JPH01156942A - ４−オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレート - Google Patents
４−オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレートInfo
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- JPH01156942A JPH01156942A JP63236622A JP23662288A JPH01156942A JP H01156942 A JPH01156942 A JP H01156942A JP 63236622 A JP63236622 A JP 63236622A JP 23662288 A JP23662288 A JP 23662288A JP H01156942 A JPH01156942 A JP H01156942A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、細胞保護作用更に加えて価値ある抗炎症作用
を有する、Ｅおよび／又はＺ配置の新規４−オキソ−４
−（置換フェニル）ブテノイルーサリシレートに関する
。
を有する、Ｅおよび／又はＺ配置の新規４−オキソ−４
−（置換フェニル）ブテノイルーサリシレートに関する
。
〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕活性と
化学構造の二つのタイプに関し前記化合物に近似した数
種の化合物が、英国特許２．０９６．９９９明細書に記
載されている。前記特許明細書において権利要求されて
いる最も有効な化合物のうちの１種は、４−オキソ−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブテン酸であ
ることが見出されており、これは３，４．５−）リメト
キシアセトフェノンとグリコール酸とをアルドール縮合
させることによって得られる生成物を脱水することによ
って得られる。アルドール反応の収率は２８％であり、
脱水反応の収率は７１％であり、全収率はわずか２０％
となる。
化学構造の二つのタイプに関し前記化合物に近似した数
種の化合物が、英国特許２．０９６．９９９明細書に記
載されている。前記特許明細書において権利要求されて
いる最も有効な化合物のうちの１種は、４−オキソ−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブテン酸であ
ることが見出されており、これは３，４．５−）リメト
キシアセトフェノンとグリコール酸とをアルドール縮合
させることによって得られる生成物を脱水することによ
って得られる。アルドール反応の収率は２８％であり、
脱水反応の収率は７１％であり、全収率はわずか２０％
となる。
本発明の目的は、簡単な、商業的に入手しうる出発物質
を用い良好な収率で製造することの出来る新規な治療的
有用な化合物を提供することをその目的とする。
を用い良好な収率で製造することの出来る新規な治療的
有用な化合物を提供することをその目的とする。
かくして、本発明は次式■：
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、０１
〜４アルコキシ、又はＣ１〜４アシルアミノ基であり、
Ｒ，は水素又はカルボキシル保護基である）で表される
、Ｅおよび／またはＺ配置の４−オキソ−４−（置換フ
ェニル）ブテノイル−サリシレートおよびそれらの塩並
びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
〜４アルコキシ、又はＣ１〜４アシルアミノ基であり、
Ｒ，は水素又はカルボキシル保護基である）で表される
、Ｅおよび／またはＺ配置の４−オキソ−４−（置換フ
ェニル）ブテノイル−サリシレートおよびそれらの塩並
びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の他の面によれば、前記式■ （式中、Ｒは水素
、ハロゲン、０１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
又はＣ１〜４アシルアミノ基であり、Ｒ３は水素又はカ
ルボキシル保護基である）で表される、Ｅおよび／また
は２配置の新規化合物並びにそれらの塩の製造方法が提
供され、この方法は、 ａ）次式■： （式中、Ｒ２はカルボキシル保護基である）で表される
化合物を、 次式■： で表される置換ブテン酸又はそのカルボキシル基活性誘
導体と反応させ、さらに所望により、公知の方法により
任意に存在する保護基を除去するか、又は ｂ）次式■： （式中、Ｒは先に定義した意味である）で表される化合
物をサリチル酸と反応させ、所望により、前記プロセス
ａ）又はｂ）のいずれかによって得られた第１の化合物
から公知の方法により任意に存在する保護基を除去し、
および／又は所望により式■の得られた化合物を、公知
方法で決定される配置に変えることを含んでなる。
、ハロゲン、０１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
又はＣ１〜４アシルアミノ基であり、Ｒ３は水素又はカ
ルボキシル保護基である）で表される、Ｅおよび／また
は２配置の新規化合物並びにそれらの塩の製造方法が提
供され、この方法は、 ａ）次式■： （式中、Ｒ２はカルボキシル保護基である）で表される
化合物を、 次式■： で表される置換ブテン酸又はそのカルボキシル基活性誘
導体と反応させ、さらに所望により、公知の方法により
任意に存在する保護基を除去するか、又は ｂ）次式■： （式中、Ｒは先に定義した意味である）で表される化合
物をサリチル酸と反応させ、所望により、前記プロセス
ａ）又はｂ）のいずれかによって得られた第１の化合物
から公知の方法により任意に存在する保護基を除去し、
および／又は所望により式■の得られた化合物を、公知
方法で決定される配置に変えることを含んでなる。
所望により、遊離カルボキシル基を有する前記式■の化
合物が、無機または有機塩基を用いて医薬として許容さ
れうる塩に変換出来る。
合物が、無機または有機塩基を用いて医薬として許容さ
れうる塩に変換出来る。
出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献記
載の方法を用いて調製出来る。４−オキソ−４−フェニ
ル−２（Ｅ）−ブテン酸の調製は、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ
、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ ３巻、１０９ページ（１９５５）
に記載されており；４−（４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２（Ｅ）−ブテン酸は、ペックマン（Ｂｅｒｉ
ｃｈｔｅ １５巻、８８８ページ（１９８２） ）に
従って調製され、一方４−（４−メトキシフェニル）＝
４−オキソ−２（Ｅ）−ブテン酸は、パパ等（Ｊ。
載の方法を用いて調製出来る。４−オキソ−４−フェニ
ル−２（Ｅ）−ブテン酸の調製は、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ
、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ ３巻、１０９ページ（１９５５）
に記載されており；４−（４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２（Ｅ）−ブテン酸は、ペックマン（Ｂｅｒｉ
ｃｈｔｅ １５巻、８８８ページ（１９８２） ）に
従って調製され、一方４−（４−メトキシフェニル）＝
４−オキソ−２（Ｅ）−ブテン酸は、パパ等（Ｊ。
へｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、７０巻、３３５６ページ（１
９４８） ）に従い合成された。
９４８） ）に従い合成された。
本発明者等の研究の過程において以下の内容が見出され
た。すなわち出発物質の反応は、通常の条件下で４５〜
７０％の収率で行うことが出来た。
た。すなわち出発物質の反応は、通常の条件下で４５〜
７０％の収率で行うことが出来た。
本発明の好ましい態様によれば、式■のブテン酸を、保
護されたカルボキシル基を含有する式■のサリチル酸と
適当に反応させる。有用な保護基は第三ブチル、ジフェ
ニルメチル、トリメチルベンジルおよびフタルイミドメ
チルａＥ （１？、Ｗ、ロエスケ：「ザ ペプチド」３
巻、１０１頁（１９８１）並びにＴ、Ｗ、グリーン「有
機合成における保護基」、ジョンウィリー出版、ニュー
ヨーク、チチェンスター、プリスバーン、トロント及び
シンガポール（１９８１））であり、これらは好ましく
保護のために用いることが出来る。この変法プロセスに
おいて、ペプチド化学において通常用いられるカップリ
ング剤、好ましくはＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミドもまた用いられる。他のカップリング（活性化）
剤がＭ、ボダンスキーにより論文：「ペプチド合成の原
理」：スプリンゲルベルラーク、ベルリン、ハイデルベ
ルク、ニューヨーク及び東京（１９８４）に記載されて
いる。この反応は不活性溶剤、好ましくは無水ジクロロ
メタン中、Ｏ℃〜２０℃の温度で行われる。
護されたカルボキシル基を含有する式■のサリチル酸と
適当に反応させる。有用な保護基は第三ブチル、ジフェ
ニルメチル、トリメチルベンジルおよびフタルイミドメ
チルａＥ （１？、Ｗ、ロエスケ：「ザ ペプチド」３
巻、１０１頁（１９８１）並びにＴ、Ｗ、グリーン「有
機合成における保護基」、ジョンウィリー出版、ニュー
ヨーク、チチェンスター、プリスバーン、トロント及び
シンガポール（１９８１））であり、これらは好ましく
保護のために用いることが出来る。この変法プロセスに
おいて、ペプチド化学において通常用いられるカップリ
ング剤、好ましくはＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミドもまた用いられる。他のカップリング（活性化）
剤がＭ、ボダンスキーにより論文：「ペプチド合成の原
理」：スプリンゲルベルラーク、ベルリン、ハイデルベ
ルク、ニューヨーク及び東京（１９８４）に記載されて
いる。この反応は不活性溶剤、好ましくは無水ジクロロ
メタン中、Ｏ℃〜２０℃の温度で行われる。
択一的に、本発明による化合物は、式■の無水ブテン酸
をサリチル酸と反応させることによって調製できる。こ
の反応は、不活性有機溶剤、好ましくは無水ジクロロメ
タンもしくはクロロホルム中２０℃〜８０℃で行われる
。この変法は、目的生成物が副生成物として生じるブテ
ン酸から分離容易な場合にのみ有用である。
をサリチル酸と反応させることによって調製できる。こ
の反応は、不活性有機溶剤、好ましくは無水ジクロロメ
タンもしくはクロロホルム中２０℃〜８０℃で行われる
。この変法は、目的生成物が副生成物として生じるブテ
ン酸から分離容易な場合にのみ有用である。
所望により、式■の化合物のＥおよびＺ異性体は、互い
に変換でき、例えばＥ配置の化合物は不活性有機溶剤の
存在下、例えばＵＶ光の作用により２配置に変換できる
。
に変換でき、例えばＥ配置の化合物は不活性有機溶剤の
存在下、例えばＵＶ光の作用により２配置に変換できる
。
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は、問題にしているカル
ボキシル基に結合している水素以外の基（例えば第三ブ
チル基）を公知方法、例えば三フッ化酢酸を用いて除去
することにより製造することができる。
ボキシル基に結合している水素以外の基（例えば第三ブ
チル基）を公知方法、例えば三フッ化酢酸を用いて除去
することにより製造することができる。
薬学的研究によれば、以下の内容が見出された。
すなわち、低用量でさえ用いた場合、式■の化合物は細
胞保護作用を示し、更に加えて抗炎症作用もまた観察さ
れた（経口ＥＤＳ。値は２〜６■／ｋｇ）。
胞保護作用を示し、更に加えて抗炎症作用もまた観察さ
れた（経口ＥＤＳ。値は２〜６■／ｋｇ）。
細胞保護作用は、Ａ、ロバート（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ７７巻、７６１−７６７ページ（１９７９
） ）の方法を用いて測定した。
ｒｏｌｏｇｙ７７巻、７６１−７６７ページ（１９７９
） ）の方法を用いて測定した。
絶食せしめたラットに、濃塩酸を含有する無水エタノー
ルを与え、短期間で胃の腺部内に縦方向の出血を生じせ
しめた。この損傷作用が細胞保護物質によって保護され
る。
ルを与え、短期間で胃の腺部内に縦方向の出血を生じせ
しめた。この損傷作用が細胞保護物質によって保護され
る。
本発明による化合物の抗炎症作用を、カラゲニン誘発ラ
ット足浮腫並びにアジュバント多発関節炎試験を用いて
測定した。調べた化合物の抗炎症作用はアスピリンとほ
り同オーダーであった。
ット足浮腫並びにアジュバント多発関節炎試験を用いて
測定した。調べた化合物の抗炎症作用はアスピリンとほ
り同オーダーであった。
本発明による物質の経口ＥＤＳ。値は、２〜６■／ｋｇ
であることが判明した。加えて、それらの番外は極めて
好ましいことが見出された。と言うのは要件症状が１０
００■／ ｋｇの単一経口投与後でも認められなかった
からである。
であることが判明した。加えて、それらの番外は極めて
好ましいことが見出された。と言うのは要件症状が１０
００■／ ｋｇの単一経口投与後でも認められなかった
からである。
本発明を以下の実施例により非制限的に説明する。
１８０ｄのクロロホルムに溶解した６、 ６ ｇ （０
，０４７モル）のサリチル酸および１９．２ ｇ （０
，０５７モル）の溶液を、アルゴン雰囲気中６０℃で１
４時間撹拌する。反応終了後、混合物を０℃に冷却し、
この温度で２時間撹拌する。生成物をろ過し、クロロホ
ルムで洗浄し１０．０ｇ （７１％）の表題化合物を得
る。ｒａ、ｐ、 １５４〜１５６℃。
，０４７モル）のサリチル酸および１９．２ ｇ （０
，０５７モル）の溶液を、アルゴン雰囲気中６０℃で１
４時間撹拌する。反応終了後、混合物を０℃に冷却し、
この温度で２時間撹拌する。生成物をろ過し、クロロホ
ルムで洗浄し１０．０ｇ （７１％）の表題化合物を得
る。ｒａ、ｐ、 １５４〜１５６℃。
１５０−の無水ジクロロメタンに溶解した３０ｇ（０，
１７０モル）の４−オキソ−４−フェニル−２（Ｅ）−
ブテン酸の溶液を０℃に冷却し、次いで５０−ジクロロ
メタンに溶解した１７．５ ｇ （０，０８５モル）の
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドの溶液を同温
度で添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌後、沈殿
ジシクロへキシルウレアをろ過し、真空下で溶剤を除去
し、油状残留物をメタノールから再結晶し、１９．４ｇ
（７０％）の４−オキソ−４−フェニル−２（Ｅ）−
ブテン酸無水物を得る。鴎、ｐ、 １１４〜１１６℃。
１７０モル）の４−オキソ−４−フェニル−２（Ｅ）−
ブテン酸の溶液を０℃に冷却し、次いで５０−ジクロロ
メタンに溶解した１７．５ ｇ （０，０８５モル）の
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドの溶液を同温
度で添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌後、沈殿
ジシクロへキシルウレアをろ過し、真空下で溶剤を除去
し、油状残留物をメタノールから再結晶し、１９．４ｇ
（７０％）の４−オキソ−４−フェニル−２（Ｅ）−
ブテン酸無水物を得る。鴎、ｐ、 １１４〜１１６℃。
以下余白
劃」−
■製
１００−の無水ジクロロメタンに溶解した６、３２ ｇ
（０，０３モル）の４−（４−クロロフェニル）−４−
オキ’／−２（Ｅ）−ブテン酸および５．８２ ｇ （
０，０３モル）の第三プチルサリシレートの溶液を０℃
に冷却し、次いで２ｏ−の無水ジクロロメタンに溶解し
た６、１９ｇ （０，０３モル） （７）Ｎ 、 Ｎ
−’； シクｏヘキシルカルボジイミドを添加する。
（０，０３モル）の４−（４−クロロフェニル）−４−
オキ’／−２（Ｅ）−ブテン酸および５．８２ ｇ （
０，０３モル）の第三プチルサリシレートの溶液を０℃
に冷却し、次いで２ｏ−の無水ジクロロメタンに溶解し
た６、１９ｇ （０，０３モル） （７）Ｎ 、 Ｎ
−’； シクｏヘキシルカルボジイミドを添加する。
反応混合物を０℃で２時間撹拌後、沈殿したジシクロへ
キシルウレアをろ過し、ろ液をＩＮ塩酸、水、飽和水性
ナトリウムカーボネート液、次いで最後に飽和塩化ナト
リウム溶液を用いて連続的に抽出する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を蒸発せしめた後、油状残留物を
１０−のジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し次いで
２０−〇三フッ化酢酸および２０−の無水ジクロロメタ
ンの混合物を添加する。溶液を０℃で１５分間保持した
後、室温に放湯せしめる。１時間放置後、混合物を蒸発
させ、油状残留物を酢酸エチルから結晶化し、４．７６
ｇ（４８％）の表題化合物を得る。ｒａ、ｐ、 １６４
〜１６６℃。
キシルウレアをろ過し、ろ液をＩＮ塩酸、水、飽和水性
ナトリウムカーボネート液、次いで最後に飽和塩化ナト
リウム溶液を用いて連続的に抽出する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を蒸発せしめた後、油状残留物を
１０−のジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し次いで
２０−〇三フッ化酢酸および２０−の無水ジクロロメタ
ンの混合物を添加する。溶液を０℃で１５分間保持した
後、室温に放湯せしめる。１時間放置後、混合物を蒸発
させ、油状残留物を酢酸エチルから結晶化し、４．７６
ｇ（４８％）の表題化合物を得る。ｒａ、ｐ、 １６４
〜１６６℃。
貫主
璽着
８０−の無水ジクロロメタンに溶解した３、８０ｇ（０
，０２モル）の４−（４−メチルフェニル）−４−オキ
ソ−２（Ｅ）−ブテン酸および３．８８ ｇ （０，０
２モ′ル）の第三ブチルサリシレートの溶液をＱ ’Ｃ
に冷却し、次いで２０ｄの無水ジクロロメタンに溶解し
た４、１２ｇ （０，０２モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミドを同温度で添加する。反応混合物
を０℃で２時間撹拌後、沈殿したジシクロへキシルウレ
アをろ過し、ろ液をＩＮ塩酸、水、飽和水性ナトリウム
カーボネート液、次いで最後に飽和塩化ナトリウム溶液
を用いて連続的に抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を蒸発せしめた後、油状残留物を２０−のジ
クロロメタンに溶解し、０℃に冷却し次いで２０−の三
フッ化酢酸および２０−の無水ジクロロメタンの１対温
合物４０−を添加する。溶液を０℃で１５分間保持した
後、室温に放湯せしめる。１時間放置後、溶剤を真空下
で蒸発させ、２．８０ｇ（４５％）の表題化合物を得る
。ｍ、ｐ、 １１４〜１１６℃。
，０２モル）の４−（４−メチルフェニル）−４−オキ
ソ−２（Ｅ）−ブテン酸および３．８８ ｇ （０，０
２モ′ル）の第三ブチルサリシレートの溶液をＱ ’Ｃ
に冷却し、次いで２０ｄの無水ジクロロメタンに溶解し
た４、１２ｇ （０，０２モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミドを同温度で添加する。反応混合物
を０℃で２時間撹拌後、沈殿したジシクロへキシルウレ
アをろ過し、ろ液をＩＮ塩酸、水、飽和水性ナトリウム
カーボネート液、次いで最後に飽和塩化ナトリウム溶液
を用いて連続的に抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を蒸発せしめた後、油状残留物を２０−のジ
クロロメタンに溶解し、０℃に冷却し次いで２０−の三
フッ化酢酸および２０−の無水ジクロロメタンの１対温
合物４０−を添加する。溶液を０℃で１５分間保持した
後、室温に放湯せしめる。１時間放置後、溶剤を真空下
で蒸発させ、２．８０ｇ（４５％）の表題化合物を得る
。ｍ、ｐ、 １１４〜１１６℃。
１２０ｍｆの無水ジクロロメタンに溶解した８、３ｇ（
０，０４モル）の４−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソ−２（Ｅ）−ブテン酸および７．８５ｇ（０，０
４モル）の第三ブチルサリシレートの溶液を０℃に冷却
し、次いで２５ｍ１の無水ジクロロメタンに溶解した８
、 ３ ｇ （０，０４モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミドを添加する。反応混合物を０℃で２
時間撹拌後、沈殿したジシクロへキシルウレアをろ過し
、ろ液をＩＮ塩酸、水、飽和水性ナトリウムカーボネー
ト液、次いで最後に飽和塩化ナトリウム溶液を用いて連
続的に抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤
を蒸発せしめた後、油状残留物を２５−〇三フッ化酢酸
および２５−の無水ジクロロメタンの混合物の混合物に
０℃で溶解する。溶液を室温に放湯せしめる。溶剤を真
空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化し、６
．７ｇ（５２％）の表題化合物を得る。ｍ、ｐ、 １５
０〜１５２℃。
０，０４モル）の４−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソ−２（Ｅ）−ブテン酸および７．８５ｇ（０，０
４モル）の第三ブチルサリシレートの溶液を０℃に冷却
し、次いで２５ｍ１の無水ジクロロメタンに溶解した８
、 ３ ｇ （０，０４モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミドを添加する。反応混合物を０℃で２
時間撹拌後、沈殿したジシクロへキシルウレアをろ過し
、ろ液をＩＮ塩酸、水、飽和水性ナトリウムカーボネー
ト液、次いで最後に飽和塩化ナトリウム溶液を用いて連
続的に抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤
を蒸発せしめた後、油状残留物を２５−〇三フッ化酢酸
および２５−の無水ジクロロメタンの混合物の混合物に
０℃で溶解する。溶液を室温に放湯せしめる。溶剤を真
空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化し、６
．７ｇ（５２％）の表題化合物を得る。ｍ、ｐ、 １５
０〜１５２℃。
■工
６０−の無水ジクロロメタンに溶解した８、１ｇ（０，
０４６モル）の４−オキソ−４−フェニル−２（Ｅ）−
ブテン酸および９．０ ｇ （０，０４６モル）の第三
ブチルサリシレートの溶液を０℃に冷却後、２０ｔｎｌ
の無水ジクロロメタンに溶解した９、５ｇ（０，０４６
モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドを添
加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌後、沈殿したジ
シクロへキシルウレアをろ過し、ろ液をＩＮ塩酸、水、
５％水性ナトリウムカーボネート液、次いで最後に飽和
塩化ナトリウム溶液を用いて連続的に抽出する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸発せしめた後、油状
残留物を三フッ化酢酸および無水ジクロロメタンの１２
０−の混合物に水冷しながら溶解する。溶液を室温で放
置する。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶
化し、７．５ｇ（５５％）の表題化合物を得る。−，１
）、 １５４〜１５６℃。
０４６モル）の４−オキソ−４−フェニル−２（Ｅ）−
ブテン酸および９．０ ｇ （０，０４６モル）の第三
ブチルサリシレートの溶液を０℃に冷却後、２０ｔｎｌ
の無水ジクロロメタンに溶解した９、５ｇ（０，０４６
モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドを添
加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌後、沈殿したジ
シクロへキシルウレアをろ過し、ろ液をＩＮ塩酸、水、
５％水性ナトリウムカーボネート液、次いで最後に飽和
塩化ナトリウム溶液を用いて連続的に抽出する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸発せしめた後、油状
残留物を三フッ化酢酸および無水ジクロロメタンの１２
０−の混合物に水冷しながら溶解する。溶液を室温で放
置する。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶
化し、７．５ｇ（５５％）の表題化合物を得る。−，１
）、 １５４〜１５６℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、又はＣ＿１＿〜＿４アシ
ルアミノ基であり、Ｒ＿１は水素又はカルボキシル保護
基である）で表される、Ｅおよび／またはＺ配置の４−
オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレー
ト並びにそれらの塩。 ２、２−カルボキシフェニル４−オキソ−４−フェニル
−２（Ｅ）−ブテノレート。 ３、２−カルボキシフェニル４−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−２（Ｅ）−ブテノレート。 ４、有効成分として、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、又はＣ＿１＿〜＿４アシ
ルアミノ基であり、Ｒ＿１は水素又はカルボキシル保護
基である）で表される、Ｅおよび／またはＺ配置の４−
オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレー
ト又はそれらの塩並びに製薬産業において通常使用され
る担体および／又は添加剤を含んでなる医薬組成物。 ５、有効成分として、２−カルボキシフェニル４−オキ
ソ−４−フェニル−２（Ｅ）−ブテノエートまたはその
医薬として許容し得る塩並びに製薬産業において通常用
いられる担体および／又は添加剤を含んでなる医薬組成
物。 ６、有効成分として、２−カルボキシフェニル４−（４
−メトキシフェニル）−４−オキソ−２（Ｅ）−ブテノ
エートまたはその医薬として許容し得る塩並びに製薬産
業において通常用いられる担体および／又は添加剤を含
んでなる医薬組成物。 ７、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、又はＣ＿１＿〜＿４アシ
ルアミノ基であり、Ｒ＿１は水素又はカルボキシル保護
基である）で表される、Ｅおよび／またはＺ配置の４−
オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレー
ト並びにそれらの塩の製造方法であって、ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２はカルボキシル保護基である）で表され
る化合物を、 次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表される置換ブテン酸又はそのカルボキシル基活性誘
導体と反応させ、さらに所望により、公知の方法により
任意に存在する保護基を除去するか、又は ｂ）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは先に定義した意味である） で表される化合物をサリチル酸と反応させ、所望により
、前記プロセスａ）又はｂ）のいずれかによって得られ
た第１の化合物から公知の方法により任意に存在する保
護基を除去し、および／又は所望により式 I の得られ
た化合物を、公知方法で決定される配置に変えることを
含んでなる、前記方法。 ８、カルボジイミドにより、好ましくはジシクロヘキシ
ルカルボジイミドにより活性化された形態にある、式I
II（式中、Ｒは請求項７記載で定義された意味である）
の置換ブテン酸を用いる、請求項７記載の方法。 ９、ＵＶ光を用いることにより、式 I （式中、Ｒおよ
びＲ＾１は請求項７記載の意味と同じである）の化合物
の二重結合により決定される配置を変化せしめる、請求
項７項又は請求項８項記載の方法。 １０、請求項７項〜８項のいずれ１項による方法を用い
て得られる、有効成分としてのＥおよび／又はＺ配置の
前記式 I （式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はＣ＿１＿〜
＿４アシルアミノ基であり、Ｒ＾１は水素又はカルボキ
シル保護基である）の４−オキソ−４−（置換フェニル
）ブテノイル−サリシレートを製薬産業で通常用いられ
る担体、および／又は添加剤と混合し次いでそれらを医
薬組成物に変換する、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/4303/87 | 1987-09-25 | ||
| HU874303A HU198292B (en) | 1987-09-25 | 1987-09-25 | Process for producing salicilates and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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|---|---|
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| EP (1) | EP0309262B1 (ja) |
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| DE (1) | DE3887612T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| HU211731B (en) * | 1992-12-29 | 1996-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process to prepare novel salicylic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them |
| CN103772083B (zh) * | 2013-11-06 | 2015-05-06 | 四川大学 | 一种羧酸酯的制备方法 |
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| DE1282644B (de) * | 1962-09-08 | 1968-11-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern |
| US4190671A (en) * | 1977-03-17 | 1980-02-26 | Biorex Laboratories Limited | Chalcone derivatives |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
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| IT1169783B (it) * | 1983-08-25 | 1987-06-03 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' acido 4-fenil 4-osso-buten 2-oico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali |
| US4600725A (en) * | 1984-05-08 | 1986-07-15 | Vittadini Gianluigi | Esters of a benzoyl alkanoic acid and benzylic alcohol |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
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- 1987-09-25 HU HU874303A patent/HU198292B/hu not_active IP Right Cessation
-
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- 1988-09-23 CA CA000578347A patent/CA1328280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-23 DE DE88308832T patent/DE3887612T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-24 CN CN88106879A patent/CN1020595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-26 US US07/248,970 patent/US4879404A/en not_active Expired - Fee Related
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