CH665841A5 - Derives heterocycliques aromatiques et compositions therapeutiques et cosmetiques les contenant. - Google Patents

Derives heterocycliques aromatiques et compositions therapeutiques et cosmetiques les contenant. Download PDF

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CH665841A5
CH665841A5 CH4050/85A CH405085A CH665841A5 CH 665841 A5 CH665841 A5 CH 665841A5 CH 4050/85 A CH4050/85 A CH 4050/85A CH 405085 A CH405085 A CH 405085A CH 665841 A5 CH665841 A5 CH 665841A5
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radical
methyl
tert
tetrahydro
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CH4050/85A
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Jacques Eustache
Jean-Michel Bernardon
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Cird
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Description

DESCRIPTION
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétéro-60 cycliques aromatiques et les compositions thérapeutiques et cosmétiques les contenant.
Ces nouveaux dérivés hétérocycliques présentent un profil biologique les apparentant aux composés connus sous la dénomination de «rétinoïdes» dont les représentants les plus connus sont les acides 65 trans- et cis-rétinoïques (trétinoïne et isotrétinoïne) et l'étrétinate. Par rapport aux rétinoïdes, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et, par ailleurs, une ac
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tivité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (diffé-renciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, ainsi qu'une activité antitumorale. En outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.
Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cor-néopathies.
Compte tenu de leur structure chimique et de leur activité, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention seront désignés ci-après sous la dénomination d'«hétérodifférines».
Les hétérodifFérines selon l'invention sont représentées par la formule générale suivante:
m dans laquelle: R! représente:
R3 représente un atome d'hydrogène, le radical — 0R4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, ou i)
-ch3
ii)
-ch2h iii)
-c-r3
II
ii
0
R3 représente le radical —NI
N"
r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, forment un hétérocycle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical — CH3, Ar représente un radical aromatique correspondant à l'une des formules suivantes:
(a)
(b)
CH3-
^CH3
CH3^
te u
V
Z étant O ou S
(c)
Rs représentant un radical alkyle inférieur, et
(d)
t
V
alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cy-cloalkyle,
Y représente CH ou un atome d'azote, et
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le 5 radical —N—R8, R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxycarbonyle inférieur,
sous réserve, d'une part, que, lorsque Y représente CH et X représente un atome d'hydrogène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = — CH3 et, d'autre part, io que, lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R, représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
15 Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, iso-propyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxy-20 éthyle, et 2-hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical alcoxycarbonyl inférieur, on doit entendre un radical ayant une chaîne alkyle ramifiée ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. 25 Parmi les radicaux alcoxycarbonyles inférieurs préférés, on peut citer le radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, isopropoxycar-bonyle et tert.-butoxycarbonyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino 30 ou pyrrolidino.
Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthylcyclohexyle ou adamantyle.
Selon une forme de réalisation particulière, les hétérodifférines 35 selon l'invention répondent à la formule générale suivante:
(U)
(A)
(b)
3 ""3 dans laquelle:
R, représente — CH2OH ou
-C-R,
(C)
O ,
A
R3 représentant — O—R4 ou — Nf
R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical — CH3 ou so -CH2CH2OH
r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, forment un cycle morpholino
Y représente CH ou un atome d'azote, et 55 X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N—R8, R8 étant un atome d'hydrogène, le radical — CH3 ou — C02 tert.-butyle.
(D)
(III)
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R, représentant un radical
65 dans laquelle:
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical — CH3 Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou
5
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N—Rs, Rs étant un atome d'hydrogène ou le radical — C02 tert.-butyle.
(IV)
dans laquelle:
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical — CH3 R6 représente le radical —CH3 ou C10H21 R7 représente le radical tert.-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou ada-mantyle
Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N—Rs, R8 étant un atome d'hydrogène.
Parmi les hétérodifférines préférées de formule (I), on peut notamment citer les suivantes:
le 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique,
le 2-(p-tert.-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique,
le l-tert.-butoxycarbonyl-2-(p-tert.-butylphényl)-6-indolecar-boxylate de méthyle,
l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-6-indolecarboxylique, le l-tert.-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle,
le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique,
le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle,
l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique,
le 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimi-dazolecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazolecarboxylique,
le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolylméthylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-5-benzimidazolecarboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzoxazolecarboxylique,
l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzoxazolecar-boxylique,
s l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxyphé-nyl]-6-benzoxazolecarboxylique,
l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecar-boxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-l0 nyl]-6-benzo(b)furannecarboxylique,
l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furanne-carboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzo(b)thiophènecarboxylique,
15 l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)thiophè-necarboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique,
l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecar-2o boxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique,
l'acide 2-[3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)fu-rannecarboxylique,
25 l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-5-benzimidazole-carboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphé-nyl]-5-benzimidazolecarboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-30 méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5 benzimidazolecarboxylique.
35 Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l'obtention des composés de formule (I). Parmi ces méthodes, on peut en particulier mentionner les suivantes:
A) Première méthode (schéma I)
40 Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, hydroxy ou thio en position 3.
Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque, dans 4S les composés de formule (I), le radical Y représente un atome d'azote.
Schèma I
55 V
Q = OH ou Cl X = NH, O ou S
B) Deuxième méthode (schéma II)
Cette méthode consiste à faire le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique
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6
de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo méthyle en position 4 (6). Après réaction d'une triaryl- ou trialkyphosphine, d'un triaryl- ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine, on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8).
Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque, dans les composés de formule (I), Y représente le radical CH.
Schèma II
CH.
CH3
Ar.
q
-OR,
HX
0
(6) *2
AiCK:
OR,
fv
OR,
Q = OH ou Cl
X = NH, O ou S +
Aj = — P (V)3 Br~, V étant un alkyle ou un aryle, ou
-[-(W)2,
O
W étant un aryle, un alcoxy ou un aryloxy.
Selon cette dernière méthode, la réaction de cyclisation, c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8), est effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou le tert.-butoxyde de potassium, une amine tertiaire, par exemple la triê-thylamine, la diisopropyléthylamine ou le diazabicyclo-undécène (DBU), ou encore un amidure alcalin, par exemple l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre —10° C et +150° C et on peut utiliser comme solvant un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthylformamide), un alcool, un éther (dioxanne ou tétrahy-drofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le té-trahydrofuranne (THF) entre 0° C et 80° C en utilisant la triéthyla-mine ou le DBU comme base.
La réaction de bromation, c'est-à-dire l'obtention des composés de formule (6), est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de préférence comprise entre 70° C et 90° C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle.
La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéma II sont effectuées de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule (1) sous forme de chlorure d'acide (Q=C1) en présence d'une amine tertiaire.
La réaction de cyclisation déshydratante selon le schéma I est de préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique au reflux du solvant, de préférence le xylène.
Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations i) à iii) du radical Rj.
Ainsi, la saponification de ces esters donne les acides correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédemment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et aminés correspondants.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre.
Les composés selon l'invention présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu après induction par le «tape Stripping». Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergi-que, l'atopie cutanée ou respiratoire, notamment:
— les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,
— les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosi-formes,
— la maladie de Darier,
— les kératodermies palmo-plantaires,
— les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
— toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues,
— l'eczéma,
— l'asthme.
Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique, ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs à la cornée.
La présente invention a donc aussi pour objet un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que défini ci-dessus en tant que médicament.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Comme cela a été précédemment indiqué, les dérivés hétérocycliques selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène, cela étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomérisable.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 (ig/kg à 2 mg/lcg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parenté-raie, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de
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sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% en poids de composé(s) de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse, selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement les collyres.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans le traitement des effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologique-ment sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing ou de crème.
La concentration en composé(s) de formule (I) dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-miquement ou cosmétiquement actifs, et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des agents antiacnéi-ques, des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néo-mycine, les tétracyclines, les polyméthylènes-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le «Minoxidil» (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés; l'anthraline et ses dérivés; le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothia-diazine-1,2,4 dioxyde-1,1); le Phénytoïn (diphényl-5,5 imidazolidine-dione-2,4) et l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le P-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïques 5,8,11,14 et -triynoïques 5,8,11, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-droxytoluène.
On donne ci-après, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que des exemples de compositions les contenant.
Exemple 1
2- (p-tert.-Butylphènyl) -6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle a) 3-(p-tert.-Butylbenzoylthio)-4-méthylbenzoate de méthyle
Dans 20 ml de THF sec, on ajoute successivement 1,80 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthylamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert.-butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20° C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant: dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert.-butylbenzoylthio)-4-5 méthylbenzoate de méthyle (3,08 g, 90%).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert.-butylbenzoylthio)benzoate de méthyle
2,80 g de l'ester obtenu à l'exemple la) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de per-îo oxyde de benzoyle et, par portions, 1,45 g (8,15 mmol) de N-bromo-succinimide. On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant 15 avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant des Rf=0,35; 0,40; 0,45 (éluant: dichlorométhane). Ces produits sont, par ordre de polarité décroissante: le produit de départ, le produit monobromé et le produit dibromé. Ce dernier est éliminé par Chromatographie [«Waters» Prep 500, colonne de silice, 20 éluant: mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%)].
On obtient ainsi une huile (3,20 g) contenant environ 80%
d'ester désiré et environ 20% de produit de départ.
c) 2-(p-tert.-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de 25 méthyle
Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple lb) et 1,85 g (7 mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et ajoute goutte à goutte 1,06 g (7 mmol) de diazabicyclo-undécène (DBU). 30 Lors de l'addition de chaque goutte, on observe l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on observe un léger précipité. On chauffe à 50° C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (100 ml), extrait avec du dichlorométhane (3 x 100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatogra-35 phie [colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%)]. Le solide obtenu est recristallisé dans I'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecar-boxylate de méthyle [1,60 g, 62% à partir de l'ester obtenu en la)].
F: 155°C; Rf=0,70 [éluant: mélange de dichlorométhane (20%) 40 et d'hexane (80%)].
Exemple 2
Acide 2- (p-tert.-butylphényl)-6-benzo (b) thiophènecarboxylique
45 1,2 g (3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple le) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le métha-nol. On chauffe 4 heures à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pHO avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3 x 100 ml), sèche et évapore. Le solide obtenu est recris-50 tallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert.-butylphé-nyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique (1,05 g; 91%).
F: 318° C. Rf=0,7 [éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)].
55 Exemple 3
2- ( 5,6,7,8- Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) -6-benzo (b) thiophènecarboxylate de méthyle a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoyl-60 thio)benzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple la), en partant de 1,83 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 1,5 ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-65(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtôylthio)benzoate de méthyle (3,50 g; 88%).
F: 120° C. Rf=0,7 (en utilisant comme éluant le dichlorométhane).
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b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-toylthio jbenzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple lb), en partant de 3,30 g (8,3 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 3a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle, on obtient, après Chromatographie «Waters» Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (60%) et d'hexane (40%)], un mélange contenant environ 10% de produit de départ et 90% de 4-bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio)benzoate de méthyle (2,50 g).
c) De manière analogue à l'exemple le), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3b) et de 1,6 g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement traité par 0,9 ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple le) et après Chromatographie [colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (30%) et d'heptane (70%)] on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle [1,50 g 50% à partir de l'ester obtenu en 3a)].
F: 170: C. Rf=0,8 (éluant: dichlorométhane).
Exemple 4
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzof b ) thiophènecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 3c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxyli-que (0,99 g; 93%).
F : 297e C. Rf = 0,7 [éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)].
Exemple 5
2-(p-tert.-But}iphény!)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle a) 3-(p-tert.-Butyiben:oyloxy)-4-méthylbenzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple la), à partir de 3,30 g (20 mmol) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle, de triéthylamine (2,20 g, 22 mmol) et de chlorure de p-tert.-butylbenzoyle (3,90 g, 20 mmol) dans 40 ml de THF. on obtient le 2-(p-tert.-butylbenzoyloxy)-4-méthylbenzoate de méthyle (5,30 g, 81%).
Rf=0,45 [éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'hexane (70%)].
b) 4-Bromométhyi-3-(p-tert.-butylbenzoyloxyjbenzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple lb), à partir de 1,60 g (5 mmol) de l'ester obtenu en 5a), de 1,30 g de N-bromosuccinimide et de peroxyde de benzoyle (10 mg), dissous dans 5 ml de tétrachlorure de carbone et portés à reflux sous azote pendant 20 min, on obtient, après Chromatographie [HPLC, colonne «ZORBAX SIL», éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et d'hexane (20%)], le 4-bromo-méthyl-3-(p-tert.-butylbenzoyloxy)benzoate de méthyle (0,94 g, 46%).
F: 107" C. Rf=0,40 [éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'hexane (70%)].
c) 2-(p-tert.-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle
De manière analogue à l'exemple le), en partant de 0,52 g (1,30 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5b) et de triphénylphosphine (0,40 g) dans 2 ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30 g) pendant 15 minutes à 20° C, puis 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. Après purification [HPLC, colonne «ZORBAX SIL», éluant: mélange d'éther diisopropylique (10%) et d'heptane (90%)], on obtient le 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle (0,35 g, 87%).
F : 148; C. Rf = 0,55 [éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'heptane (70%)].
Exemple 6
Acide (p-tert.-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique
0,30 g (1 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5c) est dissous dans 10 ml d'éthanol. On ajoute 2 ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50° C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30 ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à l'eau jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu qui est séché et dissous dans du THF (20 ml). Par évapora-tion du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)-furannecarboxylique (0,28 g; 98%).
F : 294° C. Rf=0,60 [éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)].
Exemple 7
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle a) 5'-Méthoxycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate
De manière analogue à l'exemple 5a), à partir de 3,32 g (20 mmol) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 5,51 g (22 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5'-méthoxycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate (7,10 g; 93%).
F: 159° C. Rf=0,6 [éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'hexane (50%)].
b) 2'-Bromométhyl-5'-méthoxycarbonylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate
De manière analogue à l'exemple 5b), à partir de 1,33 g (3,5 mmol) d'ester obtenu en 7a), on obtient le 2'-bromométhyl-5'-méthoxycarbonylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate (1,00 g; 62%).
F: 119° C. Rf=0,4 [éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'hexane (70%)].
c) De manière analogue à l'exemple 5c), à partir de 0,76 g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle (0,51 g; 85%).
F: 112° C. Rf=0,55 [éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'heptane (70%)].
Exemple 8
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo (b)furannecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00 g (8,3 mmol) de l'ester obtenu en 7c), sont traités par 200 ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N). Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (100 ml), acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther (3 x 100 ml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecar-boxylique (2,30 g; 80%).
F : 280° C. Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
Exemple 9
l-tert.-Butoxycarbonyl-2- (p-tert.-butylphényl) -6-indolecarboxylate de méthyle a) 3-(p-tert.-Butylbenzamido)-4-méthylbenzoate de méthyle
3,30 g (20 mmol) de 3-amino-4-méthylbenzoate de méthyle dissous dans 40 ml de THF sont traités à 0° C par 3,9 g (20 mmol) de chlorure de p-tert.-butylbenzoyle, en présence de 2,2 g (20 mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on ajoute 100 ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé à l'eau (3 x 100 ml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone.
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On obtient ainsi le 3-(p-tert.-butylbenzamido)-4-méthylbenzoate de méthyle (5,70 g; 88%).
F: 193° C. Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3-[N-(tert.-Butoxycarbonyl) -p-tert.-butylbenzamido]-4-méthyl-benzoate de méthyle
0,97 g (3 mmol) d'ester obtenu en 9a) est dissous dans 5 ml de THF et 1 ml de DMF. On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3 mmol) et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72 g de dicarbonate de ditert.-butyle et agite 2 heures à 20° C. On verse ensuite dans de l'eau (100 ml), extrait avec du dichlorométhane (3 x 50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tert.-butoxycarbonyl-p-tert.-butylbenzamido)-4-méthylbenzoate de méthyle (1,10 g; 86%).
F: 153° C. Rf =0,5 [éluant: mélange d'éther éthylique (5%) et de dichlorométhane (95%)].
c) 4-Bromométhyl-3-(tert.-butoxycarbonyl-p-tert.-butylbenzamido)-benzoate de méthyle
4,30 g (10 mmol) de l'ester obtenu en 9b) sont traités par 1,80 g (10 mmol) de N-bromosuccinimide et 20 mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20 g de N-bromosuccinimide et chauffe à reflux pendant
1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5x10 cm), en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10%). Après Chromatographie [«Waters» Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange d'éther éthylique (10%), de dichlorométhane (20%) et d'hexane (70%)], on obtient le 4-bromométhyl-3-(tert.-butoxycarbonyl-p-tert.-butylben-zamido)benzoate de méthyle (3,60 g; 71%).
F: 135°C. Rf=0,6 (éluant: dichlorométhane).
d) l-tert.-Butoxycarbonyl-2- (p-tert.-butylphênyl) -6-indolecarboxy-late de méthyle
3,30 g (6,5 mmol) de l'ester obtenu en 9c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8 mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20° C et ajoute 1,17 ml (7,8 mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et séchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5 x 10 cm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l-tert.-butoxycarbonyI-2-(p-tert.-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle (1,60 g; 61%).
F: 167° C. Rf=0,7 [éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'hexane (50%)].
Exemple 10
Acide 2- (p-tert.-butylphênyl) -6-indolecarboxylique
1,25 g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9d) sont agités pendant
2 heures avec 100 ml de soude dans le méthanol (2N), au reflux. On évapore, reprend par l'eau (100 ml), extrait à l'éther éthylique
(3 x 100 ml), acidifie la phase aqueuse à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique N. On extrait à l'éther (3 x 100 ml), sèche et évapore la phase organique. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert.-Butylphényl)-6-indo-lecarboxylique (0,75 g; 84%).
F : 297° C. Rf=0,5 [éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)].
Exemple 11
l-tert.-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tètramèthyl-2-naphtamido)-4-méthylbenzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple 9a), on obtient, à partir de
4,95 g (30 mmol) de 3-amino-4-méthylbenzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl)naphtoyle (7,50 g, 30 mmol), le 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-4-mêthylbenzoate de méthyle (9,65 g; 93%).
F: 159° C. Rf=0,75 [éluant: mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%)].
b) 3-[N-tert.-Butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtamido)]-4-méthylbenzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple 9b), on obtient, à partir de 9,85 g (26 mmol) de l'ester obtenu en lia), le -3-[N-tert.-butoxycar-bonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)]-4-méthylbenzoate de méthyle (8,50 g; 67%).
F : 132° C. Rf = 0,8 (éluant: éther éthylique).
c) 4-Bromométhyl-3-[N-tert.-butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) Jbenzoate de méthyle
7,75 g (17,3 mmol) d'ester obtenu en 1 lb) sont traités par 3,08 g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40 ml de tétrachlorure de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5x10 cm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le résidu par Chromatographie [«Waters» Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange d'éther éthylique (5%), de dichlorométhane (15%) et d'hexane (80%)]. On obtient ainsi un mélange contenant 20% de produit de départ et 80% de 4-bromométhyl-3-[N-(tert.-butoxycar-bonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)]ben-zoate de méthyle (7,2 g).
d) 7,10 g du mélange obtenu en 11c) sont dissous dans 40 ml de THF et traités par 3,20 g (12 mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à reflux, refroidit et ajoute 1,80 g (12 mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20° C. Après traitement de manière analogue à 9d) on obtient le l-tert.-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle [3,80 g; 56% à partir de l'ester obtenu en 1 lb)].
F: 162° C. Rf=0,6 (éluant: dichlorométhane).
Exemple 12
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylique
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40 g (7,3 mmol) de l'ester obtenu en 1 ld), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique (2,30 g; 90%).
F: 215° C. Rf=0,6 [éluant: mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane (80%)].
Exemple 13
2- ( 5,6,7,8- Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) -6-indolecar-boxylate de méthyle
1,60 g (4,6 mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12 sont dissous dans 50 ml de méthanol. On ajoute 0,5 ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichlorométhane (200 ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle (1,60 g; 96%).
F: 202° C. Rf=0,5 [éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (50%)].
Exemple 14
l-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle
1,40 g (3,8 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13 sont dissous dans 20 ml de THF sec, et traités par 0,14 g (4,6 mmol) d'hydrure de
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sodium (80% dans l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65 g (4,4 mmol) d'iodure de méthyle. On agite pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (100 ml), extrait au dichlorométhane (3 x 100 ml). La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle (1,30 g; 91%).
F : 156" C. Rf=0,65 [éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'hexane (50%)].
Exemple 15
Acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-téîrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique
1,00 g (2,65 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, est traité de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht-yl)-6-indolecarboxylique (0,90 g; 93%).
F : 256" C. Rf = 0,8 (éluant : éther éthylique).
Exemple 16
2-(p-tert.-Butylphênyl)-6-benzimidazolecarboxylate de méthyle a) 4-Amino-3-(p-tert.-butylbenzamido)benzoate de méthyle
1,65 g (10 mmol) de 3,4 diaminobenzoate de méthyle et 1,10 g (11 mmol) de triéthylamino dans 150 ml d'éther éthylique sont traités goutte à goutte, à 0° C par 2,00 g (10 mmol) de chlorure de p-tert.-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (100 ml), extrait au dichlorométhane (3 x 199 ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino-3-(p-tert.-butylbenzamido)benzoate de méthyle (2,40 g; 73%).
F: 175° C. Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert.-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle
2 g du produit obtenu en 16a) sont dissous dans 100 ml de xylène, et on ajoute 20 mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (100 ml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle (1,40 g; 74%).
F: 208° C. Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
Exemple 17
Acide 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique
1,20 g (3,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16b) est agité pendant 48 heures dans 75 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On évapore le méthanol et ajoute 100 ml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3 x 100 ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique (0,70 g; 61%).
F: 212° C. Rf=0,6 [éluant: mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane (80%)].
Exemple 18
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazo-lecarboxylate de méthyle a) 4-Amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtami-dojbenzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple 16a), à partir de 2,70 g (16,2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05 g (16,2 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)benzoate de méthyle (5,20 g; 84%).
F: 216° C. Rf=0,7 (éluant: éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16b), à partir de 5,00 g (13 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxy-late de méthyle (3,70 g; 78%).
F : 223° C. Rf = 0,75 (éluant: éther éthylique).
Exemple 19
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimi-dazolecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90 g (8 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18b), traités par 150 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazole-carboxylique (2,40 g; 86%).
F : 228° C. Rf=0,6 [éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)].
Exemple 20
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle a) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoate de méthyle
Dans un ballon, on introduit 36,6 g (0,2 mol) d'acide 3-hydroxy-4-nitrobenzoïque, 40 ml de méthanol et 5,4 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane (38,5 g; 97,7%).
F: 89° C. Rf = 0,55 [éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'hexane (50%)].
b) 4-Amino-3-hydroxybenzoate de méthyle
Dans un ballon, on introduit 5,9 g (0,03 mol) de 3-hydroxy-4-nitrobenzoate de méthyle, 70 ml d'alcool éthylique et 10,1 g (0,18 mol) de fer en poudre. On refroidit à 10° C et ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide chlorhydrique concentré puis agite à température ambiante 2 heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique (4,5 g; 90%).
F : 121° C. Rf=0,55 (éluant: éther éthylique).
c) Dans un ballon, on introduit 3,34 g (0,02 mol) de 4-amino-3-hydroxybenzoate de méthyle, 4,6 g (0,02 mol) de l'acide 5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque, 1,23 g (0,02 mol) d'acide borique et 200 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 20 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark. On évapore à sec, reprend par de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par Chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane (3,0 g; 41,3%).
F : 149° C. Rf=0,3 [éluant: mélange d'hexane (70%) et d'éther éthylique (30%)].
Exemple 21
Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 2,5 g (6,88 mmol) de l'ester obtenu
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en 20(C) dans 200 ml de soude méthanolique (2M). On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofuranne (1,5 g; 62,5%). F: 310°C. Rf=0,7 (éluant: éther éthylique).
Exemple 22
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique a) Chlorure de l'acide 2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthy 1-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmol) de l'acie obtenu à l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 4 ml (20 mmol) de dicyclohexylamine et agite pendant 2 heures à 20° C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther aîihydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlorométhane sec et 1,45 ml (20 mmol) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20° C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g; 99%).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmol) de morpholine et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmol) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20° C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72%). F: 149-150° C.
Exemple 23
Ethylamine de l'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tètramêthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmol d'éthyl-amine, et de 4 mmol du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22a), on obtient l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique (1,1 g; 74%).
F: 164-165° C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/ éther isopropylique).
Exemple 24
Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) -6-benzoxazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmol) d'éthylèneglycol, 1,9 ml (23 mmol) de pyridine et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0° C et ajoute goutte à goutte 1,4 g (11 mmol) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20° C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane (90%) et d'éther (10%) (4,0 g; 91%).
F: 126-127° C.
Exemple 25
Alcool 2-(5,6,7,8-tètrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- . benzoxazolylméthylique
Dans un ballon on introduit, sous azote, 50 ml de THF et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 20c) et chauffe à reflux 1 heure.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther (5%). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane (1 g; 52%).
F: 125-126°C.
Exemple 26
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ-6-benzimidazolecarboxylique a) Acide 3-(J-adamantyl)-4-méthoxybenzoïque
Dans un ballon, on introduit 5,4 g ( 225 matome-g) du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,3 g (150 mmol) de 2-adamantyl-4-bromoanisole, et 6 ml (70 mmol) de 1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à — 70° C et fait passer un courant de C02 pendant 1 heure. On laisse remonter la température à 20° C, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore.
On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle (3,7 g; 86%).
F: 238-239° C.
b) Chlorure de l'acide 3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoïque
Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle, et ajoute par petites quantités 35 g (112 mmol) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à sec. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-(l-adaman-tyl)-4-méthoxybenzoïque (37 g) que l'on utilise tel quel.
F: 153-154° C.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzamido ]-benzoïque
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzoïque, 3,1 ml (22 mmol) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0° C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmol), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20° C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 min. On laisse revenir à 20° C puis filtre. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
d) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-mêthoxyphë-nyl]-5-benzimidazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmol) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24 mmol) d'acide p-toluènesulfo-nique.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On filtre le solide qui est purifié par Chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène (95%) et d'éther (5%). On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu (8,7 g; 87%).
F: 257-258° C.
Exemple 27
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ-6-benzoxazolecarboxylique a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy ]-benzoïque
Dans un ballon, on introduit 3,8 g (30 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzoïque, 3,5 ml (25 mmol) de tri-
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éthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0° C et ajoute goutte à goutte 7 g (23 mmol) de chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26b) dissous dans 100 ml d'éther éthylique. On agite ensuite à 20° C pendant 4 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzoxazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmol) de l'ester obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmol) d'acide p-toluènesul-fonique. On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95%) de l'ester désiré.
F: 183-184 C.
Exemple 28
Acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ-6-benzoxazolecarboxy-lique
Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 27b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de THF et 50 ml d'eau.
On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit et filtre le solide (5,9 g; 95%). F: 312-314e C.
Exemple 29
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décycloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxylique a) 2-(l-Adamantyl)-4-bromodëcyloxybenzène
Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmol) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 100 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophé-nol (29 g, 95 mmol) dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, et agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On ajoute ensuite 23 ml (104 mmol) de 1-iododécane et agite 8 heures à 20° C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est purifié par Chromatographie sur colonne de silice (éluant: heptane).
On obtient ainsi 40,7 g (96%) de 2-(l-adamantyl)-4-bromodécyl-oxybenzène.
F: 69-70° C.
b) Acide 3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque
De manière analogue à l'exemple 6a), à partir de 17,9 g (40 mmol) du dérivé obtenu à l'exemple 29a), on obtient, après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque (13,5 g; 82%).
F: 151-152-C.
c) Chlorure de l'acide 3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque
De manière analogue à l'exemple 26b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmol) d'acide 3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100%).
d) Esters mêthyliques des acides 4-amino-3-[-3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxyjbenzoique et 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxy-benzamidoJ-3-hydroxybertzoïque
Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzoïque, 2,8 ml (20 mmol) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0° C et ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 g, 18 mmol) dans 50 ml d'éther. On agite à 20° C pendant 2 heures, 5 jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par Chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'acide 4-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]-3-hydroxybenzoïque puis 5 g de l'ester méthyli-io que de l'acide 4-amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy]-benzoïque.
e) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphé-nyl]-6-benzoxazolecarboxylique
15 Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmol) du mélange obtenu ci-dessus, 300» ml de xylène, et 2,3 g (12 mmol) d'acide p-toluènesul-fonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase 20 organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81%) d'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxy-lique.
25 F: 127-128° C.
Exemple 30
Acide 2-[3-( 1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxylique
30 De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 29e), on obtient 3,9 g (88%) d'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxylique. F : 200-201° C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Exemple 31
35
Ester méthylique de l'acide 2-[3-( 1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo ( b )furannecarboxylique a) Ester méthylique de l'acide 3-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyben-zoyloxy J-4-méthylbenzoïque
40 De manière analogue à l'exemple 5a), à partir de 4,99 g (30 mmol) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-méthylbenzoïque et de 9,14 g (30 mmol) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26b), on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%)], 12 g de l'ester désiré (92%). 45 F: 110°C.
b) Ester méthylique de l'acide 3-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzo-yloxy ]-4-bromométhylbenzoïque
De manière analogue à l'exemple 5b), à partir de 1,70 g (3,9 mmol) 50 d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de N-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à reflux sous azote pendant 3 heures, on obtient après Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'hexane (70%)] un mélange du produit désiré et 55 du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2-[3-( 1-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzo (b)furannecarboxylique
60 Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 4,17 g (16 mmol) de triphényl-phosphine et chauffe 4 heures à reflux.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,4 ml (16 mmol) de diazabicyclo-undécène (DBU), goutte à goutte. On agite 30 min à 65 35° C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée.
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Le résidu est chromatographié sur colonne de silice [éluant: mélange d'éther éthylique (20%) et d'hexane (80%)]. Les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On obtient ainsi 1,82 g [27%, rendement pour les étapes 31b) et 31c) combinées] de l'ester désiré.
F: 180° C.
Exemple 32
A cide 2-[3- ( 1-adamantyl) -4-méthoxyphényl]-6-benzo (b)furannecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 31c), on obtient l'acide 2-[3-(l-adaman-tyl)-4-mêthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g; 90%).
F : 290° C.
Exemple 33
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-mêthoxyphényl]-6-benzo (b) thiophènecarboxylique a) Ester méthylique de l'acide 4-f 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyben-zoylthio ]-4-mêthylbenzoïque
De manière analogue à l'exemple la, en partant de 5,47 g (30 mmol) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mmol) de triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmol) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26b), on obtient l'ester méthylique de l'acide 4-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]-4-méthylbenzoï-que (12,83 g; 95%).
F: 140° C.
b) Ester méthylique de l'acide 4-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyben-zoylthioJ-4-bromométhylbenzoïque
De manière analogue à l'exemple lb), en partant de 12,50 g (28 mmol) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmol) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange d'éther éthylique (40%) et d'hexane (60%)], un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-mèthoxyphé-nyl]-6-benzo (b) thiophènecarboxylique
De manière analogue à l'exemple le), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 4,55 g (17,5 mmol) de triphénylphosphine, et de 2,60 ml (17,5 mmol) de DBU, on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (40%) et d'hexane (60%)], l'ester désiré (1,68 g; 14% ; rendement pour les étapes 33b) et 33c) combinées).
F: 172° C.
Exemple 34
Acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo (b) thiophènecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,32 g d'ester obtenu à l'exemple 33c), on obtient 1,15 g (90%) de l'acide correspondant.
F: 305° C.
Exemple 35
Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-
benzo ( b )furannecarboxylique a) Acide 3-tert.-butyl-4-méthoxybenzoïque
De manière analogue à l'exemple 26a), à partir de 12,16 g (50 mmol) de 4-bromo-2-tert.-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 matome-g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80%) d'acide 3-tert.-butyl-4-méthoxybenzoïque de point de fusion 190° C.
b) Chlorure de l'acide 3-tert.-butyl-4-méthoxybenzoïque
De manière analogue à l'exemple 22a), à partir de 19,0 g (92 mmol) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (92 mmol) de dicy-clohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmol) de chlorure de thionyle, on obtient 19,8 g (95%) de chlorure d'acide (huile jaune pâle), qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 3-[3-tert.-butyl-4-méthoxybenzoy-loxy ]-4-méthylbenzoïque
De manière analogue à l'exemple 5a), à partir de 14,5 g (87 mmol) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmol) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient après Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (60%) et d'hexane (40%)] l'ester méthylique de l'acide 3-[3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque (27,7 g; 94%).
F:152° C.
d) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-(3-tert.-butyl-4-méthoxybenzoyloxy ) benzoïque
De manière analogue à l'exemple 31b), à partir de 27,3 g (76,5 mmol) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmol) de N-bromo-succinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme catalyseur, on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (60%) et d'hexane (40%)], un mélange du produit de départ et de produit monobromé, contenant des traces de produit dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
e) Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo (b)furannecarboxylique
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 16,6 g (63 mmol) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux pendant 4 heures.
On refroidit à 20° C, on ajoute 9,5 ml (63 mmol) de DBU, goutte à goutte, sous azote. L'addition terminée, on agite encore 20 min à 80° C. On jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (40%) et d'hexane (60%)].
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) et évapore les solvants; on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecar-boxylique (11,2 g; 43%).
F:179° C.
Exemple 36
A cide 2- (3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo (b)furannecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 35e) traités par un mélange de méthanol (500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique (6,74 g; 92%).
F:235° C.
Exemple 37
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzo (b)furannecarboxylique a) 4-Bromo-2-( 1,1-diméthyldécyl)phénol
Un mélange de 2-méthyl-l-undécène (35,6 g, 211 mmol), de pa-rabromophénol (36,6 g, 211 mmol) et de résine Dowex 50 x 12 (100-200 mesh) préalablement lavée à l'eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures à 80° C, est chauffé à 100-110° C pendant 48 heures. On refroidit à température ambiante et Chromatographie sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (40%) et
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d'hexane (60%)], on obtient ainsi le 4-bromo-2-(l,l-diméthyldécyl)-phénol sous la forme d'une huile jaune pâle (30,85 g; 43%).
Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 4-Bromo-2-( 1 ,l-diméthyldécyl)anisole
Le composé obtenu ci-dessus (30,85 g, 90 mmol) est solubilisé dans 100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 mmol) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), que l'on ajoute par petites fractions. L'addition terminée, on agite 30 min à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmol) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20° C, évapore le solvant, et purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de solice [éluant: mélange de dichlorométhane (40%) et d'hexane (60%)].
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (29,3 g; 91%).
c) Acide 3-(l,l-dimèthyldècyl)-4-mëthoxybenzoïque
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmol), dissous dans 80 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 matome-g) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé.
L'addition terminée, on continue l'agitation 30 min à 50° C, refroidit à 0° C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à pH 1 (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3 x 300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à l'étuve à 80° C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxyben-zoïque (59%).
F:112° C.
d) Chlorure de l'acide 3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque
De manière analogue à l'exemple 22a), à partir de 14,4 g (44,8 mmol) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 mmol) de dicy-clohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml (44,8 mmol) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20° C, on obtient le chlorure d'acide brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.
e) Ester méthylique de l'acide 3-[3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxy-benzoyloxy J-4-méthylbenzoïque
De manière analogue à l'exemple 35c), à partir de 6,98 g (42 mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 27d), et de 4,25 g (42 mmol) de triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'acide 3-[3-(l,l-dimé-thyldécyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque (17,84 g; 91% rendement pour étapes 37d) et 37e) combinées), sous la forme d'une huile jaune qui cristallise.
F: 90° C.
f) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-[3-( 1,1-diméthyldè-cyl)-4-mèthoxybenzoyloxyJbenzoïque
De manière analogue à l'exemple 35d), à partir de 17,4 g (37 mmol) de l'ester obtenu ci-dessus, et de 6,60 g (37 mmol) de N-bromosucci-nimide, on obtient après purification par Chromatographie sur colonne [éluant: mélange d'éther éthylique (40%) et d'hexane (60%)], un mélange contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et des traces du dérivé dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
g) Ester méthylique de l'acide 2-[3-( 1 ,l-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényl]-6-benzo (b)furannecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 35e), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmol) de triphéynlphos-
phine et de 5,5 ml (37 mmol) de DBU, on obtient, après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1 -diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxyli-que; rendement de 18% pour l'ensemble des étapes 37f) et 37g). F : 95° C.
Exemple 38
Acide 2-[3-( 1,1-diméthyldécyl) -4-méthoxyphényl]-6-benzo (b)furannecarboxylique
De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 37g), on obtient l'acide 2-[3-(l,l,diméthyl-décyl)-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g; 82%). ■
F: 150°C.
Exemple 39
Acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-mêthoxyphênyl]-5-benzimidazolecar-boxylique
Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 26d) et 300 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec de l'eau. Le solide est ensuite séché sous vide en présence de P2Os. Le solide est extrait avec du THF (1 litre), puis le THF est évaporé après filtra-tion de l'insoluble. Le produit est chauffé à reflux pendant 1 heure dans un mélange de THF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et l'on obtient 7 g (93%) d'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-5-benzimidazolecar-boxylique.
F: 358-359° C.
Exemple 40
Ester méthylique de l'acide 2-[3-( 1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-5-benzimidazolecarboxylique a) 2-(l-Adamantyl)-4-bromo-tert.-butyldimêthylsiloxybenzène
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmol) de 2-(l-adaman-tyl)-4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmol) de triéthylamine, 500 mg (4 mmol) de 4-(N,N-diméthylamino)pyridine et 200 ml de THF.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmol) de chlorure de tert.-butyldîméthylsilyle dans 100 ml de DMF, on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à l'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane.
b) Acide 3-(l-adamantyl)-4-tert.-butyldiméthylsilyloxybenzoïque
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 matome-g) de magnésium et 50 ml de THF, on ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmol) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de THF, et chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit à —78° C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenir à température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5N. Après extraction à l'éther et traitement classique, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux.
Après refroidissement, le solide est filtré et on obtient ainsi 8,2 g (65%) d'acide 3-(l-adamantyl)-4-tert.-butyldiméthylsilyloxybenzoï-que.
F: 245-246° C.
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert.-butyldimëthylsilyloxy-benzoïque
Dans un ballon, on introduit 6,45 g (16,7 mmol) de l'acide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmol) de dicyclohexylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajoute 1,35 ml (18,4 mmol) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On
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obtient ainsi 6,9 g d'un solide qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
d) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-( 1-adamantyl)-4-tert.-butyldimèthylsilyloxybenzamido)benzoïque
Dans un ballon, on introduit 2,77 g (16,7 mmol) de 3,4-diamino-benzoate de méthyle, 2,6 ml (18,4 mmol) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte une solution de 6,75 g (16,7 mmol) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20° C. On jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther (5%). On obtient ainsi 6,9 g (78%) de l'ester attendu.
F: 216-217° C.
e) Ester méthylique de l'acide 2-[3- (1-adamantyl)-4-tert.-butyldimè-thylsilyloxyphényl)-5-benzimidazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmol) du produit obtenu ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmol) d'acide p-toluènesulfonique et 100 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice [éluant: mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther (5%)]. On obtient ainsi 5,5 g (92%) de l'ester attendu.
F: 227-228° C.
f) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-5-benzimidazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 5,2 g (10 mmol) de l'ester obtenu ci-dessus et 100 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 11 ml (11 mmol) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le THF (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au THF. Le THF est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de THF. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g; 95%).
F: 328-330° C.
Exemple 41
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahy dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- (5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthiobenzoïque
Dans un ballon, on introduit 5,4 g (14,8 mmol) de 4,4'-diamino-3,3'-dithiodibenzoate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmol) de triphénylphosphine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20° C et ajoute goutte à goutte 6,2 ml (44,5 mmol) de triéthylamine puis 7,4 g (29,6 mmol) de chlorure de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoï-que dissous dans 50 ml d'éther. On agite 1 heure à 20° C, jette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique (66%) et d'acétate d'éthyle (33%) et obtient 8 g de l'ester attendu (68%).
F: 154-155° C.
b) Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,.5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 mmol) de l'ester obtenu ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmol) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g
(95%) de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique.
f: 143-144° c.
Exemple 42
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahy dro-5,5,8,8-tëtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-thiazolecarboxylique
Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 41b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et 100 ml de THF. On agite 4 heures à 20° C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique N, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75%) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique.
F: 292-293° C.
Exemple 43
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carboxylique
A une solution de soude (21 g) dans 100 ml d'eau refroidie à — 5° C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 min, on ajoute 6 g de 6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyranne dans du dioxanne (50 ml).
On laisse remonter jusqu'à 20° C puis chauffe jusqu'à 50° C, on refroidit et ajoute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodium puis 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec de l'eau, filtre, lave le précipité jusqu'à neutralité. Après cristallisation dans un mélange acétone/eau, on obtient l'acide attendu avec 90% de rendement.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carboxylique
Dans un ballon, 90 mg (0,43 mmol) de l'acide obtenu à l'exemple 42a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec.
On ajoute goutte à goutte 87 |xl (0,43 mmol) de dicyclohexyl-amine et le milieu réactionnel devient limpide. On agite 30 min à température ambiante et ajoute 32 jj.1 (0,43 mmol) de chlorure de thionyle.
Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carboxamido ) benzoïque
Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzoïque, 61 ni (0,43 mmol) de triéthylamine et 2 ml d'éther.
On agite 2 heures à température ambiante puis jette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 fractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice [éluant: mélange d'éther (80%) et d'hexane (20%)]. On obtient ainsi 82 mg (53%) du produit attendu.
F:213° C.
d) Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique
Dans un ballon, on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg; 0,23 mmol), 44 mg (0,23 mmol) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et 5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, refroidi à 20° C et chromatographié sur colonne de silice [éluant: mélange d'éther (80%) et d'hexane (20%)].
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 841
On obtient ainsi 20 mg (26%) de l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolecar-boxylique.
F: 110-115" C.
Exemples de compositions A - Voie orale
Exemple 1 : comprimé de 0,2 g
Composé de l'exemple 4
0,001 g
Amidon
0,114 g
Phosphate bicalcique
0,020 g
Silice
0,020 g
Lactose
0,030 g
Talc
0,010 g
Stéarate de magnésium
0,005 g
Dans cet exemple, le composé de l'exemple 4 peut être remplacé
par la même quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple 2: comprimé de 0,5 g, formule de la poudre:
Composé de l'exemple 1 0,001 g
Amidon de maïs 0,150 g
Stéarate de magnésium 0,250 g
Saccharose q.s.p. 0,500 g
La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane. Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple 3: capsule de 0,4 g contenant une suspension
Composé de l'exemple 8 0,050 g
Glycérine 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyéthylèneglycol 400 0,050 g
Eau purifiée q.s.p. 0,400 g
Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane et eau.
Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 31.
Exemple 4: suspension buvable en ampoules 5 ml
Composé de l'exemple 19 0,001 g
Glycérine 0,500 g
Sorbitol à 70% 0,500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme q.s.
Eau purifiée q.s.p. 5,000 ml
Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39.
B - Voie topique
Exemple 5: onguent
Composé de l'exemple 4 0,001 g
Alcool stéarylique 3,000 g
Lanoline 5,000 g
Vaseline 15,000 g
Eau distillée q.s.p. 100,000 g
Exemple 6: crème huile-dans-eau non ionique
Composé de l'exemple 2 0,050 g
Alcool cétylique 3,000 g
Alcool stéarylique 3,400 g
Alcool cétylique oxyéthyléné (20 moles) 0,630 g
Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) 1,470 g
Monostéarate de glycérol 2,000 g
Huile de vaseline 15,000 g
Glycérine 10,000 g
Conservateurs q.s.
Eau distillée q.s.p. 100,000 g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple 7: onguent
Composé de l'exemple 1 0,020 g
Myristate d'isopropyle 81,700 g
Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice vendue par la société Degussa sous le nom d'«Aerosil 200» 9,180 g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple 8: crème huile-dans-eau anionique
Composé de l'exemple 14 0,010 g
Dodécylsulfate de sodium 0,800 g
Glycérol 2,000 g
Alcool stéarylique 20,000 g Triglycérides d'acides caprique/caprylique vendus par la société Dynamit Nobel sous le nom de
«Miglyol 812» 20,000 g
Conservateurs q.s.
Eau déminéralisée 100,000 g
Exemple 9: gel
Composé de l'exemple 19 0,005 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société
Hercules sous le nom de «Klucel HF» 2,000 g
Eau/éthanol (50:50) q.s.p. 100,000 g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 10 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39.
Exemple 10: collyre
Composé de l'exemple 19* 0,005 g
Na2HP04 0,1M 80,000 ml
NaH2P040,lM 20,000 ml
* 100% des particules de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à 25 microns.
Ce collyre est une suspension de pH 7,4 (pH du liquide lacrymal) et isotonique par rapport aux larmes.
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé. Le produit doit être vigoureusement agité avant l'emploi.
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (14)

  1. 665 841
    2
    REVENDICATIONS
    1. Composés aromatiques hétérocycliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
    (I)
    dans laquelle
    R, représente: i) —CH,
    ii) -CH2OH
    iii) —C—R3
    II
    O
    R3 représente un atome d'hydrogène, le radical — OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, ou
    R3 représente le radical — N.
    ^r"
    r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, forment un hétérocycle,
    R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical — CH3, Ar représente un radical aromatique correspondant à l'une des formules suivantes:
    à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle inférieur est un radical ayant 2 ou
    3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radi-io eaux 2-hydroxyéthyle et 2-hydroxypropyle, et que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol, ou du mannitol.
  4. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcoxycarbonyle inférieur est un radical méthoxy-
    u carbonyle, éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle ou tert.-butoxy-carbonyle.
  5. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpho-
    20 lino ou pyrrolidino.
  6. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclohexyle, 1-méthylcyclohexyle ou adamantyle.
  7. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés 25 par le fait qu'il correspondent à la formule suivante:
    (a)
    (b)
    (a)
    (b)
    Z étant O ou S
    (c)
    (c)
    R5 représentant un radical alkyle inférieur, et
    (d)
    (d)
    ai)
    35
    3 ""3 dans laquelle
    Ri représente -CH2OH ou -C—R3
    II
    O
    y
    R3 représentant — O R4 ou — N,
    R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
    Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical — N —Rs, Rs représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxycarbonyle inférieur,
    sous réserve, d'une part, que, lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle Rs = — CH3 et, d'autre part, que, lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle Rs représente un radical alkyle ayant de 1
    Nr"
    R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical — CH3 ou -CH2CH2OH
    r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, forment un cycle 45 morpholino
    Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, et un atome d'oxygène ou N—Ra, Rs étant un atome d'hydrogène, le radical — CH3 ou — C02 tert.-butyle.
    50 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante:
    (III)
    dans laquelle:
    R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical — CH3 Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou 65 N—Rs, Rs étant un atome d'hydrogène ou le radical — C02 tert.-butyle.
  8. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante:
    3
    665 841
    dans laquelle:
    R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical — CH3 Rö représente le radical —CH3 ou C10H21 R7 représente le radical tert.-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou ada-mantyle
    Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N—R8, Rs étant un atome d'hydrogène.
  9. 10. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
    le 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique,
    le 2-(p-tert.-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furanncarboxylique,
    le l-tert.-butoxycarbonyl-2-(p-tert.-butylphényl)-6-indolecar-boxylate de méthyle,
    l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-6-indolecarboxylique, le l-tert.-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle,
    le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique,
    le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle,
    l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique,
    le 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(p-tert.-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimi-dazolecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazolecarboxylique,
    le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylate de méthyle,
    l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
    le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
    l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
    l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique,
    l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolylméthylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-5-benzimidazolecarboxylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzoxazolecarboxylique,
    l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzoxazolecar-boxylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxyphé-nyl]-6-benzoxazolecarboxylique,
    5 l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecar-boxylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzo(b)furannecarboxylique,
    l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furanne-10 carboxylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphé-nyl]-6-benzo(b)thiophènecarboxylique,
    l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)thiophè-necarboxylique,
    15 l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique,
    l'acide 2-(3-tert.-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecar-boxylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l,l-diméthyldécyl)-4-méthoxy-20 phényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique,
    l'acide 2-[3-(l, 1 -diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)fu-rannecarboxylique,
    l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-5-benzimidazole-carboxylique,
    25 l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphé-nyl]-5-benzimidazolecarboxylique,
    l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique,
    l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-30 benzothiazolecarboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5- benzimidazolecarboxylique.
  10. 11. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10, comme médicament.
    35 12. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
  11. 13. Composition pharmaceutique destinée à l'administration par 40 voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10.
  12. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une applica-
    45 tion topique et contient de 0,0005 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I).
  13. 15. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une so des revendications 1 à 10.
  14. 16. Composition cosmétique selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1 % en poids.
    55
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