PT91079B - Processo para a preparacao de morniflumato e de compostos analogos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE MORNIFLUMATO E DE COMPOSTOS ANALOGOS
acti vidade apresentam
Os compostos assim obtidos possuem analgésica anti-ínflamatória e antiséptica e a fórmula geral (5) (2)
HO-A-N
K2/ em que A é um grupo alquileno inferior; R1 e R2, separadamente são alquilo inferior, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros; Rg e R4 são hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, haloalquilo inferior.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se esterilizar o ácido 2-cloronicotínico com uma alcanolamina de fórmula (2):
seguido de condensação do éster obtido com um derivado de anilina de fórmula (4):
Morniflumato é o éster β-morfolinoetílico do ácido niflúmico e foi descrito pele primeira vez por C. Hoffman ne Patente Francesa NB 7963M, apresentada em 3 de Outubro de 1968. 0 ácido niflúmico é um composto da classe dos fenamatos , conhecido devido às suas actividades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas.
A ester ifi cação do ácido niflúmico com /3-morfol inoetanol ou outros grupos hidroxialquilamino, tais como os revelados na Pat. Fr. Nfl 7963M assim como no seu certificado de adição, publicada com a Pat. Fr. NB 2.187.317 tinha, de acordo com os Autores, es seguintes propósitos:
- o melhoramento da tolerabi1 idade da droga, reduzido os efeitos injuriosos sobre a mucosa gastrointestinal comuns a todas as drogas anti-inflamatórios não esteróídes (AINS);
- o aumento da 1ipossolubi1idadedo composto e de acordo com a sua absorção transmucosa, tendo principalmente em vista a preparação de formulações rectais.
Contudo, este segundo objectivo não foi alcançado, porque o mornlflumato numa formulação rectal seria absorvido no homem, em quantidades notoriamente inferiores às alcançadas pelas formulações orais (Backer
P. et al., Acta Ther. 9(4), 333-343, 1983).
requerente, como consequência de extensos estudos originais sobre esta molécula, provaram que o mornif1umato . quando administrado por via oral, não só não causa danos na mucosa gastrointestinal . mas exerce uma acção gastro-protectora relacionada com a dose sobre lesões necróticas gástricas induzidas pelo etanol absoluto e outros agentes, e também inibe lesões gástricas hemorrágicas induzidas por AINS terapêuticamente muitíssimo usadas tal como o ácido acetilsaliciclico , indometacina , díclofenac,
cetoprofen e naproxen, fenilbutazona e pelo próprio ácido neflúmioo (Schiantarel1ί P. et al: Agents Actions 14(2),
247-255, 1984 e Arzneim. Forsch. 34(11) 8, 885-890, 1984).
Os resultados destes estudos são o objecto de uma fámllia de patentes, nomeadamente: IT 1. 150.194, GB 217238, BE 895.976, FR 8.302.786 e DEP 3.306.299 J.
Estudos adicionais sobre este molécula conduziram agora o requerente a estabelecer novos processos para a preparação de morniflumato , as quais são particularmente vantajosas â escala industrial.
A Pat. Francesa Nfi 7963M revela um processo de preparação do morniflumato na forma de hidrocloreto, a partir do ácido niflúmico e de N-(^B-cloroeti 1) morfolina (esquema de reacção I).
SCHEME I I2 - ch2 -
O. C1H /
Na mesma patente e no subsequente certificado da adição publicada com a Pat. Fr. N8 2.187.317, são revelados outros métodos alternativos para a preparação de ésteres do ácido niflúmico e seus análogos que consistem nos seguintes passos operactivos:
a) reacção do cloreto de ácido niflúmico (ou de um análogo) com a alcanolamina desejado e recuperação do produto final na forma do hidrocloreto (esquema de reacção II):
b) preparação do sal de sódio do ácido niflúmico (ou de um composto análogo), condensação com a desejada haloalquilamina e recuperação do produto na forma da base livre (esquema de reacçao III):
ESQUEMA III
Cl-A-N
em que:
A é um grupo alquileno inferior;
e R2 separadamente podem ser alquilo inferior ou, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, podem ser um heterocido de 5 ou 6 membros que compreende outro heteroátomo tal como 0 ou N;
Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio halogéneo, alquilo inferior, alcoxílo inferior, haloalquilo i nferior;
M é um meta 1 alcalino.
Como resultado final dos processos de preparaçao dos esquemas II e III obtém-se um hidrocloreto, como o que no meio de reacção o ácido clorídrico forma
que deriva, no primeiro caso, da esterificação do ácido niflúmíco com uma cloroalquílamina e, no segundo caso, da reacção do cloreto de ácido niflúmico com a hidroxialqui1 amina desejada.
β isolamento do morniflumato (ou de um éster análogo) como base livre para utilização em formulação farmacêuticas requer por conseguinte um passo adicional que envolve uma diminuição do rendimento no produto final. Além disso, os processo para a preparação de morniflumato de acordo com os esquemas de reacção I, II, e III consideram a utilização do ácido niflúmico como produto de partida.
Por sua vez, o ácido niflúmico é obtido de acordo com Hoffman C. e Faure A. no Buli. Soc.
Chim. France 7, 2316-2319, 1966 por reacção de 2-trifluorometilanilina com ácido 2-cloronicotínico, com um rendimento declarado como sendo de 87% por mole.
A Pat. Francesa NB 7963M estabelece que 0,046 mol de hidrocloreto de morniflumato, com um rendimento de 37% (por mole) se obtêm por esterificação de 0,124 mòl de ácido niflúmico com um ligeiro excesso (0,15 mol) de N-(p-cloroeti1)morfolina em isopropanol sob refluxo, durante 8 horas. Por esta razão, o rendimento total em hidrocloreto de morniflumato. partindo do ácido 2-cloronicotínico, pode ser avaliado em cerca de 32% por mole. 0 subsequente passo de neutralização do composto, de maneira a separar a base livre, reduz além disso o rendimento final do processo.
A via de preparaçao alternativa ilustrada no esquema de reacçao III. (e descrita no certi* ficada de adiçao FR 2.187.317), que é aplicada e analogos de morniflumato, ainda que leve a recuperação do produto fi-9-
nal como base livre, utiliza um sal alcalino do ácido de partida, que envolve por conseguinte um passo adicional para a preparação e recuperação do sal.
invento presente proporciona noveos processos industriais aplicáveis para a preparação de morniflumato, ou dos seus análogos, na forma de bases livres, por meio de um procedimento simplificado e com rendimento notavelmente mais altos do que os dos processos da arte anterior.
primeiro processo, em apenas dois passos, dá o produtodesejado como base livre (5)'pela preparaçao de um éster aminoalqui1ico do ácido 2-cloronícotínico (3) e a subsequente condensação do referido éster com um derivado de anilina (4), de acordo com o seguinte esquema de reacção IV:
ESQUEMA IV
em que A, R,, , R3 e R^ têm os mesmos significados que os definidos nos esquemas de reacção II e III.
De acordo com 0 primeiro processo, ácido 2-cloronicotínico (1), na forma de cloreto de ácido, reage com uma quantidade pelo menos equivalente (por mole) de uma alcanolamina (2) na presença de uma base orgânica, de preferência uma amina terciária tal como trietilamina, numa quantidade suficiente para neutralizar 0 ácido clorídrico formado. A reacção é levada a cabo num solvente inerte e a uma temperatura desde 20 até 80°C.
éster aminoalquí1ico do ácido
2-cloronicotinico resultante reage com um derivado de anilina (4) a uma temperatura desde 100 até 150°C, na presença de uma base inorgânica que consiste num óxido metálico.
Quando a reacção termina, a mistura é deixada a arrefecer, em seguida 0 produto final é ressuspenso e purificado por filtração, cromatográfia em coluna e subsequente recristalização.
De acordo com 0 segundo processo, éster metílico do ácido 2-cloronicotínico (6) é preparado e a seguir condensado com um derivado de anilina (4) para serobter 0 éster metílioo do ácido niflúmico ou de um seu análogo (7), que é finalmente transesterifiçado com uma alcanolamina apropriada (2) para dar 0 produto desejado como base livre (5). Este processo é particularmente vantajoso devido ao elevado rendimento final, que é maior do que 50% por mole.
processo é ilustrado no seguinte esquema de reacção V:
/\/COOH
MeOH \C1 (1)
ácido 2-cloronicotíníco, na forma de cloreto de ácido, é tratado com pelo menos um equivalente (por mole) de metanol, num solvente inerte orgânico, na presença de uma base apropriada, de preferência trietilamina, numa quantidade suficiente para neutralizar o ácidà clorídrico formado durante a reacção. Em seguida o assim obtido 2-cloronicotinato de metilo (6) é condensado com um derivado de anilina (4), levando a cabo a reacção sob condições semelhantes às acima descritas para a reacção do éster aminoalquí1ico do ácido 2-cloronicotínico (3) com um correspondente derivado de anilina (4).
A reacção de transesterificação fi nal do éster metílíco do ácido niflúmico ou de um seu análo
go (7) com uma quantidade pelo menos equivalente (por mole) de uma alcanolamina adequada (2) é levada a cabo a uma tem8 peratura de 100 até 150 C durante 1-3 horas num solvente inerte, na presença de um estabilizador, destilando lentamente o metanol que se forma durante a reacção.
Quando a reacção termina, a mistura é deixada a arrefecer, em seguida o produto final é recuperado por filtração e a seguir é recristalizado.
Nos exemplos seguintes, que ilustram com maior detalhe o invento, os compostos utilizados correspondem aos compostos de fórmula geral 2, 3, 4, 5 e 7, nos quais:
A = -(CH2)2-;
R^ e R2, conjuntamente com o átomo de azoto, formam um anel morfoli no;
Rg = 3-CFg, e R4 = H
EXEMPLO 1: Preparação do éster (2-morfolinoetílico) do ácido 2-cloronicotínico (3)
409,5 g de cloreto de tionilo são lentamente adicionados a 100 g de ácido 2-cloronicotInico (1), sob agitação, ea suspensão resultante é agitada durante cerca de 5 minutos. A mistura de reacção é aquecida e mantida em ebulição durante 60 minutos, para se obter uma solução clara que é evaporada sob vácuo. 0 residuo é recolhido em 700 ml de tolueno anidro e evaporado de novo sob vácuo até um volume final de 250 ml. A solução obtida é gotejada, durante 30 minutos, para uma solução de 91,5 g de 2-morfolinoetanol (2) e 73 g de trietilamina em 500 ml de tolueno anidro, mantendo sempre a temperatura a 20°C, A mistura é agitada durante 2 horas, em seguida arrefecida até +5°C e o hidrocloreto de trietilamina precipitado é filtrado e levado com 50 ml de tolueno. A solução orgânica é levada com 250 ml de carbonato de sódio aquoso a 5% p/v, em seguida com 2x200 ml de água. A solução é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob vácuo até se remover completamente o solvente. São obtidos 154 g de um óleo cor de palha, que consiste no éster (2-morfolinoetí1íco) do ácido 2-cloronicotínico, que tem um ponto de ebulição de 250°C, sendo confirmada a sua estrutura por espectros de IV e RMN.
EXEMPLO 2: Preparação da base de morniflumato (5) g do éster (2-morfolinoetí1ico do ácido 2-cloronicotínico, obtido como se descreveu no Exemplo 1, são misturados em 300 ml de xileno com 33 g de
3-trifluorometilani1ina (4), 15 g de óxido de zinco e 0,25 g de iodo. A mistura é aquecida até 110°C durante 50 horas,
sendo adicionados mais 6 g de 3-trifluorometi1ani1ina 30 horas depois. A mistura é arrefecida, adicionada com 300 ml de cloreto de metileno, agitada durante 10 minutos, a fase inorgânica é filtrada e lavada com 50 ml de cloreto de metileno. A solução é concentrada sob vácuo até se obter un óleo viscoso que é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 eluato é evaporado até à secura sob vácuo e o resíduo é cristalizado a partir de 80 ml de isopropanol. 0 produto cristalino resultante é filtrado e seco sob vácuo a 40°C.
São obtidos 25,6 g da base de morniflumato, que tem um ponto de fusão de 74-78°C e uma estrutura que é confirmada por espectro de IV e RMN,. . Rendimento de cerca de 35% por mole.
EXEMPLO 3: Preparação de 2-cloronlcotinato de metilo (6)
81,9 g de cloreto de tionilo são lentamente adicionados a 20 g de ácido 2-cloronicotínico (1), sob agitação, e a suspensão é agitada durante 5 minutos. A mistura é aquecida sob refluxo durante 60 minutos até se obter uma solução clara que é evaporada sob vácuo, o resíduo é captado em 200 ml de tolueno anidro e concentrado sob vácuo até 100 ml. A solução obtida é gotejada lentamente para uma solução de 9 g de metanol e 14,6 g de trietilamina em 100 ml de tolueno anidro, mentendo-se a temperatura a cerca de 20°C, sob agitação. A mistura é deixada em repouso durante 5 horas, em seguida arrefecida até +5°C e o hidrocloreto de trietilamina é filtrado e lavado com 20 ml de tolueno. A fase orgânica é lavada com 50 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoeo a 5% p/v, em seguida com 2x200 ml de água, seca sobre sulfato de sódio, filtrado e
concentrada sob vácuo para remover o solvente.
São obtidos 21,35 g de 2-cloronicotinato de metilo na forma de um óleo ligeiramente amarelo, tendo um p.l. de 225-230°C, cuja estrutura é confirmada pelos espectros de IV e RMN. Rendimento de cerca de 98% por mole.
EXEMPLO 4: Preparação de mornif1umato de metilo (7) g de 2-cloronícotinato de metilo (6), obtido como se descreveu no Exemplo 3, são misturados em 70 ml de xileno com 20,7 g de m-trifluorometilani1ina (4), 9,5 g de zinco e 115 mg de iodo. A mistura é aquecida a 110°C durante 25 horas, em seguida arrefecida, adicionada com 200 ml de acetato de etilo, agitada durante 5 minutos e filtrada; a fase inorgânica é lavada com 70 ml de acetato de etilo. A mistura é concentrada sob vácuo até cerca de 70 ml, filtrada e lavada com 20 ml de acetato de etilo, em seguida evaporada até £ secura sob pressão reduzida. O, resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 eluato é evaporado até à secura sob vácuo e o reóiduo é recebido em 30 ml de metanol em ebulição. A solução é arrefecida . fi ltrada , seca num forno sob vácuo a 40°C , para se obter 22,3 g da morniflumato de metilo que tem um p.f. de 71.5-72,1°C, e uma estrutura que é confirmada pelos espectros de IV e RPN. Rendimento de cerca de 65% por mole.
EXEMPLO 5: Preparação da base mornif1umato (5) g de morniflumato de metilo (7) preparado como se descreveu no Exemplo 4 são misturados com 10 g de 2-morfolinoetanol (2) em 200 ml de tolueno anidro. São adicionados 0,04 g de sódio metálico e a mistura é aque cida e destilada lentamente durante cerca de 3 horas, em seguida evaporada sob vácuo, arrefecida, recebida em 200 ml de cloreto de metileno e lavada com 3x80 ml de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até δ secura sob vácuo. 0 resíduo é captado em 35 ml de isopropanol em ebulição, arrefecida até 4°C, filtrada e seco a 40°C sob vácuo. São obtidos 16 g de base morniflumato, que tem um p.f. de 74-78°C, cuja estrutura é confirmada pelos espectros de IV e RMN. Rendimento de cerca de 80% por mole.
Claims (7)
1a. - Processo para a preparação des compostos de fórmula geral:
em que
A é um grupo alquileno inferiro;
R1 e R2separadamente, são um alquilo inferior ou. tomados em conjunto com o atomo de azoto, um heterociclo de 5 ou 6 membros que pode conter um outro heteroátomo 0 ou N; Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, halogénio, alquilo inferior . alcoxi lo , haloalquilo inferior, caracterizado por compreender os seguintes passos:
a) a esterificaçao do ácido 2-c1oronicotίnico com um alcanolamina de fórmula:
ho-a-n \
R'»\ em que A, R^ e R2 têm os significados atrás mencionados;
b) a condensação do éster obtido com um derivado de anilina de fórmula:
na qual e têm os significados atrás mencionados.
2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:
a) se fazer reagir o ácido 2-cloronicotínico (1), na forma de cloreto de ácido com uma quantidade pelo menos equivalente (por mole) da alcanolamina (2) desejada num solvente iner te na presença de uma amina terciária e a uma temperatura de 20 até 80°C ;
b) se fazerem reagir o éster aminoalqui1ico do ácido (3) e o derivado de anilina (4) numa proporção de 2:1, num sol vente inerte, na presença de quantidades estequiométricas de um óxido de metal pesado e de iodo em quantidades catae líticas; a uma temperatura desde 100 até 150 C durante 3050 horas.
3·. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a amina terciária ser trietilamina.
4·. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o óxido de metal pesado ser óxido de zinco.
5*. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (5), caracterizado por compreender os seguintes passos:
a) a preparação do éster metálico do ácido 2-cloronicotíni co;
b) a condensação de 2-cloronicotinato de metilo com um derivado de anilina de fórmula geral (7) em que R3 e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1;
a) a transesterificação do éster metílico (7) com uma alcanolamina de fórmula:
em que A. R^ e Rg têm os significados descritos na reivindicação 1.
6a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreender os seguintes passos:
a) a reabção do ácido 2-cloronicotínico (1), na forma de cloreto de ácido, com um excesso de metanol num meio anidro, na presença de um solvente inerte e de uma amina terciária, a uma temperatura de cerca de 20°C durante 4-6 horas, para se obter o éster metílico do ácido 2-cloronicotínico (6);
b) a condensação do éster assim obtido com o desejado derivado de anilina (4) com o mesmo processo que foi descrito na reivindicação 2. passo b), para se obter o éster metílico do ácido niflúmico ou um seu análogo (7);
c) subsequentemente, a tranesterificação do referido éster metílico com uma quantidade pelo menos equivalente (por mole) da alcanolamina desejada (2) num solvente anidro inerte, na presença de quantidades catalíticas de um metal alcalino, a uma temperatura de 100-150°C durante 2-4 horas, destilando continuamente o metanol que se forma no meio reaccional.
71. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (5) de acordo com as rei< vindicações 1, 2, 4 e 5, caracterizado por um grupo -(CH2) 2 , e R2, conjuntamente com o átomo de azoto, formarem um anel morfolino, Rg ser 3-trifluorometiIo e R4 ser hidrogénio.
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