JPS58501725A - アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン誘導体のエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールオキ／プロパツールアミン誘導体のエステル発明の背景 本発明の化合物は、それらの価値ある医薬性質の故に有用である。それらは、β −アドレナリン作動遮断活性を示し、そして緑内障の治療においてまた有用であ る。

本発明はまた、心臓障害の治療または予防に関する。

更に詳しくは、本発明は、β−アＶレナリン作動遮断剤の投与からなる心臓障害 の治療讐たは予防の新規方法１、および該方法において有用な化合物に関する。

心臓、肺、血管系および他の器官におけるβ−アドレナリン作動受容器の交感神 経刺激を遮断する化合物の治療的および予防的使用ｉ′ｉ、よく文書提供されて いる。

典型的には、該化合物（・寸、虚血性心臓挟置、または心筋便塞にかかつている 磨者に対し、心臓作業、即ち心拍数および収縮力を減少する目的で治療的に投与 される。

心臓作業の減少は酸素要求を減少させ、そしてまた実際に酸素供給を増加させる 。心臓作業の減少は、更に先への組織損傷の阻止において助けとなりえ、そして 狭心症を軽減しうる。

β−アドレナリン作動刺激はまた、増加するカテコールアミン水準の故に不整脈 を史に感化させまたは生じさせる。従って、β−遮断剤は、不整脈の危険を減少 するために使用しつる。

不発明の化合物の若干のものは、各種器官におけるβ−アドレナリン作動受容器 を選択的に遮断する。心臓のベーター受容器はβ１受容器として一般に示され、 そして血管拡張および気管支拡張と結び付いたものはβ２受容器である。選択的 β−遮断剤は、それらが高血圧または気管支収縮を生じるより劣った能力を有し つるので、心臓障害の治療に好ましい。多数のβ□選プライｒ１ケミストリー（ Ｊ、　Ａｐｐ］、、　Ｃｂｅｍ、　）バイ第２０２（１９７８））。大部分の該 化合物は１−アミノ−ろ−アリールオキ／−２−プロパツールの構造変形物であ る。

従来、β−遮断剤研究において強調されたことは、長期間にわたって心臓病患者 に投与できる化合物を開発することであった。しかしながら、しばしば、心臓危 機の間、たとえば心筋梗塞の間または直後に、救ａ手当において、心臓作業を９ 速に減少させまたは律動性を改善することが望ましい。通常のβ−遮断剤は該治 療に使用できるが、それらの作用期間は医師により望まれろよりはより長い。長 い作用期間を有するβ−遮断剤は、救―手当において必要でありうる心臓作業の 精密な制御あるいはβ−遮断効果の迅速な反転を許容しない。たとえば、もしも 心臓排出が危険なほど低くなるならば、β−遮断活性を咎速に減少させまたは除 去することが望ましい。入手し５るβ−遮断剤のなかなか消えない活性は意図に 反した結果を招きえ、そして心臓病患者の該救急手当の間に医師に要求される治 療決定を非常に面倒なものとなしうる。

従って、短い作用期間を有するβ−遮断剤を使用する医薬製剤および治療法に対 する需要がある。

本発明の化合物はまた、眼に対する本化合物の局所投与による緑内障の治療また は眼内圧の低下に有用である。全身循環中において短時間で、しかし胆液体中よ い安定性を有する化合物は、それらか全身的副作用の誘導においてより低い能力 を有するので特に有用である。

緑内障は増加した眼内圧によって特徴づけられる眼の状態である。治療しなけれ ば、その状態（丁、最終的に不可逆的網膜損傷および盲目を導（。緑内障の通常 の療法は、眼に１日数回投与さ２するピロカルピンおよび（または）エピネフリ ンの局所投与を含んでいる。

より低い眼内圧に対する各種β−ぎ新剤の使用は、よく文書提供されている。た とえば、ストーン（５ｔｏｎｅ）への米国特許第４，１９５，０８５号は、Ｉ− 遮断化合物チモロールマレエートの眼投与による緑内障の治療法を開示している 。米国特許第４，１２７．６７４号は、アルファおよびベーターアドレナリン作 動受容器の両方の公知の拮抗剤、ラベタロールでの緑内障の治療法を開示してい る。しかしながら、それらの方法はまた、全身循環へのβ−遮断化合物の吸収が 望ましくない副作用を生じうる点において著しい欠点を有している。該副作用は 、心臓、細気管支および血管に対Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）、ベーカー （Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｅ、　Ｂａｋｅｒ。

Ｊｒ、、３５版、１９８１．１２ろろ頁に従えば、チモロールマレエートの局所 使用の不利な反応は、気管支痙東および心不全、そしてまた心臓伝導欠損を包含 しうる。従って、望ましくない全身性副作用の比較的ない緑内障の治療法あるい は眼内圧の低下法に対する需要がある。

本発明は、次式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級／クロアルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルホキ／メチル、了り−ルカルポキンメチル、アリール またはアラルキルであり；Ａは直接結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレ ンであり、■は１または２ものでありえ；Ａｒは複素環、未置換の芳香族、ある いは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ／、ハロゲ ン、アセトアミド、アミン、ニトロ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒ ドロキシアルキルまたは／アノで置換された芳香族であり：Ｗは炭素原子１から 約１０個までを含有するアルキレンであり；そしてＢは一１４Ｒ２ＣＯＲ３、− １ぐＲ２Ｃ０１ぐＰｔ３Ｒ４、−ＩｉＲ２Ｓ０２Ｒ３、ＮＲ２５Ｏ２ＮＲ３Ｒ４ または−ｉ’＜　Ｒ２Ｃ○○Ｒ５であり、そのＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各 々水素、アルキル、アルフキ／アルキル、アルフキ／アリール、ンクロアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり 、但し、Ｂが−ＮＲ２Ｓ○２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯｔＭ＋、、であるときＲ３ およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４は↑）と−緒で５から７員ま での複素環基を形を戊しうる〕の化合物；およびそれらの医薬的に受容しつる塩 に関する。

本発明は、次式 〔式中、Ｒ１は１から約１０個までの炭素原子の直鎖または分枝炭素鎖の低級ア ルキル、ろから約７個までの炭素原子の低級クロロアルキル、２から約５個まで の炭素原子の低級アルケニル、ろから約５個までの炭素原子の低級アルキニル、 アルキル部分が１から約５個までの炭素原子を含有する低級アルキルカルボキン メチル、アリール部分が６から約１０個までの炭素原子を含有するアリールカル ホキ／メチル、６から約１０個までの炭素原子のアリール、またはアルキル部分 が１から約６個までの炭素原子を含有しそしてアリール部分が６から約１０個ま での炭素原子の置換または未置換の単環または多環の芳香族また（′ｉ複素環系 を示すアラルキルを示し；Ａはエステル基とＡｒとの間の直接結合、１から約１ ０個までの炭素原子の低級アルキレン、または２から１０個までの炭素原子のア ルは等しいかまたは異ったものでありえ；Ａｒはその芳香族の置換基が１から約 １０個までの炭素原子の低級アルギル、２から約１０個までの炭素原子の低級ア ルケニル、２から約１０個までの炭素原子の低級アルキニル、１から約１０個ま での炭素原子の低級アルコキン、ハログ８ン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、 １から約１０個までの炭素原子の低級アルキルアミノ、ヒ１０キ／、１かも１０ 個までの炭素原子の低級ヒドロキシアルキルおよび／アノを包含する単環、多環 または複素環系を包含する置換または未置換の芳香族基を示し：Ｗは１から約１ ０個までの炭素１京子を倉荷する直鎖または分枝鎖のアルキレンを示し；ぞじて Ｂは−Ｎｎ２ＣＯＲ３、−１ぐＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−）＜Ｒ２Ｓ　０２　Ｒ３ 、−ＮＲ３Ｓ○Ｑ　Ｎ　Ｒ３Ｒ４また（は−ＮＲ２Ｃ○○Ｒ５を示し、ぞのＲ２ 、式、Ｒ４およびＲ５は等しいかまたは異ったものであり、水素、１から約１０ 個までの炭素原子のアルそル、そのアルキル基が等しいかまたは異ったものであ りえ、そして１から約１０個までの炭素原子を含有するアルコキノアルキル、ろ Ｄ・ら約８個までの炭素原子の７クロアルキル、乙から約１０個までの炭素原子 のアルケニル、６から約１０個までの炭素原子のアルキニル、２から約１０個ま での炭素原子の置換または未置換の単環または多環の芳香族または複素環系を包 含するアリール、たとえばフェニル、チオフェニル、イミダ・ブール、オキサ・ ｌ−ル、インドール等；あるいはアルキル部分が１から６個までの炭素原子を含 有しそしてアリール部分が２から約１０個までの炭素原子の置換または未置換の 芳香族または複素環系を示すアラルキル、たとえばベノヅル、フェネチル、ろ、 ４−ゾメトキ／フェネチル、１．１−７メチルー２−（３−インドリル）エチル 等であり、但しＰ、が−Ｎ　Ｉ’：２　Ｓ　Ｏ２Ｒ３ｆたは一１１Ｒ２ＣＯＯＲ ５であるときＲ３およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３および”４　（’ｊ： 　Ｎど一緒で５から７負までの複素環系たとえばピロＩＪシン、ピペリジン、ピ ペリジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成しうる〕の化合物に関する。

該化合物は、それらの医薬的に受容しうる殻付７１０塩、たとえば塩酸塩、硫酸 塩、リン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩等として投与し５る。

好ましい化合物におけるエステル置換基Ｐ、１は、１から約５個までの炭素原子 の低級アルキル、たとえばメチル、エチル、ロープチル、ｎ−ペノチル等；２か ら約５個までの炭素原子の低級アルケニル、たとえばエチニル、２−７’ロペニ ル、２−メチル−５−−エチニル等、ろから約５個までの炭素原子の低級アルキ ニル、たとえば７０口パルギル、メチシフ０ロパルギル等、またはろから約５個 までの炭素原子の低級／クロアルキル、たとえばンクロデロピル、／クロペンチ ル、２−メチルノクロプロピル等である。

好ましい芳香族の置換基（寸、１から約５個までの炭素原子の低級アルキル、２ ７］・ら約５個までの炭素原子の低級アルケニル、１から約５個までの炭素原子 の低級アルコキノ、ハロケＮノ、アセトアミド、アミン、ニトロ、１から約５個 までの炭素原子の低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、１から約５個までの炭素原 子の低級ヒ１０キ／アルキルおよびファンを包含する。特に好ましく・芳香族の 置換基は１から約５個までの炭素原子の低級アルキル、フルオロ、クロロ、ファ ンおよびアルコキノである。

特に好ましい化合物において、エステル置換基ト、１はメチルまたはエチルであ り；Ａは直接結合、１から約５個までの炭素原子の低級アルキレン、たとえばメ チレン、エチレン、ブチレン等、あるいは２から約５個までの炭素原子の低級ア ルケニレ／、たとえばエテニレン、２−プロベニレノ、２−−ｆテニレン４　テ アリ；Ｘは１または２であり；Ａｒ（はフェニルヱたはチアジアゾリルであり； Ｗは２から約４個までの炭素原子のアルキレン、たとえばエチレン、メチルエチ レンまたはジメチルエチレンであり、そしてＲ２は水素である。

本発明に包含されるものには、次式 〔式中、Ｒｏは低級アルキル、低級クロロアルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルボキノメチル、アリールカルホキ／メチル、アリール またはアラルキルであり；ハは直接結合、低級アルキの各々のものは等しいかま た（＝異ったものでありえ；Ａｒ（ｉ複素環、未置換芳香族、あるいは低級アル キル、低級アルケニル、低級−アルキニル、低級アルコキ／、ハロケ８］、アセ トアミド、アミノ、ニトロ、１氏級アルキルアミノ、ヒドロキシ１．氏級ヒドロ キシアルキノ［またはファンで置換された芳香族であり；Ｗは１から約１０個ま での炭素原子を含有するアルキレンであり；Ｂば−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２Ｓ Ｏ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｓ０２ＮＦｔ３Ｒ４または−ＮＲ２ｃ ００Ｒ５であり、そのＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は等しいがまたは異ったもの でありえ、そしてＢが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５であるとき Ｒ３およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４ばＮと一緒で５から７員 までの複素環基を形成し５ることを除し・て、水素、１がら約６個までの炭素原 子のアルキル、そのアルキル基が１から約６個までの炭素原子を含有するアルコ キン、そのアルキル基が等しいかまたは異ったものでありえ、そして各々が１か ら約６個までの炭素原子を含有するアルコキンアルキル、６から約８個までの炭 素原子の７クロアルキル、２から約６個までの炭素原子のアルケニル、２がも約 ６個までの炭素原子のアルキニル、そのアルキル基が１から約６個までの炭素原 子を含有するアラルキル、あるい（グ置換まだは未置換の芳香族または複素環基 でありうる〕の化合物およびそれらの医薬的に受容しつる塩があるっ 本発明はまた、次式 〔式中、￥１およびＹ２は各々水素およびＡＣＯＯＲＩからなる群から選択され 、そのＲ１は１かも約６個までの炭素原子のアルキルであり、ただし少なくとも １つはＡＣＯＯＲ，であり：Ａは直接結合、１から約５徊よでの炭素原子のアル キレンまたは約２から約５個までの炭素原子のアルケニレンであり；ソシてＢ　 バーＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３Ｒ，、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ Ｓ０２ＮＦｔ３Ｒ４、または−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、そのＲ２は水素であり 、そしてＲ３、Ｒ４％よびＲ５は等しいかまたは異ったものでありえ、そしてＢ が−ＮＲ２５○２Ｒまたは−ＮＲ２０００Ｒ５であるときＲ３およびＲ５は水素 でな（、あるいはＲ３およびＲ４！’Ｉ　Ｎと一緒で５から７員までの複素環基 を形成しうろことを除いて、水素、１から約６個までの炭素原子のアルキル、そ のアルキル基が１から約６個までの炭素原子を含有するアルコ、キシ、６から約 ８個までの炭素原子の７クロアルキル、そのアルキル基が等しいかまたは異った ものでありえ、そして各々が１から約５個までの炭素原子を含有するアルコキン アルキル、フェニル、１から約４個までの炭素原子のアルキル、１から約４個ま での炭素原子のアルコ−キノ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、そのア ルキル基が１から約４個までの炭素原子を含Ｈするヒドロキシアルキル、そのア ルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するアルカミノで置換されたフェ ニル、そのアルキル基が１から約４ｉｌｉ８１までの炭素原子を含有し、そして フェニル基が未置換であり、あるいは１から約４個までの、炭素原子のアルキル 、１がら約４個までの炭素原子のアルコキン、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子ヲ含百するヒドロキシア ルキル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するアルカミノ、 ／アノで置換されたフェニルアルキル、あるいは５がら７員までの複素環基であ りうる〕の化合物；およびそれらの医薬的に受容しうる塩に関する。

本発明に包含されるものには、次式 〔式中、Ｒ１は１から約６個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １がら約５個までの炭素原子のアルキレンまたは２がら約５個までの炭素原子の アルケニレ／であり；Ｗば１がら約６個までの炭素原子のアルキレンであり；そ し７てＢは−Ｎ　Ｐ、ＣＯＰ、３、−ＮＲ３ＣＯＰ１３Ｒ４、−Ｎｌ’（２８０ ２Ｒ３、−ＮＰ、２Ｓｏ、Ｒ３Ｒ４、または１ＪＦｆ２ｃｏＯＲ５であり、その Ｒ２は水素であり、そしてＲ３、Ｒ４％よびＲ１５は等しいがまたは異ったもの でありえ、そしてＢが−Ｎ　Ｒ２Ｓ　Ｏ２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５ｆある とき式およびＲ５（は水素でなく、そしてＲ４，およびＲ４はＮと一緒で５から ７員までの複素環基を形成し５ることを除いて、水素、１がら約６個までの炭素 原子のアルキル；そのアルキル基が１から約６個までの炭素原子を含有するアル コキ／、ろから約８個までの炭素原子の７クロアルキノペそのアルキル基が等し いかまたは異ったものでありえ、そして各々が１から約５個までの炭素原子を含 Ｈするアルコキンアルキル、フエニノペ　１から約４個までの炭素原子のアルキ ノペ　１がも約４個までの炭素原子のアルコキノ、ハロケゞン、アミノ、ニトロ 、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するヒドロ キシアルキルペそのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するアルカ ミノで置換されたフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含 有し、そしてフェニル基が未置換であり、あるいは１がら約４個までの炭素原子 のアルキノペ　１がら約４個までの炭素原子のアルコキ／、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有する ヒドロキシアルキル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有する アルカミノ、７７］で置換されたフェニルアルキルあるいは５がら７員までの複 素環基でありうる〕の化合物；およびそｎらの医薬的に受容しうる塩がある。

また、本発明に包含されるものに（１、次式の化合物がある： ａ）　次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １から約３個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３は１から約６個までの炭素原子のアルキル、そのアルキル基が１から 約５個までの炭素原子を含有するアルコキノ、未置換であり、あるいは１から約 ４個までの炭素原子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキノ で置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有 し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子 のアルキルまたは１から４個までのアルコキ／で置換され５るフェニルアルキル 、６から７個までの炭素原子の７クロアルキル、あるいは５から７員までの複素 環基で置換されうる〕の化合物；およびそれらの医薬的に受容しつる塩。

〔式中、Ｒ１ば１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １かも約６個までの炭素原子のアルキレン、または２かも約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１かも約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３およびＲ４は等しいかまたは異ったものでありえ、そして水素、１か ら約４個までの炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるいは１から約４個ま での炭素原子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキ／で置換 さｔｖ５るフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有し、 そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１かも約４個までの炭素原子のア ルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキ／で置換されうるフェニル アルキル、ろから約７個までの炭素原子の７クロアルキルを示し、あるいはＲ３ およびＲ４はＮと一緒で５から７員までの複素環基を形成しつる〕の化合物；お よびそれらの医薬的に受容しうＣ）　次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １かも約ろ個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；そしてＲ３は１から約６個までの炭素原子のアルキル、 そのアルキル基が１から約５個までの炭素原子を含有するアルコキン、未置換で ありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のアルキルまたば１から約４個ま での炭素原子のアルコキンで置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約 ４個までの炭素原子を含有し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１ から約４個までの炭素原子コキ／で置換され５るフェニルアルキル、乙かう約７ 個までの炭素原子の７クロアルキル、あるし・は５から７員までの複素環基であ る〕の化合物；およびそれらの医薬的に受答しうる塩。

ｄ）次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａ、は直接結合 、１から約６個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原 子のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり ；そしてＲ３およびＲ４は等し℃・かまたは異ったものでありえ、そして水素、 １から約４個までの炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるいは１から約４ 個までの炭素原子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキ／で 置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有し そしてフェニル部が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のア ルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキノで置換されうるフェニル アルキル、６から約７個までの炭素原子の７クロアルキルを示し、あるいはＲ３ およびＲ４ばＮと一緒で５から７員までの複素環基を形成しうる〕の化合物；お よびそれらの医薬的に受容しうるｅ）　次式 〔式中、Ｒ１は１がら約４個までの炭素原子のアルキルであり、４ム４は直接結 合、１がら約３個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素 原子のアルケニレンであり；Ｗは１ｆＪ・ら約６個までの炭素原子のアルキレン であり：そしてＲ５は１がら約５個までの炭素原子のアルギル；そのアルキル基 が等しいかまたＱ１異ったものでありえ、そして１から約５個までの炭素原子を 含有するアルコキ／アルキル；未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭 素原子のアルキルまたば１から約４個までの炭素原子のアルコキノで置換されう るフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有し、そしてフ ェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のアルキルま たは１から約４個までの炭素原子のアルコキ／で置換されつるフェニルアルキル 、あるいはろから約７個までの炭素原子の７クロアルキルである〕の化合物；お よびそれらの医薬的に受容し５る塩。

不発明の化合物は、不斉炭素原子の存在に基き２つの立体異性体として存在する 。本発明は立体異性形のいずれか、同時にまたラセミ混合物を包含する。Ａ、Ｒ ２−１Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がアルケニルまたはアルケニレンを示す化合物につ ℃・て、ノスおよびトランス異性体の両方が本発明の範囲内にある。Ａｒが置換 された芳香環である場合、請求される置換基は、プロホキここに記載した化合物 は、任意の適当な方法により製造しつる。酸付加塩として製造された化合物は、 適当な塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムとの反応により遊 離塩基に変換しつる。本化合物は次の反応 〔式中、Ｒ１、Ａ、ｘおよびＡｒは前記の如く限定される〕に従い、１，２−エ ポキシー６−アリールオキ／プロパン誘導体を形成するために、適当なフェノー ル誘導体を塩基の存在においてエビクロロ上１リンと反応させろことにより有利 に製造される。そのように製造された１、２−エピキン−６−アリールオキシー プｏ　）、Ｊ？ンは、ついで所望生成物 〔式中、Ｒ１、Ａ、ｘ、、Ａｒ、ＷおよびＢは、前記の如く限定される〕を形成 するために、アミンと反応させうる。この反応は、アルコール分解副反応を阻害 するために、エステル付加物に等し℃・アルコール溶媒中で好適に行われ、たと えばＲユがメチルであるとき、反応溶媒、は好ましくはメタノールである。

別途に、本発明の化合物、特にＢが一１ｂＪＲ２，ＳＯ：２’Ｎ′Ｒ３Ｆ＋４で ある式・Ｉの化合物は、１，２−エポキシ−６−アリールオキ／−プロパンをＮ −ベンダル保護アミンと反応させることにより製造しうる。保護基はついでパラ ジウム触媒上の水素分解により便宜に除去しえて、下記に示す如く所望化合物が 提供される：〔式中、Ｒ□、Ａｒ　、Ｘ　、Ａｒ　、　Ｗ’ＭよびＢは前記の如 く限定されろ〕。

上記反応式におし・て出発物質として使用されるフェノール誘導体は、一般的に は商業的に入手しうろ化合物であるかまたはこの技術分野において知られた方法 （てより製造しりろ。

ｗ　ｈよびＢが前記の如（限定されるアミノＨ２１’Ｊ−Ｗ−Ｂ（ゴ、次の方法 により製造しうろ： （ａ）　アミドアルキルアミン（Ｂ−ＮＲ２ＣＯＲ３）８２Ｎ−Ｗ−ＮＨＲ２＋ 　Ｒ３Ｃ００Ｃ２Ｈ５Ｈ２ＮＷ−ＮＨＣＯＰ、３〔式中、Ｗ、Ｒ２によびＲ３は 前記の如く限定される〕。

（ｂ）　アルフキ／カルボニルアミノアルキルアミン（Ｂ　＝　ＮＲ２Ｃ○○” ５　）　；２つの方法のいずれかを使用しうる： １　）　Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＨＲ２＋Ｃ／１ＩＣＯＯＲ５→Ｅ（２Ｎ−＋、ｖ−１ｉ Ｒ２−ＣＯＯＲ５Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＲ２ＣＯＲ３ 〔式中、Ｗ、Ｐ、２およびＲ５は前記の如く限定される〕。

（ｃ）　ウレイドアルキルアミン（Ｂ−１ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４）　；４つの方 法のいずれかを使用し５る： １　）　Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＨＲ２＋　Ｒ３Ｎ＝Ｃ＝Ｏ→Ｈ２Ｎ−Ｗ−１ぐＲ２Ｃ０ ＮＨＲ３Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＰ、２−ＣＯＮＲ３Ｐ、。

〔式中、ｗ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の如く限定される〕。

（ａ）　７．　／ｌ／　＄　７アミドアルキルアミン（Ｂ＝ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３） ：８２Ｎ−Ｗ−ＮＨ２＋　Ｒ３ｓｏ２ｃｇ　Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ３〔式 中、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は前記の如く限定される〕。

ｉｅ）　スルフアミＶアルキルアミン（Ｂ＝ＮＲ２ＳＯ２ＮＩＲ３Ｒａ　）：〔 式中、Ｗ、’Ｒ２、Ｒ３％よびＲ４は前記の如く限定さは次の方法により製造し うる： 〔式中、ＷおよびＢは前記の如く限定される〕。還元は触媒たとえばパラジウム 炭素上の水素化により、あるいはヒドリド試薬たとえばナトリウムンアノｆロヒ ＶすＶにより行いうる。

不発明の化合物のだめの若干の出発物質の合成は共係属中の米国特許出願第２１ １．５４５号中に記載されており、それは参考のためにここに合体される。

心臓障害の治療のために１史用するとさ、本発明の化合物は非経口時に、たとえ ば静脈注射または静脈潅流により有利に投与される。長時間の作用を有するし・ くつかの化合物は経口投与しつる。静脈注射のだめの調合物は、適当に緩衝化さ れた等長浴液中に活性化合物を溶解性酸付加塩として好適に包含する。

患者に投与される用量および層流の期聞け、書者の必要度および使用する特定化 合物に依存する。短時間たとえば約６時間以下の潅流のためには、有効な期間は 、代謝効果および分布現象の両方により決定されるものと考えられる。比較的長 時間、たとえば約３時間以上の潅流のだめには、有効な期間は主に代謝効果に依 存するものと考えらねる。従って、本方法および化合物は一般に短時間潅流治療 法に有用であるけれども、いくつかの化合物は長時間の潅流に好適である。不化 合物は一般に通常の用量範囲内で無毒性であると認められた。１時間当り約ｏ、 ｏｏｉから約１００ｍ９／ｋｇ体重までの用量が一般に使用され、好ましい用量 は１時間当り約０．０１から約１０７１９／ｋｇ体重までの範囲である。

緑内障の治療に使用するとき、本発明の化合物は、溶液、軟膏あるいはたとえば 米国特許第４，１９５，０８５号中に記載されている如き固体挿入物の形におし ・て局所的に眼に有利に投与されろ。調合物は、活性化合物を、好ましくは可溶 性酸付加塩の形にお（・て、約０、Ｃ１１から約１０１歌％まで、好ましくは約 ０５％から約５重量％までの範囲内の量で含有しうる。活性化合物の単位投薬量 は、約ｏ、ｏ　ｏ　ｉがら約５．０ｍ９まで、好ましくは約０．０５から約２． ０ｍ９までの範囲内でありうる。患者に投与される用量は、患者の必要度および 使用する特定化合物に依存する。

本発明の製剤において使用される相体は、好ましくは無毒性の医薬的な有機また は無機の組成物、たとえば水；水と水混和性溶媒たとえば低級アルコールとの混 合物；鉱油；ワセリン；エチルセルロース；ポリビニールピロリドンおよび他の 通常の担体である。加えて、医薬製剤はまた、付加成分、たとえば乳化剤、防腐 剤、湿潤剤および滅菌剤を含有しうる。それらはポリエチレングリコール２００ ．乙０Ｏ１４００および６００、カーボワノクス１，０００　；　１，５００　 ；４．０００　；　６，０００および１　［１，００Ｃ１、殺菌成分たとえば第 四級アンモニウム化合物、冷滅菌性質を有しそして使用において無害であること が知られて℃・るフェニル水銀塩チメロサール、メチルおよびプロピルパラヘン 、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝化成分たとえば塩化ナトリウ ム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネートバッファー、および他の 通常の成分、たとえばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレ エート、ポリオキ７エチレンノルビタンモノパルミテート、ジオクチルスルホコ ハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオノルビトール、エチレンジアミ ／四酢酸等を包含する。付加的に、適当な眼用賦形剤が本目的のだめの担体媒質 として使用でき、通常のホスフェートｌぐノファー賦形剤系、等張ホウ酸賦形剤 、等帳場化す）　ｌ）ラム賦形剤、等張ホウ酸すしＩＪウム賦形剤等を包含する 。

本発明の治療法は、活性化合物を含有する点眼剤の局所投与を有利に包含する。

点眼剤のための調合物は、活性化合物を溶解性酸付加塩として、適当に緩衝化し た滅菌水性等長浴液中に好適に包含する。

本発明の化合物は、局所投与の後、眼内に選択的な局荘化したβ−遮断効果を有 するエステル基含有Ｉ−遮断剤である。該化合物は、全身循環に入った際、血漿 および（または）肝臓エステラーゼにより不活性副生成物にｅ速に代謝されるも のと考えられる。それら同化合物は眼液体、即ち涙液および眼房水中で比軟的安 定であることが発見された。その結果、該化合物は、それらが眼（（局所的に適 用したとき安定に留まるが、引続いて全身循環中に吸収されたとす負速に代謝さ れるので、緑内障の治療あるいは眼内圧の低下のために有用である。

若干の化合物（・」、眼房水中で他のものより咎速に破壊されろ。そのような化 合物は、眼内圧の一時的な減少のみが望ましいとき、即ち診断法のために有利に 使用しうる。長時間作用化合物：１、一般に、慢性緑内障を治療するとき望まれ る如さ眼内圧の長時間減少を行５ために使用さ才する。従って、本発明の方法（ １、緑内障の治療あるいは眼内圧の低下のだめの非常に有用な別途治療法を提供 する。

本発明の化合物のエステル官能基の加水分解の速度は、アミン置換基の型により 影響をうける。アミン置換基を変えることにより、身体中にある化合物の時間の 長さを変化させることが可能である。アミン置換基の存在はまた、化合物を親油 性のより低（・ものとする。

親油性の低い化合物は、ＣＮＳ貫通の能力がより低いので、中枢神経系効果を生 じる減少した能力を有する。

以下に記載するインビトロ試験は、本発明の方法に使用される化合物が、それら の体内における所在に依存して種々の速度の酵素加水分解を受けうろことを示し ている（表■、参照）。たとえば、化合物Ｉは肝ホモジネート中で６０分以内に 完全に加水分解され、一方眼房水中では２時間後に７％しか加水分解されない。

化合物■ば、眼房水中でより安定であって、１時間後に０．０％そして２時間後 に２．０％加水分解される。

Ａ、インビトロにおけるベーター遮断活性不発明の数種の化合物のインビトｏβ −遮断活性を、酸素添加（９５％０２−５％Ｃ０２）タレブス（Ｋｒｅｂｓ　） 生理塩溶液を含有する組織浴中に入れたモルモットの右心房（ｒ１εｂ　ｔ　ａ 　ｔ　ｒ　１．ａ−）およびモルモットの気管片（’、ｒａＣｆ’１ｅａｌ　Ｓ ｔｒ’　ｌｐｓ　）を使用して、６７℃で試験した。各組織（は固定ガラス棒と ベックマフ　（Ｂｓｃｋｍａｎ　）記録計に接続したスタータムユニバーサル変 換器（Ｓｔａｔｈａ−ｍ　Ｕｎｊ、ｖｅｒｓａｌ　Ｔｒａ、ｈｓｄｕｃｅｒ　） との間に懸垂した。心房は約ｏ、ｂｙの負荷張力（ａ、　ｌｏａｄｉｎｇｊｅｎ ｓＬＯｎ　）下に自発拍動させた。内因性の抑制によび刺激活性を、各化合物に つき、組織浴中において漸増する濃度により６０分間隔で決定した。組織は増加 の間で洗滌しなかった。心微抑制活性を僅かしかまたは全く示さない最高濃度を 、遮断実験につ（・て選択した。

標準β−受容器アゴニスト、イソプロテレノールに応答する速度の変化を、試験 化合物の不存在および存在において測定した。モルモット気管のらせん片（５ｐ ｉｒａｌ　５ｔｒｉｐＳ　）を５７ｍ静止張力（ｒ＠　Ｓ　”ｕ　１　ｎ　ｇｔ ｅｎｓｉｏｎ　）下に懸垂し、そしてフェントールアミン、トロポロンおよびコ カインとインキュベートした。活性張力（ａｃｔｌＶｅ　ｔｅｎｓｉｏｎ　）が カテコール（６，０×Ｉ　Ｑ−７Ｍ）の添加により生じ、そしてイソプロテレノ ールに対する応答におけろ圧の、減少を定量した。蓄積濃度一応答曲線を、イソ プロテレノールで、試験化合物と房および気管とのインキュベーションの６０分 萌と６０分後の両方で誘導した。β−遮断活性を有する化合物は、濃度応答曲線 を右に移動させた。試験化合物の遮断能力を、フルンユゴソ）　（Ｆｕｒｃｈｇ ｏｔｔ　）の方法〔ス、ファーマフロジカル、テイファレンンエンヨン、オデ、 アＶレナージノク、レセプターズ（ｔ、ｈｅＰｈａｒｍａＣＯＩＯｇｌｃａｌ　 Ｄ〕ｆ　ｆｅｒｅｎ　’−１２１％’−ＯＩＬ　ｃｆ　ＡｄＴｅｎｅｒｇ）ＣＲ ｅｃｅｐｔＯｒＳ）、アナ−レス、ニューヨーク、アカデミ１ろ９　：　５５３ 〜５７０　（１９７０）　］によってＰＡ２値（−１ｏｇＫＢ　）　’ｚ計算す ることにより評価した。イソゾロテレメールに対する右心房および気管応答の遮 断の比較Ｌ・ま、試験化合物の心臓選択性の評価を許容し、即ち、心臓選択性化 合物は、イノプロテレノールに対する気管力応答に比し心房速度の遮断に８いて 比較的より有効である。心臓選択性の程度を、比率ＫＢ気管／ＫＢ心房（１ｏ　 （ＰＡ２心房−ＰＡ２気管））から評価した。１より大きい比率は、心臓選択性 を指示する。試験医薬を蒸留水に溶かし、そして浴（３ＱｍＪ）に１０または１ ００μｅの容量で加えた。インビ）ｏ試験の結果は表Ｉ中に含まれている。試験 化合物のすべては、活性なβ−遮断剤である。

表Ｉ インビトロベーター遮断活性 Ａ２ 心臓選択性 ＩＥ　７６ ■＞９．０　− ■　８．７　８．８　０ ｍＡ６．８　５．９　８ β−遮断の時間を、インビ）ｏで、心拍数を１ｌｌｌ定するだめの装置をつげた ペンドパルビタール麻酔犬を使用し、和犬動脈血圧シグナル（ａ　ｐｎａＳｉＣ ａｏｒｔｘ：ｂｌ、：＋ｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｓｌｇｎａｌ　）により電気 的に引金がひかれろベックマノ心拍タコメーターを、吏用して決定した。両迷走 神経を頚部領域におし・て切断し、そして動物を機械的に通気した。使用する実 験設計は、試験化るためにイノプロテレノールのボールス（ｂ○１ｕＳ）用量（ ０，５μ９−／ｋｇ）を使用した。投薬は１０分間の間隔をとり、そして試、鹸 化合物の潅流の前、間および後に与えた。潅流の速度は、６時間の潅流の終末に おいて、イノプロテレノール阻害の程度が対照の平均約５０％であるように調節 したつ遮断剤潅流の終了に引続℃・て、β−遮断からパーセント回復を訓尊し、 モして８０　’；”、、回復と結び付いた時間を評価した。結果は、表■中に含 ま２ｔている。

インビボにおけるベーター遮断活性 Ｉ　ろ、０　５４±２　８±１　１８±１　ろＩＩ　２．３　５９±２　７±１ 　１７±１５Ｉ　Ｏ，６／１．１　５７／６０２０／１９４０／４５２■　０． ７　７２士６　＞６０　＞６０　ろ■０．１　９３／８９　＞６０　＞６０２〜 ＩＱ　１．４　７４　２６±６　〉６０ろゾロシラノロール　０．２２５　６７ ±６　＞６０　＞６０５８イノプロテレノールに応答する心拍数のパーセント阻 害 ８実験の数 った。蒸留水を、化合物の溶解に使用し、そして０．０１　Ｎ　Ｈ（Ｊを溶解の ために酸性ＰＨを必要とする化合犬の眼から採増し、一方新鮮な犬の血液をヘパ リン添加パキュテイナー管（Ｖａｃｕｔａｌｎｅｒ　ｔｕｂｅｓ　）に採取した 。新鮮な肝臓を、ポノターーエルベヘムテフロン乳棒（ａ　ＰＯｔｔｅ　ｒ　Ｅ Ｉ　Ｖｅ　Ｊ　ｅｍ　Ｔｅ　ｉ’　ｌ　Ｏｎ　ｐ　ｅ　Ｓ　ｊ　］、　ｅ　）お よびガラスホモジナイず−を使用して０９％ＮａＣ６中でホモジナイズして、２ ５％（Ｗ／Ｖ　）ホモジネートを製造した。

インキュベーション条件−大の眼房水、血液または肝ホモジネートのＱ、　５　 ｍ１部分を、ダプノフ（Ｄｕっｎｏｆｆ　）振盪代謝インキュベーター中で、β −遮断剤１２．５μ！ｉ’（０，５ｍ１）と、３７°Ｃで６０および１２０分間 インキュベートした。変性組織対照は、β−遮断剤の添加に先立ち、エステラー ゼ活性を破壊するために、眼房水、血液ヨたは肝ホモソネート０．５　ｒｎｔ中 にアセトニトリル２．　Ｏｍｌを添加することにより製造した。それら対照を、 ついで６７°Ｃで１２０分間インキュベートした。６０および１２０分後に、イ ンキュベーターンをアセトニトリル２ｍｌの添加により停止し、そして直ちゼ活 性を停止させた。

検体処理およびデーター分析−すべての検体を４０００　Ｒｐｉｖで１０分間遠 心分離して変性蛋白質を沈積させた。生成した上澄液をＷＩＳＰ■バイヤルに移 し、そしてベーター遮断剤を展開するＨＰＬＣ分析を使用して分析した。眼房水 、血液および肝ホモジネートによるβ−遮断剤の加水分解は、化合物の消失によ り決定した。各組織による酵素加水分解の程度は、変性−ロ織利照２よび水性刈 照塗体中の各化合物の量（絶対ピーク領域）に対する各時点にだける回収された 各化合物の量（絶対ピーク領域）を比較することにより決定した。七オｔら実験 の結果を表■に示す。

人の全血、犬の全血および犬の肝ホモジネート中のインビトロにおける本発明の 化合物の消失は、次の検定方法により実証される：化合物の消失の速度は半減期 （Ｔ　／２）として表わし、それは試験される化合物の最初の量の１７２が消失 する時間である。各実験において、試験化合物５０μ２を含有する溶液１ｍｌを 、全血１ｍ１！、または６６％（Ｗ／Ｖ）肝ホモジネート１ｍｌに加えた。検体 を、ダデノフ振盪代謝インキュベーター中、ろ７°Ｃで２，５．５．０．１０口 、２００、ろ０，０および６０．０分間インキュベートした。指定した時間で、 試験混合物をインキュベーターから取り去り、そしてＯｏＣの水浴に移した。ア セトニトリル（２ｍｌ　）を直ちに加え、そして混合物を混合して酵素反応を停 止させた。試験化合物の添加に先立ち蛋白質を変性させるために、アセトニトリ ル２ｍｌを加えることによりゼロ時間検体を製造した。変性した蛋白質を沈積さ せるために遠心分離した・麦、上澄液２ｍｌを取り出し、そして６０％アセトニ トリル／４０％０．０５　Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６６）の移動１ 惜、Ｕ、Ｖ、検出器オよびウォーターズμぜンダパソク（Ｗａ’ＬｅｒＳμＢｏ ｍｊａｎａｋ　）フェノールカラムを使用して高速液体クロマトグラフィにより 分析した。

各試、鉄化合物の半減期は、各濃度（で２ける減少を時間の函数としてプロット することによりグラフ的に決定した。実、験の結果を表■に示す。

本発明を、限定することを意図するものではない以下の実施例により更に説明す る。

例Ｉ この例は、次式の化合物の合成を記載する。

アセチルエチレンジアミ７２．１　！９（０−０２４ｍｏｌｅ）およびメチル２ −（２，３−エポキシプロポキシ）ベンゾエート５ｇ　（０，０２４ｍｏｌｅ　 ）を、メタノール中、８０℃で４時間反応させた。メタノールをついで減圧下に 除去して油が残留し、それを酢酸エチル／エチルエーテル（１：１）１００ｍ４ ″に浴かした。生成物は冷蔵によシゆっくり結晶化して生成物１．ＥＮ９（１１ ％）を生成し、それは融点１１５〜１１６℃を有した。

ＩＲおよびＮ　Ｍ　Ｐ、スペクトル、ならびに元素分析は指定した構造に一致し た。

測用 このす１１は、次式の化合物の合成を記載する。

アセチルエチレンジアミンを当量のイソプロビルカルボニルエチレンジアミンに 変えたことを除いては、例■の方法をすべての基本的項目において繰返して、上 記化合物を製造した。メタノール／エチルエーテルから結晶化した生成物は、Ｎ ＭＲおよびＩＲスペクトル分析、および元素分析によシ同定し、そして融点１２ ８〜１２９℃を有した。

例■ この例は、次式の化合物の合成を記載するニアセチルエチレンジアミンを当量の ペンゾル力ルボニルエチレンゾアミンに変えたことを除いては、例１の方法をす べての基本的項目において繰返した。酢酸エチル／エチルエーテルから結晶化し た生成物は、Ｎ　Ｍ　ＲおよびＩＲ分析、および元素分析により同定し。

そして融点１１４〜１１５℃を有した。

例■ ろ７ この例は、次式の化合物の合成を記載する二Ｎ−ノエニルーＮ’−（２−アミノ エチル）尿素ＨＣｌ４−８Ｅｌ　（０，０２４ｍｏｌｅ　）ｉメタノール１０　 Ｑｍｊに入ｎ１そしてトリエチルアミン２．５．９（０、Ｑ　２４ｍｏｌｅ　） を加えた。反応混合物を攪拌しながら、メタノール２５ｍｔ“中の２−　（２， ３−エポキシプロポキン）安息香酸メチル５ｇ（０，０２４ｍｏｌｅ　）の溶液 をゆっくり力ロ元ｆ′ｃｏこの溶液をついで４時間還流加熱した。メタノールを 減圧下に除去し、そして生成したケゞル様固体をメチレンクロライドｉ　ｏ　ｏ 　ｍｔ’に浴かした。有機層を水１ｏｏｍｉで２回洗浄し、そして無水硫酸マグ ネ７ウム上で乾燥した。メチレンクロライドの除去は油全残留し、そｔ’ｌ−メ タノール／エチルエーテル（１：１）５０ｍｔに浴かし、それから生成物が冷蔵 によりゆっくり結晶化して、融点１′５６〜１６４°Ｃを有する生成物０．７ｇ （７，５％）を生成した。本化合物は、そ０１・邑ｆＲスペクトルおよび元素分 析により同定した。

例Ｖ この例は、次式の化合物の合成を記載する：２−（２，３−エポキシプロポキン ）安息香酸メチル３．１７ｇ　（０，０１５２ｍｏｌｅ　＞および１，１−ジメ チル−２−アミノカルボニルアミノ）−エチルアミン２−Ｏｇ　（０−０１５２ ｍｏｌｅ　）　（７）　ａ合’ｌｌＪ’ｋ、メタ／　−ルｉ　’ｏ　ｏ　ｍｔ” 中で１６時間還流加熱した。メタノールを減圧下に除去して、油が残留した。こ の油を酢酸エチル１３ｍ／に溶かし、そしてエーテル５　Ｑ　ｍｌ’を加えた。

混合物を磁気攪拌器上２５°Ｃで急速に攪拌し、そしてイノプロピルアルコール ｉＱｍｌを加え、そして生成物が室温で徐々に結晶化した。それを濾過しそして メタノール：エーテル（１：１）から再結晶して、融点６２０Ｃを有するもの２ ．８ｇ（５５％）を提供した。

例■ この例は、次式の化合物の合成を記載する：２−〔２−ヒドロキシ−３４Ｎ−（ １，１−ジメチＮ−フェニル−Ｎ’−（２−アミノエチル）！素塊酸塩を当量の １，１−ジメチル−２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンに変えた ことを除いては例■の方法をすべての基本的項目において繰返し、そして最終生 成物をそのノユウ酸塩として単離した。アセトン／エチルエーテルから結晶化し た生成物は、Ｎ　ｌＡ　Ｒスペクトル分析および元素分析により同定し、そして 融点１１６〜１１４℃を脣した。

例４ この例は、次式の化合物の合成を記載する二ノ〕ソロボキシ〕安息香酸メチルン ユウ酸塩メタノール１ｏｏｍｔ中のＮ−（２−アミノエテル）−ｐ−トルエンス ルホンアミド２．１５．９　（０，１＋ｎｏＬｅ　）および２−（２，３−エポ キシプロポキン）安息香酸メチル２．０８＆（０、Ｑ　ｉ　ｍｏ３ｅ）の溶液を 、２５°Ｇで４時間保った。メタノールをついで減圧下に除去して、油（ＮＭＲ は七ノーアルキル化生成物のみを指示した）が残留した。油をついでメタノール ５Ｑｍｔに溶かし、そして当モル量のシュウ酸を浴液に加えた。アセトン５Ｑｍ ｔ″を加え、そして生成物は冷蔵により結晶化した。

生成物をアセトン／メタノール（１：１）から再結晶して、生成物１．４ｇが生 成し、それは融点１６５〜１６６℃を有した。元素分析（ＣＨＮ）およびＮ　Ｍ 　Ｒスペクトルは指定した構造と一致した。

例Ｉ この例は、次式の化合物の合成を記載する二ノ〕プロポキン〕安息香酸メチルシ ュウ酸塩Ｎ−（２−７ミノエチル）　−ｐ　’−トルエンスルホンアミドを当量 の１，１−ジメチル−２−（フェニルスルホニルアミノ）エチルアミンに変え、 そして反応体をメタノール中で１６時間還流加熱したことを除いては、例■の方 法をすべての基本的項目において繰返した。アセトン／メタノールから結晶化し た生成物はＮ　Ｍ　Ｐ、スペクトル分析および元素分析により同定し、そして融 点１１７〜１１８°Ｃ合有した。

例■ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）　２ＣＨ ９１ぐＨＣＯＣＨ３１，１−ジメチル−２−アセトアミドエチルアミン酢酸エチ ル２６．’４９　（Ｄ、ろｒｗａｌ　）および１，２−ジアミノ−２−メチルプ ロパ：／　７９．２９’　（’　Ｄ−’　９”’Ｗ−０＝’　）の混合物を、加 圧ボンベ中１００’Ｃで３６時間加熱した。

反応混合物を真空中で蒸発し、そして蒸留して、沸点１００°Ｃ／　０−１　ａ ｕｎＨｇ　’ｆｒ有する生成Ｔｈ　２２．４９Ｃ５７，４％）を得た。この生成 物は、Ｎ　Ｍ　Ｐ、およびＩＲスペクトル分析により同定した。

例Ｘ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ ＣＨ（ＣＨ３）　２２−（２−メチルプロピオンアミド）エチルアミン１．２− シアミノ−２−メチルプロパンおよび酢酸エチルをそれぞｔ当量のエチレンシア ミンおよびエチル２，２−ジメチルアセテートに変えたことを除いては、例■の 方法全すべての基本的項目において株返した。ＮＭＲおよびＩＲスペクトル分析 により同定した生成物は、油として回収された。

例Ｘ この例は、次式の申開体アミンの合成を記載する：２−（フェニルアセトアミド ）エチルアミン上記化合物を製造するために、１，２−ジアミノ−２−メチルプ ロパンおよび酢酸エチルをそｎぞれ当量のエチレンシアミンおよびフェニル酢酸 エチルに変えたことを除いては、例■の方法をすべての基本的項目において繰返 した。Ｎ　Ｍ　Ｐ、およびＩＲスペクトル分析により同定した生成物は、融点３ ７〜６８°Ｃを有した。

例■ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：１ぐＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ ２ＮＨＣＯＣＨ３１−メチル−２−アセトアミドエチルアミン１．２−シアミノ −２−メチルプロパンを当量の１゜２−ジアミノプロパンに変えたことを除いて は、例■の方法をすべての基本的項目において灯返した。１・洞ｖｉＲおよびＩ Ｐ、スペクトル分析により同定した生成物は沸点９０〜９５°Ｃ１０，１皿Ｈｇ を有した。

例■ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ ＣＨ３ １−アセトアミドエチルアミン 上記化合物を製造するために、１，２−ジアミノプロパンを当量のエチレンシア ミンに置換したことを除いては、例■の方法をすべての基本的項目において繰返 した。Ｎ　Ｍ　Ｒおよび］ＩＲスペクトル分析により同定した生成物は、融点５ １〜５２℃を有した。

特表昭５８−５０１７２５（１’１） 例■ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：ｌ・ＪＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ Ｈ２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２１．１−ジメチル−（２−メチルプロピオンアミ ド）上記化合物を製造するために、酢酸エチルを当量の２．２−ジメチル酢酸エ チルに変えたことを除いては、例■の方法をすべての基本的項目において繰返し た。

Ｎ　Ｍ　ＲおよびＪＲスペクトル分析により同定した生成物は、沸点１１０°Ｃ ／Ｑ、１ＨｎＨｇを有した。

例ＸＶ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：酢酸エチルを当量のシクロヘ キシルカルボン酸エチルに変えたことを除いては、例■の方法をすべての基本的 項目において繰返した。Ｎ　Ｍ　ＲおよびＩＲスペクトル分析により同定した生 成物は、融点１００〜１１０℃を有した。

例ＸＶＩ この例は、次式の中間体アミンの合成を記載する：上記化合物を製造するために 、酢酸エチルを当量のフェニル酢酸エチルに変えたことを除いては、例■の方法 をすべての基本的項目において繰返した。Ｎ　Ｍ　Ｒおよび工Ｒスペクトル分析 により同定した生成物は、融点４６℃を有した。

例Ｘｌｉ この例は、次式のアミンの合成を記載する。

Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）　２Ｃ）（２ＮＨＣＯＯＣ２Ｈ５１，２−ジアミノ−２−メ チルプロパン８８．２１（ｉｎ＋Ｏ１）、トリエチルアミン５０ｍｔ’およびジ エチルエーテル５００ｍｒの混合物に、エーテル１ｏｏｍ！中のりｏｏギ酸エチ ル２７−１　ｇ（０，２５ｍｏｌ　）の溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で １６時間攪拌し、そして濾過した。Ｆ液の蒸発乾固は生成物３８ｇ（９５％）を 与え、それはＮ　Ｍ　ＲおよびＩＲスペクトル分析にょこの例は、次式のアミン の合成を記載する。

Ｈ２１４Ｃ（ＣＨ３）じＨ２１ぐ１（ＣＯＮＨごＨ３メチルイノノアネート５． ７　ｇ（０，１ｒｚＬ　）およびピリジン２Ｑｍｌの混合物を０°Ｃで５分間攪 拌し、ついでピリジン５Ｑｍｌ千の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン２０ ．！ｉ’　（０−２３ｐｏｌ　）の溶液にゆっくり加えた。

反応混合物を２０°ＯＫ　＝温し、そして１時間攪拌した。

真空中における溶媒の蒸発は、油として回収さｎる生成物１１−６ｇ（９０％） を与え、それは１り１〆Ｒおよび１Ｂスペクトル分析によシ同定した。

例■ この例は、次式のアミンの合成を記載する：Ｔ（２ＮＣ（ＣＨ３）　２ＣＨ２Ｎ ＨＣＯＮＨ２出発物質としてメテルイノンアイ・−トの代りに当量の／アン酸を 使用したことを除いては、例Ｘｌｌの方法をすべての基本的項目において繰返し て、生成物が生成し、そ扛を半固体として回収した。

別際に、この例の尿素は次の如く製造した：水１５Ｑｍ４’中の１，２−ジアミ ノ−２−メチルプロパ７２６．５　ｇ（０−２１’；）０１ｅ　）および尿素１ ８ｇ（０，２＝ｚｌｅ　）の混合物を４時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し た。残渣をクロロホルムと攪拌し、ついでＦ過し、そしてＦ液を固体まで濃縮し 、それを酢酸エチルから再結晶して、生成物１５Ｆ（３８％）を得、それは融点 ８７〜９０℃を有した。ＩＲおよびＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは、指定した構造に一 致した。

例窟 この例は、次式のアミンの合成を記載する：クロロホルム１００ｍ１中のＮ　、 　Ｎ’−カルボニルシイｇ（０、ｌ　ｍｏｌ　）を加えた。反応混合物を２５° Ｃで６０−シアミノ−２−メチルプロパンの溶液に加えた。

３０分間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲル／エ タノール−エチルエーテル（１：１）上クロマトグラフィして、生成物８．４７ １（４６％）を得、それを半固体として回収した。ｌｉ　Ｍ　Ｒおよび工Ｒスペ クトルは指定した構造に一致した。

例ＸＭ この例は、次式のアミンの合成を記載するニア 特表昭５８−５０１７２５（？２） 上記化合物を提供するために、モルホリンを当量のアニリンに変えたことを除い ては、例豆の方法をすべての基本的項目において繰返した。ＮＭＲおよびＩＲス ペクトル分析により同定された生成物は、融点１３０〜１６１°Ｃを有した。

例■ この例は、次式のアミンの合成を記載する＝１０℃において、メチレンクロライ ド１ｏｏｍｔ中のアセチルエチレンシアミンＯ−０５７ｍｏｌｅの攪拌した懸濁 液に、フェニルイノンア−１）０−０５７ｍｏＬｅを滴下した。重加後すぐに固 体が沈澱した。無水エーテル１００ｍ／を反応混合物に加え、そして攪拌を更に ６０分間継続した。固体を濾過により回収し、１５％塩酸５０ｍ／に溶かし、そ して溶液を８０℃で４時間加熱した。水性酸の回収は、生成物を生成し、そｎは 融点１９０．４℃を有した。

例ｍ この例は、次式のアミンの合成を記載する２０°Ｃにおけるクロロホルム６００ 叛−およびビリシン８Ｑ　ｍｌ’中の１，２−シアミノ−２−メチルプロパン１ ４．９７９　（０，１９６ｍｏｌ　）の混合物に、ベンセ゛ンスルホニルクロラ イド１０．９　（０，０５７ｍｏｌ　）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で６ ０分間攪拌し、そして室温に到達させた。混合物を真空中で蒸発乾固し、そして 残渣を水とクロロホルムとの間に分配した。クロロホルムの蒸発は、半固体１０ ．３Ｆ（７９％）を与えた。生成物はＮＭＲおよびＩＲスペクトル分析、ならび に元素分析によ、？　Ｉ＝ｊ定した。

側扉 この例は、次の化合物の製造を記載する：アセトン２５０　ｍｌ’中の２−ヒド ロキシ安息香酸メチル−５，２Ｆ　（０，１０ｍｏｌｅ　）　％炭酸カリウム２ ７−６ｘｊ（ｏ、　２０　Ｆ、ｏＬｅ　）およびエビクロロヒドリ７３１　ｍ７ （０，４０ｒｒ＝ｏｆ　）の混合物を、２４時間還流加熱した。

反応媒質をついで「過し、そして減圧下に蒸発した。

残留油をトルエンｉ　ｏ　ｏ　ｍｔ’に溶かし、そして水１００ｍ１ｘ１．ＯＮ 水酸化ナトリウム２Ｘ１００ｍｚおよび水２ｘ１ＱＱｍｔで順次洗滌した。有機 層をついで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発して、粗生成物を 油として得た。精製を真空蒸留により行って、油を１２％収率で得た。沸点１４ ８°Ｃ（７５μ）。

Ｎ　Ｍ　ＲおよびＩＲスペクトル、ならびに元素分析は、指定した構造に一致し た。

例ＸＸｖ アセチルエチレンジアミンを適当なアミンに変えたおいて繰返して、次表に記載 する化合物を得る：○Ｈ ｂ）　−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２例ＸＸＸり この例は、次式の化合物の合成を記載する：メタノール５００　ｍｌ’および濃 硫酸２　ｍｌ中の６−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１７５’（０， １ｒｎｏｌｅ　）の浴液上、３Ａ分子篩を元填したツクスレー抽出器に入ｎた。

浴液を７２時間還流加熱し、そして篩を２４時間間隔で父換した。反応媒質をつ いで油１で蒸発し、そｎをトルエン１ｏｏｍｔｖｃ溶かし、そして水３Ｘ１００ ｍ／’で抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭で処理し 、そして蒸発して、澄明な油１５ｇ（８０％）を得た。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルは 指定した構造に一致し、そしてこの物質は次の反応工程に直接使用した。

ｂ）　３−［４−（２，３−エポキシフ０ロボキ／）フエ上記油を、側方に記載 した如く、エビクロロヒドリン、炭酸カリウムおよびアセトンとの縮合反応に直 接使用した。精製を真空蒸留（１５６°；Ｑ、４ｍｍ圧）にヨリ行い、そしてア リールエーテルエポキサイドを４５％収率で得た。１Ｊｋ４　Ｒスペクトルおよ び元素分析は、指定した構造と一致した。

メタノール２５ｍノ中の３−［４−（２，３−エポキシゾロポキン）フェニル〕 プロピオン酸メチル２．１（０，０１ｍｏｉｅ　）および２−（２−メチルプロ ピオンアミド）エチルアミン２−６９　（０−０２ｍｏｄｅ　）の混合物を、４ 時間還流加熱した。メタノールを減圧下に除去して暗色油が生成し、それを酢酸 エチル１ｏｏｍｔに浴かし、そして水５Ｑｍｒで洗滌した。有機層を分離し、硫 酸マグネシウム土で乾燥し、減圧下に濃縮し、そして０〜２℃に冷却して、結晶 性生成物が生成した。酢酸エチルからの追加再結晶は、１００〜１０２℃で溶融 する生成物０．８（２’２％）を与えた。ＩＲおよびＮ　ｋ４　Ｆ、スペクトル 、ならびに元素分析は、指定した構造に一致した。

例■ この９１Ｊは、次式の化合”物の合成を記載する：メタノール５００　ｍｌ’お よび濃鉱酸２１ｎ！“申の２−ヒドロキシフェニル酢酸１５Ｆ　（０，１ｍｏｌ ｅ　）の溶液を、６人分子篩を充填したツクスレー抽出器に入ｎた。溶液を７２ 時間還流加熱し、そして篩は２４時間間隔で又換した。反応媒質をついで油筒で 蒸発し、それをトルエン１ｏｏｍｔＫｍかし、そして水３Ｘ１００ｍ／で抽出し た。トルエン層を硫酸マダイ・ノウム上で乾燥し、活性炭で処理し、そして蒸発 して、黄色油１６ｇ（収率８０％）を得た。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルは指定した構 造に一致し、そしてこの物質は次の反応工程に使用した。

上記反応において記載した油を、例ＸＸＩＶに記載した如く、エビクロロヒドリ ン、炭酸カリウムおよびアセト／との縮合反応に直接使用して、所望のアリール エーテルエポキサイドを収量６０％で得た。この様にして得ら′ｎた澄明油のＮ 　Ｍ　Ｒスペクトルは、指定した構ルプロビオンアミド）エチル〕アミノ〕ノロ ボキメタノール２００　ｍｌ’中の２！−（２，ろ−エポキシプロポキン）フェ ニル酢酸メチル５．０　！Ｊ　（０，０２＊ｏｌｅ）および２−（２−メチルプ ロピオンアミド）エチルアミン２．９３　ｇ（０，０２ｍｏｄｅ　）の混合物を 、４時間還流加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、暗褐色？田カニ生成し、そ Ｃをついでエーテル１０Ｑ’　ｍｌ’と１５分間攪拌して、灰白色油が生成した 。生成物を濾過により採取し、エーテルで洗滌し、そして酢酸エチルからろ同書 結晶して、白色結晶０．７１（９％）を得、そ扛は１０９〜１１１°Ｃで溶融ｊ −た。工ＲおよびＩＮ　１１　Ｐ−スペクトルならびに元素分析は、指定した構 造Ｏで一致した。

側副 この例は、次式の化合物の合成を記載する：○　０Ｈ ＣＩｉ３Ｃ’１Ｘ２０　に琢Ｈ２］−「−〇ＣＨ２こＨＣＨ２旧ＣＨ２島”Ｈ” ｉｃｏ式上記化合物を製造するため（で、３−［４−（２，３−エポキシプロポ キン）フェニル〕プロピオネートを当量の３−１１：４−（２，３−エポキシプ ロホキン）−３−（１，２，５−チアジアゾリル〕プロピオン酸メチルに変えた ことを除いては、例ＸＸｖｌ（Ｃ）の方法をすべての基本的項目において繰返す 。

例■ この例は、次式の化合物の合成を記載する：無水メタノール２１中の２−ヒドロ キシケイ皮酸２０　ＯＦ　（１−２１８ｍｏｌｅ　）の溶液を、濃硫酸１０滴で 処理した。この浴液を、３Ａ分子篩２００ｇを充填したンクスレー抽出器全使用 して、７２時間還流した。

メタノール溶液をついで減圧下に濃縮し、そして冷却して、白色結晶２００＆（ ９２％）が生成し、それを追加精製なしに次の工程に直接使用した。

アセト：ｙ２１中の２−ヒドロキシケイ皮酸メチル２００！ｊ（１，１２ｍｏｌ ｅ　）および炭酸カリウム６００ｇ（１，６８ｍｏｌｅ　）の混合物を、エビク ロ５０ヒドリン３　’Ｉ　’Ｉ　９　（３，３６ｒＴＩｏ１ｅｓ　）で処理した 。混合物２！ｌ−４８時間攪拌し、そして還流加熱した。反応媒質を濾過し、そ して減圧下に濃縮して、褐色油が残留した。エーテルを加え、そして小量の不溶 物を濾過（てより除去した。

Ｐｉを減圧下に濃縮して粗エポキサイド、２３０．９（８７％）ヲ得た。この物 質のＮ　Ｍ　Ｐ、スペクトルは指定した構造に一致し、そしてそれを追加精製す ることなく次の工程に直接使用した。

Ｃ）２−４Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［２−（メチメタノール２０Ｄｍｔ中の ２−（２ｊ３−工］？ｌ／プ０ホキシ）　ケイ皮酸Ｊ　ｆル２　Ｂ、４１！　（ ０，１ｒｒ、ｏｌｅ　）および２−（２−メチルプロピオンアミド）エチルアミ ｙ　１６．０１１　（０−１ｍｏｎｅ　）の混合物を、室温で１６時そｎはゆっ くり結晶化した。固体をアセトン：エーテル（１：４）から再結晶して、生成物 １３−６ｇ（３７％）が生成し、それは１４３．８°Ｃで溶融した。ＩＲおよび １．Ｉ　Ｍ　Ｒスペクトル、ならびに元素分析は指定した構造に一致した。

例ｍ この例は、次式の化合物の合成を記載する：メタノールｉ　ｏ　ｏ’ｍｔ中の２ −〔２−ヒドロキシ−６−［Ｎ　−Ｃ２−（メチルプロピオンアミド）エチル〕 アミン〕ゾロボキシ〕ケイ皮酸メチル３．０ｇ（０，００８ｍｏｌｅ　）の溶液 を１０％Ｐｄ　−Ｃ触媒０．６ｇで処理し、そして４０’ｐｓｉでもはや水素摂 取が観桜さしなくなるまで（約４８時間）水素化した。触媒を濾過により除去し 、そしてＰ液を減圧下に固体まで濃縮し、そｎをメタノール：エーテルから再結 晶して、融点１１９〜１２Ｄ’Ｃを有する生成物２．５　＆　（８３％）を得た 。

ＩＲおよびＮ　ＭＲスペクトル、ならびに元素分析は、指定した構造に一致した 。

例ｍ この例は、次式の化合物の合成を記載する：Ｈ ル〕アミン〕プロポキシ〕安息香酸メチルシュウ酸塩ジメチルホルムアミドｉｏ ｏｍｌ中の１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニルアミノ）エチルアミン ５．０．？（０，０３ｍ０１ｅ）および２−（２，３−二ボキンプロポキン）安 息香酸メチｋ　６．５　、！９　（０，０３ｍ０１ｅ　）の溶液を、７０°で２ ４時間加熱した。溶液をついで冷却し、そしてエーテル９００　ｍｌ’で希釈し た。塩化水素ガスを、油が沈澱する捷で溶液に吹きこんだ。溶媒を傾斜し、そし て油をエーテルで２回洗滌し、ついで水に溶かした。水性浴液を分液Ｐ耳中でメ チレンクロライド１５Ｑｍｔ′と振盪し、分離し、そして水酸化ナトｌ）ラムで 塩基性にした。生成した不溶性油をエーテル中に抽出し、水で洗滌し、そして硫 酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶液の濃縮は、油３．４ｇを与えた。油をメ タノール５Ｑｍ（に取り、そしてメタノールに浴かした当量（１，２９）の７ユ ウ酸にカロえた。エーテルと信相しそして冷却することにより、結晶性シュウ酸 塩が最終的に収率２５％で製造さｎた。ＩＲおよびｌｉ　Ｍ　Ｒスペクトル、な らび（（元素分析は、指定した構造と一致した。

例■ この例は、次式の化合物の合成を記載する：メチレンクロライド５Ｏｍｔ甲のジ メチルスルファミルクロライド１４−３９　（０，１ｍｏｌｅ　）の溶液を、メ チレンクロライド１５０　ｍｔ’中のＮ−アセチルエチレンシアミン１０−２ｇ （０，１ｍｏｌｅ　）オよびトリエチルアミン１０−Ｉ　Ｅ／　（０，１ｍｏｌ ｅ　）　（Ｄ急速に攪拌Ｌ＊？！ＩＩＨＣ２５°Ｃで滴下した。除却の後、溶液 を６Ｄ分間攪拌し、ついで分液Ｐ耳中において水１ｏｏｍｔ“ずつで２回洗滌し た。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで減圧下濃縮し て、Ｎ−’Ｃ２−Ｃ（ジメチルアミノ）スルホニル〕アミノ〕エチル〕アセトア ミドが油として生成した。ついで油を１５％ＨＣ１で８０℃において６時間処理 することにより、Ｎ−アセチル基全除去した。この溶液を減圧下に濃縮して、生 成物１２．６ＥＣ７５％）を油として得た。Ｎ　ｌＡ　Ｐ、スペクトルは指定し た構造に一致した。この油は追加精製なしに次の工程に面接１更用した。

２−［Ｎ−Ｃ（ジメチルアミノ）スルホニル〕アミン〕エチルアミン塩酸塩４− ０　、！ｉ’　（０，０２ｒｎｏｌｅ　）およびベンズアルデヒド２．Ｏｊｉ　 （０−０２ｍｏｌｅ　）の混合物を攪拌し、そしてトリエチルアミン２．ＯＮ　 （０，０２ｍ０１ｅ）で直ちに処理し、引続いて乾燥ベンセ゛ン２００ｍｔ’を 加えた。＠液を、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｉａ−ｒｋ　）装置を使用 して還流加熱した。還流２時間後に、ベンゼン溶液を冷却し、そして水１ｏｏｍ ｔすつで２回洗滌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして 減圧下池まで濃縮し、そｎをエーテルに溶かし、そしてＨＣｌガスで処理して黄 色固体が沈澱した。生成物を濾過によジ採取し、エーテルで洗滌し、そして空気 乾燥して、生成物２．４８（５０％）を得た。Ｎ　Ｉｙｉ　Ｒスペクトルは指定 した構造に一致し、そして固体を追加精製なしに使用した。　・メタノールｉ　 Ｑ　Ｑ　ｍｌ’甲のＮ−ペンゾリデン−２−ＣＮ’−Ｃ（ジメチルアミノ）スル ホニル〕アミノ〕エチルアミン塩酸塩３．０　、Ｆ　（０，０１１ｍｏＬｅ　＞ の溶液を、１０％Ｐｄ　−Ｃ触媒０．３９上、４　Ｑ　ｐｓｉで、水素摂取が停 止するまで（２０分間）水素化した。混合物を濾過し、そして減圧下に濃縮して 、粗生成物６．０９を得た。Ｎ　Ｍ　Ｐ、スペクトルは指定した構造に一致し、 そして粗生成物は追加精製なしに直接使用した。

メタノール’＋ｏｏｍｔ’中のＮ−ベンシル−２−（（１（’−〔ジメチルアミ ノ）スルホニル〕アミン〕エチルアミン塩酸塩３．（１（０，０１１，′Ｉ＋０ １）、２−（２，３−エポキシプロポキシ）安息香酸メチル２．０８＆（０，０ １ｍｏｄｅ）およびトリエチルアミン１．０１９（０，０１ｍＱ′、ｅ）の溶液 を、４時間還流加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして生成した油をメチレン クロライドに溶かし、そして水１ｏ　ｏ　ｍｔ’ずつで２回洗滌した。有機層を 分離し、硝酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、生成物２．ｓ ？５ｏ％）を油として得た。Ｎ　１ｔ　Ｒスペクトルは、指定した構造に一致し た。

プロポキシ〕安息香酸メチル塩酸塩 メタノールｉ　ｏ　ｏ　ｍｌ中のＮ−ベンジル化合物２．５９（０，００５４ｍ ｏｌｅ　）の溶液を、１０％ｐｔ：ｉ　−Ｃ触媒０．３、ｇ上、４５ｐｓ：ｉで 、水素摂取が停止する壕で（約２０分間）水素化した。混合物を濾過し、そして 減圧下に濃縮して、油が生成し、そ１％ｆメタノール：アセトン：エーテルから 結晶化した。この固体をアセトン：エーテル（１：１）から再結晶１〜で、生成 物１，６ｇ（７２％）を得、そ肚は融点１４ろ０Ｃを有した。ＩＲおよびＮ　Ｍ 　Ｒスペクトル、ならびに元素分析は、指定した構造に一致した。

例皿 この例は、次式の化合物の合成を記載する：Ｈ １，２−ジアミノ−２−メチルプロパン３０．＃（０−３５ｒｗｏＬｅ　）、エ ーテル１５０ｍ１およびトリエチルアミ１５　Ｑ　ｍｔ“の混合物を０℃に冷卸 し、そしてジメチルスルファモイルクロライド２０　＆　（０，１４ｉ０ｘｅ） 全ゆつくシ加えた。混合物を３０分間攪拌し、ついで減圧下に濃縮した。残ａを 水と混合し、炭酸カリウムで塩基性にし、そして濃縮乾固した。アセトンを加え 、そして不溶物質を濾過により除去した。Ｆ液の＠縮は固体を与え、そｎ’４ト ルエンから結晶化して生成物１６、！Ｍ（６０％）を得た、融点７７〜７８°Ｃ ０ＩＲお工びＮ　ｒｔ　Ｒスペクトルは、指定した構造に一致した。

上記化合物を製造するために、Ｊｖ　−（２−アミノエチル）ｐ−）ルエンスル ホ／アミドを当量の１，１−ゾメテルー２−［（ジメチルアミノ）スルホニルア ミノ〕エチル〕アミンに変えたことを除いては、例１１０方法を、すべての基本 的項目において繰返した。

例■ この例は、次式のアミンの合成を記載する：Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）　２ｃＨ２ＮＨ ＣＯＯｃＨ２ＣＨ２０ＣＨ３メチレンクロライド１００ｍ／中のＮ　、　Ｎ’− カルボニルジイミダゾール１０．９　（０−［１０２ｍ’ｏｌｅ　）に、２−メ トキシエタノール４．７　ｇ（０，０６２ｍｏｌｅ　）を加えた。反応混合物を ２５℃で１時間攪拌し、ついで１゜２−ジアミノ−２−メチルプロパン１０．９ 　ｇ（０，１２４ｍｏｌｅ　）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、ついで減圧 下に濃縮した。粗生成物を７リカゲル上クロマトグラフイした。エタノール−酢 酸エチル（，１：　Ｌ）での溶出は、生成物９．１９　（８０，５％）を与えた 。Ｉ　Ｐ。

およびＮ　ＭＲスペクトルは、指定した構造に一致した。

例ＸＸＸＶ この例は、次式のアミンの合成を記載する：Ｈ２１ＪＣ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ８ Ｏ２ＣＨ３上記化合物ヲ得るために、ベンセ゛ンスルホニルクロライドを消量の メタンスルホニルクロライドに変えたことを除いては、例ｍの方法を、すべての 基本的項目において繰返した。

例□ この例は、次式の化合物の合成を記載する：Ｈ 上記化合ｖＩＪを得るために、Ｎ−（２−アミノエチル）−ｐ−トルエンスルホ ンアミドを当量の１，１−ジメチル−２−，（メチルスルホニルアミン）エチル アミンに変えたことを除いては、例■の方法を、すべての基本的項目において繰 返した。

例ＸｘＸｖＭ １’ｌ　−（２−７ミ／エチル）−ｐ−）ルエンスルホンアミドを適当なアミン に変えたことを除いては、例７の方法を、すべての基本的項目において繰返して 、次表に記載する化合物を得る。

Ｈ Ｊ　−ＮＨ８Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３ ＰＣ？１０６８２１０１５３７　２ ＡＴＴＡＣＨＭΣＮＴ 工、　Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｕｂｊｅｃｔ　Ｍａｔｔｅｒ　 （Ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ）３１７３Ｂ／、　３１／４２５．３１１５３５．３１１ ５４゜ＩＬ　Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｍｂｏ１ｇＶ工、０ｂｓｅｒ ｖａｔｉｏｎｓ　Ｗｈｅｒｅ　Ｕｎｉｔｙ　ｏｆ工ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｉｓ　Ｌ ａｃｋｉｎｇＩ−−−−＾−−Ｔ６＆　ｐ口■ＵＳＦ１２１０１５３７づ１頁の 続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルホキツメチル、アリールカルボキシメチル、アリール またはアラルキルであり；Ａは直接結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレ ンであり；Ｘば１また（は２であり；ただしＸが１より太きいときには、１ Ｒ１−○−Ｃ−Ａ−基の各々○ものは等しいか才たは異ったもってあり；Ａ、ｒ （は複素環、未置換芳香族、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級７　／ｌ／コキン、ハロケ８］、アセトアミド、アミン、ニトロ、 低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキソアルキルまたはンアノで置換 された芳香族であり；ＶＪは１から約１Ｄ個までの炭素原子を含有するアルキレ ノであり；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ○１ｔＲ３Ｒ４、−ＮＲ２ ５ｏ２Ｒ３、−＋４Ｒ２Ｓｏ２１（Ｒ３Ｆ＋４、ｉた１４−ＮＲ２ＣＯ０Ｒ５Ｔ あり、そのＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々水素、アルキル、アルコキンア リール、アルコキンアリール、ン′クロアルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、ヘテロアリール捷たはアラルキルであり、但し、Ｂが一’ＮＲ２５Ｏ２ Ｒ３または−ＮＰｔ２Ｃ○○Ｒ５であるときＲ３およびＲ５は水素ではなく、あ るいはＲ３およびＲ４がＮと一緒で５から７員１で■複素環基を形成しうる〕の 化合物；およびそれらの医薬的に受容しうる塩。 ２　次式 〔式中、Ｒ工は低級アルキル、低級／クロプルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルボキンメチル、アリールカルボキシメチル、アリール またけアラルキルであり；Ａは直接結合、゛低級アルキレンまたは低級アルケニ レンであり；Ｘ（は１才たは２であり；たたしＸが１より太きいときには、ｌ Ｒ１−０Ｃ−Ａ−基の各々つもＯは等しいかまた１は異ったもＤでありえ；Ａｒ は複素環、未置換芳香族、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、低級アルコキ／、ハロケゝン、アセトアミド、アミン、ニトロ、低級アル キルアミノ、ヒドロキシ、低級とドロキシアルキルオたはンアノで置換された芳 香族であり；ｖＪは１から約１０個までの炭素原子を含有するアルキレンであり ；Ｂは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２０ＯＮＲ３Ｒ４−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ３、−ＮＲ ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５であり、そのＲ２、Ｒ３、Ｒ４お よびＲ５は、等しいかまたは異ったもってありえ、１から約６個までの炭素原子 のアルキル、そのアルキル基が１から約６個寸での炭素原子を含有するアルコキ シ、そのアルキル基が等しいかまたは異ったものでありえ、そして各々が１から 約６個までの炭素原子を含有するアルコキシアルキル、３から約８個までの炭素 原子のシクロアルキル、２から約６個までの炭素原子のアルケニル、２から約６ 個までの炭素原子のアルキニル、そのアルキル基が１から約６個までの炭素原子 を含有するアラルキル、あるいは置換または未置換の芳香族または複素環基であ り、但し、Ｂが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５であるときＲ。 およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４は１Ｊと一緒で５から７員ま での複素環を形成しうる〕の化合物；およびそれらの医薬的に受容しうる塩。 ３　Ｒ１が１から約５個までの炭素原子○アルキル、２から約５個までＣ炭素原 子のアルケニル、３から約５個までの炭素原子Ｏアルキニル、または３かう約５ 個までの炭素原子のシクロアルキルである、請求の範囲第１項に従う化合物；お よびそれら■医薬的に受容しうる塩。 ４、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ａが直接結合、１から約５個までの炭素 原子の低級アルキレンまたは２から約５個寸でＣ炭素原子までの低級アルキレン であり；Ｘが１またば２てあすｉＡ丁がフェニルまたはテアシアｙ’　ｌ）ルて あり；Ｗが２から約４個寸でＤ炭素原子Ｄアルキレンであり、そしてＲ２が水素 である、請求の範囲第１項に従う化合物；およびそれらの医薬的に受容しつる塩 。 ５、次式 〔式中、ＹｌおよびＹ２は各々水素およびＡＣＯＯＲｌからなる群から選択され 、ただし少なくとも１つはＡＣＯＯＲＩであシ、そのＲ□は１から約６個までの 炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、１から約５個才で■炭素原子○アル キレンまたは２から約５個までの炭素原子のアルケニレンであり；Ｗは１から約 ６個までの炭素原子のアルキレンであり；そしてＢは−ＩＪＲ２Ｃ；ＯＲ３、− ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ３、−１すＲ２Ｓ　０２ｈＲ：ＳＲ４ 、また（佳−ＮＲ２ＣＯＯＲ５であり、そＳＲ２は水素であり、そしてＲ３、Ｒ ４およびＲ５ｌ１１等しいかでたけ異ったものであり、水素、１から約６個１で の炭素原子○アルキル、そのアルキル基が１から約６個１でＣ炭素原子全含有す るアルキル、３から約８個までの炭素原子○／シクロアルキルそのアルキル基が 等しいかまたは異ったものでありえ、そして各々が１から約５個１でＣ炭素原子 を含有するアルコキシアルキル、フェニル、１から約４個才でＣ炭素原子のアル キル、１から約４個までの炭素原子Ｏアルコキシ、ハロケゝン、アミノ、ニトロ 、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するヒドロ キシアルキル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するアルカ ミノで置換されたフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含 有し、そしてフェニル基が未置換でありあるい：・は１から約４個才での炭素原 子○アルキル、１から約４個までの炭素原子のアルコキ７、ハロゲン、アミン、 ニトロ、ヒドロキシ、’ｃ’Ｄアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有 するヒドロキシアルキル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有 するアルカミノ、ファンで置換されているフェニルアルキル、あるいは５から７ 負までの複素環基であり、但し、Ｂが−ＩＪＲ２Ｓｏ２Ｒ３’ｊた（１−１（Ｒ ２ＣＯＯＲ５であるときＲ３およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４ は１１と一緒で５から７員までの複素環基を形成しうる〕の請求■範囲第１項に 従う化合物；およびそれらの医薬的に受容しうる塩。 ６、次式 ％式％ 〔式中、Ｒ１ば１から約６個までの炭素原子○アルキルであり；Ａは直接結合、 １から約５個棟で９炭素原子のアルキレンまたは２から約５個寸での炭素原子■ アルキレンであり；Ｗは１から約６個までＯ１炭素原子のアルキレンであり；そ してＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−）ＩＲ２ｓ０２Ｒ３、 −ＮＰ、２Ｓ○２１ぐＲ３Ｒ４、または−＋□２ＣＯＯＲ５であり、そのＲ２は 水素であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５（、″を等しいかまたは異ったもので ありえ、そして水素、１から約６個寸での炭素原子のアルキル、そのアルキル基 が１から約６個まで炭素原子を含有するアルコキン、３から約８個寸でＣ炭素原 子の７クロアルキル、そのアルキル基が等しいかまたは異っだも［有］でありえ 、そして各々が１から約５個までの炭素原子を含有するアルフキ／アルキル、フ ェニル、１から約４個寸での炭素原子のアルキル、１から約４個才での炭素原子 ○アルコキ／、ハロケゞン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、そのアルキル基が１ から約４個までの炭素原子を含有するヒドロキシアルキル、そ■アルキル基が１ から約４個までＣ炭素原子を含有するアルカミノで置換されたフェニル、そつア ルキル基が１から約４個棟でＣ炭素原子を含有し、そしてフェニル基が未置換で あり、あるい１−ｔｌから約４個までの炭素原子のアルキル、１から約４個才で の炭素原子のアルコキノ、ハロケゝン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、そのアル キル基が１から約４個までの炭素原子を含有するヒドロキシアルキル、そのアル キル基が１から約４個までの炭素原子を含有するアルカミノ、シアンで置換され ているフェニルアルキルあるいはらから７員までの複素環基であり、但し、Ｒ３ およびＲ５は、Ｂが−ＮＲ２ｓｏ２Ｒ３甘たは−ＮＲ２ＣＯＯＲ５のときは水素 ではなく、あるいはＲ３およびＲ４はＮと一緒に５〜７員複素環を形成する〕の 請求の範囲第１項に従う１１合物；およびそれらの酸〔式中、Ｒユは１から約４ 個までの炭素原子Ｏアルキルであり；Ａ（ｌ−１：直接結合、１から約６個まで の炭素原子のアルキレンまたは２から約５個までの炭素原子のアルケニレンであ り；Ｗは１から約６個までの、炭素原子のアルキレ／であ・す；そしてＲ３は１ から約６個までの炭素原子○アルキル、そのアルキル基が１から約５個までの炭 素原子を含有するアルコキシ、未置、換でありえ、あるいは１から約４個までの 炭素原子のアルキル、捷たは１から約４個才で○炭素原子○アルコキシで置換さ れうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有し、そし てフェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のアルキ ル、または１から４個までの炭素原子のアルコキシで置換されうるフェニルアル キル、ろから７個までの炭素原子のシクロアルキルあるいは５から７員捷での複 素環基である〕の請求の範囲第１項に従う１１合物；およびそれらの医薬的に受 容しうる塩。 〔式中、Ｒよは１から約４個までの炭素原子Ｏアルキルであり；Ａは直接結合、 １から約ろ個までの炭素原子のアルキレン、捷たは２から約５個１での炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３およびＲ４は等しいか捷たけ異ったものでありえ、そして水素、１か ら約４個までの炭素原子○アルキル、未置換でありえ、あるいは１から約４個１ での炭素原子Ｏアルキル、捷たは１から約４個１での炭素原子のアルコキ７で置 換されつるフェニル、そのアルキル基が１から約４個寸での炭素原子を含有しそ してフェニル基が未置換でありあるいは１から約４個までの炭素原子のアルキル 、または１から約４個までの炭素原子のアルコキンで置換されうるフェニルアル キル、ろから約７個寸での炭素原子のシクロアルキルを示し、あるいはＲ３およ びＲ４ばＮと一緒で５から７員の複素環基を形成しうる〕■請求の範囲第１項に 従う化合物；およびそれらの医薬的に受容しうる塩。 〔式中、Ｒ１は１から約４個才での炭素原子■アルキルであり；Ａ（づ、直接結 合、１から約３個才での炭素原子アルキレン、才た（４２から約５個までの炭素 原子のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個寸での炭素原子のアルキレンであ シ；そしてＲ３（４１から約６個までＯ炭素原子Ｏアルキル、そのアルキル基が １から約５個才での炭素原子を含有するアルコキ７；未置換でありえ、あるいは １から約４個までの炭素原子のアルキル、または１から約４個１での炭素原子０ アルコキンで置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から４ 約４個までの炭素原子を含有し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは １から約４個才での炭素原子のアルキルまたは１から約４個才での炭素原子のア ルコキ／で置換されうるフェニルアルキル、ろから７低寸て○炭素原子のシクロ アルキル、あるいは５から７員まての複素環基である〕の請求の範囲第１項に従 う化合物；およびそれら○医薬的に受容しうる塩。 １０　次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個才での炭素原子のアルキルであり；Ａ（徒直接結合 、１から約ろ個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原 子○アルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり ；そしてＲ３およびＲ４は等しいかまた（は異ったものでありえ、そして水素、 １から約４個寸で９炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるい（ま１から約 ４個才での炭素原子○アルキル、または１から約４個才での炭素原子つアルコキ ンで置換されつるフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含 有し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるい（，１１から約４個までの炭 素原子○アルキル、または１から約４個までの炭素原子のアルコキシで置換され うるフェニルアルキル、６から約７低重での炭素原子のシクロアルキルを示し、 あるいはＲ３およびＲ４はＮと一緒で５から７員までの複素環基を形成しうる〕 の請求の範囲第１項に従う化合物；およびそれらＯ医薬的に受容しうる塩。 １１、次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり、Ａは直接結合、 １から約６個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであシ；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ５は１から約５個までの炭素原子のアルキル；そのアルキル基が等しい か捷たは異ったものでありえ、そして１から約５個までの炭素原子を含有するア ルコキシアルキル；未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のア ルキル、または１から約４個までのアルコキシで置換されうるフェニル、そのア ルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有し、そしてフェニル基が未置換で ありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のアルキルまたは１から４個寸で の炭素原子のアルコキシで置換されうるフェニルアルキル、あるいは６から約７ 個までの炭素原子のシクロアルキルである〕○請求の範囲第１項に従う化合物； およびそれら■医薬的に受容しうる塩。 １２．２４２−ヒドロキシ−３−（ｎ−（２−アセトアミドエチル）アミノ〕プ ロポキシ〕安息香酸メチルである、請求の範囲第１項に従う化合物。 １３．２−（２−ヒドロキシ−３４２−［Ｎ４（２−メチルゾロピオン〕アミド ）〕エチル〕アミン〕プロポキシ〕安息香酸メチルである、請求の範囲第１項に 従う化合物。 １４．２−〔２−ヒドロキシ−３−ＣＮ−Ｃ２−（フェニルアセトアミド）エチ ル〕アミン〕ゾロポキシ〕安息香酸メチルである、請求の範囲第１項に従う化合 物。 １５．２−［２−ヒドロキシ−３−４Ｎ−［２−４Ｎ−（フェニルアミノカルボ ニル）アミン〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕安息香酸メチルである、請求の範 囲第１項に従う化合物。 １６．２−［２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［：１．１−ジメチル−２−〔１−モ ルホリノカルボニルアミノ〕エチル〕アミン〕ゾロポキシ〕安息香酸メチルであ る、請求の範囲第１項に従う化合物。 １７．２−（２−ヒドロキシ−３−ＣＮ−［２−［：Ｎ−（４−メチルフェニル スルボニル）７Ｓノ〕エチル〕アミン〕プロポキシ〕安息香酸メチルである、請 求の範囲第１項に従う化合物。 エチル〕アミン〕ゾロポキシ〕安息香酸メナルである、請求■範囲第１項に従う 化合物。 エチル〕アミン〕プロポキシ〕安息香酸メチルである、請求の範囲第１項に従う 化合物。 ２０．３〜〔４−［２−ヒドロキシ−ろ−［Ｎ−［：２−９メチルゾロぎオンア ミド）エチル〕アミン〕プロポキン〕フェニル〕プロピオン酸メチルである、請 求の範囲第１項に従う化合物。 ２１．２−［２−ヒドロキシ−３−ＣＮ−Ｃ２−（メチルグロビオンアミド）エ チル〕アミン〕プロポキシ〕フェニル〕酢酸メチルである、請求の範囲第１項に 従うｆヒ合物。 ２２．２−［２−ヒドロキシ−３−　ＣＮ−Ｃ２−（メチルゾロピオンアミド〕 エチルアミン〕プロポキン〕ケイ皮酸メチルである、請求の範囲第１項に従う化 合物０ ２３　ろ−［２−Ｃ２−ヒドロキシ−３−［：Ｎ−４２−（メチルゾロピオンア ミド）エチル〕アミン〕ゾロポキシ〕フェニル〕ノ′ロビオン酸メチルである、 請求り範囲第１項に従う化合物。 プロポキン〕安息香酸メチルである、請求の範囲第１項に従う化合物。 ２５、次式 〔式中、Ｒ工は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルホキツメチル、アリールカルボキンメチル、アリール またはアラルキルであり；Ａは直接語°合、低級アルキレン、または低級アルケ ニレンでちり；Ｘは１贅たは２であり、ただしＸが１より太きいとき、１ Ｒ１−○−Ｃ−Ａ−［有］各々のものは等しいかまたは異ったものであシえ；Ａ ｒは複素環、未置換の芳香族、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級ア ルキニル、低級アルコキ７、ハロゲン、アセトアミド、アミン、ニトロ、低級ア ルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはシアンで置換された 芳香族であり；Ｗは１から約１０個まで■炭素原子を含有するアルキレンＴ　６ す；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２Ｓ０ＮＲ３Ｒ，、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ ３、ＮＲ２Ｓ　Ｏ２ＮＲ３Ｒ４、寸たは−）ＪＲ２ＧＯＯＲ５であり、そＯＲ２ 、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｂが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５ であるときＲ３およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４はＮと一緒で ５から７員までの複素環基を形成しうることを除いて、各々水素、アルキル、ア ルコキシアルキノヘアルコキシアリール、ノクロアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリーノペヘテロアリールまたはアラルキルでありうる〕の短時間作用β −遮断化合物；およびそれらの医薬的に受容しうる塩を哺乳動物に投与すること からなる、哨乳動物知おける心臓障害の治療または予防法。 ２６　化合物が、次式 〔式中、Ｒよは低級アルキル、低級ンクロアルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルボキンメチル、アリールカルボキンメチル、アリール またはアラルキルであり；Ａは直接結合、低級アルキレン、または低級アルケニ レンであり；Ｘは１−！たは１ ２であり、ただしＸが１より太きいとき、Ｒ，−０Ｃ−Ａ−基の各々のも○：は 等しいかまたは異ったものでありえ；Ａｒは複素環、未置換芳香族、あるいは低 級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニノペ低級アルコキシ、ハロケゞン、 アセトアミド、アミン、ニトロ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロ キシアルキル、またはシアンで置換された芳香族であり；Ｗば１から約１０個寸 での炭素原子を含有するアルキレンであり；Ｂは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−１ＪＲ２ ＣＯＮＲ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｓ０２ＮＲ３，ｔｔ４または−ＮＲ ２ｃＯＯＲ５であり、そのＲ９、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は等しいかまたは異った もってありえ、そしてＢが−ＮＲ２ＳＯ２ＲＺ　４たは−１，ｌＲ２０００Ｒ５ であるときＲ３およびＲ５は水素でなく、あるい・：はＲ３およびＲ４（旬Ｎと 一緒で５から７員まで○複素環基を形成しうろことを除いて、水素、１から約６ 個までの炭素原子のアルキル、そのアルキル基が１から約６個までの炭素原子を 含有するアルコキ７、そのアルキル基が等しいがまたは異ったものでありえ、そ して各々１がら約６個寸での炭素原子を含有するアルコキンアルキル、ろから約 ８個寸での炭素原子のンクロアルキル、２がら約６個までの炭素原子のアルケニ ル、２が゛ら約６個までの炭素原子のアルキニル、そのアルキル基が１から約６ 個までの炭素原子を含有するアラルキル、あるいは置換または未置換○芳香族捷 たは複素環基でありうる〕のもＤ；およびそれらの医薬的に受容しうる塩である 、請求の卸囲第２５項り方法。 ２７Ｒ１が１から約５個までの炭素原子のアルキル、２から約５個寸での炭素原 子、のアルケニル、３がら約５個寸での炭素原子のアルキニル、または３から約 ５個までの炭素原子の７クロアルキルであり；およびそれらの医薬的に受容しう る塩である、請求の範囲第２５項の方法。 ２８Ｒ〕がメチル捷たはエチルであり；Ａが直接結合、１から約５個寸での炭素 原子の低級アルキレン、捷たは２から約５個までの炭素原子のアルケニレンであ り；Ｘは１１だｉ４２であり；Ａｒがフェニル捷たはチアジアゾリルであり；Ｗ が２から約４個までの炭素原子のアルキレンであり、そしてＲ２が水素であり； およびそれらの医薬的に受容しうる塩である、請求の範囲第２５項の方法。 ２９　化合物が次式 〔式中、ＹｌおよびＹ２は各々水素およびＡＣＯＯＲｌからなる群から選択され 、ただし少なくとも１つはＡＣＯＯＪであり、そのＲ１は１から約６個１での炭 素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、１から約５個までの炭素原子のアルキ レンまたは２から約５個寸での炭素原子のアルケニレンであり；Ｗは１から約６ 個までの炭素原子のアルキレンであり；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−１悸２ ＣＯＮＲ３Ｒ４、−１＋Ｒ２ｓ○２　Ｒ３、−ＮＲ２５○２ＮＲ３Ｒ４、または −ＮＲ２ＣＯＯＲ５であり、そのＲ２は水素であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ ５は等しいかまたは異ったものでありえ、そしてＢが−ＮＲ２Ｓ○２Ｒ３捷たは −ＮＲ２０００Ｒ５であるときＲ３およびＲ５は水素でなく、あるい；まＲ３お よびＲ４はＮと一緒で５から７員の複素環基を形成しうることを除いて、水素、 １から約６個１での炭素原子のアルキル、そのアルキル基が１から約６個までの 炭素原子を含有するアルコキノ、３から約８個１での炭化水素の７クロアルキル 、そのアルキル基が等しいかまた（ｉ異ったものでありえ、そして各々が１から 約５個までの炭素原子を含有するアルコキンアルキル、フェニル、１から約４個 寸での炭素原子のアルキル、１から約４個寸での炭素原子のアルコキン、ハロケ ゞン、アミノ、ニトロ、ヒドロキソ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素 原子を含有するヒドロキシアルキル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素 原子を含有するアルカミノで置換されたフエニｌし、ソノアルキル基が１から約 ４個までの炭素原子を含有し、そしてフェニル基が未置換であり、あるいは１か ら約４個寸での炭素原子のアルキル、１から約４個までの炭素原子のアルコキン 、ハロケ８ン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個ま での炭素原子を含有するヒドロキシアルキル、そのアルキル基が１から約４個ま での炭素原子を含有するアルカミノ、シアンで置換されているフェニルアルキル 、あるいは５から７員捷での複素環基でありうる〕のもの；およびそれらの医薬 的に受容しうる塩である、請求の範囲第２５項の方法。 ６Ｏｆヒ合物が次式 〔式中、Ｒ１は１から約６個までの炭素原子のアルキル丁あり；Ａは直接結合、 １から約５個までの炭素原子のアルキレンまたは２から約５個１での炭素原子の アルケニレンであり；Ｗは１から約６個寸での炭素原子のアルキレンであり；そ してＢは−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ○Ｉ！１Ｒ３Ｒ４、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３ 、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３Ｒ４、または−１ぐＰｉ２Ｃｏ○Ｆ５であり、そのＲ２１ ″ｊ：水素であシ、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は等しいか捷たは異ったもので ありえ、そして、Ｂが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３才たは−ＮＲ２０００Ｒ５であるとき Ｒ３およびＲ５は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４はＮと一緒で５から７員 １での複素環基を形成しうろことを除いて、水素、１から約６個までの炭素原子 のアルキル、そのアルキル基が１から約６個までの炭素原子を含有するアルコキ ン、乙から約８個１での炭素原子の７クロアルキル、そのアルキル基が等しいか または異ったものでありえ、そして各々が１から約５個までの炭素原子を含有す るアルコキーノアルキル、フェニル、１から約４個１での炭素原子のアルキル、 １から約４個寸での炭素原子のアルコキン、ハロヶゞン、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するヒドロキシア ルキル、そのアルキル基が１から約４個寸での炭素原子を含有するアルカミノで 置換されたフェニル、そのアルキル基が１から約４個才での炭素原子を含有し、 そしてフェニル基が未置換であり、あるいは１から約４個までの炭素原子のアル キル、１から約４個までの炭素原子のアルコキン、ハロケゞン、アミノ、ニトロ 、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するヒドロ キシアルキル、そのアルキル基が１から約４個１での炭素原子を含有するアルカ ミノ、シアンで置換されたフェニルアルキル、あるい（−ｉ５から７員捷での複 素環基である〕のもの；およびそれらの医薬的に受容しうる塩である、請求の範 囲第２５項の方法。 乙１ｆヒ合物が次式 〔式中、Ｅｌは１から約４個才での炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １がら約３個寸での炭素原子のアルキレン、または２がら約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１がら約６個１での炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３ば１がら約６個寸での炭素原子のアルキル、そのアルキル基が１から 約５個才での炭素原子を含有するアルコキシ、未置換でありえ、あるいは１がら 約４個までの炭素原子のアルキル、または１から約４個までの炭素原子のアルコ キシで置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個寸での炭素原子を 含有し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１がら約４個寸での炭素 原子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子。 アルコキンで置換されうるフェニルアルキル、３がら７個までの炭素原子のシク ロアルキル、あるい（は５がら７員までの複素環基である〕のもの；およびそれ らの医薬的ンて受容しうる塩である、請求の範囲第２５項３２、（ヒ合物が次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個１ての炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １から約３個才てＤ炭素原子のアルキレン、捷たは２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであシ；Ｗは１から約６個才での炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３およびＲ４は等しいかまたは異ったものでありえ、そして水素、１か ら約４個才での炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるいＥｉ　１から約４ 個寸での炭素原子のアルキルまたは１から約４個才での炭素原子のアルコキンで 置換されつるフェニル、そのアルキル基が１から約４個件での炭素原子を含有し 、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子の アルキル、捷たば１から約４個までの炭素原子のアルコキ７で置換されうるフェ ニルアルキル、３から約７個までの炭素原子のシクロアルキル、を示しえ、ある い：まＲ３およびＲ４ばＮと一緒で５から７員１での複素環基を形成しつる〕の もの；およびそれらの医薬的に受容しつる塩である、請求の範囲第２５項の方法 。 ６ろ　ｆヒ合物って次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり：Ａは直接結合、 １から約３個才での炭素原子のアルキレン、または２から約５個１での炭素原子 リアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンでありｉ 　Ｒ３は１がら約６個までの炭素原子のアルキル、そのアルキル基が１から約５ 個までの炭素原子を含有するアルコキシ、未置換でありえ、あるい（は１から約 ４個までの炭素原子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキシ で置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有 し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子 のアルキルまたは１から４個までの炭素原子のアルコキノで置換されうるフェニ ルアルキル、ろから７何重での炭素原子のシクロアルキルあるいば５がら７員１ での複素環基である〕のもの；およびそれらの医薬的に受容しうる塩である、請 求の範囲第２５項の方法。 ろ４．化合物が次式 〔式中、Ｒ１（は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合 、１から約３低重での炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原 子のアルケニレンであり；Ｗは１から約６何重での炭素原子のアルキレンであり ；そしてＲ３およびＲ４（１等しいかまたは異ったものでありえ、そして水素、 １から約４個までの炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるいは１から約４ 個までの炭素原子のアルキルまたば１から約４個までの炭素原子のアルコキンで 置換されつるフェニル、アルキル基が１から約４何重での炭素原子を含有し、そ してフェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４何重での炭素原子のアル キルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキンで置換されつるフェニルア ルキル全示しえ、ろから約７個１での炭素原子の７クロアルキル、あるいｆｄＲ ３およびＲ４はＮと一緒で５から７員までの複素環基を形成しうる〕請求の範囲 第２５項の方法。 ６５、化合物が次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １がら約３個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１がら約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ５は１から約５個までの炭素原子のアルキル；そのアルキル基が等しい かまたは異ったものでありえ、そして１がら約５個までの炭素原子を含有しうる アルコキシアルキル；未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子の アルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキンで置換されうるフェニ ル、そのアルキル基が１から約４個１での炭素原子を含有し、そしてフェニル基 が未置換でありえ、あるいは１から約４個１での炭素原子のアルキル捷たは１か ら４個までの炭素原子のアルコキンで置換されうるフェニルアルキル、アルイハ ３から約７個までの炭素原子のシクロアルキルである〕のもの；およびそれらの 医薬的に受容しうる塩である、請求の範囲第２５項の方法。 ろ６　化合物を非経口投与する、請求の範囲第２５項、第２６項、第２７項、第 ２８項、第２９項、第３０項、第３１項、第３２項、第３３項、第３４項またけ 第６５項に従う方法。 ろ７　化合物を１時間当り化合物約０．００１から約１００〜／Ｋｇ該化合物の 体重の投薬速度で静ｎ７に注射または静詠内潅流により投与する、請求の範囲第 ６６項に〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、低級アルキルカルボキンメチル、アリールカルボキンメチル、 アリールまたはアラルキルであり；Ａは直接結合、低級アルキレン、才たは低級 アルケニレンであり；Ｘは１または２であり、ただしＸが１より太きいときには １ Ｒ１−○−ｃ−ｐ−基の各々のものは等しいかまたは異ったものでありえ；Ａｒ は複素環、未置換芳香族、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、低級アルコキシ、ハロケゞン、アセトアミド、アミン、ニトロ、低級アル キルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはンアノで置換された芳 香族であり；Ｗは１から約１０何重での炭素原子を含有するアルキレンであり； そしてＢは−ＮＲ２００Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｓ　Ｏ２Ｒ３ 、−１ＶＦｔ２８０２ＮＲ３Ｒ，、または−Ｎｐ２ｃｏｏｎ５であり、そのＲ２ 、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｂが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３寸たは−ＮＲ２ＣＯＯＲ５ であるときＲ３およびＲ５は水素でなく、あるいｆ’ｌＲ３およびＲ４はＮと一 緒で５から７員捷での複素環を形成しうろことを除いて、各々水素、アルキル、 アルコキンアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、ヘテロアリール捷たはアラルキルでありうる〕の化合物；お よびそれらの医薬的に受容しうる塩の眼内圧低下有効量を哺乳動物の眼に局所適 用することからなる、９１ 哺乳動物における緑内障の治療および眼内圧の低下法。 ６９　化合物が次式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級ンクロアルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルキルカルボキシメチル、アリールカルボキシメチル、アリーノ ペまたはアラルキルであり；Ａは直接結合、低級アルキレン、または低級アルケ ニレンであり；Ｘは１またはＩ ２であり、ただしＸが１より大きいときにはＲ−○Ｃ−Ａ−基の各々のものは等 しいかまたは異ったものでありえ；Ａｒは複素環、未置換芳香族、あるい（・寸 低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ７、ハロケＳ〕 、アセトアミド、アミノ、ニトロ、イ斤級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒ ドロキシアルキル、またはシアノで置換された芳香族でちり；Ｗは１から約１０ 個までの炭素原子を含有するアルキレンであり；Ｂは−１，！Ｒ２ＣＯＲ３、− ＮＲ２ＣＯＩ３、−ＮＲ２Ｓ○２Ｒ３、−ＮＲ２Ｓ０２１ＪＲ３Ｒ４または−Ｎ Ｒ２ＣＯＯＲ５であり、そのＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は等しいかまた（は異 ったものでありえ、そしてＢが−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ３または−ＮＲ２Ｃ○○Ｒ５で あるときＲ３およびＲ１は水素でなく、あるいはＲ３およびＲ４ばＮと特表昭５ ８−５０１７２’、）　（８）−緒で５から７員１での複素環基を形成しうろこ とを除いて、水素、１から約６個寸での炭素原子のアルキル、そのアルキル基が １から約６個寸での炭素原子を含有するアルコキシ、そのアルキル基か等しいか または異ったものでありえ、そして各々が１から約６個までの炭素、原子を含有 するアルコキンアルキル、ろから約８個寸での炭素原子の７クロアルキル、２か ら約６個までの炭素原子のアルケニル、２から約６個までの炭素原子のアルキニ ル、そのアルキル基が１力ラ約６個までの炭素原子を含有するアラルキル、ある いは置換捷た＋−１未置換の芳香族または複素環基でありうる〕のもの；および それらの医薬的に受容しうる塩である、請求の範囲第６８項の方法。 ４０、Ｒ工が１から約５個までの炭素原子のアルキル、２から約５個寸での炭素 原子のアルケニル、乙から約５個寸ての炭素原子のアルキニル、捷たは３から約 ５個１での炭素原子の７クロアルキルであり；そしてそれらの医薬的に受容しう る塩である、請求の範囲第６８項の方法。 ４１、Ｒ，がメチル捷たはエチルであり；Ａか直接結合、１から約５個までの炭 素原子の低級アルキレン、または２から約５個までの炭素原子の低級アルケニレ ンであり；Ｘが１または２であり；Ａｒがフェニルまたはチアジアゾリルであり ；Ｗが２から約４個までのり；そしてそれらの医薬的に受容しうる塩である、請 求の範囲第３８項の方法。 ４２、化合物が次式 〔式中、ＹｌおよびＹｚ（’：１１各々水素およびＡＣＯＯＲ，からなる群から 選択され、たたし少なくとも１つはＡＣＯＯＲよであり、そのＲ１ば１から約６ 個寸での炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、１から約５個寸での炭素原 子のアルキレン捷たは２から約５個１ての炭素原子のアルケニレンであり；Ｗは １から約６個１での炭素原子のアルキレンであり；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３ 、−ＮＨ４ＣＯ３ぐＲ３Ｒ４、−１ぐＲ２Ｓｏ２Ｒ３、−Ｉ仔、Ｓｏ、１（穐４ 、また（：１ＦｊＲ２Ｃ○ＯＲ５であり、そのＲ２は水素であり、ぞしてＲ３、 Ｒ４およびＲ５は等しいかまたは異ったものでありえ、そしてＢが−ＮＲ２Ｓ０ ２Ｒ３’Ｅたば−ＮＲ２ＣＯＯＲ５であるときにはＲ３およびＲ０５は水素でな く、あるいはＲ３およびＲ４はＪｌと一緒で５から７負までの複素環基を形成し うろことを除いて、水素、１から約６個までの炭素原子のアルキル、そのアルキ ル基が１から６個までの炭素原子を含有するアルコキ７、乙から約８個寸での炭 素原子の７クロアルキル、そのアルキル基が４ 等しいか捷たは異ったものでありえ、そして各々が１から約５個寸での炭素原子 を含有するアルコキンアルキル、フェニル、１から約４個までの炭素原子のアル キル、１から約４個までの炭素原子のアルコキン、ノ・ロケゝン、アミノ、ニト ロ、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個１での炭素原子を含有するヒド ロキシアルキル、そのアルキル基か１から約４個までの炭素原子を含有するアル カミノで置換ざか、たフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子 を含有し、そしてノエニル基ｈ”未置換であり、あるい；ま１から約４個１ての 炭素原子のアルキル、１から約４個までの炭素原子のアルコキン、ノ・ロケゞン 、アミノ、二１・口、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原 子を含有するヒドロキシアルキル、そのアルキル基が１から約４個寸での炭素原 子を含有するアルカミノ、シアノで置換されたフェニルアルキル、あるいｉ−ｊ ：　５から７員捷での複素環基てありうる〕のもの；およびそれらの医薬的に受 容しうる塩である、請求の範囲第６８項の方法。 ４ろ　化合物か次式 〔式中、Ｒ１は１から約６個１て（−）炭素原子Ｊ）アルキルであり；Ａは直接 結合、１から約５個才での炭素原子のアルキレンまたは２から約５個までの炭素 原子のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであ り；そしてＢは一１ｔＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｓ０２ Ｒ３、−ＮＲ２Ｓｏ、ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５であり、そのＲ２ は水素であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は等しいかまたけ異ったものであり え、そしてＢが−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ３−ｉたは−ＮＲ２ｃｏＯＲ５であるときにｔ ｒｉＲ３およびＲ４は水素でなく、あるい（ハＲ３およびＲ４はＮと一緒で５か ら７員壕での複素環基を形成しうることを除いて、水素、１から約６個寸での炭 素原子のアルキル、そのアルキル基が１から約６個までの炭素原子を含有するア ルコキシ、３から約８個までの炭素原子の７クロアルキル、そのアルキル基が等 しいか甘たは異ったものでありえ、そして各々が１から約５個才での炭素原子を 含有するアルコキシアルキル、フェニル、１から約４個までの炭素原子のアルキ ル、１から約４個までの炭素原子のアルコキ／、ハログゞン、アミノ、ニトロ、 ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個１での炭素原子を含有するヒドロキ シアルキノペアルキル基が１から約４個才での炭素原子を含有するアルカミノで 置換されたフェニル、そのアルキル基が１から約４個才での炭素原子を含有し、 そしてフェニル基が未置換であり、あるいは１から約４個までの炭素原子のアル キル、１から約４個までの炭素原子のアルコキン、ハロケゝン、アミノ、ニトロ 、ヒドロキシ、そのアルキル基が１から約４個才での炭素原子を含有するヒドロ キシアルキル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有するアルカ ミノ、／アノで置換されたフェニルアルキル、あるい（−１５から７負までの複 素環基てありうる〕のもの；およびそれらの医薬的に受容しうる塩である、請求 の範囲第６８項の方法。 ４４、　（ヒ合物が次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり：Ａは直接結合、 １から約乙個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３は１から約６個までの炭素原子のアルキル、そのアルキル基が１から 約５個までの炭素原子を含有するアルコキン、未置換でありえ、あるいは１から 約４個１での炭素原子のアルキル、あるいＩ″ｉ１から約４個才での炭素原子の アルコキ７で置換されたフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原 子を含有し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるい（ｉｌがら約４個まで の炭素原子のアルキル、捷たは１がら約４個棟での炭素原子のアルコキシで置換 されたフェニルアルキル、ろから７個までの炭素原子のンクロアルキル、あるい ：は５がら７員捷での複素環基である〕のもの；およびそれらの医薬的に受容し うる塩である、請求の範囲第３８項４５、化合物が次式 〔式中、Ｒｏは１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １から約６個１てσ〕炭炭素原ダグアルキレン、１だ（−２から約５個才での炭 素原子′Ｊ）アルケニレンであり；Ｗは１から約６個１での炭素原子のアルキレ ンであり；そしてＲ３およびＲ４１’＝等しいか寸たは異ったものでありえ、そ して水素、１から約４個才での炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるいは １から約４個才での炭素原子のアルキルまたは１から約４個寸での炭素原子のア ルコキ／で置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原 子を含有し、そしてフェニル基〃・未置換であり、あるいは１から約４個才での 炭素原子のアルキル８ または１から杓４個１ての炭素；Ｍ、子σ）アルコキ／で置換されつるフェニル アルキル、乙から約７個までσ〕〕素原子のノクロアルキルを示しえ、あるいニ ーｊ：Ｒ３およびＲ４は）ｌと一緒で５から７員まての複素環基を形成しつる〕 のもの；およびそれらの医薬的に受容しつる塩である、請求の範囲第３８項の方 法。 ４６　化合物が次式 〔式中、Ｒ１１−ｉｌから約４個まての炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結 合、１から約６個１での炭素原子グ）アルキレン、または２から約５個１での炭 素原子Ｏアルケニレンであり；　Ｗ４４１から約６個までの炭素原子のアルキレ ンてあり：そしてＲ３（ま１から約６個までの炭素原子のアルキル、そのアルキ ルが１から約５個までの炭素原子を含有するアルコキン、未置換でありえ、ある いは１から約４個までの炭素原子のアルキル捷たは１から約４個才での炭素原子 のアルコキンで置換されうるフェニル、そのアルキル基が１から約４個才での炭 素紳子を含有し、そしてフェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個１ でＪ）炭素原子のアルキル捷たは１から約４個までの炭素原子のアルコキシで置 換されうるフェニルアルキル、３から約７個までの炭素原子のシクロアルキル、 あるいは５から７員までの複素環基である〕のもの；およびそれらの医薬的に受 容しうる塩である、請求の範囲第３８項０４７　化合物が次式 〔式中、Ｒ１は１から約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合、 １から約３個までの炭素原子のアルキレン、または２から約５個までの炭素原子 のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであり； そしてＲ３およびＲ４は等しいかまたは異ったものでありえ、そして水素、１か ら約４個までの炭素原子のアルキル、未置換でありえ、あるいは１から約４個ま での炭素原子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキシで置換 されうるフェニル、アルキル基が１から約４個寸での炭素原子を含有し、そして フェニル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のアルキル または１から約４個までの炭素原子のアルコキシで置換されうるフェニルアルキ ル、乙から約７個までの炭素原特表昭５８−５（１１７２５（１０ 子のシクロアルキルを示しえ、あるいはＲ３およびＲ４はＮと一緒で５から７員 までの複素環を形成しうる〕のもの；およびそれらの医薬的に受容しうる塩であ る、請求の範囲第３８項の方法。 ４８、化合物が次式 〔式中、Ｒ１１ｄｉから約４個までの炭素原子のアルキルであり；Ａは直接結合 、１から約３個までの炭素原子のアルキレン、また（佳２から約５個までの炭素 原子のアルケニレンであり；Ｗは１から約６個までの炭素原子のアルキレンであ り；そしてＲ５は１から約５個までの炭素原子のアルキル；そのアルキル基が等 シいかまたは異ったものでありえ、そして１から約５個までの炭素原子を含有す るアルコキンアルキル；未置換でありえ、あるい：は１から約４個までの炭素原 子のアルキルまたは１から約４個までの炭素原子のアルコキ／で置換されうるフ ェニル、そのアルキル基が１から約４個までの炭素原子を含有し、そしてフェニ ル基が未置換でありえ、あるいは１から約４個までの炭素原子のアルキルまたは １から約４個１での炭素原子つアルコキシで置換されつるフェニルアルキル、ま たはろから約７個寸での炭素原子のシクロアルキルである〕のもの；フ・よびそ れらの医薬的に受容しつる塩である、請求の範囲第３８項の方法。 ４９　化合物を眼科的に受容しうる担体中、活性成分約０．０１　％から約１０ 重量％までの溶液として投与する、請求の範囲第３８項、第３９項、第４０項、 第４１項、第４２項、第４６項、第４４項、第４５項、第４６項、第４７項また は第４８項だ従う方法。 ５０　化合物を眼科的に受容しうる担体中、活性成分約０．５係から約５重量係 才での溶液として投与する、請求の範囲第４９項に従う方法。 ５１、活性化合物り単位用量が約ｏ、ｏｏｉ〜から約５、口ｒｎｇまでの範囲内 である、請求の範囲第３８項、第３９項、第４０項、第４１項、第４２項、第４ ３項、第４４項、第４５項、第４６項、第４７項または第４８項に従う方法。 ５２、活性化合物の単位用量が約０．０５＋＋＋ｇから約２．０■までの範囲内 である、請求の範囲第３８項、第３９項、第４０項、第４１項、第４２項、第４ ３項、第４４項、第４５項、第４６項、第４７項または第４８項に従う方法。 ５ろ活性化合物を滅菌、水性、緩衝化、等長浴液中に含有する、請求の範囲第３ ８項、第３９項、第４０項、第４１項、第４２項、第４３項、第４４項、第４５ 項、第４６項、第４７項または第４８項に従う方法０