weg dienen de preparaten in de vorm van oplossingen of suspensies voor perfusie of injectie bevinden.

Voor plaatselijk toepassing zijn de farmaceutische preparaten op basis van de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van zalven, tinctures, cremes, pommades, poeders, ’timbres”, doordrenkte kussentjes, oplossingen, lotions, gelen, sprays of suspensies aanwezig. De voor plaatselijke toediening bedoelde 30 preparaten bevatten bij voorkeur 0,0005 tot ongeveer 5 gew.% van de verbinding(en) met de formule 1.

Deze voor plaatselijke toediening geschikte preparaten verkeren ofwel in watervrij vorm ofwel in water bevattende vorm, afhankelijk van de klinische indicatie. Voor oculaire toediening geschikte preparaten zijn in hoofdzaak oog-vloeistoffen.

De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegepast op 35 cosmetisch gebied, en in het bijzonder op het gebied van de lichaams- en haarverzorging en met name tegen acne, als haargroeimiddel, voor het tegengaan van haaruitval, voor het tegengaan van het vette uiterlijk van de huid of van de haren of voor het behandelen van de nadelige effecten van de zon of voor het behandelen van fysiologisch droge-huid-typen.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een cosmetisch preparaat voor de lichaams- en 40 haarverzorging, dat in een cosmetisch geschikte drager ten minste een verbinding met de formule 1 bevat. Dit preparaat verkeert met name in de vorm van een lotion, gel, zeep, shampoo of crème.

De concentratie van de verbinding(en) met de formule 1 in de cosmetische preparaten bedraagt ongeveer 0,0005-2 gew.%, bij voorkeur 0,01-1 gew.%.

De geneeskundige en cosmetische preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte toevoegsels of 45 farmacodynamisch of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten, in het bijzonder hydraterende middelen, zoals thiamorfolinon en derivaten ervan of ureum, middelen tegen seborroe, zoals S-carboximethyl-cysteïne, S-benzylcysteamine en derivaten daarvan, tioxolon, middelen tegen acne, antibiotica, zoals erytromycine en esters ervan, neomycine, tetracylinen, 4,5-polymethyleen-3-isothiazolinonen; middelen die de haargroei bevorderen, zoals ’’Minoxidil" (2,4-diamino-6-pyperidino-pyrimidine-3-oxide) en derivaten ervan; antraline en 50 derivaten ervan, "Diazoxide” (3-chloormethyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide) "Phenytoïn” (5,5-difenyl- 2,4-imidazolidinedion) en oxapropaniumjodide; steroïdale en niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen, carotenoïden en met name -caroteen; middelen tegen psoriasis, zoals 5,8,11,14-eicosotetraynzuur en 5,8,11-eicosatriynzuur, de esters ervan en de amiden ervan.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens middelen voor het verbeteren van de smaak, 55 conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het regelen van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters, antioxidantia zoals α-tocoferol, butylhydroxianisool en butylhydroxitolueen.

192878 6

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

Voorbeeld / 2-(p-tert.butylfenyl-6-benzo(b)thiofeencarbocarbonzuur-methylester.

5 a) 3-(p-tert.butylbenzoylthio)-4-methylbenzoëzuur-methylester.

In 10 ml droge THF brengt achtereenvolgens 1,80 g (10 mmol) 3-mercapto-4-methylbenzoëzuurmethylester, 1,11 g (1,5 ml, 11 mmol) triëthylamine en 2,20 g (11 mmol) p-tert.butylbenzoylchloride. Men roert 2 uren bij 20°C, giet in water (100 ml) en extraheert men dichloormet-haan (3x100 ml). Men droogt de organische fase en dampt in. Vervolgens zuivert men door doorleiden door 10 een korte kolom met silicagel (5x10 cm), waarbij men elueert met een mengsel van dichloormethaan (50%) en hexaan (50%). Men verzamelt het product, dat een Rf van 0,35 bezit (elueermiddekdichloormethaan). Men verdampt de oplosmiddelen en verkrijgt zo de 3-(p-tert.butylbenzoylthio)-4-methylbenzoëzuur-methylester (3,08 g, 90%).

b) 4-broommethyl-3-(p-tert.butylbenzoylthio)-benzoëzuur-methylester.

15 2,80 g van de bij voorbeeld l(a) verkregen ester worden opgelost in 20 ml droge tetrachloorkoolstof, dat onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Men voegt 20 mg benzoylperoxide en in porties 1,45 g (8,15 mmol) N-broomsuccinimide toe. Men verwarmt gedurende 10 uren onder terugvloeikoeling, voegt 0,145 g (0,8 mmol) N-broomsuccinimide toe en verwarmt nog gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling. Men verdampt de oplosmiddelen en voert een ruwe zuivering van het residu uit door doorleiden door een korte kolom met 20 siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met dichloormethaan. Zo verkrijgt men een mengsel van 3 producten, die een Rf van 0,35, 0,40 en 0,45 bezitten (elueermiddel: dichloormethaan). Deze producten zijn in volgorde van afnemende polariteit: het uitgangsproduct, het enkelvoudig gebromeerde product en het tweevoudig gebromeerde product. Dit laatste wordt verwijderd door chromatografie ("Waters” Prep 500, kolom met siliciumdoxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (50%) en hexaan (50%).

25 Zo verkrijgt men een olie (3,20 g, die ongeveer 80% van de gewenste ester en ongeveer 20% uitgangsmateriaal bevat.

c) 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester.

In 20 ml THF worden 3,10 g van het bij voorbeeld l(b) verkregen mengsel en 1,85 g (7 mmol) trifenylfos-fine opgelost. Men verwarmt gedurende 4 uren onder stikstof en onder terugvloeikoeling, vervolgens koelt 30 men af en voegt druppelsgewijs 1,06 g (7 mmol) diazabicycloundeceen (DBU) toe. Tijdens de toevoeging van elke druppel neemt men een voorbijgaand verschijnen van een donkergele kleur waar. Aan het eind van de toevoeging neemt men een licht precipitaat waar. Men verwarmt gedurende 15 min. bij 50°C, giet in water (110 ml), extraheert met dichloormethaan (3x100 ml), droogt en verdampt de oplosmiddelen. Het gewenste product wordt verkregen door chromatografie (kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel 35 van dichloormethaan (20%) en hexaan (80%). De vaste stof wordt herkristalliseerd in hexaan. Men verkrijgt zo de 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester (1,60 g, opbrengst 62%, uitgaande van de bij 1 (a) verkregen ester), fr F: 155°C; Rf=0,70 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (20%) en hexaan (80%)).

40 Voorbeeld II

2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur.

1,2 g (3,7 mmol) van de bij voorbeeld l(c) verkregen ester worden gesuspendeerd in 100 ml van een 2N sodaoplossing f’soude”) in methanol. Men verwarmt 4 uren onder terugvloeikoeling, giet in water (100 ml), zuurt met geconcentreerd waterstofchloride aan tot pH 0, extraheert met diëthylether (3x100 ml), droogt en 45 dampt in. De verkregen vaste stof wordt herkristalliseerd in acetonitril. Zo verkrijgt men 2-(p-tert.butylfenyl)- 6-benzo(b)thiofeencarbonzuur (1,05 g; 91%).

Smeltpunt: 318°C. Rf=0,7 (elueermiddel : mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol 20%).

Voorbeeld III

50 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester a) 4-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylthio)-benzoëzuur-methylester.

Uit 1,83 g (10 mmol) 3-mercapto-4-methylbenzoëzuur-methylester, 1,5 ml triëthylamine en 2,76 g (11 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy!-2-naftoylchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld l<a) 4-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylthio)-benzoëzuur-methylester (3,50 55 g; 88%).

Smeltpunt: 120°C. Rf= 0,7 (onder toepassing van dichloormethaan als elueermiddel).

b) 4-broommethyl-3-{5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoyl-thio)benzoëzuur-methylester.

7 192878

Uit 3,30 g (8,3 mmol) van de bij voorbeeld lll<a) verkregen ester, 1,48 g (8,3 mmol) N-broomsuccinimide en 20 mg benzoylperoxide verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(b) na chromatograferen ("Waters” prep 500, kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (60%) en hexaan (40%), een mengsel, dat ongeveer 10% uitgangsprodukt en 90% 4-broommethyl-3-{5,6,7,8-5 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylthio)-benzoëzuur-methylester (2,50 g) bevat.

c) Uitgaande van 2,40 g van het bij voorbeeld lll(b) verkregen mengsel en 1,6 g trifenylfosfine in 15 ml THF verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(c) na terugvloeiing gedurende 6 uren een fosfoniumzout, dat onmiddellijk wordt behandeld met 0,9 ml DBU. Na behandeling analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(c) en na chromatograferen (kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (30%) 10 en heptaan (70%) verkrijgt men de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-thiofeencarbonzuur-methylester (1,50 g, 50%, uitgaande van bij voorbeeld lll(a) verkregen ester).

Smeltpunt: 170°C, Rf=0,8 (elueermiddel: dichloormethaan).

Voorbeeld IV

15 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-thiofeencarbonzuur.

Uit 1,10 g (2,9 mmol) van de bij voorbeeld lll(c) verkregen ester verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld il het 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-thiofeencarbonzuur (0,99 g, 93%).

Smeltpunt: 297°C, Rf=0,7 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol (20%)).

20

Voorbeeld V

2-p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester a) 3-(p-tert.butylbenzoyloxi)-4-methylbenzoëzuur-methylester.

Uit 3,30 g (20 mmol) 3-hydroxi-4-methylbenzoëzuur-methylester, triëthylamine (2,20 g, 22 mmol) en 25 p-tert.butylbenzoylchloride (3,90 g, 20 mmol) in 40 THF verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(a) de 2-p-tert.butylbenzoyloxi)-4-methylbenzoëzuur-methylester (5,30 g, 81%) Rf=0,45 (elueermiddel: mengsel van ethylether (30%) en hexaan (70%).

b) 4-broommethyl-3-(p-tert.butylbenzoyloxi)benzoëzuur-methylester.

Uit 1,60 g ( 5 mmol) van de bij voorbeeld V(a) verkregen ester, 1,30 g N-broomsuccinimide en benzoyl-30 peroxide (10 mg), opgelost in 5 ml tetrachloorkoolstof en gedurende 20 min. onder terugvloeiing onder stikstofatmosfeer gehouden, verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(b) na chromatograferen (HPLC, kolom "Zorbax SU”, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en hexaan (20%) de 4-broommethyl-3-(p-tert.butylbenzoyloxi)benzoëzuur-methylester (0,94 g, 46%).

Smeltpunt: 107°C, Rf=0,40 (elueermiddel : mengsel van diëthylether (30%) en hexaan (70%).

35 c) 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester.

Uit 0,52 g (1,30 mmol) van de bij voorbeeld V(b) verkregen ester en trifenylfosfine (0,40 g) in 2 ml THF verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(c) na verwarmen onder terugvloeikoeling gedurende 4 uren onder stikstof en vervolgens behandeling met DBU (0,30 g) gedurende 15 min. bij 20°C, waarna gedurende 15 min. onder terugvloeikoeling wordt gehouden, de gewenste ruwe ester. Na zuivering (HPLC, 40 kolom ’’Zorbax SU”, elueermiddel: mengsel van diïsopropylether (10%) en heptaan (90%) verkrijgt men de 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester (0,35 g), 87%.

Smeltpunt: 149°C, Rf=0,55 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (30%) en heptaan (70%).

Voorbeeld VI

45 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur.

0,30 g (1 mmol) van de bij voorbeeld V(c) verkregen ester worden opgelost in 10 ml ethanol. Men voegt 2 ml kaliumcarbonaat (’’potasse”) (5N) toe en verwarmt gedurende 2 uren op 50°C. Het verkregen precipitaat wordt opgelost door toevoeging van water (30 ml) en men voegt 10 ml waterstofchloride (N) toe. Men extraheert met 150 ml diëthylether, wast met water tot een pH van 6 en dampt in. Men verkrijgt een 50 residu, dat wordt gedroogd en wordt opgelost in THF (20 ml). Door verdamping van het THF verkrijgt men het 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)-furancarbonzuur (0,28 g, 98%).

Smeltpunt 294°C, Rf=0,60 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol (20%). Voorbeeld VII

55 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-furancarbonzuur-methylester a) 5'-carboximethyl-2'-methylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoëzuur-methylester.

Uit 3,32 g (20 mmol) 3-hydroxi-4-methylbenzoëzuur-methylester en 5,51 g (22 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro- 192878 8 5,5,8,8-tetramethy!-2-naftoylchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(a) de 5'-carboximethyl-2'-methylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoeëzuur-methylester (7,10 g) 93%).

Smeltpunt: 159°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van diëthylether <50%) en hexaan <50%)).

5 b) 2'-broommethyl-5'-carboximethyl-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5)8,8-tetramethyl-2-naftoëzuurmethylester.

Uit 1,33 g (3,5 mmol van de bij voorbeeld Vll(a) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(b) de 2'broommethyl-5'-carboximethyl-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,B-tetramethyl-2-n naftoëzuurmethylester (1,00 g, 62%).

Smeltpunt: 119°C, Rf=0,4 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (30%) en hexaan (70%).

10 Uit 0,76 g (1,66 mmol) van de bij voorbeeld Vll(b) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(c) de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester (0,51 g, 85%).

Smeltpunt: 112°C, Rf=0,55 (elueermiddel: diëthylether (30%), heptaan (70%).

15 Voorbeeld VIII

2-(5,6,7,8-tetrahydro*5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-furancarbonzuur.

3,00 g (8,3 mmol) van de bij voorbeeld Vll(c) verkregen ester worden analoog aan de werkwijze van voorbeeld VI behandeld met 200 ml van een oplossing van natriumcarbonaat in methanol (2N). Na gedurende 4 uren verwarmen onder terugvloeikoeling dampt men in, giet in water (100 ml) zuurt met 20 geconcentreerd waterstofchloride aan tot een pH van 0, extraheert met ether <3x100 ml), droogt en dampt in. Het residu wordt herkristalliseerd in acetonitril. Zo verkrijgt men 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furan-carbonzuur (2,30 g, 80%).

Smeltpunt: 280°C, Rf=0,75 (elueermiddel : diëthylether).

25 Voorbeeld IX

1-tert.butoxicarbonyl-2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester a) 3-tert.butylbenzamido)-4-methylbenzoëzuur-methylester.

3.30 g (20 mmol) 3-amino-4-methylbenzoëzuur-methylester worden opgelost in 40 ml THF en bij aanwezigheid van 2,2 g (20 mmol) triethylamini bij 0°C behandeld met 3,9 g (20 mmol) 30 p-tert.butylbenzoylchloride. Na 2 uren voegt men 100 ml water toe en het verkregen precipitaat wordt verzameld en gewassen met water (3x100 ml). Men droogt onder verminderde druk en kristalliseert in tetrachloorkoolstof.

Zo verkrijgt men het 3-(p-tert.butylbenzamido)-4-methylbenzoëzuur-methylester (5,70 g, 88%).

Smeltpunt: 193°C, Rf=0,85 (elueermiddel: diëthylether).

35 b) 3-[N-(tert.butoxicarbonyl)-p-tert.butylbenzamido]-4-methylbenzoëzuur-methylester.

0,97 g (3 mmol) van de bij voorbeeld IX(a) verkregen ester worden opgelost in 5 ml TMF en 1 ml DMF. Men voegt 100 g natriumhydride (80 gew.%'s in olie, 3,3 mmol) toe en roert gedurende 1 uur. Vervolgens voegt men 0,72 g ditert.butyldicarbonaat toe en roert 2 uren bij 20°C. Men giet vervolgens in water (100 ml), extraheert met dichloormethaan (3x50 ml), dampt in en droogt. Men herkristalliseert het verkregen residu in 40 cyclohexaan. Men verkrijgt zo de 3-(tert.butoxicarbonyl-p-tert.butylbenzamido)-4-methylbenzoëzuur-methylester (1,10 g, 86%).

Smeltpunt: 153°C, Ftf=0,5 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (5%) en dichloormethaan (95%)).

c) 4-broommethyl-3-(tert.butoxicarbonyl-p-tert.butylbenzamido)-benzoëzuur-methylester.

4.30 g (10 mmol) van de bij voorbeeld IX(b) verkregen ester worden gedurende 2 uren onder terugvloei-45 koeling in tetrachloorkoolstof behandeld met 1,80 g (10 mmol) N-broomsuccinimide en 20 mg benzoylper- oxide. Men voegt 0,20 g N-broomsuccinimide toe en verwarmt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel wordt verdampt en filtreert het mengsel over een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men als elueermiddel een mengsel van chloroform (90%) en hexaan (10%) gebruikt.

Na chromatograferen (”Waters” Prep. 500, kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: diëthylether (10%), 50 dichloormethaan (20%), hexaan (70%)) verkrijgt men de 4-broommethyl-3-(tert.butoxicarbonyl)-p-tert.butylbenzamido)-benzoëzuur-methylester<3,60 g, 71%).

Smeltpunt: 135°C, Rf=0,6 (elueermiddel: dichloormethaan).

d) 1-tert.butoxicarbonyl-2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester.

3.30 (6,5 mmol) van de bij voorbeeld IX<c) verkregen ester worden opgelost in 20 ml THF. Men voegt 55 2,05 g (7,8 mmol) trifenylfosfine toe en verwarmt gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling. Men koelt af tot 20°C en voegt 1,17 ml (7,8 mmol) DBU toe. Men verwarmt gedurende 30 min. onder terugvloeikoeling, giet in water (100 ml), zuurt met een oplossing van geconcentreerde waterstofchloride aan tot een pH van 0, en θ 192878 extraheert met dichloormethaan (3x100 ml). Na wassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageert en na drogen dampt men in. Het verkregen residu wordt opgelost in dichloormethaan en aan een ruwe zuivering onderworpen door doorleiden door een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm). Men verdampt de oplosmiddelen en herkristalliseert in cyclohexaan. Zo verkrijgt men de 1 -tert.butoxicarbonyl-2-(p-5 tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester. (1,60 g, 61%).

Smeltpunt: 167°C, Rf=0,7 (elueermiddel: diëthylether (50%), hexaan (50%)).

Voorbeeld X

2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur.

10 1,25 g (3,1 mmol) van de bij voorbeeld IX(d) verkregen ester worden gedurende 2 uren onder terugvloei- koeling geroerd met 100 ml natriumcarbonaat in methanol (2N). Men dampt in, neemt weer op in water (100 ml), extraheert met diëthylether (3x100 ml), en zuurt de waterfase met een normaal-oplossing van waterstofchloride aan tot een pH van 4. Men extraheert met ether (3x100 ml), droogt en dampt de organische fase in. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in acetonitril. Men verkrijgt zo 2-(p-15 tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur (0,75 g, 84%).

Smeltpunt: 297°C, Rf=0,5 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol (20%).

Voorbeeld XI

1- tert.butoxicarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl-6-indoolcarbonzuur-methylester 20 a) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)-4-methyl-benzoëzuur-methylester.

Analoog aan voorbeeld IX(9a) verkrijgt men 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)-4-methyl-benzoëzuur-methylester (9,65 g, 93%) uit 4,95 g (30 mmol) 3-amino-4-methylbenzoëzuur-methylester en 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-naftoylchloride (7,50 g, 30 mmol).

Smeltpunt: 159°C, Rf=0,75 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (95%) en diëthylether (5%)).

25 b) 3-[N-tert.butoxicarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)j-4-methylbenzoëzuur-methylester.

Analoog aan voorbeeld IX(b) verkrijgt men uit 9,85 g (26 mmol) van de bij voorbeeld Xl(a) verkregen ester de 3-NZtert-butoxicarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)]-4-methylbenzoëzuur-methylester (8,50 g, 67%).

30 Smeltpunt: 132°C, Rf=0,8 (elueermiddel: diëthylether).

c) 4-broommethyl-3-[N-tert.butoxicarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)]benzoëzuur-methylester.

7,75 g (17,3 mmol) van de bij voorbeeld Xl(b) verkregen ester worden gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling in 40 ml tetrachloorkoolstof behandeld met 3,08 g N-broomsuccinimide en 40 mg 35 benzoylperoxide. Men dampt in tot droog materiaal is verkregen, filtreert over een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met dichloormethaan. Men verdampt de oplosmiddelen en zuivert het residu door chromatograferen ("Waters” Prep 500, kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van diëthylether (5%), dichloormethaan (15%) en hexaan (80%)). Zo verkrijgt men een mengsel, dat 20% uitgangsmateriaal en 80% 4-broommethyl-3-[N-tert.butoxicarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-40 tetramethyl-2-naftamido)]benzoëzuur-methylester (7,2 g) bevat.

d) 7,10 g van het bij voorbeeld Xl(c) verkregen mengsel worden opgelost in 40 ml THF en behandeld met 3,20 g (12 mmol) trifenylfosfine. Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling, koelt af en voegt 1,80 g (12 mmol) DBU toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C. Na een behandeling analoog aan de werkwijze van voorbeeld IX(d) verkrijgt men de 1-tert.butoxicarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- 45 tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester (3,80 g, 56%, uitgaande van de bij voorbeeld Xl(b) verkregen ester).

Smeltpunt: 162°C, Rf=0,6 (elueermiddel: dichloormethaan).

Voorbeeld XII

50 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur.

Analoog aan voorbeeld X verkrijgt men 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur uit 3,40 g (7,3 mmol) van de bij voorbeeld Xl(d) verkregen ester (2,30 g, 90%).

Smeltpunt: 215°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van methanol (20%) en dichloormethaan (80%)).

55 Voorbeeld XIII

2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester.

1,60 g <4,6 mmol) van het bij voorbeeld XII verkregen zuur wordt opgelost in 50 ml methanol. Men voegt 192878 10 0,5 ml geconcentreerd zwavelzuur toe en verwarmt gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling. Men verdampt de methanol, neemt op in dichloormethaan (200 ml) en wast met een oplossing in natrium-waterstofcarbonaat. Men verzamelt de organische fase, droogt en dampt in. Het residu wordt gezuiverd door doorleiden door een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met dichloormethaan.

5 Zo verkrijgt men de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester (1,60 g, 96%).

Smeltpunt: 202°C, Rf=0,5 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (50%) en heptaan (50%)).

Voorbeeld XIV

10 1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester.

1,40 g (3,8 mmol) van de bij voorbeeld XIII verkregen ester worden opgelost in 20 ml drogè THF en behandeld met 0,14 g (4,6 mmol) natriumhydride (80 gew.% in olie). Men roert gedurende 1 uur en voegt 0,65 g (4,4 mmol) methyljodide toe. Men roert gedurende 2 uren en vervolgens giet men in water (100 ml) en extraheert men met dichloormethaan (3x100 ml). DSe organische fase wordt gedroogd en ingedampt.

15 Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in hexaan. Men verkrijgt zo de 1 -methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool-carbonzuur-methylester (1,30 g, 91%).

Smeltpunt: 156°C, Rf=0,65 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (50%) en hexaan-(50%)).

Voorbeeld XV

20 1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur.

1,00 g (2,65 mmol) van de bij voorbeeld XIV verkregen ester worden analoog aan voorbeeld XII behandeld. Zo verkrijgt men na herkristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en diïsopropylether met 1 -methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester (0,90 g, 93%). Smeltpunt: 256°C, Rf=0,8 (elueermiddel : diëthylether.

25

Voorbeeld XVI

2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester a) 4-amino-3-(p-tert.butylbenzamido)benzoëzuur-methylester.

1,65 g (10 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester en 1,10 g (11 mmol) triëthylamine in 150 ml 30 diëthylether worden bij 0°C druppelsgewijs behandeld met 2,00 g (10 mmol) p-tert.butylbenzoylchloride. Men laat het reactiemengsel weer op omgevingstemperatuur komen en roert gedurende 1 uur. Men giet in water (100 ml), extraheert met dichloormethaan (3x100 ml), droogt en dampt in. Men herkristalliseert in een mengsel van diïsopropylether en cyclohexaan. Zo verkrijgt men de 4-amino-3-tert.butylbenzamido)benzoëzuur-methylester (2,40 g, 73%).

35 Smeltpunt: 175°C, Rf=0,6 (elueermiddel: diëthylether).

b) 2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester.

Men lost 2 g van het bij 16a verkregen product op in 100 ml xyleen en men voegt 20 mg p-tolueensulfonzuur-monohydraat toe. Men verwarmt gedurende 16 uren onder terugvloeikoeling, waarbij water tijdens de vorming ervan wordt verwijderd. Vervolgens dampt men het oplosmiddel, neemt het 40 overblijvende materiaal op in dichloormethaan (100 ml) en wast met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat. De organische fase wordt gedroogd, het oplosmiddel wordt verdampt en het residu wordt gezuiverd door doorleiden door een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met een mengsel van dichloormethaan (95%) en diëthylether (5%). De oplosmiddelen worden verdampt en het residu wordt herkristalliseerd in een mengsel van cyclohexaan en diïsopropylether. Zo 45 verkrijgt men de 2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyiester (1,40 g, 74%).

Smeltpunt: 208°C, Rf=0,6 (elueermiddel: diëthylether).

Voorbeeld XVII

2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur.

50 1,20 g (3,9 mmol) van de volgens voorbeeld XVI(b) verkregen ester worden gedurende 48 uren in 75 ml van een oplossing van natriumhydroxide in methanol (2N) geroerd. Men verdampt de methanol en voegt 100 ml water toe. Men extraheert met diëthylether en vervolgens zuurt men met een oplossing van waterstofchloride (N) aan tot een pH van 4. Men extraheert met diëthylether (3x100 ml), droogt en verdampt. Men herkristalliseert in een mengsel van ethylacetaat en dissopropylether. Zo verkrijgt men het 55 2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur (0,70 g, 61%).

Smeltpunt: 212°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van methanol (20%) en dichloormethaan (80%)).

11 192878

Voorbeeld XVIII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester a) 4-amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,B,8-tetramethyl-2-naftamido-benzoëzuur-methylester.

Uit 2,70 g (16,2 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester en 4,05 g (16,2 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoyl-chloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XVI(a) na herkristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether de 4-amino- 3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)benzoëzuur- methylester (5,20 g, 84%).

Smeltpunt: 216°C, Rf=0,7 (elueermiddel: diëthylether).

b) Uit 5,00 g (13 mmol) van de bij voorbeeld XVIIi verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze 10 van voorbeeld XVIII(b) de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-5-benzimidazool-carbonzuur- methylester (3,70 g, 78%).

Smeltpunt: 223°C, Rf=0,75 (elueermiddel: diëthylether).

Voorbeeld XIX

15 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur.

Analoog aan de werkwijze van voorbeeld XVII verkrijgt men uit 2,90 (8 mmol) van de volgens voorbeeld XVIII(b) verkregen ester, die wordt behandeld met 150 ml van een oplossing van natriumhydroxide in methanol (2N), het 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-5-benzimidazool-carbonzuur (2,40 gr, 86%).

20 Smeltpunt: 228°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol (20%)). Voorbeeld XX

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazool-carbonzuur-methylester a) 3-hydroxi-4-nitro-benzoëzuur-methylester.

25 In een kolf brengt men 36,6 g (0,2 mmol) 3-hydroxi-4-nitrobenzoëzuur, 40 ml methanol en 5,4 ml geconcentreerd zwavelzuur. Men verwarmt gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling, dampt het reactie-milieu in en neemt het residu op in water, neutraliseert en extraheert met 1 I diëthylether. Men decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt vervolgens in. Men herkristalliseert de verkregen vaste stof in een mengsel van hexaan en cyclohexaan (38,5 g, 97,7%).

30 Smeltpunt: 89°C, Rf=0,55 (elueermiddel: diëthylether (50%)/hexaan (50%)).

b) 4-amino-3-hydroxi-benzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 5,9 g (0,03 mmol) 3-hydroxi-4-nitrobenzoëzuur-methylester, 70 ml ethanol en 10,1 g (0,18 mmol) poedervormig ijzer. Men koelt af tot 10°C en voegt druppelsgewijs 10 ml geconcentreerd waterstofchloride toe en vervolgens roert men gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur. Men filtreert het 35 reactiemengsel en dampt het filtraat in. Men neemt het residu op in waterstofcarbonaat bevattend water/ diëthylether, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt vervolgens in. Men herkristalliseert de verkregen vaste stof in een mengsel van cyclohexaan en diisopropylether (4,5 g, 90%). Smeltpunt: 121°C, Rf=0,55 (elueermiddel: diëthylether).

c) In een kolf brengt men 3,34 g (0,02 mmol) 4-amino-3-hydroxibenzoëzuur-methylester, 4,6 g (0,02 mmol) 40 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoëzuur, 1,23 g (0,02 mmol) boorzuur en 200 ml xyleen. Men verwarmt gedurende 30 uren onder terugvloeikoeling en scheidt het gevormde water af met behulp van een inrichting volgens Dean-Stark. Men dampt in tot droog materiaal wordt verkregen, neemt dit op in waterstofcarbonaat bevattend water en extraheert met dichloormethaan. Men decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt vervolgens in. Men zuivert het product door flash-chromatografie over een 45 kolom met siliciumdioxide, waarbij men elueert met dichloormethaan. Men kristalliseert in hexaan (3,0 g, 41,3%).

Smeltpunt: 149°C, Rf=0,3 (elueermiddel: mengsel van hexaan (70%) en diethylether (30%).

Voorbeeld XXI

50 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl-6-benzoxazoolcarbonzuur.

In een kolf brengt men 2,5 g (6,88 mmol) van de bij voorbeeld XX(c) verkregen ester in 200 ml natriumhydroxide-oplossing in methanol (2M). Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het zo verkregen materiaal op in water, zuurt met geconcentreerd waterstofchloride aan tot een pH van 4, filtreert het geprecipiteerde vaste materiaal en 55 droogt op difosforpentoxide. Vervolgens herkristalliseert men in een mengsel van ethylacetaat en tetrahydro-furan (1,5 g, 62,5%).

Smeltpunt: 310°C, Rf=0,7 (elueermiddel: diëthylether).

192878 12

Voorbeeld XXII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-morfolide a) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuurchloride.

In een kolf brengt men 6,98 g (20 mmol) van het bij voorbeeld XXI verkregen zuur in 100 ml watervrij 5 dichloormethaan. Men voegt 4 ml (20 mmol) dicyclohexylamine toe en roert gedurende 2 uren bij 20°C. Men verdampt de oplosmiddelen en neemt het verkregen materiaal op in watervrije ether. Men filtreert het aldus verkregen zout (10,5 g), dat men als zodanig gebruikt.

Het zout wordt in een kolf gebracht en men voegt 100 ml droge dichloormethaan en 1,45 ml (20 mmol) thionylchloride toe. Men roert gedurende 4 uren bij 20°C, dampt in tot droog materiaal in de vorm van een 10 witte vaste stof wordt verkregen (7,25 g, 99%).

b) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazool-carbonzuur-morfolide.

In een kolf brengt men 1,05 g (12 mmol) morfoline en 50 ml dichloormethaan. Men voegt druppelsgewijs 1,4 g (4 mmol) van het hierboven verkregen zuurchloride, dat is opgelost in 50 ml dichloormethaan, toe.

Men roert gedurende 2 uren bij 20°C, giet in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesium-15 sulfaat en verdampt de oplosmiddelen.

Men herkristalliseert in diisopropylether en verkrijgt 1,2 g van het verwachte product.

Smeltpunt: 149-150°C.

Voorbeeld XXIII

20 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-ethylamide.

Uit 12 mmol ethylamine en 4 mmol van het bij voorbeeld XXII verkregen zuurchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXII 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-ethylamide (1,1 g, 74%).

Smeltpunt: 164-165°C (herkristalliseerd in een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether).

25

Voorbeeld XXIV

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-2-hydroxiethylester.

In een kolf brengt men 6,4 ml (114 mmol) ethyleenglycol, 1,9 ml (23 mmol) pyridine en 50 ml dichloormethaan. Men koelt af tot 0°C en voegt druppelsgewijs 1,4 g (11 mmol) van het bij voorbeeld XXII (a) verkregen 30 zuurchloride, opgelost in 50 ml dichloormethaan, toe. Men roert vervolgens gedurende 2 uren bij 20°C, giet in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het product wordt snel gechromatografeerd over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men als elueermiddel een mengsel van 90% dichloormethaan en 10% ether gebruikt (4,0 g, 91%).

Smeltpunt: 126-127°C.

35

Voorbeeld XXV

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazolyl-methylalcohol.

In een kolf brengt onder stikstof 50 ml THF en 330 mg UAIH4. Men voegt 2,0 g (5,7 mmol) van de bij voorbeeld XX(c) verkregen ester in kleine hoeveelheden toe en verwarmt gedurende 1 uur onder terugvloei-40 koeling.

Men behandelt het reactiemengsel met een oplossing van natrium-kaliumtartraat, filtreert en verzamelt de organische fase. Men droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het verkregen residu wordt gezuiverd door chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men een mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%) toepast. Het product wordt herkristalliseerd in cyclohexaan (1 g, 45 62%).

Smeltpunt: 125-126°C.

Voorbeeld XXVI

2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzimidazoolcarbonzuur-methylester 50 a) 3-(1-adamantyl)-4-methoxibenzoëzuur.

In een kolf brengt men 5,4 g (225 mgatoom) magnesiumkrullen en 30 ml THF. Men voegt druppelsgewijs een oplossing van 48,3 g (150 mmol) 2-adamantyl-4-broomanisool en 6 ml (70 mmol) 1,2-dibroomethaan in 300 ml THF toe.

Men verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling, koelt af tot -70°C en leidt gedurende 1 uur een 55 C02-stroom door. Men laat de temperatuur weer tot 20°C stijgen, giet het reactiemengsel in water, zuurt met geconcentreerd waterstofchioride aan tot een pH van 1 en extraheert met diëthylether. Men decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt.

13 192878

Men herkristalliseert de verkregen vaste stof in ethylacetaat (3,7 g, 86%).

Smeltpunt: 238-239°C.

b) 3-(1 -adamantyl)-4-methoxibenzoëzuurchloride.

In een kolf brengt men 200 ml thionylchloride en men voegt 35 g (122 mmol) van het hierboven 5 verkregen zuur in kleine hoeveelheden toe. Men verwarmt onder terugvloeikoeling totdat de gasontwikkeling ophoudt. Men dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op in 100 ml watervrije benzeen en dampt in tot droog materiaal is verkregen. Zo verkrijgt men het 3-(1-adamantyl)-4-methoxibenzoëzuurchloride (37 g), smeltpunt: 153-154°C), dat men als zodanig gebruikt.

c) 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxibenzamido]-benzoëzuur-methylester.

10 In een kolf brengt men 3,32 g (20 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester, 3,1 ml (22 mmol) triëthylamine en 100 ml watervrije ether. Men voegt bij 0°C een oplossing van het boven verkregen zuurchloride (6,1 g, 20 mmol) in 100 ml diëthylether druppelsgewijs toe. Men laat de temperatuur tot 20°C stijgen en roert gedurende 2 uren. Men giet het reactiemengsel in water, decanteert de etherfase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. De verkregen vaste stof wordt gedurende 15 min. onder 15 terugvloeikoeling verwarmt in 100 ml diisopropylether. Men laat de temperatuur weer op 20°C komen en filtreert vervolgens. Zo verkrijgt men 7,4 g van een witte vaste stof, die men als zodanig gebruikt voor de daaropvolgende synthese.

d) 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester.

In een kolf brengt men 10,5 g (24 mmol) van de boven verkregen ester, 30 ml xyleen en 4,6 g (24 mmol) 20 p-tolueensulfonzuur.

Men verwarmt gedurende 12 uren onder terugvloeikoeling, waarbij het gevormde water wordt afgescheiden. Men dampt in tot droog materiaal wordt verkregen en neemt het residu op in een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing.

Men filtreert de vaste stof, die wordt gezuiverd door chromatograferen over een kolom met siliciumdi-25 oxide, waarbij men als elueermiddel een mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%) gebruikt. Men verdampt de oplosmiddelen en verkrijgt een witte vaste stof, die men gedurende korte tijd onder terugvloei-koeling verwarmt in 400 ml ethylacetaat. Men laat het materiaal afkoelen en verkrijgt zo de verwachte ester (8,7 g, 87%).

Smeltpunt: 257-258°C.

30

Voorbeeld XXVII

2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyl ester a) 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxibenzoyloxi]-benzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 3,8 g (30 mmol) 4-amino-3-hydroxibenzoëzuur-methylester, 3,5 ml (25 mmol) 35 triëthylamine en 100 ml ether. Men koelt af tot 0°C en voegt druppelsgewijs 7 g (23 mmol) van het bij voorbeeld XXVI(b) verkregen zuurchloride, opgelost in 100 ml diëthylether, toe. Vervolgens roert men gedurende 4 uren bij 20°C, giet het reactiemengsel in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in cyclohexaan. Zo verkrijgt men 8,5 g product, dat als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

40 d) 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester.

In een kolf brengt men 8,5 g (20 mmol) van de boven verkregen ester, 400 ml xyleen en 3,7 g (20 mmol) p-tolueensulfonzuur. Men verwarmt gedurende 12 uren onder terugvloeikoeling, waarbij het gevormde water wordt afgescheiden. Men dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en filtreert de verkregen vaste stof, die men zuivert door 45 chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men als elueermiddel dichloormethaan gebruikt.

Door herkristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether verkrijgt men 7,7 g <95%) van de gewenste ester.

Smeltpunt: 183-184°C.

50

Voorbeeld XXVIII

2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur.

In een kolf brengt men 6,4 g (15 mmol) van de bij voorbeeld XXVII(b) verkregen ester en een oplossing van natriumcarbonaat (16 g) in 300 ml THF en 50 ml water.

55 Men roert gedurende 72 uren bij omgevingstemperatuur, verdampt de oplosmiddelen, neemt het overblijvende materiaal op in water, zuurt met een normaal-oplossing van waterstofchloride aan tot een pH van 5. Men filtreert de verkregen vaste stof en wast met water. De vaste stof wordt geëxtraheerd met 7 liter 192878 14 ethylacetaat, gedroogd op magnesiumsulfaat en vervolgens ingedampt. De vaste stof wordt vervolgens gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling behandeld met 500 ml ethylacetaat. Men koelt af en filtreert de vaste stof (5,9 g, 95%).

Smeltpunt: 312-314°C.

5

Voorbeeld XXIX

2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester a) 2-(1 -adamantyl)-4-broomdecyloxibenzeen.

In een kolf brengt men 3,2 g (104 mmol) natriumhydride (80 gew.%'s in olie) en 100 mol N,N-10 dimethylformamide. Men voegt een oplossing van 2-adamantyl-4-broomfenol (29 g, 95 mmol) in 100 ml Ν,Ν-dimethylformamide druppelsgewijs toe en roert totdat de gasontwikkeling is opgehouden. Vervolgens voegt men 23 ml (104 mmol) 1-jooddecaan toe en roert gedurende 8 uren bij 20°C. Men giet het reactie-mengsel in water, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het product wordt gezuiverd door chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: heptaan).

15 Zo verkrijgt men 40,7 g (96%) 2-1-adamantyl-4-broomdecyloxibenzeen.

Smeltpunt: 69-67°C.

b) 3-(1 -adamantyl)-4-decyloxibenzoëzuur.

Uit 17,9 g (40 mmol) van de bij voorbeeld XXIX(a) verkregen derivaat verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVI(a) na kristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether het 20 3-(1-adamantyl)-4-decyloxibenzoëzuur (13,5 g, 83%).

Smeltpunt: 151-152°C.

c) 3-(1 -adamantyl)-4-decyloxibenzoëzuurchloride.

Uit 7,45 g (18 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-decyloxibenzoëzuur verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVI(b) 7,7 g van het overeenkomstige zuurchloride (100%).

25 d) 4-amino-3-[3-(1 -adamantyl)-4-decyloxibenzoyloxi)-benzoëzuur-methylester en 4-[3-(1 -adamantyl)-4-decyloxibenzamido]-3-hydroxibenzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 3,0 g (18 mmol) 4-amino-3-hydroxibenzoëzuur-methylester, 2,8 ml (20 mmol) triëthylamine en 100 ml ether. Men koelt af tot 0°C en voegt een oplossing van het boven verkregen zuurchloride (7,7 g, 18 mmol) in 50 ml ether druppelsgewijs toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C, giet 30 in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Men zuivert door chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men eiueert met dichloormethaan, en zo verkrijgt men achtereenvolgens 2,2 g van de 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxibenzamido]-3-hydroxibenzoëzuur-methylester en vervolgens 5 g van de 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxibenzoyloxi]-benzoëzuur-methylester 35 e) 2-[3-(1 -adamantyl)-4-decyloxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester.

In een kolf brengt men 6,8 g (12 mmol) van het boven verkregen mengsel, 300 ml xyleen en 2,3 g (12 mmol) 2-tolueensulfonzuur. Men verwarmt gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling, waarbij het zich vormende water wordt afgescheiden. Men dampt in tot droog materiaal wordt verkregen, neemt het residu op in een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en extraheert met dichloormethaan. Men 40 decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether. Zo verkrijgt men 5,3 g (81%) 2-[3-(1-adamantyl-4-decyloxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester.

Smeltpunt: 127-128°C.

45 Voorbeeld XXX

2-[3- (1 -adamantyl)-4-decyloxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur.

Uit 4,6 g (8,5 mmol) van de bij voorbeeld XXIX(e) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVIII 3,9 g (88%) 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxifenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester.

50 Smeltpunt: 200-201 °C (herkristalliseerd in ethylacetaat).

Voorbeeld XXXI

2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuurmethylester a) 3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxibenzoyloxi]-4-methylbenzoëzuur-methylester.

55 Uit 4,99 g (30 mmol) van de 3-hydroxi-4-methylbenzoëzuurester en 9,14 g (30 mmol) van het bij voorbeeld XXVI(b) verkregen zuurchloride verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(a) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (15%) 15 192878 en hexaan (50%), 12 g van de gewenste ester <92%).

Smeltpunt: 110°C.

b) 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxibenzoyloxi]-4-broommethylbenzoëzuur-methylester.

Uit 1,70 g (3,9 mmol) van de boven verkregen ester, 0,70 g N-broomsuccinimide en 20 mg benzoylper-5 oxide, waarbij gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling onder stikstof wordt gehouden, verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(b) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermid-del: mengsel van diëthylether (30%) en hexaan (70%), een mengsel van het gewenste product en van het uitgangsmateriaal, dat als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

c) 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester.

10 Het boven verkregen mengsel wordt opgelost in 100 ml droge THF. Men voegt 4,17 g (16 mmol) trifenylfosfine toe en verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling.

Men koelt af tot omgevingstemperatuur en voegt 2,4 ml (16 mmol) diazabicycloundeceen) (DBU) druppelsgewijs toe. Na de toevoeging roert men gedurende 30 min. bij 35°C, giet in water, zuurt aan tot pH 1 (met 6N waterstofchloride) en extraheert met ether.

15 De organische fase wordt gewassen met water, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt.

Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van diëthylether (20%) en hexaan (80%)). De fluorescerende fracties (bij bestraling met UV van 254 nm) worden verzameld en de oplosmiddelen worden verdampt. Zo verkrijgt men 1,82 g (27%, opbrengst van de gecombineerde trappen XXXI (b) en XXXI (c)) van de gewenste ester.

20 Smeltpunt: 180eC.

Voorbeeld XXXII

2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur.

Uit 1,52 g (3,65 mmol) van de bij voorbeeld XXXI (c) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de 25 werkwijze van voorbeeld VIII het 2-(3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur (1,32 g, 90%).

Smeltpunt: 290°C.

Voorbeeld XXXIII

30 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester a) 4-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxibenzoylthio]-4-methylbenzoëzuurmethylester.

Uit 5,47 g (30 mmol) 3-mercapto-4-methylbenzoëzuur-methylester, 4,6 ml (33 mmol) triëthylamine en 9,14 g (30 mmol) van het bij voorbeeld XXXVI (b) verkregen zuurchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(a) de 4-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxibenzoylthio]-4-methylbenzoëzuur-methylester 35 (12,83 g, 95%).

Smeltpunt: 140°C.

b) 4-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxibenzoylthio]-4-broommethylbenzoëzuur-methylester.

Uit 12,50 g (28 mmol) van de boven verkregen ester, 4,94 g (28 mmol) N-broommsuccinimide en 100 mg benzoylperoxide in 200 ml tetrachloorkoolstof verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld l(b) na 40 chromatograferen over een een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van diëthylether (40%) en hexaan (60%), een mengsel, dat het uitgangsmateriaal en het gewenste product bevat, welk mengsel als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

c) 2-(3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester.

Uit de gehele hoeveelheid van het boven verkregen mengsel, 4,55 g (17,5 mmol) trifenylfosfine en 2,60 45 ml (17,5 mmol) DBU verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld I (c) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (40%) en hexaan (60%) de gewenste ester (1,68 g, 13%, opbrengst van de gecombineerde trappen XXXII(b) en XXXIII(c).

Smeltpunt: 172°C.

50 Voorbeeld XXXIV

2-(3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur.

Uit 1,32 g van de bij voorbeeld XXXIII(c) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld II 1,15 g (90%) van het overeenkomstige zuur.

Smeltpunt: 305°C.

Voorbeeld XXXV

2-(3-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester 55 192878 16 a) 3-tert.butyl-4-methoxibenzoëzuur.

Uit 12,16 g (50 mmol) 4-broom-3-tert.butylmethoxibenzeen, 1,34 g (55 mgatoom) magnesium en een overmaat koolzuurgas verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVI (a) 8,31 g (80%) 3-tert.butyl-4-methoxibenzoëzuur met een smeltpunt van 190°C.

5 b) 3-tert.butyl-4-methoxibenzoëzuurchloride.

uit 19,0 g (92 mmol) van het boven verkregen zuur, 18,3 ml (92 mmol) dicyclohexylamine, waarbij het verkregen zout wordt behandeld met 6,7 ml (92 mmol) thionylchloride, verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXII(a) 19,8 g (95%) zuurchloride (lichtgele olie), dat als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

10 c) 3-[3-tert.butyl-4-methoxibenzoyloxi-4-methylbenzoëzuurmethylester.

Uit 14,5 g (87 mmol) 3-hydroxi-4-methylbenzoëzuur-methylester en 19,8 g (87 mmol) van het boven verkregen zuurchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(a) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (60%) en hexaan (40%)) de 3-[3-tert.butyl-4-methoxibenzoyloxi]-4-methylbenzoëzuur-methylester (27,2 g, 94%).

15 Smeltpunt: 152°C.

d) 4-broommethyl-3-(3-tert.butyl-4-methoxibenzoyloxy)-benzoëzuur-methylester.

Uit 27,3 g (76,5 mmol) van de boven beschreven ester en 13,6 g (76,5 mmol) N-broomsuccinimide en onder toepassing van 100 mg benzoylperoxide als katalysator verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXI (b) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van 20 dichloormethaan (60%) en (40%), een mengsel van het uitgangsmateriaal en het enkelvoudig gebromeerde product, dat sporen tweevoudig bromeerd product bevat. Dit mengsel wordt als zodanig gebruikt voor de volgende synthese.

e) 2-[3-tert.butyl-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester.

Het boven verkregen mengsel (27,6 g) wordt opgelost in 100 ml droge THF. Men voegt 16,6 g (63 mmol) 25 trifenylfosfine toe en verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling.

Men koelt af tot 20°C en voegt 9,5 ml (63 mmol) DBU druppelsgewijs onder stikstof toe. Na beëindiging van de toevoeging roert men nog gedurende 20 min bij 80eC. Men giet in water, zuurt aan tot pH 1 (met 6N waterstofchloride) en extraheert driemaal met 200 ml dichloormethaan.

De organische fase wordt gewassen met een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd op 30 magnesiumsulfaat, de oplosmiddelen worden verdampt en het residu wordt gezuiverd door chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (40%) en hexaan (60%).

Men verzamelt de fluorescerende fracties (bij bestraling met UV van 254 nm) en verdampt de oplosmiddelen. Zo verkrijgt men 2-(3-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester (11,2 g, 43%). 35 Smeltpunt: 179°C.

Voorbeeld XXXVI

2-(3-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur.

Uit 7,64 g (22,5 mmol) van de bij voorbeeld XXXV(e) verkregen ester, waarbij wordt behandeld met een 40 mengsel van methanol (500 ml) en natriumcarbonaatoplossing in water (135 ml, 5N), verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld VIII het 2-(3-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur (6,74 g, 92%).

Smeltpunt: 235°C.

45 Voorbeeld XXXVII

2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxi-fenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur a) 4-broom-2-(1,1 -dimethyldecyl)-fenol.

Een mengsel van 2-methyl-1-undeceen (35,6 g, 211 mmol), p-broomfenol (36,6 g, 211 mmol) en hars van het type Dowex 50x12 (100-200 mesh), die tevoren is gewassen met water, gespoeld met aceton en 50 gedurende 3 uren bij 80°C gedroogd in een stoof, wordt gedurende 48 uren bij 100-110°C verhit. Men koelt af tot kamertemperatuur en chromatografeert over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (40%) en hexaan (60%). Zo verkrijgt men het 4-broom-2-(1,1-dimethyldecyl)-fenol in de vorm van een licht-geie olie (30,85 g, 43%).

Het product wordt als zodanig gebruikt voor de volgende synthese.

55 b) 4-broom-2-(1,1-dimethyldecyl)-anisool.

De boven verkregen verbinding (30,85 g, 90 mmol) wordt opgelost in 100 ml droge THF en vervolgens behandeld met 2,7 g (90 mmol) natriumhydride (80 gew.%'s in olie), waarbij deze toevoeging in kleine 17 192878 porties plaatsvindt. Na voltooiing van de toevoeging roert men gedurende 30 min. bij kamertemperatuur en vervolgens voegt men 12,8 g (90 mmol) methyljodide toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C, verdampt het oplosmiddel en zuivert het residu door chromatograferen over een kolom met silicagel (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (40%) en hexaan (60%)).

5 Na verdampen van de oplosmiddelen verkrijgt men het gewenste product in de vorm van een gele olie (29,3 g, 91%).

c) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxibenzoëzuur.

Het boven verkregen, gebromeerde derivaat (28,46 g, 80 mmol), opgelost in 80 ml droge THF, wordt langzaam toegevoegd aan magnesiumkrullen (2,34 g, 96 mgatoom) en een kristal jood. Bij het begin van de 10 toevoeging verwarmt men tot de reactie begonnen is (instelling van terugvloeiing). Deze terugvloeiing wordt vervolgens in stand gehouden door regelen van de snelheid van de toevoeging van het gebromeerde derivaat.

Na beëindiging van de toevoeging roert men nog 30 min. bij 50°C, koelt af tot 0°C en leidt gedurende 3 uren een stroom koolzuurgas door.

15 Het THF wordt vervolgens verdampt en men voegt 300 ml water toe en zuurt aan tot pH 1 (onder toepassing van 6N waterstofchloride). Men extraheert met 3 χ 300 ml diëthylether. De organische fase wordt gewassen met een verzadigde NaCI-oplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en de oplosmiddelen worden verdampt.

De verkregen vaste stof wordt gewassen met 50 ml koude hexaan en in een stoof bij 80eC gedroogd.

20 Men verkrijgt 15,25 g 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxibenzoëzuur (59%).

Smeltpunt: 112°C.

d) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxibenzoëzuurchloride

Uit 14,4 g (44,8 mmol) van het boven verkregen zuur en 9 ml (44,8 mmol) dicyclohexylamine verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXII(a), waarbij het verkregen zout gedurende 16 uren bij 25 20°C wordt behandeld met 3,26 ml (44,8 mmol) thionylchloride, het ruwe zuurchloride, dat als zodanig voor de volgende trap wordt gebruikt.

e) 3-(3-(1,1 -dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxi]-4-methylbenzoëzuur-methylester.

Uit 6,98 g (42 mmol) 3-hydroxi-4-methylbenzoëzuur-methylester, de totale hoeveelheid van het bij voorbeeld XXXVI l(d) verkregen ruwe zuurchloride en 4,25 g (42 mmol) triëthylamine verkrijgt men analoog 30 aan de werkwijze van voorbeeld XXXV(c) de 3-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxibenzoyloxi]-4- methylbenzoëzuur-methylester (17,84 g, 91%, waarbij de opbrengst de gecombineerde trappen XXXVII(d) en XXXVII(e) betreft), in de vorm van een gele olie, die kristalliseert.

Smeltpunt: 90°C.

f) 4-broommethyl-[3-(1,1 -dimethyldecyl)-4-methoxibenzoyloxi]-benzoëzuur-methylester.

35 Uit 17,4 g (37 mmol) van de boven verkregen ester en 6,60 g (37 mmol) N-broomsuccinimide verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXV(d) na zuivering door chromatograferen over een kolom (elueermiddel: mengsel van diëthylether (40%) en hexaan (60%)), een mengsel dat het gewenste, enkelvoudig gebromeerde product, uitgangsmateriaal en sporen van het tweevoudig gebromeerde derivaat bevat. Dit mengsel wordt als zodanig voor de volgende trap gebruikt.

40 g) 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxi-fenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester.

Uit de totale hoeveelheid van het boven verkregen mengsel, 9,73 g (37 mmol) trifenylfosfine en 5,5 ml (37 mmol) DBU verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXV(e), na drie herkristallisaties in hexaan, 3,02 g 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxi-fenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester.

Opbrengst 18% voor de gecombineerde trappen XXXVI l(f) en XXXVI l(g).

45 Smeltpunt: 95°C.

Voorbeeld XXXVIII

2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur.

Uit 1,85 g (4 mmol) van de bij voorbeeld XXXVII(g) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de 50 werkwijze van voorbeeld XXXVI het 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur (1,47 g, 82%).

Smeltpunt: 150°C.

Voorbeeld XXXIX

55 2-(3-(1 -adamantyl)-4-methoxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur.

In een kolf brengt men 7,8 g (19 mmol) van de bij voorbeeld XXVI(d) verkregen ester en 300 ml van een 2N-oplossing natriumcarbonaat in methanol. Men verwarmt gedurende 24 uren onder terugvloeikoeling, 192878 18 dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op in water, zuurt met waterstofchloride aan tot een pH van 5, filtreert de vaste stof en wast met water. De vaste stof wordt vervolgens onder verminderde druk bij aanwezigheid van P2Os gedroogd. De vaste stof wordt geëxtraheerd met THF (1 I) en vervolgens wordt THF na filtratie van onoplosbaar materiaal verdampt. Het product wordt gedurende 1 uur onder 5 terugvloeikoeling verwarmt in een mengsel van THF (300 ml) en ethylacetaat (300ml). Na afkoeling wordt de vaste stof gefiltreerd en men verkrijgt 7 g (93%) 2-[3-(1-adamantyI)-4-methoxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur.

Voorbeeld XL

10 2-[3-(1 -adamantyl)-4-hydroxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester a) 2-(1-adamantyl)-4-broom-tert.butyldimethylsiloxibenzeen.

In een kolf brengt men 30,7 g (100 mmol) 2-(1 -adamantyl)-4-broomfenol, 15,4 ml (110 mmol) triëthyla-mine, 500 mg (4 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridine en 200 ml THF.

Men voegt een oplossing van 15,7 g (104 mmol) tertbutyldimethylsilylchloride in 100 ml DMF druppels-15 gewijs onder stikstof toe, men roert gedurende 4 uren, giet in water, extraheert met ether en decanteert de organische fase. Na wassen met water, drogen op magnesiumsulfaat en verdampen van de oplosmiddelen wordt het verkregen residu gezuiverd door doorleiden door een kolom met siliciumdioxide, waarbij wordt geëlueerd met hexaan.

Zo verkrijgt men 3,62 g van het beoogde product.

20 Smeltpunt: 111-112°C.

b) 3-(1 -adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxibenzoëzuur.

In een kolf brengt men 1,18 g (48,8 mgatoom) magnesium en 50 ml THF. Men voegt 13,7 g (32,5 mmol) van het boven verkregen product in 100 ml THF druppelsgewijs toe en verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling. Men koelt af tot -78°C en leidt door het reactiemengsel een stroom koolzuurgas. Men laat 25 het reactiemengsel op kamertemperatuur komen, giet het in water en zuurt met 5N-waterstofchloride aan tot een pH van 1. Na extractie met ether en het op de gebruikelijke wijze opwerken wordt de verkregen vaste stof onder terugvloeikoeling verwarmd in 200 ml diisopropylether.

Na afkoeling wordt de vaste stof gefiltreerd en zo verkrijgt men 8,2 g (65%) van het 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxibenzoëzuur.

30 Smeltpunt: 245-246°C.

c) 3-(1 -adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilylbenzoëzuurchloride.

In een kolf brengt men 6,45 g (16,7 mmol) van het boven verkregen zuur, 3,3 ml (16,7 mmol) dicyclo-hexylamine en 100 ml dichloormethaan. Men roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur, vervolgens voegt men 1,35 ml (18,4 mmol) thionylchloride toe en daarna roert men weer 2 uren. Men dampt in totdat 35 droog materiaal is verkregen, neemt dit op in 200ml ether, filtreert het dicyclohexylammoniumchloride af en verdampt de oplosmiddelen. Zo verkrijgt men 6,9 g van een vaste stof, die als zodanig voor de volgende trap wordt gebruikt.

d) 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxibenzamido]-benzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 2,77 g (16,7 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester, 2,6 ml (18,4 mmol) 40 triëthylamine en 100 ml ether. Men voegt een oplossing van 6,75 g (16,7 mmol) van het boven verkregen zuurchloride in 100 ml ether druppelsgewijs toe en roert gedurende 2 uren bij 20°C. Men giet in water, extraheert in dichloormethaan, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het verkregen residu wordt gezuiverd door doorleiden door een kolom met siliciumdioxide, waarbij men elueert met een mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%). Zo verkrijgt men 6,9 g 45 (78%) van de beoogde ester.

Smeltpunt: 216-217°C.

e) 2-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsiloxifenyl]-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester.

In een kolf brengt men 6,3 g (11,6 mmol) van het boven verkregen product, 2,2 g (11,6 mmol) p-tolueensulfonzuur en 100 ml xyleen. Men verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling, dampt in 50 totdat droog materiaal is verkregen, neemt op met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, extraheert met dichloormethaan, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Men zuivert het residu door doorleiden door een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%)). Men verkrijgt zo 5,5 g (92%) van de verwachte ester.

Smeltpunt: 277-278°C.

55 f) 2-[3-(1 -adamantyl)-4-hydroxifenyl]-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester.

In een kolf brengt 5,2 g (10 mmol) van de boven verkregen ester en 100 ml THF. Men voegt 11 ml (11 mmol) van een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride in THF (M) druppelsgewijs toe en roert gedurende 19 192878 2 uren. Men giet in water filtreert de vaste stof af, wast deze met water en extraheert met THF. Het THF wordt verdampt en men wint een witte vaste stof, die men verwarmt in een mengsel van 600 ml ethyl-acetaat en 100 ml THF. Men laat het materiaal op kamertemperatuur komen en vervolgens filtreert men de verkregen vaste stof (3,8 g, 95%).

5 Smeltpunt: 328-330°C.

Voorbeeld XLI

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur-methylester.

a) 4-amino- 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)thiobenzoëzuurmethylester.

10 In een kolf brengt men 5,4 g (14,8 mmol) 4,4'-diamino-3,3'-dithiodibenzoëzuur-methylester, 3,9 g (14,8 mmol) trifenytfosfine, 75 ml dioxaan en 5 ml water. Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling onder stikstofatmosfeer. Men koelt af tot 20°C en voegt 6,2 ml (44,5 mmol) triëthylamine druppelsgewijs toe en vervolgens 7,4 g (29,6 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoëzuurchloride, opgelost in 50 mi ether. Men roert gedurende 1 uur bij 20°C, giet het mengsel in water, extraheert met ether, decanteert de 15 organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Men herkristalliseert in een mengsel van diisopropylether (66%) en ethylacetaat (33%) en verkrijgt 8 g van de beoogde ester (68%).

Smeltpunt: 154-155°C.

b) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur-methylester.

In een kolf brengt men 9 g (22,6 mmol) van de boven verkregen ester, 4,3 g (22,6 mmol) 20 p-tolueensulfonzuur en 200 ml xyleen.

Men verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op in dichloormethaan en wast met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing.

Na de gebruikelijke behandeling verkrijgt men een residu, dat wordt herkristaliiseerd in diisopropylether. Zo verkrijgt men 8,2 g (95%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur.

25 Smeltpunt: 143-144°C.

Voorbeeld XLII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur.

In een kolf brengt men 5,6 g (14,7 mmol) van de bij voorbeeld XLI(b) verkregen ester, 200 ml van een 30 2N-oplossing van natriumcarbonaat in methanol en 100 ml THF. Men roert gedurende 4 uren bij 20°C, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt dit op in water en zuurt met N-waterstofchloride aan tot een pH van 5, filtreert de verkregen vaste stof en wast deze met water, totdat de wasvloeistof neutraal reageert. Men extraheert de vaste stof met ether, droogt op magnesiumsulfaat, dampt in en herkristalliseert in ethylacetaat. Men verkrijgt zo 4 g (75%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-35 benzothiazool-carbonzuur.

Smeltpunt: 292-293°C.

Voorbeeld XLII! 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester 40 a) 4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carbonzuur.

Aan een oplossing van natriumcarbonaat (21 g) in 110 ml water, die is afgekoeld tot -5°C, voegt men 9 ml broom druppelsgewijs toe. Na 15 min. voegt men 6 g 6-acetyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran in dioxaan (50 ml) toe.

Men laat de temperatuur stijgen tot 20°C en vervolgens verwarmt men tot 50°C, koelt af en voegt 70 ml 45 van een oplossing van 9,2 g natriummetabisulfiet toe en vervolgens 42 ml geconcentreerd zoutzuur. Men verdunt met water, filtreert en wast het precipitaat tot de wasvloeistof neutraal reageert. Na kristallisatie in een mengsel van aceton en water verkrijgt men het verwachte zuur in een opbrengst van 90%.

b) 4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1 -benzopyran-6-carbonzuurchloride.

In een kolf worden 90 mg (0,43 mmol) van het bij voorbeeld XLII(a) verkregen zuur gesuspendeerd in 0,8 50 ml droge dichloormethaan.

Men voegt 87 7ul (0,43 mmol) dicyclohexylamine druppelsgewijs toe en het reactiemengsel wordt doorzichtig. Men roert gedurende 30 min. bij kamertemperatuur en voegt 32 /Ul (0,43 mmol) thionyichloride toe.

Na roeren gedurende 1 nacht bij kamertemperatuur filtreert men het dicyclohexylamine-chloorhydraat af, 55 verdampt het dichloormethaan en gebruikt het product als zodanig voor de volgende trap.

c) 4-amino-3-(4,4-dimethyl-2,3,-dihydro-1-benzopyran-6-carboxamido)-benzoëzuur-methylester.

Het boven verkregen ruwe product wordt opgelost in 2 ml diëthylether en men voegt een mengsel van 192878 20 72,5 mg (0,43 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester, 61 ,u; (0,42 mmol) triëthylamine en 2 ml ether druppelsgewijs toe.

Men roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens giet men in water. Men extraheert met 3 fracties van 10 ml diëthylether en vervolgens wordt de organische fase gewassen met een verzadigde 5 oplossing van natriumhydride, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en vervolgens ingedampt. Het verkregen residu wordt gechromatografeerd over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van ether (80%) en hexaan (20%)). Men verkrijgt zo 82 mg (53%) van het beoogde product.

Smeltpunt: 213°C.

d) 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-y!)-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester.

10 In een kolf brengt men de boven verkregen ester (82 mg, 0,23 mmol), 24 mg (0,23 mmol) p-tolueensulfonzuur-monohydraat en 5 ml xyleen. Het mengsel wordt gedurende 1 uur onder terugvloei-koeling verwarmd, afgekoeld tot 20°C en gechromatografeerd over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel : ether (80%)/hexaan (20%)).

Men verkrijgt zo 20 mg (26%) van de 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazool-15 carbonzuur-methylester.

Smeltpunt: 110-115°C.

VOORBEELDEN VAN PREPARATEN A - VOOR ORALE TOEPASSING 20 Voorbeeld XLIV

Tablet van 0,2 g: verbinding van voorbeeld IV 0,001 g zetmeel 0,114 g 25 bicalciumfosfaat 0,020 g siliciumdioxide 0,020 g lactose 0,030 g talk 0,010 g magnesiumstearaat 0,005 g 30

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld IV wordt vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXIV.

Voorbeeld XLV 35

Tablet van 0,5 g, samenstelling van het poeder: verbinding van voorbeeld I 0,001 g maïszetmeel 0,150 g magnesiumstearaat 0,250 g 40 sacharose qsp 0,500 g

Het poeder wordt in een uit gelatine en titaandioxide bestaande capsule gebracht. In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld I worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXV.

45

Voorbeeld XLV!

Capsule van 0,4 g, die een suspensie bevat: verbinding van voorbeeld VIII 0,005 g 50 glycerol 0,200 g sacharose 0,050 g polyethyleenglycol 400 0,050 g gezuiverd water qsp 0,400 g 55 Deze suspensie wordt in een uit gelatine, glycerol, titaandioxide en water bestaande capsule gebracht. In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld VIII worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXI.

21 192878

Voorbeeld XLVII

Drinkbare suspensie in ampullen van 5 ml: verbinding van voorbeeld XIX 0,001 g 5 glycerol 0,500 g sorbitol (70 gew.%'s) 0,500 g natriumsaccharinaat 0,010 g p-hydroxibenzoëzuur-methylester 0,040 g srorri3 qs 10 gezuiverd water qsp 5,000 ml

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld XIX worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXIX.

15 B - VOOR PLAATSELIJKE TOEPASSING

Voorbeeld XLVIII

Zalf: 0,001 g

20 Verbinding van voorbeeld IV

stearylalchohol 3,000 g lanoline 5,000 g vaseline 15,000 g gedestilleerd water qsp 100,000 g 25

Voorbeeld XLIX

Niet-fonogene olie-in-water-crème: verbinding van voorbeeld II 0,050 g 30 cetylalcohol 3,000 g stearylalcohol 3,400 g geëxpoxideerde (20 mol) cetylalchohol 0,630 g geëpoxideerde (20 mol) searylalchohol 1,470 g glyceryimonostearaat 2,000 g 35 vaseline-olie 15,000 g glycerol 10,000 g conserveermiddelen qs gedestilleerd water qsp 1000,00 g 40 In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld II worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXIV.

Voorbeeld L

45 Zalf: verbinding van voorbeeld I 0,020 g isopropymyristaat 81,700 g vloeibare vaseline-olie 9,100 g siliciumdioxide, onder de aanduiding 50 ’’Aerosil 200” in de handel gebracht door de firma Degussa 9,180 g

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld I worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXV.

Claims (4)

192878 22 Voorbeeld LI Anionogene olie-in-water-crème: verbinding van voorbeeld XIV 0,010 g 5 natriumdodecylsulfaat 0,800 g glycerol 2,000 g stearylalcohol 20,000 g triglyceriden vein caprinezuur en caprylzuur, onder de 10 aanduiding "Miglyol 812” in de handel gebracht door de firma Dynamit Nobel 20,000 g conserveermiddelen qs gedemineraliseerd water 100,000 g 15 Voorbeeld UI Gel: verbinding van voorbeeld XIX 0,005 g 20 hydroxipropylcellulose, onder de aanduiding ’’Klucel HF” in de handel gebracht door de firma Hercules 2,000 g water/ethanol (50:50) qsp 100,000 g 25 In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld XIX worden vervangen door dezelfde van de verbinding van voorbeeld XXXIX. Voorbeeld LUI 30 Oogvloeistof: verbinding van voorbeeld XIX* 0,005 g Na2H P04 0,1 M 80,000 ml NaH2 P04 0,1M 20,000 ml 35 * 100% van de deeltjes van deze verbinding moeten een diameter van minder dan 25 /Um bezitten. Deze oogvloeistof is een suspensie met een pH van 7,4 (pH van het traanvocht) en isotoon ten opzichte van het traanvocht. Nadat de vloeistof in een geschikte ampul is gebracht wordt het product gesteriliseerd. Het product moet voor gebruik krachtig worden geschud. 40

1. Aromatische heterocyclische verbindingen gekenmerkt door de formule 1, waarin R1 45 (i) -CH3 (ii) -CH2OH (iii) -C-R3 II 0 50 voorstelt, waarbij R3 een waterstofatoom of de rest -0R4 voorstelt, waarbij R4 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-20 koolstofatomen, een mono- of polyhydroxialkylrest voorstelt, of

55 R3 de rest-N (^r r" voorstelt, waarbij r' en r" een waterstofatoom of een kleine alkylrest voorstellen of tezamen een 23 192878 heterocyclische ring vormen. R2 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, Ar een aromatische rest met een van de volgende formules voorstelt: (a) formule 2 5 (b) formule 3, waarin 2 O of S voorstelt (c) formule 4, waarin R5 een kleine alkylrest voorstelt en (d) formule 5, waarin R6 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-10 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 4-12 koolstofatomen of een cycloalkylrest voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en 10. een zuurstofatoom, een zwavelatoom of de rest -NR8 voorstelt, waarbij Re een waterstofatoom, een kleine alkylrest of een kleine alkoxicarbonylrest voorstelt, met dien verstande, dat enerzijds wanneer Y CH voorstelt en X een zuurstof- of zwavelstroom voorstelt, Ar geen aromatische rest met de formule 4 voorstelt, waarin R5 = -CH3, en anderzijds, wanneer Y een stikstofatoom voorstelt en X een zuurstofatoom voorstelt, Ar geen rest met de formule 4 of de formule 5 15 voorstelt, waarin Re een alkylrest met 1-10 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 4-12 koolstofatomen voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat deze is: 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester, 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 20 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur, 1- methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-benzimidazoolcarbonzuur, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 25 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 2-(3-tert.butyl-4-methoxifenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxifenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur,

3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit in een geschikte drager voor toediening langs enterale, parenterale, topische of oculaire weg ten minste een verbinding volgens conclusie 1 of 2 bevat.

4. Cosmetisch preparaat voor de lichaams- en haarverzorging, met het kenmerk, dat dit een cosmetisch geschikte drager ten minste een verbinding volgens conclusie 1 of 2 bevat. Hierbij 2 bladen tekening