PT99589A - Processo para a preparacao de novos derivados da benzo-selenazolinona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA -BENZO-SELENAZOLINONA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da benzo-selenazolinona. 0 pedido de patente de invenção europeia 0 044 971 descreve a actividade anti-reumatismal da 2-fenil-l,2-benziso--selenazol-3[2H]ona. De acordo com a presente invenção descobriu-se agora um processo para a preparação de novos derivados da benzo [2H] 3-selenazolona, ou benzo-selenazolinona, cuja acti. vidade sobre os diversos testes reveladores de uma actividade antioxidante é nitidamente superior à do derivado que se referiu no pedido de patente de invenção europeia EP 0 044 971. Ess te melhor nível de actividade, ligado à fraca toxicidade dos derivados de acordo com a presente invenção, permite a adminis^ tração de doses mais fracas, o que é particularmente interessante tendo em conta o carácter crónico do tratamento das doen ças para as quais os derivados obtidos de acordo com a presente invenção são susceptíveis de ser administrados. Além disso os derivados de acordo com a presente invenção mostraram boas propriedades antiagregantes plaquetárias e imuno-estimulantes que os torna interessantes nas indicações terapêuticas diferen tes das indicadas no pedido de patente de invenção europeia 0 044 971.

Mais especificamente, a presente inveção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral

R2

na qual representa quer um átomo de hidrogénio, quer um grupo de fórmula geral CO-NR^Rg na qual R^ e Rg iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou arilo, ou arilo substituído, ou arilalquilo infe rior, ou arilalquilo inferior substituído ou, considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um sistema heterocícli co, R4 representa um grupo de fórmula geral R2

ou então: R^ considerado em conjunto com R^ forma um grupo -C=0 -3 R-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou por um grupo hi droxi, ou quando e R^ considerados em conjunto formam um grupo CO, por um grupo de fórmula geral NR,-R6, na qual R^ e Rg, iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo, arilo substituído, arilalquilo inferior, arilalquilo inferior substituído, ou então Rg e Rg considerados em conjunto formam com o ãto mo de azoto a que estão ligados um sistema hetero cíclico, A representa um grupo CO, CHOH ou CH2> B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, alcenilo inferior, alcinilo inferior, ará lo ou arilo substituído, heteroarilo ou heteroari-lo substituído, arilalquilo inferior, heteroarilal^ quilo inferior ou heteroarilalquilo inferior substituído, estirilo ou estirilo substituído, ou A e B considerados em conjunto formam um átomo de hidrogénio com a condição de que, quando A e B formarem em conjunto um ãtomo de hidrogénio. Se R^ forma com um grupo CO então R2 não pode representar nem um grupo metilo nem um átomo de hidrogénio, . se R^ não formar com R^ um grupo CO então R^ e R2 não poden representar simultaneamente um ãtomo de hidrogénio,

entendendo-se que: - o termo heterocíclico que se encontra nas definições dos símbolos e representa um sistema mono- ou bicíclico , comportando cada ciclo cinco a seis vértices e incluindo no seu esqueleto carbonado um ou eventualmente vários heteroáto mos iguais ou diferentes escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, por um ou vários átomos de halogéneo, por um grupo alcoxi inferior, - o termo substituído que afecta os grupos arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, estirilo nas definições dos símbolos R^, Rj e B significa que estes são substituídos sobre a parte aromática por um ou vários grupos iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxilo ou por um ou vários átomos de halogéneo, - por grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alcenilo infe rior, alcinilo inferior, entende-se os grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, - por grupo arilo entende-se um grupo escolhido entre fenilo ou naftilo, - por grupo heteroarilo, entende-se um grupo aromático mono-ou biciclico, comportando cada ciclo cinco ou seis vértices, incluindo oí conjunto . dos dois ciclos, no seu esqueleto carbonado, um a três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre; dos seus isómeros, epímeros, diastereoisómeros assim como , quando o símbolo B representa um grupo carboxilo ou hidroxi fenólico ou quando o símbolo representa um átomo de hidro génio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, assim como, quando o símbolo R2 representa um grupo amino, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula R2'

(II) descrito em "J. Chem. Soe." 1935 (1765) (Hasan e Hunter). que se pode, em função da natureza do símbolo R2 do composto de fórmula geral I que se pretende obter, submeter a uma al-quilação no átomo de azoto com um agente de alquilação para se obter um derivado de fórmula geral

na qual representa um grupo alquilo inferior, derivado de fórmula geral II ou II', que se submete, em função da natureza do substituinte representado pelo símbolo B do derivado de fórmula geral I q^e se pretende obter. * quer à acção de um ácido de fórmula geral BCOOH (III) na qual B tem os significados definidos antes, na presença de um ácido polifosfórico, * quer ã acção de um cloreto de ácido de fórmula geral C1C0B (IV) na qual B tem os significados definidos antes, ou ainda à acção de um anidrido de ácido de fórmula geral 0(COB)2 (V) na qual B tem os significados definidos antes, na presença de dimetilformamida e de cloreto de alumínio, para se obter um derivado de fórmula geral R2"

0

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual R" representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior, B teimas significados definidos antes, -7 A representa um grupo CO e R^ e considerados em conjunto formam um grupo C=0, que eventualmente se purifica, que se separa, eventualmente nos seus isómeros e que se sali-fica eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A que se pode, eventualmente, fazer reagir com hidreto misto de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral R2"

OH (I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R!J e B têm os significados definidos antes, A representa um grupo CHOH e R^ e R^ considerados em conjunto formam um grupo CO, que se pode eventualmente purificar, que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que se sali-fica, eventualmente, com uma base aceitável sob o ponto de vis: ta farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A que se pode ainda, eventualmen í te fazer reagir com um trialquilsilano em meio ácido, para se obter um derivado de fórmula geral R2"

0=C N / \ (I/C)

Se

CH2-B

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual R2" e B têm os significados definidos antes, A representa um grupo CH2 e R^ e R^ considerados em conjunto representam um grupo CO, que, eventualmente, se purifica, que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que, eventualmente, se salifica com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A, I/B ou I/C que se pode, quando o símbolo R£ representa um átomo de hidrogénio, fazer reagir: - quer com agente de alquilação para se obter um derivado de fórmula geral R2

0=C

(I/D)

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual A e B têm os significados definidos antes e 1*2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia li near ou ramificada, quer com um agente alcalino e depois com um derivado de fórmula geral X1-M-X2 (VI) na qual e X2 diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo e M representa um grupo alquilo in ferior de cadeia linear ou ramificada, para se obter um derivado de fórmula geral M-X2 o=c N / (I/E)

Se

A-B na qual A, B, X2 e M têm os significados definidos -10?- antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I em que o símbolo R2 representa um grupo halogeno alquilo inferior e os símbolos e R^ considerados em conjunto representam um grupo CO, que, eventualmente, se purifica e se condensa, eventualmente, com uma amina de fórmula geral nr5r6 (VIII) na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral *5

M-N R6 (I/F)

M 0=C / \

Se

A-B

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual A e B têm os significados definidos antes e R2 representa um grupo alquilo inferior substituído por um grupo de fórmula geral NR5Rg, - quer após reacção com um agente alcalino com um derivado de fórmula geral

X-M-N t \ (IX) -11 na qual X representa um átomo de halogéneo e Mf JR^ e Rg têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral I/F que se purifica, eventualmente, qualquer que seja o processo de acordo com o qual tenha sido obtido, que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/F que, quando o símbolo A representa um grupo CO, se pode fazer reagir, eventualmente, com um hidreto misto de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral

(I/P1) »

CHOH-B na qual A representa um grupo CHOH e M, R^, Rg e B têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I em que o sím bolo A representa um grupo CHOH, o símbolo R2 representa um grupo alquilo inferior substituído por um grupo de fórmula ge ral NRgRg e os símbolos R^ e R^ considerados em conjunto representam um grupo CO, que, eventualmente, se purifica, se separa nos seus isómeros, eventualmente e que se salifica, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - derivado de fórmula geral I/A, I/B, I/C ou I/D que, eventualmente, se faz reagir, . quer com um hidróxido de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral R"2

Se

R"2 HN

A - B (I/G) na qual A, B e R"2 têm os significados definidos antes, . quer com uma amina de fórmula geral NR?Rg na presença de formaldeido para se obter um derivado de fórmula geral NR7R8 NR7R8 C=0 C=0 (I/H)

I

R"2N NR"2 na qual A, B e R"2 , Ry e Rg têm os significados defi_ nidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I, derivado de fórmula geral I/G ou I/H que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica de cromatografia e/ou cristalização, que se pode, eventualmente, separar nos seus isómeros e eventualmente, salificar eventualmente com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um caso particular da presente invenção é constituído por um processo para a preparação de derivados de fórmula ge ral I em que o símbolo R2 representa um radical metilo substi. tuído por um grupo de fórmula geral NR^R^ ou um grupo OH e os símbolos R^ e R^ considerados em conjunto representam um grupo C=0. Estes derivados podem ser preparados, com vantagem , no seio de um álcool alifático inferior a partir de um derivado de fórmula II, I/A, I/B, I/C em que o símbolo R"2 representa um átomo de hidrogénio e mediante adição de um excesso der-for mol, aquecimento de solução obtida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da solução, para se obter, após eventual arrefecimento, repou so durante uma a duas horas, filtração e eventual purificação mediante cromatografia e/ou cristalização de um derivado de fórmula geral

CH2OH

(I/J)

caso particular dos derivados de fórmula geral na qual R2 representa um grupo CHOH e R^ e R2 cons_i derados em conjunto representam um grupo CO e A e B têm os significados definidos antes, que se pode tratar com um agente de halogenação para se obter um derivado de fórmula geral CH2X2 °sc\ χοχ <i/ei>

A-B na qual X2 representa um átomo de halogéneo e A e B têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I/E em que o símbolo M representa um grupo CH2, que se pode fazer reagir com uma amina de fórmula geral (VIII*

NR5R6 na qual R5 e Rg têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral

0=C

CH2-N / \ R5 R6 N Se

(I/Fl)

A-B

caso particular dos derivados de formula geral I/F na qual M representa um grupo CH2 e A, B, R5 e Rg -15 têm os significados definidos antes, que se purifica eventualmente, de que se separa eventualmente os isómeros e que se salifica, eventualmente, com um ácido ou eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro caso particular da presente invenção diz res peito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo estirilo ou estirilo substituído, o símbolo A representa um grupo CO e os símbolos e considerados em conjunto representam ura grupo CO. Tais derivados obtêm-se, com vantagem, mediante reacção de um derivado de fórmula geral R2

0 na qual R^ tem os significados definidos antes, com um aldeído benzóico de fórmula geral R10 Rll

(X) -16-

na qual R^q, rh' R12' R13 e R14 Í9ua;i-S ou diferentes representara, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo , carboxi, amino ou átomos de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral R2

(I/S) na qual 1*2, R^q, RH' R12' R13 e R14 os si9nifi cados definidos antes, que se purifica mediante uma técnica de cromatografia ou cri^ talização, de que se separam eventualmente os seus isómeros e que se salifica eventualmente com uma base ou com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma ceutico que se podem eventualmente, adicionar aos compostos de fórmula geral I que comportam um grupo amihado, pode-se c_i tar a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumãrico, oxálico, metano-sulfónico, can-fórico, etc.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farma-

cêutico que eventualmente se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I que comportam um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxi-fenólico para se obter um sal, ou quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, pode-se citar a título não limitativo, os hidróxidos de sódio, potá^ sio, cálcio ou alumínio, os carbamatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, ou bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietilamina, a butilterc-amina , a diciclo--hexilamina, a arginina, etc. 0 estudo farmacológico dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efeito, que eles eram pouco tóxicos, dotados de actividade analgésica anti-inflamatória de um bom nível e notáveis propriedades antioxidantes, anti-hipóxicos, normolipemiantes, normoglicemiantes, antiagregantes plaquetárias e imunoestimu lantes. Este espectro de actividade torna os compostos preparados de acordo com o processo da presente invenção, interessantes em vim certo número de indicações tais como algias reumatismais e de um modo muito geral doenças reumatismais , nevralgias, lombociáticas, nevralgias cervico-braquiais, algias traumáticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores pós-traumáticas, dores põs-operatórias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, mas também na prevenção dos acidentes isquémicos arteriais periféricos e cerebro-vascula-res, nos distúrbios hipóxicos isquémicos e de privação de oxi génio e por conseguinte nos sintomas do déficit intelectual , da patologia do indivíduo idoso, doença de Alzheimer, distúrbios mnésicos, doença de Parkinson, distúrbios da atenção , na prevenção e tratamento dos distúrbios plaquetãrios, nas hi- -18 per-colesterolémias e hipertrigliceridémias, na diabetes não insulino-dependente assim como nas suas múltiplas complicações tais como cataratas, alterações visuais, nevropatias e nefropatias. Como imuno-estimulantes os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem ser uti. lizados no tratamento de certos cancros. A sua propriedade an-tioxidante permite utilizá-los, igualmente, como conservadores particularmente de órgãos. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sós ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar meie

particularmente as que convêm para a administração oral, pa-renteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os papelinhos, as gé-lulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as soluções para conservação de órgãos. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 0,1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.

As preparações não fazem parte da presente invenção. Contudo elas constituem intermediários de síntese interessan tes para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção. PREPARAÇÃO 1:

3-METIL-BENZ0-SELENAZ0LIN0NA

Em um balão esmerilado contendo 0,35 gramas (0,015 ato mo-grama) de sódio dissolvido em 50 ml de álcool absoluto, introduz-se 0,01 mole de benzo-selenazolinona. Adiciona-se gota a gota e sob agitação 3,1 ml (0,05 mole) de iòdeto de metilo. Depois de 12 horas evapora-se o dissolvente. Retoma-se o com posto sólido obtido com 30 a 40 ml de água e extrai-se depois com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmica sobre cloreto de cálcio e evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduz_i da. Recristaliza-se em ciclo-hexano.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 57-58°C PREPARAÇÃO 2: 1-(2-CLORO-ETIL)-4-ARIL-PIPERAZINAS (CLORIDRATO) A uma solução de 0,04 mole de arilpiperazina em 40 ml de dimetilformamida, adiciona-se 0,048 mole de carbonato de potássio e depois 0,048 mole de l-bromo-2-cloro-etano. Agita--se à temperatura ambiente durante 22 horas. Isola-se o composto inorgânico e lava-se com dimetilformamida. Acidifica-se o filtrado com a quantidade suficiente de álcool absoluto satu -20-

rado de ácido clorídrico anidro e adiciona-se depois 300 a 400 ml de éter anidro. Isola-se o precipitado de cloridra-to de 1-(2-cloro-etil)-4-aril-piperazina. EXEMPLO 1:

6-BENZOlL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um balão de 100 ml, introduz-se 1,98 g (0,01 mole) de benzo-selenazolinona, 50 a 60 g de ácido polifosfórico e 1,35 g (0,011 mole) de ácido benzóico. Aquece-se em banho de óleo a uma temperatura de 130°C durante um tempo T de 3 horas, sob agitação. Hidrolisa-se em seguida a mistura reac cional com 300 ml de água fria. Isola-se, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Dissolvente de recristalização: etanol a 95°C

Rendimento: 70%

Ponto de fusão : 204°C

Composição centesimal:

Calculada: C 55,64 H 3,00 N 4,63 Encontrada: C 55,25 H 3,00 N 4,63 EXEMPLO 2:

3-METIL-6-BENZOIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um balão introduz-se 50 ml de álcool absoluto, 0,35 g de sódio e depois 2,8 g (0,1 mole) de 6-benzoíl-ben-zo-selenazolinona obtida no exemplo 1. Adiciona-se gota a gota 3,1 ml (0,05 mole) de iodeto de metilo sob agitação. Deixa-se durante doze horas ã temperatura do laboratório . Evapora-se até ã secura. Retoma-se o residuo com 30 a 40 ml de água. Isola-se, lava-se cora água, seca-se e recristaliza--se.

Dissolvente de recristalização: etanol a 95°

Rendimento; 73%

Ponto de fusão; 156°C Composição centesimal:

Calculada : C 56,97 H 3,49 N 4,42 Encontrada: C 56,81 H 3,50 N 4,32 EXEMPLO 3:

6-BUTIRIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo o ácido benzõico pelo ácido butírico, obtém-se o composto pretendido.

Temperatura de aquecimento; 90-95°C -22-

Cr

Tempo de aquecimento; 2H30

Dissolvente de recristalizagão: tolueno/acetato de etilo 8/2 Rendimento: 48%

Ponto de fusão; 166-167°C Composição centesimal:

Calculada : C 49,27 H 4,13 N 5,22 Encontrada: C 48,86 H 4,13 N 5,12 EXEMPLO 4

3-METIL-6-BUTIRIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo a 6 benzoil-benzo-selenazolinona pela 6- " -butiril-benzo-selenazolinona obtida no exemplo 3, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de cristalização: etanol - água (4/1)

Rendimento: 70% ^ - 'WW;,

Ponto de fusão: 126-127°C

Composição centesimal:

Calculada : C 51,08 H 4,64 N 4,96 Encontrada: c 51,05 H 4,91 N 4,96 EXEMPLO 5

6-ACETIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um frasco esmerilado, introduz-se 12 gramas (0,05 mole) de cloreto de alumínio. Adiciona-se gota a gota e sob agitação 3,1 ml (0,04 mole) de dimetilformamida. Após arrefe cimento, adiciona-se duas gramas (0,01 mole) de benzo-selena zolinona e homogeneiza-se a mistura. Aquece-se a uma temperatura compreendida entre, 70e 80°C em banho de óleo sob agitação e depois adiciona-se 0,01 a 0,012 mole de cloreto de ace tilo. Mantém-se o aquecimento ã temperatura de 80-90°C durante o tempo T 4 horas e 30 minutos aproximadamente. Hidro liza-se a mistura reaccional sobre gelo picado. Isola-se , seca-se e lava-se com ciclo-hexano fervente e recristaliza-se em tolueno.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 185°C Composição centesimal:

Calculada : C 44,72 H 2,71 N 5,62 Encontrada: C 45,02 H 2,94 N 5,83 EXEMPLO 6:

3-METIL-6-ACETIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo a 6-benzoil-benzo-selenazolinona pela 6-acetil-benzo-selenazolinona obtida no exemplo 5, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 87%

Ponto de fusão: 132-133°C Composição centesimal:

Calculada: C 47,26 H 3,57 N 5,51 Encontrada: C 47,13 H 3,71 N 5,34 EXEMPLO 7

3-METI L-6-(3 ' , 5'-DIBOTILTERC.-4'-HIDROXI)-CINAMOlL—BENZO-SELE

NAZOLINONA -24-

Em um frasco de boca esmerilada de 500 ml equipado com um sistema de agitação, dissolve-se 0,01 mole de 6-ace-til-3-metil-benzo-selenazolinona em 100 ml de etanol satura do de ácido clorídrico.

Adiciona-se lentamente e sob agitação 0,01 mole de 3,5-dibutilterc.-4-hidroxi-benzaldeído. Deixa-se o meio reac cional ã temperatura ambiente durante duas horas. Despeja-se o meio reaccional em água, isola-se o precipitado, lava-se com água até à neutralidade e seca-se. Recristaliza-se. Dissolvente de recristalização: álcool a 95°

Rendimento; 80%

Ponto de fusão: 203°C Composição centesimal:

Calculada : C 63,82 H 6,21 N 2,98

Encontrada: C 63,48 H 6,20 N 3,08 EXEMPLO 8

6-(3',5'-DIBUTILTERC.-41-HIDROXI)-CINAMOlL-BENZO-SELENAZOLI-NONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 7 mas substitui-se a 6-acetil-3-metil-benzo-selenazolino na pela 6-acetil-benzo-selenazolinona.

Dissolvente de recristalização: álcool a 95° rendimento: 75%

Ponto de fusão: 248-249° C Composição centesimal:

Calculada : C 63,15 H 5,96 N 3,07 Encontrada : C 62,95 H 5,66 N 3,24 -25 EXEMPLO 9

6-(4'-CLORO-BENZOlL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o ácido benzóico pelo ácido 4-cloro--benzóico, obtém-se o composto pretendido.

Tempo de aquecimento; 4H Temperatura de aquecimento; 130°C Dissolvente de recristalização; etanol a 95° rendimento: 70%

Ponto de fusão; superior a 260°C Composição centesimal:

Calculada : C 49,95 H 2,39 N 4,16 Encontrada: C 50,52 H 2,57 N 4,17 EXEMPLO 10

6-NICOTINOÍL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um frasco de 250 ml contendo 61,3 g (0,46 mole) de cloreto de alumínio, introduz-se gota a gota e sob agitação 9,9 ml (0,13 mole) de dimetilformamida, adapta-se o fra£ co a um refrigerador de refluxo e leva-se em um banho de óleo a uma temperatura de cerca de 45°C. Introduz-se 7,9 g (0,04 mole) de benzo-selenazolinona e 10,6 g (0,06 mole) de clori-drato de cloreto de ácido nicotínico.

Aquece-se à temperatura de 100°C durante um tempo T (8 horas). Despeja-se a mistura reaccional com uma quantidade suficiente de gelo, agita-se durante uma hora, isola-se o precipitado que se forma, lava-se com água e seca-se. Recris -26- taliza-se em etanol

Rendimento: 50% c

Ponto de fusão; 210°C (decomposição)

Composição centesimal:

Calculada : C 51,50 H 2,66 N 9,24

Encontrada: C 51,04 H 2,62 N 9,07 EXEMPLO 11:

3-METIL-6-(4'-CLORO-BENZOÍL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um balão de boca esmerilada introduz-se 0,35 gra

mas (0,015 átomo-grama) de sódio dissolvido em 50 ml de ãlco ol absoluto e 3,40 g (0,01 mole) de 6-(4'-clorobenzoil)-ben-zo-selenazolinona obtida no exemplo 9. Depois, gota a gota, e sob agitação, adiciona-se 3,1 ml (0,05 mole) de iodeto de metilo. Depois de 12 horas evapora-se o dissolvente. Retoma--se o composto sólido obtido, com 30 a 40 ml de água e extr

-se com clorofórmio. Seca-se a fase clorofôrmica sobre cloreto de cálcio e evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Recristaliza-se em álcool a 95°C

Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 180°C (decomposição) Composição centesimal

Calculada : C 51,38 H 2,87 N 3,99

Encontrada : C 51,43 H 2,75 N 4,06 EXEMPLO 12:

3-METIL-6-NICO73803L?BSH£0’-:SgL5N&ZQ2&MQNA -27- -27-

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 5, mas substituindo a benzo-selenazolinona pela 3-metil--benzo-selenazolinona obtida na preparação 1 e cloreto de ace tilo pelo cloreto de nicotinollo, obtém-se o composto preten d ido.

Tempo de aquecimento: 10 a 12 horas Temperatura: 90°C

Dissolvente de recristalização: etanol a 95°

Rendimento: 60%

Ponto de fusão: 157°C Composição centesimal:

Calculada : C 53,01 H 3,18 N 8,83 Encontrada: C 52,50 H 3,29 N 9,03 EXEMPLO 13:

3-METIL-6-FUROÍL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descritono exemplo 10, mas substituindo o cloridrato de cloreto de ácido n^L cotínico pelo cloreto de 2-furoIlo, obtém-se o composto pretendido.

Caracteristicas espectrais: 1680 cm"1 COSeCON 1650 cm 1 ^ Co EXEMPLO 14:

Acido 4-oxo-4-(6-benzo-selenazolinonil)-butIrico

Em um frasco de 250 ml contendo 53,3 g (0,4 mole) de -28- -28-

% cloreto de alumínio, introduz-se gota a gota e sob agitação 8,6 ml (0,115 mole) de dimetilformamida. Equipa-se o frasco com um refrigerador de refluxo e leva-se em um banho de óleo a uma temperatura de cerca de 45°C. Introduz-se 5,4 g (0,04 mole) de benzoxazolinona e 6 g de anidrido succínico (0,06 mole). Aquece-se a 95°C durante 5 horas. Despeja-se a mistura reaccional em uma quantidade suficiente de gelo, agita-se durante uma hora e isola-se o precipitado que se forma.

Retoma-se o composto obtido com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. Extrai-se a solução alcalina várias vezes com éter e acidifica-se depois a fase aquosa com ácido clorídrico diluído. Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se. Características espectrais; 33 00 cm OH (ácido) 1730 cm”1· V CO (ácido) 1670 cm-1 CO (SeCON) 1600 cm-·*· V C=C (aromático) EXEMPLO 15

Acido 4-oxo-4-(6-benzo-selenazolinonil)-2-butienóico

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 14, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido maleico, obtém-se o composto pretendido.

Características espectrais: 3280 cm ^ OH (ácido) 1670 cm -1 V CO SéCON 1720 cm ^ V CO (ácido) -29 / i \ f EXEMPLO 16:

Acido 2-metileno-4-oxo-4-(6-benzo-selenazolinonil)-butírico

Procedendo de acordo cora o processo descrito no exem pio 14, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido itacónico obtém-se o composto pretendido.

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1670 cm-1 CO (SeCON) EXEMPLO 17

Acido 2-(6-benzo-selenazolinonil-carbonil)-benzõico

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 14, mas substituindo o anidrido succínico pelo anidrido ftálioo obtém-se o composto pretendido.

Caracteristicas espectris:

Infravermelho:

3460 cm -1 γ) OH 1670 cm_1 CO (SeCON) EXEMPLO 18:

6-ISONICOTINOlL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 10, mas substituindo o cloridrato de cloreto de ácido ni^ cotinico pelo cloridrato de cloreto de ácido isonicotínico, obtém-se o composto pretendido. -30- -30-

EXEMPLO 19:

6-(3-QUINOLIL-CARBONIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exera pio 10, mas substituindo o cloridrato de cloreto de ácido ni cotínico pelo cloridrato de cloreto do ácido 3-quinolino-car boxílico, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 20

3-(2-CLORO-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA A uma solução de 0,015 mole de benzo-selenazolinona em 30 ml de dimetilformamida, adiciona-se 0,06 mole de carbonato de potássio e depois 0,15 mole de l-bromo-2-cloro-eta no. Aquece-se a mistura reaccional a 50°C sob agitação durante seis horas. Isola-se o precipitado inorgânico e depois lava-se com dimetilformamida. Evapora-se a DMF sob 1.¾¾ pressão reduzida e retoma-se o resíduo com água. Extrai-se então com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de só dio e filtra-se depois. Evapora-se a fase eterea até ã secura sob pressão reduzida e recristaliza-se o composto em éter de petróleo.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 55°C composição centesiiral:

Calculada : C 41,48 h 3,09 N 5,37

Encontrada : C 41,61 H 2,66 N 5,42

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: -31- -31-

1650 cm"1 : Ό CO

Ressonância magnética nuclear (1H) CDCl^

5 : 3,75 ppm, tripleto desdobrado 2H, CH^-N 6 : 4,25 ppm, tripleto desdobrado 2H, CH2-C1 EXEMPLO 21:

3-(3-CLORO-PROPIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 20, mas substituindo o l-bromo-2-cloro-etano pelo 1-bro-mo-3-cloro-propano, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento; 50%

Ponto de fusão: 51°C Composição centesimal:

Calculada : C 43,74 H 3,67 N 5,10 Cl 12,91 Encontrada: C 43,69 H 3,64 N 5,09 Cl 12,05

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho 1750 cm _1 : γ) (CH Ar) ; 1640 cm _1 (CO) ; 2900-2990 cm J(ch2)

Ressonância magnética nuclear: (½) CDCl^ $ : 2,25 ppm, 2H, N-ÇH2 & : 3,60 ppm, quadrupleto, CH^-CH^CH^ 4,10 ppm, tripleto, 2H-CH2~C1 EXEMPLO 22: 3-[2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA (CLORIDRATO) -32 MODO OPERATÓRIO 1:

Em um frasco de gargalo esmerilado, introduz-se 2 g (0,01 mole) de benzo-selenazolinona, 2,62 g (0,01 mole) de 1-(2-cloro-etil)-4-fenil-piperazina (cloridrato), 5,52 g (0,04 mole) de carbonato d epotássio assim como 30 ml de di^ metilformamida. Aquece-se a 50°C sob agitação durante vinte horas e isola-se depois. Recupera-se o filtrado sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com água. Extrai-se com clorofórmio. Recupera-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso e evapora-se até à secura. Recristaliza-se,

Recristalização: dioxano Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 234°C Composição centeeimal;

Calculada : C 53,97 H 5,24 N 9,94 Cl 8,38 Encontrada : C 53,90 H 5,36 N 10,00 Cl 8,40

Características espectrais:

Infravermelho 1650 cm"1: V (SeCON)

1450 cm"1 ÇH2-N

Ressonância magnética nuclear (1H) CDCl^ £ : 2,90 - 4,00 ppm, compacto, 10H CH^-N piperazina & : 4,50 ppm, tripleto, 2H, CH^-N benzoselenozolinona MODO OPERATÓRIO 2:

Este derivado pode obter-se igualmente de acordo com -33- -33-

o seguinte processo:

Em um balão colocado sob atmosfera de argon equipado com um refrigerador, coloca-se 0,01 mole de 3-(2-cloro-etil)--benzo-selenazolinona obtida no exemplo 20, um equivalente de 1-fenil-piperazina e 0,04 mole de carbonato de potássio em 30 ml de dimetilformamida. Aquece-se a 50°C sob agitação du rante oito horas e depois isola-se. Evapora-se o filtrado sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com éter etílico. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Deixa-se cristalizar. Isola-se e lava-se com éter. EXEMPLO 23:

3- £ 2-[4-(3-TRIFLUORO-METIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETILj -BENZO--SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22, modo operatório 2, mas substituindo a 1-fenil-pipera zinapela 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, obtém-se o com posto pretendido. EXEMPLO 24: 3- 2- [4- (2-ΜΕΤΟΧΙ-FENIL) -1-PIPERAZINIL] -ETIlJ—BENZO-SELENAZO-

LINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(2-meto xi-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 25:

3- £ 2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETIl] -BENZO-SELENAZOLINONA -34-

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 22, modo operatório 2, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pe la 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 26:

3-[2-(1-PIRROLIDINIL)-ETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 22, modo operatório 2, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pe la pirrolidina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 27:

3-(2-M0RF0LIN0-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 22, modo operatório 2, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pe la morfolina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 65% ; Ponto de fusão: 80°C

Composigão centesimal:

Calculada : C 50,17 H 5,18 N 9,00 Encontrada: C 50,21 H 5,24 N 9,07

Características espectrais: Infravermelho 2990-2790 cm"1 CH (CH2CH2) 1660 cm"1 CO (NCOSe) 1110 cm"1 co (ch2-o-ch2)

Ressonância magnética nuclear: = 7,00 a 7,60 ppm, 4H, composto, aromáticos = 4,10 ppm, 2H, tripleto, N-Ct^-d^-morfolino = 3,60 ppm, 4H, compacto 2(CH2~0) = 2,50 ppm, compacto, CH2N(CH2)2 morfolina EXEMPLO 28: 3-(2-DIMETIL-AMINO-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA (CLORIDRATO) -35-

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22, modo operatório 1, mas substituindo a 1-(2-cloro-etil) -4-fenil-piperazina (cloridrato) pelo cloridrato de 1-cloro--2-dimetil-amino-etano, obtém-se o composto pretendido. Dissolvente de recristalização: etanol absoluto Rendimento; 55% ponto defusão: 232°C Composição centesimal:

Calculada : C 43,25 H 4,95 N 9,17 Cl 11,60

Encontrada : C 43,03 H 5,00 N 9,11 Cl 11,48

Espectrometria em infravermelho:

1650 cm"1 V CoSeCON

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear; 8 = 2,30 ppm, singuleto, 6H, 2CH^ EXEMPLOS 29 a 34:

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exem pios 22 (modo operatório 2), 27 a 28, mas substituindo a 3-(2-cloro-etil)-benzo-selenazolinona pela 3-(3-cloro-propil--benzo-selenazolinona), obtém-se: EXEMPLO 29: 3-[3-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-PROPIL]-BENZO-SELENAZOLINONA EXEMPLO 30:

3-1*3- [4- (3-TRIFLUOROMETILFENIL) -1-PIPERAZINIL] -PROPIlJ-BENZO--SELENAZOLINONA EXEMPLO 31:

3-1*3- [4- (4-FLUOROFENILl -1- (PIPERAZINIL] -PROPIlJ-BENZO-SELENA_ ZOLINONA -36- -36-

EXEMPLO 32:

3-[3-(1-PIRROLIDINIL)PROPIL]-BENZOSELENA-ZOLINONA EXEMPLO 33:

3-[3-MORFOLINO-PROPIL]-BENZO-SELENAZOLINONA EXEMPLO 34:

3-[3-DIMETIL-AMINO-PROPIL]-BENZO-SELENAZOLINONA EXEMPLO 35:

3-HIDROXIMETIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um frasco de gargalo esmerilado, introduz-se 2 gra mas (0,01 mole) de benzo-selenazolinona, 2 ml (0,02 mole) de uma solução aquosa de formol e 2 ml de metanol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Após arrefeci: mento a 40°C, adiciona-se 20 ml de água. Deixa-se arrefecer, isola-se, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em ciclo--hexano.

Rendimento: 85%

Ponto de fusão: 105-106°C Composição centeaimãl

Calculada : C 42,12 H 3,09 N 6,14 Encontrada : C 42,42 H 3,33 N 6,08 Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

1660 cm ^ CO

Ressonância Magnética Nuclear : DMSODg S- 5,30 ppm dupleto, 2H, CH29H -37- <ς EXEMPLO 36:

3-BROMO-METIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um balão contendo 0,02 mole de 3-hidroxi-metil-ben zo-selenazolinona dissolvida em acetona, faz-se borbulhar uma corrente de ácido bromidrico gasoso sob agitação. Filtra-se. Recristaliza-se em ciclo-hexano.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 124°C Características espectrais:

Infravermelho:

1660 cm-1 CO

Ressonância Magnética Nuclear ~*~H: (CDC1 ^) 6 = 5,70 ppm dupleto, 2H, CH2Br EXEMPLO 37

3-CLOROMETIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um balão contendo 0,01 mole de 3-hidroximetil-ben zo-selenazolinona dissolvida em 100 ml de clorofórmio, adicio na-se gota a gota e sob agitação 0,55 ml de cloreto de tioni-lo (0,02 mole). Leva-se a refluxo durante 2 horas e depois evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida. Recristaliza--se em ciclo-hexano.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 97-98°C

Características espectrais: Infravermelho:

1660 cm-1 CO

Resscnância Magnética Nuclear -H: S = 5,70 ppm dupleto, 2H, CH2C1 -38- EXEMPLO 38: 3-[(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-METIL]-BENZO-SELENAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 22, modo operatório 2, mas substitui-se o 3-(2-bromoetil)--benzo-selenazolinona pela 3-bromo-metil-benzo-selenazolinaaa Retoma-se o resíduo com éter etílico e faz-se depois borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, evapora-se até à secura e recristaliza-se.

Características espectrais:

Infravermelho 1650 cm-1 VCO (SeCON) EXEMPLO 39:

3-[4-(3-TRIFLUORO-METIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL-METIL]-BENZO--SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 38, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(3-tri fluoro-metil-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendi do. EXEMPLO 40

3-[4-(2-ΜΕΤΟΧΙ-FENIL)-1-PIPERAZINIL-METIL]-BENZO-SELENAZO-LINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 38, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(2-me- -39- toxi-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 41

3-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZINIL-METIL]-BENZO-SELENAZO-LINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 38, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(4-fluo ro-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 42:

3-(1-PIRROLIDINIL-METIL)-BENZ0-SELENA ZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 38, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela pirroli-dina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 43:

3-(MORFOLINO-METIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 38, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela morfolina, obtêm-se o composto pretendido. EXEMPLO 44:

3-(DIMETIL-AMINO-METIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 38, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela dimetilami -40- \ na, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 45: 3-(2-ISOPROPIL-AMINO-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22, mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela isopropi_l amina, obtém-se o composto pretendido. Retoma-se o resíduo com éter etílico e depois faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, evapora-se até ã secura e recrista-liza-se. EXEMPLO 46

3-(2-NAFTILAMINO-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22 (modo operatório 2) mas substituindo a 1-fenil-pipera zina pela naftilamina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 47 3-(2-BENZIL-AMINO-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22 (modo operatório 2), mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela benzilamina, obtém-se o composto pretendido. Retoma-se o resíduo com éter etílico, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, evapora-se até à secura e recristaliza-se. EXEMPLO 48 3-[2-(4-CLORO-FENIL)-AMINO-ETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22 (modo operatório 2), mas substituindo a 1-fenil-pipe-razina pela 4-cloro-fenilamina, obtém-se o composto pretendji do. Retoma-se com água e depois faz-se borbulhar uma corren te de ácido clorídrico gasoso, evapora-se até ã secura e recristaliza-se . EXEMPLO 49

3-[2-(8-AMIN0-1-NAFTIL)-AMINO-ETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22 (modo operatório 2), mas substituindo a 1-naftil-pipe razina pelo 1,8-diaminoftaleno, obtém-se o composto pretendido. Retoma-se o resíduo com éter etílico, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, evapora-se até a se cura e recristaliza-se. EXEMPLO 50

3-[2-(3-AMINO-2-NAFTIL)-AMINO-ETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 22 (modo operatório 2), mas substituindo a 1-fenil-pipe-razina pelo 2,3-diaminoftaleno, obtém-se o composto pretendi^ -42 do. Retoma-se o resíduo com éter etílico e depois faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, evapora--se até ã secura e recristaliza-se. EXEMPLO 51

3-METIL-6-[(FENIL)-HIDROXIMETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um frasco introduz-se 0,01 mole de 3-metil-6-ben zoíl-benzo-selenazolinona obtida no exemplo 2, em 50 ml de metanol. Aquece-se ligeiramente e adiciona-se progressivamente 0,1 mole de boro-hidreto de sódio. Agita-se durante 12 horas. Evapora-se o meio reaccional em banho-maria sob va zio. Lava-se o resíduo com água. Seca-se e recristaliza-se. EXEMPLO 52

3-METIL-6-(1-HIDROXI-BUTIL)-BENZO-SELENAZOLINONA ·> -«·»>

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 51, mas substituindo a 3-metil-6-benzoíl-benzo-selenazo linona pela 3-metil-6-butiril-benza-selenazolinona obtida no exemplo 4, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 53

3-METIL-6-(1-HIDROXI-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 51, mas substituindo a 3-metil-6-benzoil-benzo-selenazo-linona pela 3-metil-6-acetil-benzo-selenazolinona obtida no exemplo 6, obtém-se o composto pretendido. -43- -43-

EXEMPLO 54

6- (CICLO-HEXIL-CARBONIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exen pio 1, mas substituindo o ácido benzôico pelo ácido ciclohe-xano-carboxílico, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 55

6-(6-METIL-NICOTINOlL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 10, mas substituindo o cloreto de ácido nicotinico pelo cloreto do ácido 6-metil-nicotínico, obtém-se o composto pre tendido. EXEMPLO 56

6-(FENIL-ACETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o ácido benzôico pelo ácido fenil--acético, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 57

3-(2-CLORO-ETIL)-6-BENZOlL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 20, mas substituindo a benzo-selenazolinona pela 6-benzo-il-selenazolinona, obtém-se o composto pretendido. -44 EXEMPLOS 58 a 63:

Procedendo de acordo com os processos descritos nos exemplos 22 (modo operatório 2), 23 a 28, mas substituindo a 3-(2-cloro-etil)-benzo-selenazolinona pela 6-benzoíl-3-(2 -cloro-etil)-benzo-selenazolinona, obtém-se: EXEMPLO 58

3-[2-(4-FENIL-PIPERAZINIL)-ETIL]-6-BENZOÍL-BENZO-SELENAZOLI NONA

Exemplo 59

3—^*2— [4— (3-TRIFLU0R0METIL-FENIL) -PIPERAZINIL] -ETIL^-6-BEN-ZOIL-BENZO-SELENAZOLINONA EXEMPLO 60

3-J 2-[4-(4-FLUOROFENIL)-PIPERAZINIL]-ETILj-6-BENZOÍL-BENZO--SELENAZOLINONA EXEMPLO 61 3-[2-(1-PIRROLIDINIL)-ETIL]-6-BENZO-SELENAZOLINONA EXEMPLO 62 3-(2-MORFOLINO-ETIL)-6-BENZOIL-BENZO-SELENAZOLINONA EXEMPLO 63

3-(2-DIMETILAMINO-ETIL)-6-BENZOlL-BENZO-SELENAZOLINONA -45 EXEMPLO 64:

BIS ^2-(3,3-DIMETIL-UREIDO)-FENIL j -DISELENIURETO N(CH3)2 N(CH3)2

I I CO co

I

HN

Se - Se

Em um frasco de boca esmerilada de 50 ml, introduz--se 0,01 mole de benzo-selenazolinona assim como 18 ml de uma solução de dimetilamina a 40% (0,015 mole). Agita-se à temperatura ambiente e depois adiciona-se 0,011 mole de for mol. Após 2 horas, adiciona-se 1 ml de álcool a 95° e leva--se a refluxo durante 12 horas sob agitação. Após arrefecimento, adiciona-se 1 a 3 ml de álcool a 95°C e mantém-se a agitação durante um mês. Purifica-se mediante cromatografia rápida em coluna de gel de sílica: eluente clorofórmio 8/ace tato de etilo 2 para se eliminar as impurezas e depois metanol para se obter o composto. Recristaliza-se em éter etíli^ co.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 116°C Composição centesimal:

Calculada C 44,64 H 4,58 N 11,57 Encontrada : C 44,60 H 4,51 N 11,29

EXEMPLO 65:

BIS

2-AMINO—5-BENZOlL)

FENIL J

-DISELENIURETO

Em um frasco esmerilado, introduz-se 1,5 g (0,005 mo le) de 6-benzoíl-benzo-selenazolinona assim como 20 ml de hi dróxido de sódio a 10%. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo sob agitação durante duas hoas e após arrefecimento neutraliza-se o meio reaccional. Isola-se o precipitado, la va-se com água, seca e recristaliza-se em tolueno. Rendimento: 80%

Ponto de fasãot 190°C N 5,09 N 5,02

Composição centesimal: Calculada : C 56,74 H 3,66

Encontrada: C 56,57 H 3,56 EXEMPLO 66

BIS- f (2-METIL-AMINO-5-BENZOÍL)-FENIL ?-DISELENIURETO -47-

CH3 CH3

Ο Ο

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 65, mas substituindo a 6-benzoí1-benzo-selenazolinona pela 3-metil-6-benzoíl-benzo-selenazolinoa, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: Álcool absoluto Rendimento; 60%

Ponto de fusão: 199-200°C Composição centesimal:

Calculada: C 58,14 H 4,18 N 4,84 Encontrada: C 57,97 H 4,24 N 4,89

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho 1625 cm V CO (benzoílo) 3310-3320 cm-1 : yj NH2

Ressonância Magnética Nuclear (^H) (CD^^SO £ : 2,85 ppm, dupleto 6H, CH^ EXEMPLO 67

BIS (2-AMINO-5-ACETIL) -FENIL J -DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 65, mas substituindo a 6-benzoIl-benzo-selenazolinona pe la 6-acetil-benzo-selenazolinona, obtém-se o composto preten dido.

Dissolvente de recristalização; acetona Rendimento: 40%

Ponto de fusão: 238°C Caracteristicas espectrais:

Infravermelho 1645 cm 1 : CO (acetilo) 3450 cm

Ressonância Magnética Nuclear: (½) S: 2,20 ppm, singuleto 6H, CH^ EXEMPLO 68

BIS £ [2-(3,3-DIMETILUREIDO)-5-BENZOlL]-FENIL^ -DISELENIURETO -49-.

N(CH3)2 M(CH3>2

CO CO

Em um balão de boca esmerilada de 50 ml, introduz--se 3 g (0,01 mole) de 6-benzoíl-benzo-selenazolinona assim como 1,8 ml (0,015 mole) de uma solução aquosa de dimetilami na a 40% e 5 ml de álcool a 95°. Mistura-se o conjunto duran te alguns minutos e adiciona-se depois 1 ml (0,011 mole) de uma solução aquosa de formaldeído a 37%. Agita-se durante 2 horas ã temperatura ambiente e aquece-se depois a mistura reaccional a 80°C durante 15 horas. Após arrefecimento, isola-se o precipitado que se forma espontaneamente. Ao filtrado adiciona-se 1,2 ml de dimetilamina e leva-se a refluxo sob agitação durante 9 horas. Após arrefecimento, isola-se o pre cipitado que se forma espontaneamente. Reune-se os dois precipitados e purifica-se o composto a obter mediante cromato-grafia em coluna de gel de sílica utilizando a mistura cloro fórmio 4/acetato de etilo 2 como dissolvente de eluição. Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 194-195°C Composição centeeimal:

Calculada : Ç 55,50 H 4,37 N 8,09

Encontrada : C 55,37 H 4,09 N 7,98 -50-

Caracterlsticas espectrais:

Infravermelho · 1625 cm ^ : V CO (benzoílo) 1680 cra ^ : V CO (carbamoílo) 3250 cm-1 : y CO (NHCO)

Ressonância magnética nuclear: (½) (CD^^SO S : 2,85 ppm, singuleto 12H, CH^ EXEMPLO 69:

BIS-£ 2-(3,3-DICICLO-HEXIL-URElDO)-FENIL | -DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrtio no exem pio 64, mas substituindo a dimetilamina pela diciclo-hexilami na, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 70: BIS-^ 2-[3-(4-TRIFLU0R0-METIL-BENZIL)-UREIDO]-FENIL J -DISELE_

NIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 64, mas substituindo a dimetilamina pela 4-trifluorome-tilbenzilamina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 71:

BIS- j" -2-(3-METIL-3-BENZIL-UREIDO)-FENILJ -DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 64, mas substituindo a dimetilamina pela N-metil-N-benzil^ amina, obtém-se o composto pretendido. -51- -51-

EXEMPLO 72:

BIS- 2-[3-(4-CLOROFENIL)-UREIDO]-FENIL J-DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 64, mas substituindo a dimetilamina pela 4-cloro-anilina obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 73:

BIS-£ 2-(MORFOLINO-CARBONIL-AMINO)-FENILJ -DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 64, mas substituindo a dimetilamina pela morfolina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 74:

6-ETIL-BENZ0-SELENAZ0LIN0NA

Em um frasco de boca esmerilada de 100 ml introduz--se 0,01 mole de 6-acetil-benzo-selenazolinona obtida no exem pio 5 e 20 ml (0,27 mole) de ácido trifluoroacético. Por intermédio de uma ampola de bromo equipada com uma torneira de teflon, adiciona-se sob agitação magnética, gota a gota e mediante arrefecimento com um banho de água gelada, 5,5 ml (0,022 mole) de trietilsilano. Mantém-se a agitação do meio reaccional durante 30 horas à temperatura ambiente. Despeja--se sob agitação a mistura reaccional em um litro de água gelada. Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água até ã neutralidade das águas de lavagem. Seca-se. Recristaliza-se em ciclo-hexano. -52- -52-

Rendimento; 80%

Ponto de fusão: 128°C (decomposição)

Composição centesxmal;

Calculada : C 47,80 H 4,01 N 6,19

Encontrada: C 48,20 H 4,06 N 6,21

Espectrometria em infravermelho: 1660 cm"1 V* CO (SeCON)

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear: (CDCl^) & : 1,25 ppm, tripleto 3H, CH^ £ : 2,5 ppm, quadrupleto, 2H, CH2 EXEMPLO 75:

3-METIL-6-ETIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 74, mas substituindo a 6-acetil-benzo-selenazolinona pe la 3-metil-6-acetil-benzo-selenazolinona, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 76:

6-BENZIL-BENZO-SELENAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 74, mas substituindo a 6-acetil-benzo-selenazolinona pela 6-benzoíl-benzo-selenazolinona, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 95%

Ponto de fusão: 125-127°C

Composição centeaimal: -53- -53-

%

Calculada : C 58,34 H 3,85 N 4,86

Encontrada: C 58,62 H 3,87 N 4,80

Espectrometria em infravermelho: 1640 cm"1 V CO(SECON)

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear: (CDCl^) & : 4,00 ppm, singuleto 2H, CH2

Si 7,00 a 7,25 ppm, compacto, 8H, aromáticos EXEMPLO 77:

6- (1-HIDROXI-ETIL)-BENZO-SELENAZOLINONA

Em um balão de boca esmerilada arrefecido com um banho de gelo, introduz-se 1,2 g (0,005 mole) de 6-aceti_L-ben zo-selenazolinona assim como 7,5 ml de hidróxido de sódio a 3%. Depois lentamente sob agitação, adiciona-se 0,38 g (0,001 mole) de boro-hidreto de sódio. Agita-se a solução à tempera tura ambiente durante 15 horas e depois acidifica-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído a 1/4. Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água e depois recristaliza--se em uma mistura de ciclo-hexano (2/3) de acetato de etilo (1/3).Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 171°C Composição centesimal:

Calculada : C 44,64 H 3,75 N 5,78 Encontrada : C 44,91 H 3,89 N 6,03

Espectrometria em infravermelho:

1660 cm"1 CO 3400 cm-1 V OH

Espectrometria de RessonânciáaMagnética Nuclear: 1H, DMSO -54- -54-

&ι 1,25 ppm, dupleto 3H, CH^

& : 4,65 ppm, dupleto desdobrado CHOH

EXEMPLO 78 6-[(FENIL)-HIDROXIMETIL]-BENZO-SELENAZOLINONA

MODO OPERATÓRIO

Em um balão de boca esmerilada arrefecido com um banho de gelo, introduz-se 6 g (0,0198 mole) de 6-benzoíl-ben-zo-selenazolinona assim como 30 ml de hidróxido de sódio a 3%. Depois lentamente sob agitação, adiciona-se 1,14 g (0,030 mole) de boro-hidreto de sódio. Agita-se depois a solução ã temperatura ambiente durante 6 horas e depois acidifica-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído a 1/4. Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em uma mistura de ciclo-hexano (2/3) e de ace tato de etilo (1/3).

Rendimento: 80%

Ponto de fusão; 126°C Composição centesimal: N 4,60 N 4,55

Calculada : C 55,28 H 3,64

Encontrada: C 55,11 H 3,77

Espectrometria em infravermelho:

1675 cm-1 V CO

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear: ^H, DMSO

£ : 5,60 ppm, singuleto CHOH -55- EXEMPLO 79:

BIS [2-AMINO-5-(4-CLORO-BENZOÍL)-FENIL } -DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 65, mas substituindo a 6-benzoíl-benzo-selenazolinona pe la 6-(4-cloro-benzoil)-benzo-selenazolinona, obtém-se o com posto pretendido.

Dissolvente de recristalizaçâo: isopropanol Rendimento; 60%

Ponto de fusão: 191°C Composição centesimal:

Calculada : C 50,43 H 2,93 N 4,52 Cl 11,45

Encontrada: C 50,66 H 2,98 N 4,51 Cl 11,29

Caracterlsticas espectrais:

Infravermelho: 1600 cm 1 CO paraclorobenzoílo

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear: ^H, (CDj^SO £: 6,57 ppm, singuleto 4H pico largo NH2 £: 6,83 ppm, dupleto 2H e 3' -56-

EXEMPLO 80:

BIS- f(2-AMINO-5-BENZIL)-FENILj-DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 65, mas substituindo a 6-benzoíl-benzo-selenazolinona pe la 6-benzil-benzo-selenazolinona. Obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: etanol 95°

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 101°C Composição centesimal:

Calculada : C 59,78 H 4,63 N 5,36

Encontrada: C 59,80 H 4,56 N 5,37

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

3280 cm"1 ^ NH

Ressonância Magnética Nuclear: 1H, (CD^^SO 6: 3,76 ppm, singuleto, 4H CI^ -57- / EXEMPLO 81

BIS- [ 2-AMINO-5-[(FENIL)-HIDROXI-METIL]-FENIL}- DISELENIU-RETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 65, mas substituindo a 6-benzoIl-benzo-selenazolinona pe la 6-(fenil)-hidroxi-metil-benzo-selenazolinona, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: tolueno Rendimento: 50%

Ponto de fusão: ^ 270°C Composição ceatesimal:

Calculada : C 56,33 H 4,3® - JJ 5,05 Encontrada: C 56 4Γ7 II 4,34 N 4,97

Espectr^Moetria em Infravermelho 1600 cm-1 CHAr

3340 cm-1 CH + OH

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear: ^H,

£ : 5,50 ppm, dupleto 2H CHOH -58- -58->Λ EXEMPLO 82

BIS [(2-METIL-AMINO)-FENIL]-DISELENIURETO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 65, mas substituindo a 6-benzoil-benzo-selenazolinona pe la 3-metil-benzo-selenozolinona, obtém-se o composto pretendido .

Ponto de fusão: 88°C

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO 83 TOXICIDADE AGUDA: A toxicidade aguda foi apreciada após administração oral a lotes de cinco murganhos (20+2 gramas) de doses cress centes (0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75 - Ig/kg). Os animais são observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as duas semanas seguintes ao trata mento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são totalmente atóxicos. Não se observou nenhum falecimento depois da administração de uma dose de l.Kg ^. Não se constatou distúrbios depois da administração desta dose. -59- / /

EXEMPLO 84: DETERMINAÇÃO DA ACTIVIDADE DA GLUTATIÂO-PEROXIDASE (GPX) A glutatiao-peroxidase é uma enzima que catalisa a redução de peróxidos em álcoois. Os compostos seleninados têm uma actividade de tipo glutatiao-peroxidase. A reacção utiliza o glutatião reduzido (GSH) como co-factor e produto do glutatião oxidado (GSSG) (Fase 1) .

Um excesso de glutatião-redutase associada ao NADPH sob a forma reduzida como co-factor permite manter a concentração de glutatião reduzida no seu nível inicial.

Assim, a oxidação da NADPH observada em UV a 340 nm está directamente ligada à actividade da glutatião-peroxida se. Este método está reputado como fiável para comparar as actividades de diferentes compostos (A. Wendel, Glutathione peroxydase. "Methods in Enzymol." 1981, TJ_, 325-333 e B. FA RAJI, Η. K. KANGE e J. L. VALENTINE, "Methods compared for determining glutathione peroxidase activity in blood". "Cli nic Chem." 33, 1987, p. 539-549). ROOH + 2 GSH GPx ROH + GSSG + H20 (I) GSSG + NADPH + H+ GSH red 2GSH + NADP+ (II) -> ROOH + NADPH + H^—*»R0H + H20 + NADP**“

Certos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção mostraram uma actividade de gluta-tião-peroxidase aproximadamente três vezes mais intensa do que a do derivado que constitui o objecto do pedido de patente de invenção europeia NO 0 044 971. -60- EXEMPLO 85:

DEMONSTRAÇÃO DE UMA ACTIVIDADE ANTILIPOPEROXIDANTE

Após decapitação, homogeneiza-se os hemisférios cere brais de ratos machos Wistar. Incuba-se o homogeneizado só durante 30 minutos a 37°C para o estudo da peroxidação espon tânea e na presença de um sistema gerador de radicais livres, Fer-Ascorbato, para o estudo da peroxidação induzida. Mede--se a intensidade da peroxidação lipldica na presença e na ausência dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, mediante determinação das substâncias que reagem com o ácido tiobarbitúrico (SRT BA) expressas em mmoles de malondialdeído por um método derivado do descrito por Yagi (Yagi K. "Biochem. Med.”, 1976, 15, 212--216) . Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma actividade interessan te neste ensaio. EXEMPLO 86:

ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIAGREGANTE PLAQUETÃRIA

Prepara-se um plasma rico em plaquetas, a partir de sangue humano citratado, proveniente de dadores que não tomaram qualquer medicamento durante os dez dias anteriores ã colheita. A agregação das plaquetas neste meio plasmático é e£ tudada mediante turbidimetria utilizando um agonista: o ácido araquidónico. Os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção são adicionados ao plasma três -61- -61-

minutos antes do agonista.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção manifestam uma actividade antagonista da agregação plaquetária significativa. EXEMPLO 87:

ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNITÁRIAS A grupos de seis murganhos administrou-se glóbulos vermelhos de carneiro. Estes grupos de murganhos são em se guida tratados por via sub-cutânea com os compostos prepara dos pelo processo de acordo com a presente invenção durante seis dias e trata-se um grupo testemunha com um placebo. Dei xa-se em seguida os murganhos em repouso durante quatro seroa nas e depois recebem uma injecção de reforço de glóbulos ver melhos de carneiro sem receber novas administrações do composto preparado pelo processo de acordo coxa a presente invenção. A resposta imunitária foi avaliada 3 dias depois da injecção de reforço. Foi estatisticamente aumentada no gru po tratado com os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção. EXEMPLO 88:

ESTUDO DA ACTIVIDADE HIPOGLICEMIANTE

Murganhos machos KK com a idade de oito semanas são colocados em gaiolas. São utilizados para a experiência quan do o seu peso é superior a 40 gramas com a idade de 4-5 meses. -62

Suspende-se o composto preparado pelo processo de acordo com a presente invenção em xarope de goma. Cada com posto tratado é administrado oralmente, 18 horas antes da colheita sanguínea.

Recolhe-se o sangue por colheita ao nível da veia caudal em um tubo de hematócrito e centrifuga-se depois. Re colhe-se o plasma e efectua-se o doseamento da glicémia.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção diminuem a glicémia de modo significativo. EXEMPLO 89:

ESTUDO DA ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA

Determinação da inibição da ciclo oxigenase: A actividade da ciclo-oxigenase é determinada a partir de plaquetas humanas, lavadas na presença e na ausência dos derivados reivindicados, após activação pela trombina (Cerletti e Colab., "J. Clin. Invest.", 1986, 323-326).

Doseia-se o tromboxano B2 produzido mediante radio- . - -5 -imunologia. Parece que para uma concentração de 10 M cer tos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção antagonizam a ciclo-oxigenase em uma prepara ção de 90 a 95%.

Determinação da inibição da lipoxigenase: A actividade da lipoxigenase é determinada a partir de polinucleares humanos lavados, na presençãc e na ausin

cia dos derivados reivindicados, após activação pelo cálcio (A23187). Determina-se o leucotrienio B4 (LTB4) produzido, mediante radio-imunoensaio (Gresele, P. e Colab. "Biochem. Biophys. Res. Comm.”, 1986, 137, 334-342). Parece que para uma concentração de 10 ^M, certos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção antagonizam a lá. poxigenase em uma proporção de 90 a 97%.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são dotados de uma activida-de anti-inflamatória de tipo misto sendo simultaneamente inibidores da lipoxigenase e da ciclo-oxigenase.

Inibição do edema causado pela carragenina: O potencial anti-inflamatório dos derivados prepara dos pelo processo de acordo com a presente invenção foi igua_l mente pesquisado em um modelo de inflamação aguda provocada por injecção sub-cutânea de uma solução de carragenina ao ní vel da pata posterior de rato, de acordo com uma técnica in£ pirada no método descrito por WINTER C. A., E. A. RISLEY, G. N. NUSS - ("Proc. Soc. Exp. Med." 111, 554, 1962). Os ratos (100-120 g), distribuídos aleatoriamente em lotes de 8, foram tratados com os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção (as testemunhas recebem o excipien-te) 1 hora antes da injecção local de uma solução a 0,5% de carragenina (tipo IV, Sigma; 0,1 ml por rato). Determina-se o edema 3 horas depois da injecção, por medida pletismométr_i ca (pletismómetro de água UGO BASILE) do volume de cada uma das patas posteriores (edema = volume da pata inflamada dimi -64 nuído do volume da pata não inflamada).

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção em uma dose de 3 mg.kg * diminuem significativamente o volume do edema. EXEMPLO 90:

ESTUDO DAS PROPRIEDADES ANTIOXIDANTES A propriedade do cloridrato de 2,2’-Azo-bis(2-amidi no-propano) (agente de .xidação) (AAPH), que consiste em ge rar radicais livres a taxa constante, é utilizada para indu zir a lise de nemácias humanas. A inibição da hemólise pelos compostos estudados é calculada por comparação da percentagem de hemólise obtida com a testemunha AAPH mediante doseamento da hemoglobina li_ bertada por medida da densidade óptica a 403 nm. 08 compostos preparados peloprocesso de acordo a presente invenção manifestam uma interessante actividade neste ensaio. EXEMPLO 91:

ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA A actividade sobre a dor foi pesquisada em murganhos (23-25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica des crita por SIEGMUND (SIEGMUND E. A., R. A. CADMUS & GOLV, "J. Pharm. Exp. Ther.", 119, 1874, 1954). Os murganhos repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, recebem o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-peritoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02%. Conta-se o número de estiramentos entre o 5Q e 10Q minuto depois da injecção.

Calcula-se a percentagem de actividade obtida para cada dose (% de diminuição do número de estiramentos nos animais tratados em relação aos animais testemunhas). Determina-se uma DE5q, dose que conduz a uma actividade de 50%, para cada composto.

Parece que certos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito interessante. Assim, certos compostos pre parados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma de cerca de 10 mg.kg.^. EXEMPLO 92:

ACTIVIDADE SOBRE O EQUILÍBRIO LIPlDICO O estudo do efeito dos compsotos preparados pelo pro cesso de acordo com a preseate invenção sobre o equilíbrio li pídico realizou-se depois da administração repetida dos compostos preparados pelo processo de acordo com a preseate invenção por via oral durante 7 dias. O ensaio realizou-se sobre grupos de 12 murganhos Iffa Credo pesando 25+lg no dia do início do tratamento. Um grupo recebe um placebo. O outro grupo de murganhos recebe o feno-fibrato em uma dose de 300 mg.kg-1/dia. Os outros grupos de murganhos cecebemos compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção em uma dose de 30 mg.kg”*/dia. O doseamento dos triglicéridos, colesterol total, livre e esteri -66- -Λ _ -ç ficado faz aparecer uma diminuição significativa destes parâ f metros superiores a obtida com o fenofibrato (em dose 10 vezes superior). EXEMPLO 93:

ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTI-HIPÕXICA DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

Ratos machos de peso compreendido entre 300 e 350 g são anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg.kg ^ via in traperitoneal). Os animais são heparinados e após abertura abdominal e secção do diafragma, recolhe-se o coração. Fixa--se então a aorta ã cânula de perfusão e efectua-se a. jerfusão por via atrial esquerda de acordo com o protocolo descrito por Rochette e Colab., ("American Heart Journal", 107, 1132--1141) .

Depois de 15 minutos de perfusão, adiciona-se a subis tância a estudar ao líquido de perfusão (Krebs), e mantém-se neste líquido até ao fim da experiência.

Realiza-se uma ligação da artéria coronária esquerda 15 minutos depois da adição da substância. Mantém-se esta du rante 10 minutos e estuda-se a reperfusão feita a seguir à co lheita, durante 10 minutos.

Na presença dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção verificou-se um melhoramen to significativo dos seguintes parâmetros: débito coronário débito aórtico débito cardíaco - frequência cardíaca -67- -67-

EXEMPLO 94:

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPRIMIDOS

Comprimidos doseados com 10 mg de Bis-[ (2-metilami. no-5-benzoíl)-fenil]-diseleniureto. Fórmula para a preparação de comprimidos:

Bis[(2-metilamino-5-benzoíl)-fenil]-diseleniureto 10 g

Amido de trigo 15 g

Amido de milho 15 g

Lactose 65 g

Estearato de magnésio 2 g

Silica 1 g

Hidroxipropilcelulose 2 g

Claims (21)

1 <f Μ REIVINDICAÇÕES 1.- Processo per» a preparação de derivados di mula geral

na qual R^ representa quer um átomo de hidrogénio quer um grupo de fórmula geral CO-NR7Rg na qual R^ e 2 ν' Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou arilo, ou arilo substituído, ou arilal-quilo inferior, ou arilalquilo inferior substituído, ou considerado em conjunto com o átomo de.azoto a que estão ligados formam um sistema hetericíclico; representa um grupo de fórmula geral R2

ou então: R4 considerado em conjunto com R^ forma um grupo -C=0; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou por um grupo hidroxi, ou quando considerado em conjunto com R^ forma um grupo CO, por um grupo de fórmula ge ral NR^Rg, na qual e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do ou- 'C tro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo, arilo substituído, arilalqui-lo inferior ou arilalquilo inferior substituído, ou então e Rg considerados em conjunto for mam, com o átomo de azoto a que estão ligados, um sistema heterocíclico; A representa um grupo CO, CHOH ou CI^; B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo ou arilo substituído, heteroarilo ou hete-roarilo substituído, arilalquilo inferior, hete-roarilalquilo inferior ou um grupo heteroarilal-quilo inferior substituído, um grupo estirilo ou um grupo estirilo substituído; ou A e B considerados em conjunto formam um átomo de hidrogénio com a condição de quando A e B considerados em conjunto formam um átomo de hidrogé nio: se R·^ forma com R^ um grupo CO então R£ não pode representar um grupo metilo ou um átomo de hidrogénio; se R-^ não forma com R4 um grupo CO então R1 e R2 não podem representar simultaneamente um

átomo de hidrogénio; entendendo-se que: - o termo heterocíclico que se encontra nas definições dos símbolos e R2 representa um sistema mono- ou bicíclico, comportando cada ciclo cinco a seis vértices e incluindo no seu esqueleto carbonado um ou eventualmente vários heteroátomos iguais ou diferentes escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído,' heteroarilo ou heteroarilo substituído; por um ou vários átomos de halogéneo, por um grupo alcoxi inferior; - o termo substituído que afecta os grupos arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, estirilo nas definições dos - . .·:*:;·.·'· :----. . -A. · ' símbolos R^, R2 e B significa que estes são substituídos na parte aromática por um ou vários grupos iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxilo ou por um ou vários átomos de halogéneo; - por grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alque-nilo inferior, alcinilo inferior, entende-se os grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono; - por grupo arilo entende-se um grupo escolhido entre fenilo ou naftilo; - por grupo heteroarilo, entende-se um grupo aromáti

co mono- ou bicíclico, comportando cada ciclo cinco ou seis vér tices, incluindo o conjunto dos dois ciclos no seu esqueleto carbonado um a três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre; dos seus isõmeros, epímeros, diastereoisómeros assim como, quan do o símbolo B compreende um grupo carboxilo ou hidroxi fenó-lico ou quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, assim como', quando o símbolo R2 representa um grupo amino, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula

que se pode, em função da natureza do símbolo R2 do composto de fórmula geral I que se pretende obter, submeter a uma alquila-ção no átomo de azoto com um agente de alquilação para se obter um derivado de fórmula geral

ο

(ΓΙ') na qual R2, representa um grupo alquilo inferior; derivado de fórmula II ou de fórmula geral II', que se submete, em função da natureza do substituinte represen tado pelo símbolo B do derivado de fórmula geral I que se pretende obter; * quer à acção de um ácido de fórmula geral BCOOH (III) na qual B tem os significados definidos antes; na presença de ácido polifosfõrico, * quer à acção de um cloreto de ácido de fórmula geral ClCOB (IV) na qual B tem os significados definidos antes; ou ainda à acção de um anidrido de ácido de fórmula geral (V) O(COB)2 na qual B tem os significados definidos antes; na presença de dimetilformamida e de cloreto de alumínio, para se obter um derivado de fórmula geral R2

ff (I/A) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual 1*2.1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; B tem os significados definidos antes; A representa um grupo CO; e forma com um grupo C=0; que eventualmente se purifica, que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que se sali-fica, eventualmente, com uma base aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A que se pode, eventualmente, fazer reagir com hidreto misto de metal alcalino para se obter 8 nm derivado de fórmula geral

H C*-3 r/B) OH caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R.2„ e B têm os significados definidos antes; A representa um grupo CHOH; e R^ forma com R4 um grupo CO; que se pode eventualmente purificar, que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que se sali-fica, eventualmente, com uma base aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A que pode ainda, eventualmente, fazer reagir cora um trialquilsilano em meio ácido, para se obter um derivado de fórmula geral R2" \ <

(I/C) CH2-3 9

i' « caso particular dos serivados de fórmula geral I na qual R2„ e B têm os significados definidos antes,-• A representa um grupo CH2; e forma com R4 um grupo CO; que, eventualmente, se purifica, que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que, eventuajl mente, se salifica com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A, I/B ou I/C que se pode, quando o símbolo R2„ representa um átomo de hidrogénio,. fazer reagir: - quer com um agente de alquilação para se obter um derivado de fórmula geral R2 o=c

( i/d ) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual A e B têm os significados definidos antes; e R2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada;

- quer com um agente alcalino e depois com um deriva do de fórmula geral X1-M-X2 (VI) na qual Xl e X2, diferentes, representam, cada um, um áto mo de halogéneo; e M representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada; para se obter um derivado de fórmula geral M-X2 0=C N / \

(I/E) Se A-B na qual A, B, X2 e M têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo haloge-no-alquilo inferior; e os símbolos e formam conjuntamente um grupo CO; que se purifica, se necessário, e se condensa, eventualmente, 11

com uma amina de fórmula geral nr5r6 (VIII) na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes; para se obter um composto de fórmula geral R5 o=c m-m: R6

(I/F) A-3 caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual A e B têm os significados definidos antes; e R2 representa um grupo alquilo inferior substi tuído por um grupo de fórmula geral NR^Rg - quer após reacção com um agente alcalino com um de rivado de fórmula geral X-M-N / \ Rc (IX) R, na qual X representa um átomo de halogéneo; e 12

M, e Rg têm os significados definidos antes; para se obter um derivado de fórmula geral I/F que se purifica, eventualmente, qualquer que seja o processo de acordo com o qual tenha sido obtido, que se separa, eventualmente, nos seus isõmeros e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou, eventualmente, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/F que, quando o símbolo A represen ta um grupo CO, se pode fazer reagir, eventualmente, com um hi dreto misto de metal alcalino para se obter um derivado de fõr mula geral

(I/F1) na qual A representa um grupo CHOH: e M, Rç-, Rg e B têm os significados definidos antes ; caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual o sím bolo A representa um grupo CHOH, o símbolo R2 representa um 13 grupo alquilo inferior substituído por um grupo de fórmula geral NR^Rg e os símbolos R^ e R^ considerados em conjunto formam um grupo CO, que, se necessário, se purifica, se separa eventualmente nos seus isõmeros e eventualmente salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - derivado de fórmula geral I/A, I/B, I/C ou I/D que, eventualmente, se faz reagir: . quer com um hidróxido de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral R"2 R”2

na qual A, B e R21» têm os significados definidos antes; . quer com uma amina de fórmula geral NR^Rg na presença de formaldeído para se obter um derivado de fórmula geral • · · 14 Β - A

/ NR7R8 NR7R8 I C - 0 1 c=o 1 \ NR"2 R"2N 1 (I/H) X Se - Se \^»-Β na qual A, B, í^,,, R7 e Rg têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I; derivado de fórmula geral I/G ou I/H que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica de cromatografia e/ou cristalização, que se pode eventualmente separar nos seus isõme ros, caso em que, eventualmente, se pode salificar com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa uma cadeia metilo substituída por um grupo de fórmula geral NR,-Rg ou um grupo OH e os símbolos R^ e R^ consi derados em conjunto formam um grupo C=0, caracterizado pelo facto de se colocar em meio de álcool alifático inferior um de 15

rivado de fórmula geral II ou I/A, ou I/B, ou I/C de acordo com o derivado de fórmula geral I que se pretende obter:

R2" 0=C

(I/C)

· ·* y em que R2„ representa um átomo de hidrogénio; e de se adicionar um excesso de formol, de se aquecer a solução obtida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da solução, para se obter, após eventual arrefecimento, repouso durante uma a duas horas, filtração e eventual purificação mediante cromatografia e/ou cristalização, um derivado de fórmula geral CHaOH

(I/J) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo CH2OH; e R^ e considerados em conjunto formam um grupo CO ; e A e B têm os significados definidos antes; que se pode fazer reagir com um agente de halogenação para se obter um derivado de fórmula geral 17

CH2X2

(I/E1) na qual i X2 representa um átomo de halogéneo; e A e B têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I/E em que o símbolo M representa um grupo Cí^; que se pode fazer reagir com uma amina de fórmula geral NRgRg (VIII) na qual r_ e R,. têm os significados definidos antes; 3 o para se obter um derivado de fórmula geral

(Ι/Π)

caso particular dos derivados de fórmula geral I/F na qual M representa um grupo Cí^; e A, B, R~ e R,. têm os significados definidos an- 3 O te s ; que se purifica eventualmente, de que se separam eventualmente os seus isõmeros, e que se salifica eventualmente com um ácido ou eventualmente com um base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um grupo fenil-vinilo ou um grupo fenil-vinilo substituído, o símbolo A representa um grupo CO e o símbolo R^ forma com o símbolo R^ um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórimila geral R2

(I/I) R2 tem os significados definidos antes;

com um aldeído benzoíco de fórmula geral R10 Hl 1

(X) na qual R10' Rll' R12f R13 e R14' iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, carboxi ou amino; para se obter um derivado de fórmula geral «2 M 0=C / \

Se R10 Hi 1 na qual R 2'

têm os significados (I/S)

i definidos antes; que se purifica mediante uma técnica de cromatografia ou cristalização de que se separam eventualmente os isómeros e que se salifica eventualmente com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I/D^,na qual os sím bolos R^ e considerados em conjunto formam um grupo CO R2 0

na qual R2, A e B têm os significados definidos antes; dos seus isómeros assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 21

< r/G ι) na qual A, B e R2 têm os significados definidos antes; dos seus isómeros assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1., para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos A-B representam um átomo de hidrogénio, dos seus isómeros assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de. compostos de fórmula geral 22

(I/F) na qual M representa uma cadeia alquilo inferior; e A, B, Rj e Rg têm os significados definidos antes; dos seus isõmeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma, base aceitável sob o ponto de vista farmacêutica» ·' ' ' ' ·’ '-8· ' caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral R2

(I/S)

na qual tem o significado definido antes; e RfO, Ri]_' R12' R13 e R14' ^9113^3 ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hi-droxi, trifluorometilo ou amino; dos seus isómeros assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo CO e o símbolo B representa um grupo fenilo, dos seus isómeros assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vi£ ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-(3',5'-dibutil terc.-4'-hidroxi)-cinamoíl--benzo-selenazolinona, dos seus1 isómeros, assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista far 24 24

ο maceutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para } a preparação da 3-metil-6-(3,5'-dibutil terc.-4'-hidroxi)-ci-namoíl-benzo-selenazolinona, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compojs tos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-benzoíl-benzo-selenazolinona assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do bis-[(2-amino-5-benzoíl)-fenil]-di-selenie-to assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, pa- 25 / ra a preparação do bis-[(2-metil-amino-5-benzoíl)-fenil] -di--selenieto assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.

15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do bis-[2-(3,3-dimetil-ureído)-fenil]-di-sele-nieto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do bis-[2-amino-5-(fenil-hidroxi-metil)-fenil)--di-selenieto assim como dos seus saís de adição com uma slwlPpP se aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do bis- [2- (3,.3-dimetil-ureído)-5-benzoíl-fe-nil]-di-selenieto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do bis-[2-amino-5-acetil-fenil]-di-selenieto 26

assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do bis-[(2-metil-amino)-fenil]-di-selenieto assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

20.- Processo de acordo com a reivindicação .1/ para a preparação da 6-[(fenil)-hidroxi-metil]-benzo-selenazolÍ- nona assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável. sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

21.- Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de pelo menos um .composto preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, como ingrediente activo, com um ou vários excipientes ou veículos iner

tes, não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo as composições farmacêuticas assim obtidas utilizáveis no tratamento dos distúrbios inflamatórios e mais particularmente nas alterações reumatismais, as hiperlipidémias, a diabetes não insulino-dependente e as suas complicações, na prevenção e tratamento de acidentes isquémicos arteriais periféricos e cérebro-vasculares, no tratamento de certos cancros assim como conservadores de certos órgãos. Lisboa, 22 de Novembro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Indostríol ! ν, 28 RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA BENZO-SELENA-ZOLINONA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" Descreve-se um processo para a preparação de derivados de fórmula geral R2

(I) dos seus isómeros, epímeros, diastereoisómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula H

\ (II) 1

que se pode, em função da natureza do símbolo R2 do composto de fórmula geral que se pretende obter, submeter a nma alqui lação no átomo de azoto com um agente de alquilação para se ‘ obter um derivado de fórmula geral R2’ N

(II·) / 0 = C \ Se derivado de fórmula.II ou de fórmula geral II', que se submete, em função da natureza do substituinte representado pelo símbolo B do derivado de fórmula geral I que se pretende obter:. * quer ã acção de um ácido de fórmula geral BCOOH (III) * quer â acção de um cloreto- de acido de formulei* ral C1C0B (IV) ou ainda à acção de um anidrido de ácido de fórmula geral 0(C0B)2 (V) Aplicação em farmácia como medicamentos. Lisboa, 22 de Novembro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Incfufhfal